PL154046B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO - Google Patents
SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOOInfo
- Publication number
- PL154046B1 PL154046B1 PL26928787A PL26928787A PL154046B1 PL 154046 B1 PL154046 B1 PL 154046B1 PL 26928787 A PL26928787 A PL 26928787A PL 26928787 A PL26928787 A PL 26928787A PL 154046 B1 PL154046 B1 PL 154046B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- aqueous
- defined above
- medium
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- -1 oxygen ester Chemical class 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania 7-£/-/2/rainollazol-4-ilo/2/-.ZZ/-metoksy/ lmlno-acerMlldo'] pochodnyoh S-^^tawlone^ kwasu 3-cefemo-4-karboksylowego półsynteRc^ nyoh antybiotyków fi -lakamsowych z rodziny cefmosporyn, charakteryzujących się obeonością grupy /-/2-rmlnotirzcl-4-llo/-2z/z/-metok8yiπιinoacetyloweJ.
WnMazek Sejmuje sposót> otrzymyw£mir związków o wzorze ogólnyB i, w ktorym R< oznacza atom wodoru, grupę acylooksylową, krrbaαollooksyloią lub grupę o w^or^e -S-S, w którym S oznacza nlepodstawlony lub podstawiony układ heterocykliczny zawierający atomy siarki i/lub atomy azotu, R oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze ogólnym i są antybiotykami stosowanymi powszechnie w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-dodatnlmi i Groa-ujemiymi. Wśród nich najszersze zastosowanie znalazły oefalosporyny o nazwie cefotaksym, cefmenoksym i ceftriakson.
Znane i opisane metody otrzymywana związków o wzorze i obejmują dwa zasadnicze sposoby.
Pierwszy polega na Mylowanlu pochodnych 3-podstawionego kwasu 7/amino-3-cefemo-4-krrboksyi 2 2
Iow ego o wzorze ogólnym /, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie lub R oznacza grupę ochraniającą grupę karboksylową, za pomooą aktywnej pochodnej kwasu /«£/-(zabezpleezonego -amino)tiazol -4-llo3 -2/Z/-mβtoksyimlnolltoiell, a następnie na uwolnieniu grupy aminowej tiazolu. Metodę tę z pewnymi różnicami warunków prowadzonego procesu podano min. w opisach patentowych belgijskich nr nr 850 4/7, 35/ 97i, 853 545, 865 63/, w polskich opisach patentowych nr nr i/2 458, i// 698, i/4 946 i w europejskim opisie patentowym nr 9 548.
Drugi znany i opisany sposób otrzymywana związków o wzorze i, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, obejmuje proces ^ιΙο^π^ związków o wzorze / przy użyciu aktywnych pochodnych kwasu 2-/2-aminotiazll-4-ilo/-2z/Z/-metoksyimiloooloiego. Sposób ten polega na stosowaniu, jako czynnika acylującego, tioloestru o wzorze 3, Jak podano w europejskim opii54 046
154 046 sle patentowym nr 37 380 lub Jego Izomerycznego aktywnego amidu według opisu patentowego brytyjskiego nr 2 146 332. Tloloester o wzorze 3 Jest wprawdzie wysoce reaktywną pochodną kwasu 2-/2-aminotlaztl-4-ilo/-2-/Z/-mttoksyimittoctowego, zdolną do skutecznego acylowanla związków o wzorze 2, Jednak z drugiej strony stwierdzono obecnie, że tioloester ten wykazuje niską trwałość, szczególnie w środowisku alkaiczznym. Dla uzyskania wysokiego stopnia przereagowania tioloestru o wzorze 3 ze związkami o wzorze 2, reakcję prowadzono w ściśle bezwodnym 1 kwaśnym środowisku stosując czynniki sllilujące używane Jednocześnie dla zabezpieczenia grupy karboksylowej związków o wzorze 2. Sposób ten Jednakże wymagał stosowania ściśle bezwodnych surowców i rozpuszczalników oraz utrzymywała bezwodnego środowiska w warunkach produkcyjnych. Stosowanie czynników sllUi^ących, szczególnie N,0-bis-trimetyłosilitoacttmmidu, dodatkowo podOźszało koszty produkkji. Wpr^wadznle ochrony grupy karboksylowej zwiększa przede wszystkim ilość operneci, Jak również wpływa niekorzystnie na sposób izolowania wytwarzanych produktów. Zachodzi wówczas konieczność ekstrakcji produktu do środowiska alkalicznego 1 reekstrakcji do organicznego środowiska kwaśnego, a następnie lania wytwarzanych cefalosporyn przez zatężanie ekstraktu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 1 izolowania produktów po zmieszaniu loh z eterem dietyowwym. Jest to metoda kłopooilwa, kosztowna 1 pociąga za sobą dużą energochłonność, f warunkach przemysłowych używanie eteru dietylowego wymaga stosowania specjalnych zabezpieczeń, a wieloetapowy sposób izolowania produktów zmiejsza znacznie technologiczną użyteczność metody.
