PL155110B1 - Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami - Google Patents
Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynamiInfo
- Publication number
- PL155110B1 PL155110B1 PL26801587A PL26801587A PL155110B1 PL 155110 B1 PL155110 B1 PL 155110B1 PL 26801587 A PL26801587 A PL 26801587A PL 26801587 A PL26801587 A PL 26801587A PL 155110 B1 PL155110 B1 PL 155110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- copper
- piroxicam
- formula
- benzothiazines
- cupric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 17
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 26
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YRNNKGFMTBWUGL-UHFFFAOYSA-L copper(ii) perchlorate Chemical compound [Cu+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O YRNNKGFMTBWUGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 4
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- -1 1,2-benzothiazine amides Chemical class 0.000 description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 5
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100115215 Caenorhabditis elegans cul-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 155 11© POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 87 10 01 (P. 268015)
Pierwszeństwo Zgłoszenie ogłoszono: 89 04 17
Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28
Int. Cl.5 C07D 279/02 C07D 417/12 mi $ H ΫίΗ131ΑΖ3
Twórcy wynalazku: Jerzy Mroziński, Zygmunt Zborucki, Maria Janik, Józef Wajcht, Felicjan Mozołowski
Uprawniony z patentu: Jeleniogórskie Zakłady Farmaceutyczne „POLFA, Jelenia Góra (Polska); Uniwersytet Wrocławski, Wrocław (Polska)
Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II), w których Ugandami są 1,2-benzotiazyny o wzorach 1,2 lub 3, gdzie R, Ri i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową, przy czym w kompleksach tych na jeden centralny atom miedzi (II) przypadają dwa jednakowe ligandy. Kompleksy, w których Ugandami są benzotiazyny o wzorach 2 lub 3 zamierzone są do stosowania terapeutycznego w zwalczaniu stanów zapalnych, na przykład w schorzeniach reumatycznych.
W ostatnich latach trwałe miejsce w terapii znalazły dwa amidy z grupy 1,2-benzotiazyn, a mianowicie piroksykam o wzorze 2 oraz izoksykam o wzorze 3, w których R oznacza grupę metylową. W literaturze opisano wiele syntez tych związków, na przykład sposób otrzymywania piroksykamu opisano w polskim opisie patentowym nr 133 665, a izoksykam w Med. Chem. 25,12 (1982). Oba te oksykamy wykazują dużą aktywność przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwgorączkową, przy stosunkowo niewielkich działaniach ubocznych. Niemniej podczas leczenia piroksykamem względnie izoksykamem reumatoidalnego zapalenia wielostawowego, zesztywniającego zapalenia stawów lub schorzeń reumatycznych obserwuje się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, z których najgroźniejsze są krwawienia żołądkowo-jelitowe, przy czym ryzyko tych zaburzeń zwiększa się przy długotrwałym podawaniu leku, co w drastycznych przypadkach może prowadzić nawet do zgonu pacjenta. Takie niepożądane reakcje uboczne na śluzówkę żołądka nie są cechą charakterystyczną wspomnianych oksykamów, ponieważ z reguły wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne, na przykład kwas acetylosalicylowy lub p-izob.utylofenylopropionowy, wykazują — i to w znacznie większym stopniu podobne zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.
W najnowszej literaturze naukowej opisano korzystne poprawienie własności przeciwwrzodowych niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych przez skompleksowanie tych substancji z miedzią dwuwartościową. 1 tak na przykład kompleks miedzi (II) z aktywnym ligandem kwasu acetylosalicylowego manifestuje zwiększoną aktywność w porównaniu z samym ligandem, przy czym wykazuje on równocześnie znaczną aktywność przeciwwrzodową (J. R. J. Sorensen et.
155 110 al., Inorg. Chim. Acta 91, 285/1984), co redukuje podrażnienia żołądkowo-jelitowe, prowadzące do owrzodzeń lub cofa te zjawiska. Dalszą racjonalną przesłanką do zastosowania związków miedzi jako leków przeciwartretycznych jest stwierdzenie, że w stanach zapalnych związanych z artretyzmem reumatoidalnym następuje obniżenie stężenia biodostępnej miedzi we krwi oraz, że miedź odgrywa istotną rolę w procesach odnowy chrząstki artretycznej oraz w działaniu układu immunologicznego (Brit. J. Pharm. 90/1986/ suppl. 49P).
