PL154525B1 - Sposób wytwarzania n-alkilowych pochodnych 3-karboetoksychinolonu-4 - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

OPIS PATENTOWY

154 525

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 87 11 25 /P. 269023/

PierwszeństwoInt. Cl.⁵ C07D 401/04 msia uhm

Zgłoszenie ogłoszono: ⁸θ °5 30

Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31

Twórcy wmlazku: Jerzy Kazimierczak, Teresa Ryzrnir, Krystyna Bisialska, Romana Jaworska, Magdalena MooSrąg

Uprawniony z patentu: Instytut Przemysłu Farmceutycznego,

Warszawa /^polska/

SPOSÓB AYTWAARANIA N-ALKIIOWYCH POCHODNYCH 3KARBOETOKSYCHINOLOIflU-4

Przedmiotem wymlazku Jest sposób wytwarzania N-alkiOowych pochodnych 3-karboetoksycth.nolonu-4 o wzorze, gdzie R oznacza etyl lub cyklopropyl, R-j oznacza cłhLor lub piperazynyl lub 4-metylopiperazynyl. Związki te są produktami pośrednimi do syntezy norfloksacyny, pefloksacyny, cyprofloksacyny, znanych chinolonowych chemioterapeutyków III generacji o silnym działaniu przeciwbakteryjnym.

Znany jest z opisu patentowego japońskiego 56 128 765 i publikacji Kogi i in. /j.Med. Chem. 23, 1362 /1980/J sposób otrzymywania związków przedstawionych wzorem, polegający na N-alkilowaniu odpowiednich pochodnych 3-karboetoksz-4-hydroksyzhino0iny. Reakcję prowadzono przy pomocy halogenku alkilu wobec węglanu potasowego w środowisku dimetyloformamidu w temperaturze 8O-9O⁰C. Z mieszaniny poreakcyjnej oaaesty0^oiano dimetyloformamid, a z pozostałości wyodrębniano produkt przez wy^^ywai® aichlolometanem i następnie odpędzenie rozpuszczalnika. Niedogodnoócią znanego sposobu jest stosowanie aimetzlo:for□amidu, który z uwagi na swoje właściwości, tj. w^£ioką temperaturę wrzenia /153°C/, jest trudny do usunięcia ze środowiska reakcji. Oddestylowywanie go zarówno przy normalnym ciśnieniu jak i zmniejszonym wiąże się ze zużyciem znacznej ilości energii. Ponadto stosunkowo w/soka temperatura reakcji powoduje straty nisko wrzących halogenków alkl^w-ych. Jednakże stosownie dimetyloformamidu jako środowiska reakcji jest w znanym sposobie niezbędne, ponieważ stanowi on dobry rozpuszczalnik dla substraóów reakcji, jak również rozpuszcza częściowo, ale w wzytarczającym stopniu, sole nieorganiczne, co zapewnia przebieg reakcji. Jak bowiem wykazały badania własne reakcja N-alkilowania nie zachodzi jeśli zastosuje się niżej wrzące rozpuszczalniki niepolarne takie jak: aceton, dichlorometan, octan etylu. Wiąże się to ze zbyt słabą rozpuszczalnością soli nieorganicznych w tych rozpuszczalnikach.

Nieoczekiwanie okazało się, że reakcje tę można przeproś dzić w w/w rozpuszczalnikach jeśli zastosuje się dodatkowo tΓieZyOoaminę. Spełnia ona bowiem w warunkach reakcji funkcję

154 525

154 525 katalizatora przeniesienia fazowego poprzez utworzenie czwartorzędowej soli amoniowej z halogenkiem alkilu. Reakcję tę można również przeprowadzić stosując typowe katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak: czwartorzędowe sole amoniowe lub etery koronowe albo kryptand

Sposobem według wyralazku reakcję N-alkilowania pochodnych 3-karboetoksy-4-hydrcksychinoliny przeprowadza się przy pomocy halogenku alkilu, w>bec węglanu meealu alkalćcznego, w środowisku niepolarnych rozpuszczalników organicznych, z dodatkiem trieyylomminy lub czwrto rzędowych soli amoniowych lub eterów koronowych lub kryptandu, w temperaturze 40-70°C. Jako niepolarne rozpuszczalniki organiczne stosuje się aceton, dichlorometan, korzystnie octan etylu, a jako czwrtorzędowe sole amoniowe używa się zwłaszcza wodorosiarczan lub bromek tetaabutyloamoniowy.