W trakcie badań nad optymatizacUą warunków wytwarzania 7-£2-/2-aιninotiatol-44iio/-2-/Z/metoksylmlnoacetamizt)-pochoznych □podstawionej kwasu 3~cefemo-ą-^arboksylowego opracn^no prosty i opłacalny sposób otrzymywania półsyntel^j^c^iż^yoh cefalosporyn, zawierających grupę 2-/2-amiiotlaztl-4-ilo/-2-/zm-mttoksyimitoaoetytooą.
Nieoczekiwanie okazało się, że w określonych warunkach reakcja tioloestru o wzorze 3,ja1 2 ko czynnika aoyluUąjego związki o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a OgR oznacza sól grupy karboksylowej z aminą trzeoiorzddową, przebiega z doskonałą, praktycznie iloścoową wydaanością również w środowisku alkalcemym, przy czym nie jest konieczna ochrona grupy karboksylowej związków o wzorze 2. Badając kinetykę acylowanla ustalono optymalne warunki reakcji, jak również zakresy parametrów u^oożli^ii^.Jące otrzymywanie cefalosporyn o wzorze 1 z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości. WariunKi te obejmują dobór tdptwleZnich rozpuszczalnk^w oraz stężeń w pf^l-ązaniu z temperaturami reakcji tioloestru o wzorze 3 ze związkami o wzorze 2, przy czym reakcja zachodzi w środowisku alkjlieinym, powstałym wskutek zastosowania aminy trzeciorzędowej. Stwierdzono, że aminy treeclorzzdooe wżerają katalityczny wpływ na reakcję acylowanla zwiększając jej szybkość. Reakcja ta zachodzi w bardzo krótkim czasie, a dodatktwt nie wymaga zachtw&αlj ściśle bezwodnego środowiska. Ustalono równneż, że reakcja ta zachodzi z dobrą o^c^z^jl^o^<^:Łą w jarttonooych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chlorowctpoclloZne węglowodorów alffatycznych, np. dichlorometan, chloroform lub i^-dichloroetan. W a^a^z^ym środowisku związanym z wprowadzaniem związku o wzorze 2, w którym CO2R oznacza sól z aminą trzeciorzędową, przy wartości pH 7-11 reakcja zachodzi praktycznie z ilośctwwą wydajnoOcią, co zostało potwierdzone metodą chromatografii cieczowej /UPLC/ w dwóch układach stężenia reagentón i temperatury. W warunkach przestrzegania tych zależności tioloester o 3 można stosować z jodynie nieznacznym nadmiarem.