Stwierdzono, że związki o wzorach 12 i 3, w których R, Ri, R2 oznacza grupę metylową lub etylową, tworzą również kompleksy z dwuwartościową miedzią, przy czym na jeden centralny atom miedzi przypadają dwa jednakowe ligandy 1,2-benzotiazynowe, co potwierdzone zostało analizami elementarnymi. Kompleksy te, nieopisane dotychczas w literaturze patentowej lub naukowej, można otrzymać w roztworach wodnych lub w rozpuszczalnikach organicznych: metanolu, etanolu lub innych alkoholach alifatycznych oraz niższych ketonach alifatycznych.
Sposób otrzymywania omawianych kompleksów polega na reakcji soli miedzi (II), na przykład chlorku, azotanu, siarczanu, nadchloranu miedziowego, z 1,2-benzotiazynami o wzorach 1,2,3, w których R, R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową, w stosunku molowym 1:2 w odpowiednim rozpuszczalniku, obojętnym wobec reagentów. Ogólny wzór otrzymanych produktów jest następujący Cu(ligand)2 · nS lub CuL2 · nS, gdzie L jest ligandem 1,2-benzotiazynowym, S rozpuszczalnikiem, a n przyjmuje wartości 0, 1, 2... w zależności od sposobu otrzymywania a przede wszystkim suszenia.
Otrzymane, zielone zabarwione produkty, zawierają skoordynowane cząsteczki rozpuszczalnika co potwierdzone zostało wynikami analizy elementarnej i termograwimetrycznej. Produkty otrzymane z roztworów wodnych poddane suszeniu na powietrzu w temperaturze 110°C tracą niestechiometryczne cząsteczki wody higroskopijnej. Prowadzenie reakcji soli miedzi (II) z piroksykamem w etanolu daje kompleks o wzorze Cu(piroksykam)2 · 2,5 C2H5OH. Identycznie przebiegają reakcje soli miedzi (II) z benzotiazynami w roztworze metanolowym, przy czym otrzymuje się produkty o wzorze CuL2 · nCHaOH.
Produkty otrzymane z roztworów wodnych poddano analizie termograwimetrycznej, której wyniki pozwoliły na określenie zawartości wody w badanych związkach.
Celem szczegółowej identyfikacji otrzymywanych związków stosowano metody fizykochemiczne:
— Analizę elementarną, którą oznaczano zawartość węgla, wodoru, azotu oraz miedzi. Węgiel, wodór oraz azot oznaczano na drodze spalania próbek związków, natomiast miedź oznaczano metodą elektrolityczną, przy czym próbki mineralizowano w kwasie nadchlorowym a elektrolizę prowadzono w roztworze 2 molowego kwasu siarkowego.
— Analizę termograwimetryczną, którą zastosowano celem zbadania stabilności produktów jak i określenia zawartości skoordynowanych cząsteczek rozpuszczalnika. Do badań wykorzystano deriwatograf Q-1500D stosując AI2O3 jako standard oraz próbki związków o wadze 200 mg umieszczone w tyglach platynowych. Otrzymane krzywe zależności DTG, TG i DTA w funkcji temperatury w zakresie pomiarowym 0-500°C przy szybkości grzania 2,5°/minutę.
— Pomiary widm podczerwonych, które wykonano używając spektrofotometru Perkin-Elmer 621 w zakresie 400-4000 αη’\ stosując próbki substancji w postaci tabletek KBr.
— Pomiary widm elektronowego rezonansu paramagnetycznego, które dla polikrystalicznych próbek związków wykonano w paśmie X (około 9,3 GHz) w temperaturze pokojowej na spektrofotometrze JES-ME-3X.
Badanie toksyczności ostrej kompleksu miedziowego piroksykamu, otrzymanego według przykładu I, przeprowadzono na szczurach samcach szczepu Wistar oraz na myszach samcach szczepu Swiss. Grupa porównawcza zwierząt otrzymywała substancję macierzystą tzn. piroksykam o wzorze 2, gdzie R — CH3. Preparat podawano zwierzętom sondą dożołądkową w postaci zawiesiny w 1% metylocelulozie w objętości proporcjonalnej do masy ciała i dawki. Czas obserwacji wynosił 7 dni, a LD50 obliczano po 24 godzinach i 7 dniach stosując do obliczeń metodę Lichtfielda-Wilcoxona.