Korzystnym skutkiem wyralazku jest zmniejszenie ilości stosowanych halogerktów alkilowych i węglanów metali alkalicznych, z uwagi na mnńejsze straty niskowrzących halogerktów alkloovtych, ponadto zaniejszenit energochłonności procesu z uwgi na zastosowanie niskowrzących rozpuszczaJ^nil^c^w organicznych i łatwość ich odpędzania jak również znaczne uproszczenie sposobu wydrębniania produktu reakcji.

Poniższe przykłady ilustrują wfnlazek.

Przykład I. Do 3,0g /0,011 mooa/ 7-ihlrro-6-flroro-3katbree0kkty~4-hydroksychinoliny w 40 ml octanu etylu dodaje się 3,0g /0,022 mooa/ węglanu potasowego, 3,3 ml /0,044 mooa/ bromku etylu i 0,5 ml tΓittyOoaminy i przy mieszaniu ogrzewa 8h w temperaturze wrzenia. Po odsączeniu osadu, z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a uzyskaną suchą pozostałość uciera się z benzyną, sączy i suszy. Otrzymuje się 3,0 g w^·/ N-etylr-7-chloro-5-fluoro-3iίcaΓboetoksychLinrlonu-4.

Przykład II. Do 3,0g /0,011 mooa/ 7-chlrrr-6-fluoro-3-karbretokst-4- hydroksychinoliny w 40 ml acetonu dodaje się 3,0 g /0,022 węglanu potasowego, 3,3 m /0,044 mola/ bromku etylu i 0,4 g woddrosiarczanu tetrabutyloaronrowegr lub 0,4 g bromku tetrabutyloamoniootgo albo 0,3 g eteru koronowego /le-crown-e/ albo 0,3g kryptandu i dalej postępuje jak w przykładzie I.

Przykład III. Do 0,3 g /0,011 moSa/ 7-chloro-6-fluOΓO-3ikBbboetoksy-4-hydrrksychinolint w 40 ml dichlorometanu dodaje się 3,0 g /0,022 mooa/ węglanu potasowego, 3,5 ml /0,044 mooa/ bromku cyklopropylu i dalej postępuje jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 2,7 g /85% wy·/ N-cykkopporytOs7-chloro-6-flurro-3-karboetoksychinolonu-4.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia pateno^e

   1. Sposób wyt-wrzania N-alk iłowych pochodnych 3-katbretoksychinrlonu-4 o wzorze, gdzie R oznacza etyl lub cyklopropyl, a R^ oznacza chlor lub piperazynyl lub 4-aetylrpipetazynyl, na drodze reakcji N-alkilowania odpowiednich pochodnych 3-katbottokst-4-ht0trkstchiiOliny prowadzonej przy pomocy halogenku alkilu wobec węglanu meealu alkalizzMego, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku niepo^roych rozpuszczalnk^w organicznych wobec trietySoaminy, lub czwrtOΓzędootyih soli amoniowych lub eteru koronowego lub kryptandu w temperaturze 40-70°C.
2. 2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jako niep^aTne rozpuszczalniki organiczne stosuje się aceton, dichlorometan, a zwłaszcza octan etylu.
3. 3. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jako czwrtorzędowe sole amoniowe stosuje się worootsiaΓizan lub bromek tetrabutyloamonSowt.