Sposobem według wjynalazku otrzymuje się cefalospoiyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę jcylotksylową, w tym jjetylooksylooą, karbamotltoksylową lub grupę o wzorze -S-Y, w którym Y oznacza ileptdstaoiony lub podstawiony układ heterocykliczny, zawierający atomy siarki i/lub azotu, w tym l-metylo-lH-tetrazzt-5-ll i 2,5-dihyZrt-2-oety2 lo-6-hydrokiy-5--ieotl,2,4-triaeyi-3-yl, R oznacza atom wodoru w reakcji acylowania związków o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie a COgR oznacza sól grupy karboksylowej z aminą trzeciorzędową, przykładowo z trietyjomiią, tributyloaminą, N-oetylomotfftiną,
N-oetylonirtlidyią i ^J,^’-Zioetyloaniliną przy użyciu tioloestru o wzorze 3, w środowisku alkjljeinyo o wartości pH 7-11 stosując rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą, przykładowo chlorowcoatchtdną węglowodorów anaatycznych, korzystnie dichlorometan, 1,2 dl154 046 chloroetan, przy dwóch układach selektywnie dobranego stężenia związków o wzorze 2 1 temperatury związanej z tym stężeniem. Pierwszy układ obejmuje temperaturę od 25o-50°C 1 zakres stężenia związku o wiórze 2 wynoszący od 8-18% /% w/v, w przeliczeniu na związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodorM. Drugi układ obejmuje temperaturę od 5o-30°C, w której jednokieuinrkowy przebieg reakoji osiąga się przy stężeniach związków o wzorze 2 wynoszący od 1-8% /% w/v, w przeliczeniu Jak wyżej/. Wydzili^i^l.e produktu prowadzi się przez ekstrakcję wodą w temperaturze nie niższej niż 10°C i nie wyższej niż 4O°C. Ekstrakt wodny oczyszcza się przez zakwaszenie przy użyolu kwasu mineralnego do wartości pH 4—8 1 oddzielenie wytrąconych zanieczyszczeń. Produkt krystalizuje się w postaci związku z wzorze 1, w którym
2
R ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, ze środowiska wodnego lub wodno-organicznego zawierającego rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą, taki jak aceton, metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl, korzystnie aceton 1 Izopropanol lub loh mieszaniny przez obniżenie pH do wartości od 2 do 4 przy użyciu kwasu mineralnego. Otrzymany produkt wydzfela się ze środowiska krystalizacyjnego, przemywa 1 suszy w znany sposób.
Sposób według wynalazku oeohują liczne 1 Istotne zalety 1 udogodnOenia. Stwierdzenie katalitycznego wpływu amin trzeoiozęędowtch na reakcję acylowania pochodnych kwasu T-aminicefalosportnaowego za pomocą tioloestru o wzorze 3 pozwollło na znaczne skrócenie czasu reakcji 1 na wyeliminowanie kosztownych 1 nietrwałych czynników sllllujących. Reakoja zachodzi w pożądanym kierunku z wytworzeniem cefalosporyn o wzorze 1 bez zauważalnego rozkładu nietrwałego tioloestru jak 1 labilnego układu β -laktamowego. V opls^oltoh warunkach konfiguracja Z /syn/ grupy oksymowej nie ulega izlraeΓytalji, co ma Istotne znaczenie dla przeclwbakteryjoej aktywności produktów.
Zastosowanie opisanej metody według wynalazku prowadzi do acylowania związków o wzorze 2 z praktycznie ilośdową wydaanością, co w kl08ekwenoJl poz^Uło na opracowanie prostego i wydajnego sposobu izolowania produktów o wysokim stopniu ozystoścl. Końcowe wydaaności produktów są rzędu 90%, a czystość wynosi 95 do 98%.
Znaczący wpływ na prowadzenie pruesu w skali przemysłowej ma duża tolerancja procesu, stosowanie dostępnych i bezpiecznych maaeriałów oraz prostych i tanich operacji technologicznych.