W badaniach na myszach, przeprowadzonych na 49 osobnikach, toksyczność ostra (LD50) obliczona po 24 godzinach wynosiła dla wolnego piroksykamu 460mg/kg, podczas gdy dla
155 110 kompleksu miedziowego piroksykamu lOOO mg/kg. Po 7 dniach LD50 dla wolnego piroksykamu wynosiła 460 mg/kg, a dla miedziowego kompleksu piroksykamu 700 mg/kg.
W badaniach na szczurach, wykonanych na 33 osobnikach, LD50 obliczona po 7 dniach wynosiła dla wolnego piroksykamu 600 mg/kg, a dla kompleksu miedziowego piroksykamu 2500 mg/kg. We wszystkich tych badaniach kompleks miedziowy piroksykamu okazał się więc mniej toksyczny od piroksykamu — substancji macierzystej.
Działania przeciwzapalne kompleksu miedziowego piroksykamu oraz substancji macierzystej (piroksykamu) przeprowadzone zostały w standardowym teście zahamowania karageninowego obrzęku łapy szczura, przy czym narastanie obrzęku mierzono metodą pletyzmometryczną. Oba związki hamują karageninowy obrzęk łapy szczura w dawkach 20 i 40 mg/kg. Działanie przeciwbólowe przeprowadzone zostało również na szczurach przy użyciu testu Randalla i Selitto, w którym dokonywano pomiarów wielkości ucisku zmienionej zapalnie łapy, mierzonego przy pomocy sfingomanometru. Działanie przeciwbólowe obu związków uwidoczniło się po 4 godzinach od chwili ich podania, a po 3 przyjmując jako punkt odniesienia wstrzyknięcie karageniny.
Działanie drażniące śluzówkę żołądka oceniono metodą Correla po zakończonych eksperymentach działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego, to jest po 5 godzinach od momentu podania badanych leków. Szczury zabijano, wycinano żołądki, a następnie przecinano je wzdłuż krzywizny dużej i delikatnie przemywano wodą. Obserwacje zmian błony śluzowej przeprowadzono okiem nieuzbrojonym oceniając ilość owrzodzeń na podstawie umownej skali punktowej od 0 (brak owrzodzeń) do 4 (powyżej 15 owrzodzeń). Procentową wielkość efektu obliczono z ilorazu ilości punktów wynikających z przyjętej skali przez maksymalną ilość punktów wynikających z przyjętej skali. Uzyskane dane wykazały, że kompleks miedziowy piroksykamu w badanych dawkach 20 mg/kg i 40 mg/kg był praktycznie pozbawiony działania drażniącego śluzówkę żołądka. Procent owrzodzeń występujący po tym związku nie różnił się znamiennie od tego, który notowano po samej karageninie. Natomiast piroksykam (substancja macierzysta) wykazywał silne własności wrzodotwórcze (64 i 75% odpowiednio dla dawek 20 i 40 mg/kg). Brak działania drażniącego śluzówkę żołądka kompleksu miedziowego piroksykamu stwarza bardzo pomyślne perspektywy terapeutyczne dla tego rodzaju kompleksów, gdyż umożliwia ich stosowanie per os bez obawy zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.
Przykładl. Sól miedzi (II) z piroksykamem 1:2, wzór 2 (R = CH3) 1 g (0,003 mola) piroksykamu wprowadzono do erlenmajerki zawierającej 150 ml wody w temperaturze pokojowej a następnie wkroplono 10 ml 2% roztworu NaOH z jednoczesnym mieszaniem roztworu. W trakcie wkraplania NaOH piroksykam tworzył sól sodową i ulegał rozpuszczaniu. Nadmiar NaOH zobojętniono roztworem wodnym HC1 do pH około 8. Do otrzymanego roztworu dodano 0,3 g (0,0015 mola) CuCl2 · 2H2O rozpuszczonego w 20 ml wody, mieszając roztwór do całkowitego wytrącenia osadu około 10 minut. Powstały seledynowy osad oddzielono od roztworu na wirówce, a następnie suszono w 120°C. Otrzymano produkt o wzorze Cu (Ligand)2 · 2H2O z wydajnością około 80%. Temperatura rozkładu produktu około 220°C.
