PL156117B1

PL156117B1 - Sposób wytwarzania 3-/a - acetonylo-p- nitrobenzylo/-4- hydroksykumaryny

Info

Publication number: PL156117B1
Application number: PL26663787A
Authority: PL
Priority date: 1987-07-02
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1992-02-28
Also published as: PL266637A1

Abstract

Sposób wytwarzania 3-(a acetonylo-p-nitrobenzylo)-4-hydroksykumaryny przez kondensację 57) 4-hydroksykumaryny z p-nitrobenzylidenoacetonem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w mieszaninie alifatycznego alkoholu, zwłaszcza alkoholu izopropylowego i rozcieńczonego roztworu wodnego amoniaku, zwłaszcza 0,2-0,3%, stosowanego w ilości od 1:1 do 1:4, korzystnie 1:2 w stosunku do ilości alkoholu, oraz soli amonowej, korzystnie chlorku amonowego, stosowanego w ilości 2-3% w stosunku do ilości 4-hydroksykumaryny, w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reagującej.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-(aacetonylo-p-nitrobenzylo)-4-hydroksykumaryny, związku będącego substancją czynną leku, posiadającego działanie przeciwzakrzepowe, znanego pod nazwą „Nicoumalone.

Znany sposób wytwarzania 3-(<aacetonylo-p-nitrobenzylo)-4-hydroksykumaryny, przedstawiony w brytyjskim opisie patentowym nr 701111 polega na kondensacji p-nitrobenzylidenoacetonu z 4-hydroksykumaryną. Kondensację prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze około 140°, stosując 50% nadmiar p-nitrobenzylidenoacetonu. Również według powyższego opisu patentowego można otrzymać inne trzy podstawione 4-hydroksykumaryny np. prowadząc reakcję kondensacji 4-hydroksykumaryny z 4-chlorobenzalacetonem w środowisku wodnym. Jednak, ze względu na znikomą rozpuszczalność substratów w wodzie, reakcje te w środowisku wodnym zachodzą z bardzo małymi wydajnościami lub nie zachodzą w ogóle.

Przedstawiony sposób jest trudny do realizycji w skali przemysłowej ze względu na wysoką temperaturę procesu, a prowadzenie reakcji bez rozpuszczalnika prowadzi do rozkładu substratów, zwłaszcza p-nitrobenzylidenoacetonu. Z tego powodu w opisanej metodzie stosuje się duży nadmiar tego reagenta, przez co sposób ten jest nieekonomiczny. Po zakończeniu procesu kondensacji masa reakcyjna jest bardzo gęsta i wydzielanie z niej produktu jest bardzo kłopotliwe.

Obecnie stwierdzono, że dużo korzystniejsze wyniki osiąga się, jeśli reakcję kondensacji 4-hydroksykumaryny z p-nitrobenzylidenoacetonem prowadzi się w łagodnych warunkach, niepowodujących rozkładu surowców oraz w sposób, zapewniający selektywny przebieg reakcji w danym kierunku. Obniżenie temperatury reakcji osiąga się przez zastosowanie rozpuszczalnika, a jej selektywny kierunek przez dodatek niewielkich ilości soli amonowych.

Sposób według wynalazku polega na tym, że ogrzewa się równomolowe ilości 4-hydroksykumaryny i p-nitrobenzylidenoacetonu, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę alifatycznego alkoholu i rozcieńczonego wodnego roztworu amoniaku oraz soli amonowej stosowanej w ilości 2-3% w stosunku do ilości 4-hydroksykumaryny.

Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się alkohol izopropylowy, 0,2-0,3% wodny roztwór amoniaku, a jako sól amonową-korzystnie chlorek amonowy. Ilość rozcieńczonego roztworu wody amoniakalnej winna wynosić w proporcji od 1: 1do 1:4, korzystnie 1:2 w stosunku do użytego alkoholu. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny w czasie 14 godzin. Następnie masę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0-5°C, wydziela się produkt w postaci osadu, który sączy się i poddaje oczyszczaniu.

Przykład. W kolbie trójszyjnej, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr umieszcza się 24g (0,148 mola) 4-hydroksykumaryny, 28,5g (0,148 mola) p-nitrobenzylidenoacetonu, 0,6 g chlorku amonowego oraz 120 ml alkoholu izopropylowego. Całość ogrzewa się do temperatury wrzenia i wkrapla 240 ml 0,25% roztworu wodnego amoniaku w czasie około 1,5 godziny. Po wkropleniu roztworu amoniaku, całość ogrzewa się do temperatury wrzenia w czasie 14 godzin. Następnie chłodzi do temperatury 0-5°, pozostawia w tej

156 117 temperaturze w czasie 2-3 godziny, po czym sączy się wydzielony produkt i przemywa 2 X 50 ml wody. Odsączony osad dodaje się do 600 ml 2,5% roztworu wodorotlenku sodowego, miesza 1 godzinę w temperaturze pokojowej, dodaje węgla aktywnego i sączy. Przesącz wykwasza się kwasem solnym do odczynu na papierek Kongo. Wydziela się osad 3-(cr acetonylo-p-nitrobenzylo)4-hydroksykumaryny, który sączy się i przemywa 3X50 ml wody. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 36 g produktu technicznego o temperaturze topnienia 189-194° (69,2% wydajności), który poddaje się krystalizacji z mieszaniny aceton-woda. Otrzymuje się około 32 g produktu, co stanowi 61,4% wydajności o temperaturze topnienia 197,5-198,5°.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 3000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania 3-(a acetonylo-p-nitrobenzylo)-4-hydroksykumaryny przez kondensację 4-hydroksykumaryny z p-nitrobenzylidenoacetonem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w mieszaninie alifatycznego alkoholu, zwłaszcza alkoholu izopropylowego i rozcieńczonego roztworu wodnego amoniaku, zwłaszcza 0,2-0,3%, stosowanego w ilości od 1:1 do 1:4, korzystnie 1:2 w stosunku do ilości alkoholu, oraz soli amonowej, korzystnie chlorku amonowego, stosowanego w ilości 2-3% w stosunku do ilości 4-hydroksykumaryny, w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reagującej.