Poniższe przykłady Ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Otrzymywane cefolaktymu
W 250 cm 1,2-dichloraetanu zawieszono 20 g kwasu 7-amlno-3-acetok8ymeeylocef-3-emo-43 karboksylowego i dodano 30 cm N-rnejyto[πolrfliny. Do otrzymanego roztworu dodano następnie 32 g estru S-2-benzotiazoluowego kwasu 2-/2-aminoliaazl-4-ilo/-2-/Z-emetokstleiootillllCtlwego i mieszaninę umieszczono w łaźni wodnej o temperaturze 45°C. Po rozpuszczeniu się zao 3 wiesiny roztwór schłodzono do 15°C i dodano 200 cni wody. Po wytleeszaniu 1 następnie roz3 dzieleniu faz, fazę organiczną ekstrahowano dodatkowo 100 cm wody. Połączone fazy wodne 3 o przemyto 100 cm 1,2-dichllroetanu, ochłodzono do około 10 C, zakwaszono kwasem solnym /1:1/ do wartości ρΠ 7,5, po czym dodano 4 g węgla odbarwOającjgo i sączono. Do przesączu dodano
200 cm iz^r^^olu 1 zakwaszano roztwór kwasem solnym /1:1/ do pH o wartości 3,6—0,2.
Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 1 gldziot w temperaturze +5oC, osad odfilt, Hawano, prze3 3 m^lto 30 cm wody, 30 cm ^propanolu i wysuszono otrzymując I rzut produktu. Po zatężeniu ługów maierzystych do 1/3 objętości i ochłodzeniu do temperatury +5°C otrzymano II rzut produktu. Łącznie uzyskano 30,7 g /92% wy^λι!!©sci teoretycznej/ kwasu 7-[2-/2lanlinotiαzol4-1lo/-2-/Z/-jeloktylπlOnoaceleeldo]-3aaceoo•«ymetyloeci-Senn-l-karboksylowego /cefotaksymu/ o czystości 98% według analizy eίkroliologiiznej.
IR /KBr/, ·) CC/cm~i/:
1770 /^B-laktm/
1710 /gcocr3, co2h/
1645 /CONH/
154 046
H-NMR /100 MH, DMSO - <3θ/, < /ppm/:
| 2.02 | /s. | 3H, OCOCHh/ | |
| 3.17 | 1 3 | .47 /dd AJ, 2H, 2-CH2, J | = 7,5 H/ |
| 3.85 | /s. | 3H, NOCH/ | |
| 4.91 | 1 5 | .04 /dd AB, 2H, HBgOCO, ' | J = 3,8 Hz/ |
| 4.96 | /6, | 1H, 6-H, 0 = 3,6 Hz,/ | |
| 5.63 | /d, | 1H, 7-H,] =3,6 H/ | |
| 6.75 | /8, | 1H, CH - tiazolu/ |
Przykład II. Otrzymywanie cefmenoksymu W 130 cm3 chloru metylenu zawieszono 24,1 g kwasu 7-aminno--£/i-meeylo-lH-tetrazol-4ilo/tionietyoo--oef-3-emo-'k-karookyyOowego 1 dodano 30 om3 trietyooami.ny. Po rozpuszczeniu osadu do roztworu dodano 32 g estru S-2-renzotlazolllonego kwasu 2-/2-^a^li^otl^zol-44l^o,/-2/Z/metoksylmlnotloloocoowego 1 zawiesinę mieszano utrzymując temperaturę 25°C. Po rozpuszczeniu się podstawnlka w ciągu około 5-10 minut, mieszanie prowadzono w olągu dodatkowych 15 minut, po ozym dodano 50 cm wody 1 mieszaninę ogrzano do 35°C. Po rozdzieleniu faz, fa3 zę organiczną ekstrahowano dodatkowo 25 cm wody. Połączone fazy wodne zakwaszono kwasem solnym /1:1/ do wartośol pH 6,5 1 odsączono wytworne zanieczyszczenia. Do filtratu dodano 50 om3 acetonu, roztwto ochłodzono do około 10°C 1 zakwaszono kwasem solnym /1:1/ do pH o wartośol około 2,8 - 0,1. Otrzymaną zawiesinę mieszam w ciągu 2 godzin w temperaturze około 5°C, osad tdfitrtoRant 1 przemyto niewielką Ilością zimnej wody 1 acetonu. Po wysuszedu osadu o^zymano 32,2 g /9% wydaanośd ^oretycznej/ kwaau [7- ^/^adnodazz^t-ilo/-2-/Z/-me toksy1oincacetaoido0-3—yi-metyl t-lH-tetrazol-5-ilo//tieιDetyloJ -cef-3-OInt-4-l^:orrtksylowego /cf0menok8tm^/ o czystości 95,% według analizy elkrotrltoglcznej.