Widmo podczerwone (IR) produktu (w tabletce KBr) zawiera pasma: 3560,3410 i 3280 cm-1 (odpowiadające drganiom grup -NH i -OH) 1625 cm1 (drgania karbonylu amidowego) 1520 cm1 (drgania wiązania amidowego), 775,760 (drgania o-dwupodstawionego fenylu).
Parametry rozszczpienia spektroskopowego g otrzymane z widma EPR próbki proszkowej związku: gu = 2.229, gt = 2.01?, gśr = 2.094
Analiza elementarna: dla składu C30H28O10N6S2Cu:
obliczono: C 47.38; H 3.45; N 11.06 i Cu 8.37% znaleziono: C 4760; H 3.47; N 10.86 i Cu 8.31%
Przykład II. Analogicznie jak w przykładzie I przebiega reakcja siarczanu miedzi (II) z oksykamem o wzorze 2, gdzie R = C2H5. Do reakcji syntezy użyto 1 g (0,003 mola) oksykamu oraz 0,38 g (0,0015 mola) CuSO4 · 5H2O. Powstały produkt w postaci seledynowego osadu ma temperaturę rozkładu około 220°C.
Widmo IR (tabletka KBr) zawiera pasma: 3430 i 3290 cm1 (drgania grup -NH i -OH), 1620 cm1 (drgania karbonylu amidowego), 1523 cm1 (drgania wiązania amidowego), 1183 i 1150 cm (drgania grupy -SO2N-), 780 i 760 cm (drgania o-dwupodstawionego fenylu).
155 110
Parametry rozszczpienia spektroskopowego g otrzymane z widma EPR próbki proszkowej związku: gn = 2.24o, gi = 2.01?, gir = 2.094
Analiza elementarna: dla składu C32H2eNeOaS2Cu:
obliczono: C 51,08%; H 3.76%; N 11.17%; Cu 8.45% znaleziono: C 50,94%; H 3.70%; N 11.02%; Cu 844%
Przykład III. Przebieg reakcji octanu miedzi (II) z oksykamem o wzorze 1, gdzie Ri=C2H5; R2 = CH3 jak w przykładzie I i II. Do reakcji użyto 0,32 g (0,0015 mola) Cu(CH3COO)2 · H2O oraz 0,8 g (0,003 mola) oksykamu. Temperatura rozkładu powstałego produktu wynosi 222°C.
Widmo IR (KBr) zawiera pasma: 3440 cm’, 3360 cm'1 (SZerokie pasma NH i OH); 1178 cm'1, 1123 cm'1 (SO2N), 773 cm’ (o-dwupodstawiony fenyl).
Parametry rozszczepienia spektroskopowego g: git = 2.289, gi = 2.074, gś=2.09o
Analiza elementarna: dla składu C24H32O14N2S2CU obliczono: C43,O% ; H4.26%; N4.22%; Cu9.57%0 znaleziono: C 43,30% ; H4.14%; N 3.80%; Cu 9.65%
Przykład IV. Przebieg reakcji nadchloranu miedzi (II) z oksykamem o wzorze 1, gdzie R1 = C2H5 i R2 = C2H5 jak w przykładach I, II i III. Do reakcji syntezy użyto 0,56 g (0,0015 mola) Cu(C 104)2 X 6H2O oraz 0,8 g (0,003 mola) oksykamu. Temperatura rozkładu produktu około 220°C.
Widmo IR (KBr) zawiera pasma: szerokie 3435 cm’1 (pasmo NH i OH) 1180 cm'1,1155 cm”1 (pasmo SO4N), 770 cm'1 (o-dwupodstawiony fenyl).