IR /KBr/, Ό co /co-1/:
1760 /JS-laktam/
1655 /CONfH 1610 /CO^ 1Η-ΝΜΠ /100 MH, DMSO - db/, S /'pp°/:.
3.75 i 3.88 /dd AB, 2H, 2-CH2, J=Hz/
3.90 i 3.93 /2s, 6H, CH-jON, CH,//
4.25 1 4.39 /dd AB, 2Π, 3C-CH2, J =4,1 Hz/
5.12 ^, 1H 6-H J = 3,4 Hz/
5.86 /d, 1^ 7H, J = 3,4 Hz/
6.76 /s, Ul, OlHttazolu/
Przykład III. Otrzymywanie oe^oentk^t^mu
W 500 cm3 chloroformu roz^szczono 12 g ksasu 7-αmeno-3-[/Inetylo-lHztetrazol-55ilo/t1tmetyloJ-cef-3-omt-'i-karboksylowego przy użydu 18 cm3 N-rnet^opirolldyny. R>ztwór Mieszczono w łaźni termostatowanej o temperaturze 20°C i dodano 16 g estru S-2-rtnzotiαzol1lowtoo kwasu 2-/2-amiHotiαztl-4-llo/-2-/zO-lπetoktyimlnotlotoootowe/o. Zawwesinę mieszano do cza3 su rozpuszczenia osadu, po ozym roztwór ekstrahowano dwukrronle porcjami po 50 cm wody. Połączone ^^rst^wy wodne przemyto 50 cm3 chloroformu i zakwaszono kwasem solnym /1.:1/ do pH wartości około 6. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2 g węgla aktywowanego i zawiesinę de3 3 szano 15 po czym sączono i przemyto 10 cm wody. Do filtratu dodam 15 om m^ei^i^c^lu, t + cm etanolu i pH obniżono za pomocą kwasu solnego /1:1/ do wartości 2,8 - 0,2. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 5°C, meszano w ciągu 3 godzin, po czym odsączono 1 przemyto co3 50% wodnego rtztatru etanolu. Otrzt^mano 15,4 g kwasu 7-£2-/2-aminnli1ool-4—llo/-2-
154 046 /Z/metoksyirninoacetamidoJ-3- [/l.-metylo-lH-totrazol-5-ilo/-tiomety loJ-oef-3-en;o-4-karboksylowego /oeOoenoksyoiV, co stanowi 86# wydaanośol teoretyczne,}. Ahaaiza mikrobiologiczna wykazała 9(5% czystości i otrzymanego produktu, którego właściwości były identyczne o opisanymi w przykładzie ii.
Przykład iV. Otrzymywanie ceftriaksonu
Do 150 cm chlorku metylenu, zawierającego 16 cm triety-oomlny dodano 10 g kwasu 7-μ1no-3-£/2,5tdlhydrot.2-mety t--6-hydroksy-5-keto-l, 2,4-t riazyn-— -yt o/-t lornety 1 o]tcef-3-emo-4t karboksylowego, po ozym roztwór ochłodzono do 5-10°C, wysy^no gazowym' azotem 1 dodano 11 g estru S'-2-benzo-laz-110owego kwasu 2-/2-aolnotiazol-4—l---2-/Z/-metoktyOminot----ot-iwe/o. Zawiesinę mieszano pod azotem do czasu uzyskania roztworu w temperaturze 5 - 10°C, po czym dodatkowo w ciągu —0 minut. Następnie roztwór ekstrahowano dwukkoonie za pomocą 100 1 50 om
O wody, a połączone fazy wodne przemyto 50 cm chlorku meeylenu. Ekstrakt wodny ochłodzono do temperatury 10°C i zakwaszono do p- o wartości 4,5 za pomocą 6 N kwasu siarkowego. Wytrącone zanieczyszczenia odsączono, po czym przesącz odbarwiono za pomocą 2 g węgla aktywnego.
Po odsączeniu węgla przesącz mieszano pod zmiejszonym olśnieniem w celu usu^^ęota resztek chlorku metylenu, następnie zakwaszono — N kwasem solnym w temperaturze 10-15°C do p-o wartości 2,0. Otrzymany osad mieszano w ciągu 2 godzin o temperaturze 5°C, odsączono, przemyto oioną wodą 1 wysuszono. Otooyman- 1—,— g /89% wydaaności te-oettconej/ kwasu 1-(/2-/2amino-tazol-4-i-o/-2z/z/ιae-oktyOminoacetamido-J3-β/2,5-dlhydoo-2-ιnettlo-6-hydr-kst-5-ketol,2,t-triazyn-3-ylo/-tOolnttolo]-β—t-3---4-4-kar-okty-iweg- /ceftriaksonu/ o czystości 95% według oceny mikrobiologicznej 1 zawartości wody —^J^%.
IR /KBr/, 7 θθ /cm-1/:
1765 / p-laktcm/
1690 /CO triazyny/
1650 /CONI1610 /C02®/ 2--nur /100 Duso^g/, S /ρι^:
| — .—5 | 1 | — .68 | /ód | AB, 2-, 2-C—,, J | = 8 -z/ |
| — .47 | /s. | —-, NCHg/ | |||
| — .91 | /b, | —-, NOCC—/ | |||
| — .99 | 1 | 4.3— | /dd | AB, 2Η, —C-CH2, | — = 6.4 -z/ |
| 5.10 | /d. | 1-, 6--, — = 3.4 | -z/ | ||
| 5.77 | /d. | 1—, 7--, j = —.4 | -/ | ||
| 6.81 | /8. | 1-, C-trlazoliu/ | |||
| Zast | o | z e i | k e i | iia paten | t o w e |
1. Sposóh wytwarzania 7-,2-/2-£Oinotiaz-l-4--l-^/-2-/Z/-metok8o-πl-noaeeOamldc--poc-odnych
Claims (8)
1. Sposóh wytwarzania 7-,2-/2-£Oinotiaz-l-4--l-^/-2-/Z/-metok8o-πl-noaeeOamldc--poc-odnych —-podstawlonego kwasu —-oefemo^t^!a^^i^ok^^(^wego o wzorze ogólnym 1, w któiym r1 oznacza atom wodoru, grupę acyl—ksylową, korzystnie acetylooksylową, kaobi.eo-l-okstlową lub grupę
SY, gdzie Y oznacza n-epodstawiont lub podstawiony układ heterocykliczny, zawierający atom siarki i/lub atomy azotu, korzystnie l-metylo-l-·-terazol-5-11 i 2,5-dihydr--2-oetyl--6-ht2 droksyyt--eeoot,2,4-trlazyn---tl a R oznacza atom wodoru,drogą act-owania pochodnych —-podstawionego kwasu T-a^ll^oo-^-^cef emo-A-karboksylowego za pomocą tloloestiu o wzorze —, z n a mienny tym, że tj^oloesrem o wzorze — acyl uje się związki o wzorze 2, w którym
1 2
R ma wyżej podane znaczenie, a COgR oznacza sól grupy karboksylowej z aminą trzeciorzędową, w środowisku a-ka-lzznym, w rozpuszczalniku organicznym, przy selektywnie dobranych stężeniach związku o wzorze 2, w którym R 1 R ^ją znaczenie podane powyżej 1 w uzależnionych od tych stężeń przedziałach temperatury, wynosząotch od 8 do 18% /w/v, w przeliczęβ
154 046
9 Λ Λ nlu na związek ο wzorze 2, w któryś R oznacza atom wodoru/, w temperaturze od 25° do 50 C
A lub 1 do 8% /w/v, w przeliczeniu na związek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoriu/, w temperaturze od 5 do 30°C, po czym produkty o wzorze 1, w którym R 1 COgR mają wyżej podane znaczenie, ekstrahuje się bezpośrednio po reakcjl.ekstrakt wodny oczyszoza się przez obniżenie wartości pH 1 filtrację zanieczyszczeń, po czym wytworzone cefalosporyny o wzo4 2 rze 1, w którym R m wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, wydziela się przez krystalizację ze środowiska wodnego lub wodno-orgtualoznego przez obniżenie pH roztworu za pomocą kwasu mineralnego.