Parametry rozszczepienia spektroskopowego g: gu = 2.312; gi = 2.037, gś=2.13g
Analiza elementarna: dla składu C2eH2eN20wS2Cu obliczono: C 47,58%; H 4.31% ; N4.27%; Cu 9.68% znaleziono: C 47,50%; H4.00% ; N 4. 7%; Cu 9.61%
PrzykładV. Przebieg reakcji siarczanu miedzi (II) z izoksykamem o wzorze 3 (R = CH3) jak w przykładach od I do IV. Do reakcji syntezy użyto 1g (0,003 mola) izoksykamu oraz 0,38 g (0,0015 mola) C11SO4 · 5H2O. Powstały produkt Cu(izoksykam)2 · 2H2O ma temperaturę rozkładu 220°C. Widmo IR (KBr) zawiera pasma: 3430 cm’, 3300 cm’ szerokie (pasma NH i OH), 1620 cm’ (karbonyl amidowy), 1555 cm’, 1510 cm’ (wiązanie amidowe), 1170 cm’, 1185 cm’ (o-dwupodstawiony fenyl).
Parametr g = 2.09e
Analiza elementarna dla składu C2eH3oNeOi2S2Cu:
obliczono: C 43,77%; H 3.68%; N 10.94%; Cu 8.27% znaleziono: C 43,30%; H 3.48%; N 10.40%; Cu 8.36%
Przykład VI. Synteza soli piroksykamu z miedzią (2:1) w alkoholu etylowym.
Do całkowicie rozpuszczonego (na gorąco) 1,03 g (0,003 mola) piroksykamu w 150 ml etanolu dodano 0,257 g (0,0015 mola) CuCk^^O rozpuszczonego w 100 ml etanolu, otrzymując po zmieszaniu klarowny roztwór. Otrzymany roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 15 minut, po czym pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano produkt w postaci zielonych kryształów (wydajność około 95%), które przemyto etanolem i suszono na powietrzu. Temperatura rozkładu związku około 220°C.
Widmo podczerwone (KBr) zawiera następujące pasma: 3380 i 3555 cm’, szerokie (drgania grup -NH i-OH), 1625 cm’ (drgania karbonylu amidowego), 15l8cm’ (drgania wiązania amidowego), 1160 cm’ (drgania grupy -SO2N-), 765 cm’ (drgania o-dwupodstawionego fenylu).
Parametry rozszczepienia spektroskopowego g otrzymane z widma EPR próbki proszkowej związku: gn = 2.343, gi = 2.09β, gź, = 2.18i
Analiza elementarna: Cu(piroksykam)2’2.5 C2H5OH
Obliczono: C 48.60%; H 4.68%; N 10.03%; Cu 7.58% znaleziono: C 48.71%; H 4.39%; N 10.00%; Cu 7.56%
155 110
Przykład VII. Synteza soli oksykamu z miedzią (11/2:1) w alkoholu etylowym. Przebieg reakcji siarczanu miedzi (II) z oksykamem o wzorze 2, gdzie R = -C2HS, analogiczny jak w przykładzie VI. Do reakcji użyto 0,38 g (0,0015 mola) C11SO4'5H2O oraz 1 g oksykamu (0,003 mola). Otrzymany produkt w postaci zielonych kryształów ma temperaturę rozkładu 228°C.
Widmo podczerwone związku (KBr) zawiera pasma: 3430 i 3550 cmH, szerokie (drgania grup -NH i -OH), 1625 (drgania karbonylu amidowego), 1515 cm“- (drgania wiązania amidowego), 1157 cm-1 (drgania grupy -SO2N-), 760 cm1 (drgania o-dwupodstawionego fenyto).
Parametry rozszczepienia spektroskopowego g otrzymane z widma EPR próbki proszkowej związku: gii = 2.310; gi = 2.04e; gsr = 2.13g
Analiza elementarna dla składu: C3eH40O10NeS2Cu:
Obliczono: C 51.19%; H 4.78%; N 9.95%; Cu 7.52% znaleziono: C 50.84%; H 4.52%; N 10.04%; Cu 7.31%
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzoti.azynami o wzorach 1,2 lub 3, w których R, R1 lub R2 oznaczają grupę metylową lub etylową, znamienny tym, że 1,2-benzotiazynę poddaje się reakcji z solą miedzi dwuwartościowej w wodzie i/lub rozpuszczalniku organicznym, przy czym stosunek molowy ligandu do soli miedzi wynosi 2:1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól miedzi dwuwartościowej stosuje się najkorzystniej chlorek miedziowy; siarczan miedziowy, nadchloran miedziowy, azotan miedziowy, octan miedziowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1 i 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny najkorzystniej stosuje się rozpuszczalnik mieszający się z wodą, na przykład alkohol i/lub keton alifatyczny o ilości atomów węgla w cząsteczce do 4.
- 4. Sposób według zastrz. 1,2 i 3, znamienny tym, że jako benzotiazynę w reakcji z solą miedzi dwuwartościowej stosuje się piroksykam o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metylową, lub izoksykam o wzorze 3, w którym R oznacza również grupę metylową.Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26801587A PL155110B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26801587A PL155110B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268015A1 PL268015A1 (en) | 1989-04-17 |
| PL155110B1 true PL155110B1 (pl) | 1991-10-31 |
Family
ID=20038315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26801587A PL155110B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL155110B1 (pl) |
-
1987
- 1987-10-01 PL PL26801587A patent/PL155110B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL268015A1 (en) | 1989-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002329097B2 (en) | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same | |
| Zangrando et al. | Synthesis, characterization and bio-activity of nickel (II) and copper (II) complexes of a bidentate NS Schiff base of S-benzyl dithiocarbazate | |
| Hemmert et al. | Synthesis, structures, and antimalarial activities of some silver (I), gold (I) and gold (III) complexes involving N-heterocyclic carbene ligands | |
| CA1313725C (en) | Crystalline l-carnosine zinc complex and production thereof | |
| WO2021139395A1 (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| US4383994A (en) | Homocysteine thiolactone salts and use thereof as anti-neoplastic agents | |
| JPWO1994000462A1 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体１水和物の新規結晶 | |
| Yusof et al. | Homoleptic tin (IV) compounds containing tridentate ONS dithiocarbazate Schiff bases: Synthesis, X-ray crystallography, DFT and cytotoxicity studies | |
| Dinku et al. | Synthesis, molecular docking, and antibacterial evaluation of quinoline-derived Ni (II), Cu (II) and Zn (II) complexes | |
| Makotchenko et al. | Synthesis, crystal structure and solution studies of gold (III) complexes with 1, 1-dimethylbiguanide | |
| Khalaf et al. | SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, BIOLOGICAL ACTIVITY, DFT AND HIRSHFELD SURFACE STUDIES OF Pd (II) AND Pt (II)-1-CYCLOHEXYL-3-PHENYLTHIOUREA AND AMINE LIGANDS. | |
| Iqbal et al. | Centro-symmetric paddlewheel copper (II) carboxylates: Synthesis, structural description, DNA-binding and molecular docking studies | |
| SK17742000A3 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| Gawrońska et al. | Sulfonamides with hydroxyphenyl moiety: Synthesis, structure, physicochemical properties, and ability to form complexes with Rh (III) ion | |
| Mark | Synthesis and crystal structures of some bis-benzimidazoles,-benzothiazoles and-benzoxazoles by an alternative route: their complexation with copper (II) salts | |
| JP2519205B2 (ja) | 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 | |
| PL155110B1 (pl) | Sposób otrzymywania kompleksów miedzi (II) z 1,2-benzotiazynami | |
| Delgado et al. | Structural diversity of copper complexes with angular and linear dipyridyl ligands | |
| NL2019752B1 (en) | Cytotoxic Complexes | |
| Gutiérrez et al. | Rational design, supramolecular synthesis and solid state characterization of two bicomponent solid forms of mebendazole | |
| JP6974788B2 (ja) | イミダゾピロロキノリン塩及びその製造方法、並びに、医薬品、化粧品及び食品 | |
| Rahman et al. | Allosteric binding properties of a 1, 3-alternate thiacalix [4] arene-based receptor having phenylthiourea and 2-pyridylmethyl moieties on opposite faces | |
| Mitcham et al. | The nature of triphenylselenonium chloride. Crystal and molecular structure of the monohydrate: Triphenylselenonium chloride hydrate | |
| EA017521B1 (ru) | Комплексное соединение платины и его применение | |
| CN111848652B (zh) | 一种金属铜配合物及其制备方法和应用 |