2. Sposób według zast». 1, znamienny tym, że aminą trzecloręddową tworzącą sól z grupą karboksylową jest trletyoomlna, trlbutylotmlna, N-meet^^omoorfULn^, N-metyloplrolidyna lub N,Ν-iloetyllWnlllnα, korzystnie trl^r^^yoo^lna.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny t o s > że reakcję acyoowauiia się w środowisku alkan^nym przy wartości pH od 1 do 11.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję acclooania prowadzi się w chlorowcopochodnych węglowodorów olifaCyczncoh, korzystnie w dichlorometanie 1 1,2dlchloroet^^e.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkty acylowania ekstrahuje się ^^dą w temperaturze 10° do 40°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakt wodny oczyszcza się przez obniżenie pH od wartości 4 do 8 1 odfiltrowanie zanieczyszczeń.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytworzone oefalosporyny o
1 2 wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a R ozz^czo atom wodoru, wydziela się przez krystalizację ze środowiska wodnego lub wodno-orgιaιllczzegl przez obniżenie pH roztworu do wartości od 2 do 4.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że rozpuszczalniki organicznym stolo«ozlym do krystalizacji produktu Jest οοο^ζ, metanol, etanol, lzopropanol, aceton! tryl, korzystnie aceton i lzopropozol lub loh mieszaniny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26928787A PL154046B1 (pl) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26928787A PL154046B1 (pl) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL269287A1 PL269287A1 (en) | 1989-06-12 |
| PL154046B1 true PL154046B1 (pl) | 1991-06-28 |
Family
ID=20039403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26928787A PL154046B1 (pl) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL154046B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
-
1987
- 1987-12-07 PL PL26928787A patent/PL154046B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL269287A1 (en) | 1989-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6350869B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| FI87925C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| EP0182210B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5389627A (en) | Cephem compounds | |
| EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| EP0137442A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| EP0533047A1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
| RO109651B1 (ro) | Procedeu pentru preparea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| PL154046B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO | |
| KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US4814328A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents | |
| US3868369A (en) | 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins | |
| US5143911A (en) | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| CA2077780A1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| CA1161429A (en) | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-(imidazolidin-2-on-1-yl)-2- imino-acetylaminocephalosporanic acids in pure syn- form, a process for their production and syn-acid used in such a process | |
| DK166283B (da) | Fremgangsmaade til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| KR100213442B1 (ko) | 세펨 유도체의 새로운 제조방법 | |
| PL132001B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins | |
| US5532353A (en) | Process for the preparation of halogenated β-lactam compounds | |
| CA1056814A (en) | Formyl-(p-acyloxyphenyl) acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives |