PL157655B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL

Info

Publication number
PL157655B1
PL157655B1 PL1987268927A PL26892787A PL157655B1 PL 157655 B1 PL157655 B1 PL 157655B1 PL 1987268927 A PL1987268927 A PL 1987268927A PL 26892787 A PL26892787 A PL 26892787A PL 157655 B1 PL157655 B1 PL 157655B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkoxy
formula
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
PL1987268927A
Other languages
English (en)
Other versions
PL268927A1 (en
Inventor
Tomas B Alminger
Rolf A Bergman
Hans Bundgaard
Per L Lindberg
Gunnel E Sunden
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8604998A external-priority patent/SE8604998D0/xx
Priority claimed from SE8605551A external-priority patent/SE8605551D0/xx
Priority claimed from SE8704049A external-priority patent/SE8704049D0/xx
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of PL268927A1 publication Critical patent/PL268927A1/xx
Publication of PL157655B1 publication Critical patent/PL157655B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, C1 -C6-alkil, C5-C 6 -cykloalkil, C1 -C 6- cykloalkil, C1 -C 6-alkoksyl, C1 -C 3-alkoksy-C1 -C 3-alkil, C1-C 3-alkoksy-C1 -C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupe o wzorze -COR8, fenylo-C1 -C 6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6- chlorowcoalkoksyl zawierajacy 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupe o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub C1 -C 6-alkil, R6 oznacza atom wodoru, C1 -C7-alkil, C1 -C7-alkoksyl, fenylo-C1 -C 7-alkoksyl lub C2-C7-alkeny- loksyl, R7 oznacza atom wodoru lub C1 -C 6 -alkil, R8 oznacza C1 -C 6-alkóksyl, R9 oznacza atom wodoru, C1 -C 6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1; przy czym grupa D ma korzystnie postac jedno- lub dwujonowej soli zawierajacej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 17, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, badz rów- nowazna grupe funkcyjna, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o wzorze 18, w którym s i R9 maja wyzej podane znaczenie, R10 oznacza grupe zabezpieczajaca, korzyst- nie grupe cyjanoetylowa, benzylowa lub p-nitrofeny- lowa, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpieczajace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól lub w izomer optyczny. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli, inhibitujących wydzielanie soku żołądkowego stymulowane egzogenicznie lub endogenicznie. a zatem użytecznych w leczeniu i profilaktyce wrzodów trawiennych.
Pochodne bezimidazolu, przeznaczone do stosowania jako inhibitory kwasu żołądkowego ujawniono w wielu opisach patentowych, między innymi w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1 500043, 1 525 958, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 182766, w europejskim opisie patentowym nr 0005 129 i w belgijskim opisie patentowym nr 890 024. Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania i w leczeniu określonych stanów zapalnych przewodu pokarmowego ujawniono w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr0045 200. N-podstawione 2/pirydyloalkilenosulfinylo/benzimidazole ujawniono w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0 176 308.
W przypadku pewnych farmakologicznych postaci użytkowych istnieje wielkie zapotrzebowanie na stosowanie związków o dużej rozpuszczalności w wodzie. Np. w przypadku preparatów do wstrzykiwania dożylnie lub domięśniowo, dawka związku musi być rozpuszczona w małej objętości środowiska wodnego. Wymaga to oczywiście dobrej rozpuszczalności w wodzie. Dobra rozpuszczalność w wodzie jest jednak często również wielką zaletą i w innych przypadkach, np. w przypadku preparatów do podawania doustnego.
Znane związki są na ogół słabo rozpuszczalne w wodzie, co nie pozwala na sporządzanie takich wysoce stężonych roztworów wodnych, które są potrzebne do iniekcji dożylnych i domięśniowych. Np. związki, ujawnione w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nrO 176308, ujawniającym N-podstawione pochodne bezimidazolu, są słabo rozpuszczalne w wodzie i tym samym nie nadają się do wspomnianego poprzednio stosowania pozajelitowo.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że skutecznymi inhibitorami wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi wykazującymi nieoczekiwaną dobrą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami znanymi, są związki wytwarzane sposobem według wynalazku, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil, zwłaszcza Ci-C6-alkil, Cs-C6-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, zwłaszcza Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl o 1-11, a zwłaszcza 1-6 atomach chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, zwłaszcza Ci-Ce-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci-Cz-alkil, Ci-Cz-alkoksyl,
157 655
Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyI, fenylo-Ci-Cz-alkoksyl, C2-C7-alkenyloksyl lub C2-C5fluoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, zwłaszcza C1-C6alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D korzystnie występuje w postaci jedno- lub dwujonowej soli zawierającej dopuszczalny fizjologicznie kation, a także soli tych związków.
Stosowane tu określenia „alkil i „alkoksyl obejmują struktury proste i rozgałęzione.
Liczbę atomów węgla w danym rodniku albo określono precyzyjnie, albo podano w formie skróconej, np. Ci-C3-alkil dla grupy alkilowej zawierającej 1-3 atomy węgla.
Związki o wzorze 1 będące sulfotlenkami zawierają centrum asymetrii na atomie siarki, a więc mogą istnieć w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów), a gdy ponadto zawierają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, to wówczas mają dwie lub większą liczbę postaci diastereoizomerycznych, z których każda istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych.
Zakresem wynalazku objęte jest zarówno wytwarzanie czystych enancjomerów związków o wzorze 1, jak i mieszanin racemicznych (zawierających po 50% każdego z enancjomerów) i mieszanin zawierających różne ilości enancjomerów. Należy rozumieć, że zakresem wynalazku objęte jest także wytwarzanie wszelkich możliwych postaci diastereoizomerycznych (czystych enancjomerów i racematów).
Związki o wzorze 1 będące siarczkami (X = S) mogą być asymetryczne ze względu na jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, jak opisano wyżej. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszystkich możliwych diastereoizomerów takich związków jak również czystych enancjomerów i mieszanin racemicznych.
Korzystne grupy związków o wzorze 1 to:
1. Związki, w których X oznacza -SO-.
2. Związki, w których X oznacza -S-.
3. Związki, w których R1, R2, r3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Cs-C6-cykloalkil, Ci-C4-alkoksyl, _ Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-CA-alkoksyCi-C2-alkoksyl, atom chlorowca, fenylokarbonyl, Ci-CA-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3alkoksyl, fenyl lub Ci-CA-chlorowcoalkoksyl.
4. Związki, w których R\ r2, r3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-CA-alkoksyl, Ci-CA-alkoksy-Ci-CA-alkil, atom fluoru, Ci-CA-alkoksykarbonyl lub Ci-CA-fluoroalkoksyl.
5. Związki, w których R\ r2, r3 i r4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, Ill.rzęd.-butyl, metoksyl, etoksyl, metoksymetyl, etoksymetyl, atom fluoru, grupę trójfluorometoksylową lub grupę czterofluoroetoksylową.
6. Związki, w których R\ r2, r3 i r4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ill.rzęd.butyl, metoksyl, etoksyl, metoksymetyl, etoksymetyl, atom fluoru, grupę trójfluorometoksylową lub grupę czterofluoroetoksylową.
7. Związki, w których R\ i R4, oznaczają atom wodoru, a R2 i R3 oznaczają Ill.rzęd.butyl, metoksyl, metoksymetyl, atom fluoru lub grupę trójfluorometoksylową.
8. Związki, w których R\ r2, r3 i r4 oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil lub C1-C6alkoksyl.
9. Związki, w których R1 i R4 oznaczają atom wodoru, a R2 i r3 oba oznaczają
Ci-CA-alkoksyl. 10. Związki, w których R\ R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
11. Związki, w których R1 i r4 oznaczają Ci-C3-alkoksyla R2 i r3 oznaczają atom wodoru lub Ci-CA-hydroksyalkil.
12. Związki, w których R\ r3 i r4, oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3.
13. Związki, w których R\ r2, i r4, oznaczają atomy wodoru a R3 oznacza grupę OCH3.
14. Związki, w których R6 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkoksyL
15. Związki, w których R6 oznacza fenyloalkoksyl.
16. Związki, w których R6 oznacza Ci-CA-alkoksyl.
17. Związki, w których D oznacza grupę o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, zwłaszcza w postaci soli z metalami alkalicznymi.
157 655
18. Związki, w których korzystnie pierścień benzimidazolowy nie jest podstawiony lub jest 5-metoksypodstawiony lub 6-metoksypodstawiony.
19. Związki, w których grupy pirydynowe są 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawione, 3metylo-4-metoksypodstawione, 5-etylo-4-metoksypodstawione, 4-metoksypodstawione, 4-etoksypodstawione, 4-izopropoksypodstawione, 3,5-dwumetvlopodstawione, 3,4-dwumetylopodstawione, 4,5-dwumetylopodstawione, 3-metylo-4-/2,2,2--rójnuoro/etoksypodstawione, 3,4-dwumetoksypodstawione, 4,5-dwumetoksypodstawione, 3-metylo-4,5-dwumetoksypodstawione, 3,4,5-trójmetoksypodstawione, 3-etylo-4-metoksypodstawione, 3-n-propylo-4-metoksypodstawione, 3-izopropylo-4-metoksypodstawione lub 3-III-rzęd.butylo-4-metoksypodstawione.
20. Związki, w których pierścienie pirydynowe są szczególnie korzystnie 3,5-dwumetylo-4metoksypodstawione, 3-metylo-4-metoksypodstawione, 3-etylo-^metoksypodstawione, 4-metoksypodstawione, 4-etoksypodstawione i 4-izopropoksypodstawione, zwłaszcza 3,5-dwumetylo-4metoksypodstawione.
21. Związki łączące w sobie niektóre lub wszystkie znaczenia wskazanych korzystnych podstawników podane wyżej w punktach 1-21.
22. Związki zawierające korzystne grupy pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe o wzorach 9, 10 i 11.
23. Związki, w których R5 i R7 korzystnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i Ill-rzęd.-butyl.
24. Związki, w których R\ R2, R3 i r4 ńiezaależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkoksyl, atom chlorowca, fenylokarbonyl, Ci-C2-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3-alkoksyl, fenyl lub chlorowco-Ci-C^alkoksyl, D oznacza grupę o wzorze 3, R5 i R7 oznaczają metyle, a R6 oznacza metoksyi.
25. Związki o wzorach 12, 13, 14 i 15, które są szczególnie korzystne.
26. Związki o wzorze 16, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza metoksyi.
Poniżej podano przykłady ilustrujące znaczenie różnych podstawników w związkach o wzorze 1. Te przykładowe znaczenia odnoszą się do różnych podstawników, w zależności od liczby atomów węgla, przypisanych każdemu podstawnikowi.
Przykładowo, alkil w znaczeniach podstawników R\ r2, R3, r\ R5, r6, r7, r8 i r9 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Illrzęd.butyl, n-pentyl lub n-heksyl. Szczególnie korzystne są niższe alkile o l-4 atomach węgla.
Przykładowymi grupami alkoksylowymi w znaczeniach podstawników R1, R2, R3, r\ R5, r6, R są metoksyi, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, IIrzęd.-butoksyl, Illrz.ęd.-butoksyl, n-pentoksyl, i-pentoksyl i n-heksoksyl. Korzystne są niższe alkoksyle, zwłaszcza o 1-4 atomach węgla, przy czym szczególnie korzystne są niższe Ci-C3-alkoksyle, np. metoksyi, etoksyl, n-propoksyl lub izopropoksyl.
Atom chlorowca w znaczeniach podstawników R\ r2, R3 i r4 oznacza atom chloru, bromu, fluoru i jodu, korzystnie atom chloru, bromu lub fluoru.
Przykładowymi podstawnikami R1, R2, R3, r4 i r6 oznaczającymi alkoksyalkil lub alkoksyalkoksyl są metoksymetoksyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl, propoksyetyl, metoksymetoksyl, metoksyetoksyl, metoksypropoksyl, etoksyetoksyl i propoksyetoksyl.
Podstawnik R6 oznaczający grupę alkenyloksylową zawiera korzystnie 2-7 atomów węgla, zwłaszcza 3-4 atomów węgla, jak np. grupa alliloksylowa i 2-butenyloksylowa.
GdyR1,R2,R3iR4 oznaczają chlorowcoalkoksyl, to jest to korzystnie niższy chlorowcoalkoksyl. Szczególnie korzystne są niższe grupy fluoroalkoksylowe lub fluorochloroalkoksylowe, np. grupy OCF3, -OCHF2, OCF2CHF2, OCF2CHF3, OCF2CF3, OCF2C1, OCH2CF3.
Gdy R6 oznacza fluoroalkoksyl, to przykładowo może to być grupa OCH2CF3, OCH2CF2CF3 lub OCH2CF2CHF3.
W przypadku związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii, sposób według wynalazku obejmuje zarówno wytwarzanie czystych enancjomerów jak i mieszanin racemicznych tych związków.
157 655
Dalsze przykładowe znaczenia podstawników w związkach o wzorze 1 podano w przykładach i listach konkretnych związków podanych w niniejszym opisie.
Związki o wzorze 1, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się poddając związek o wzorze 17, w którym R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7 i X mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, bądź równoważną grupę funkcyjną, reakcji ze związkiem o wzorze 18, 19, 20 lub 21, w których to wzorach s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak grupa cyjanoetylowa, benzylowa lub p-nitrofenylowa, a M oznacza kation taki jak Na+, K+, Ag+ lub kation trójalkiloamoniowy.
W przypadku stosowania grupy zabezpieczającej usuwa się ją po reakcji sprzęgania. Odszczepianie grup zabezpieczających w podstawniku D związków o wzorze 1 można realizować znanymi sposobami. Przykładowo fosforany można zabezpieczać przeprowadzając je w estry dwubenzylowe lub dwufenylowe, a estrowe grupy zabezpieczające można odszczepiać za pomocą jodku sodu w acetonie lub za pomocą hydrolizy zasadowej. Cyjanometylową grupę zabezpieczającą można odszczepiać traktując związek zasadą, taką jak NaOH.
W zależności od warunków reakcji i związków wyjściowych, związki o wzorze 1 otrzymuje się albo w postaci wolnej albo w postaci soli, przy czym sposób wytwarzania związków w postaci wolnej jak i w postaci soli jest objęty zakresem wynalazku. Sole można również otrzymywać w postaci półwodzianów, jednowodzianów, półtorawodzianów lub wielowodzianów. Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami można w znany sposób przekształcać w postać wolnej zasady, stosując środki zasadowe takie jak alkalia, lub z użyciem wymieniaczy jonowych. Otrzymane związki w postaci wolnych zasad można następnie przekształcić w sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami korzystnie stosuje się kwasy, tworzące odpowiednie sole o działaniu terapeutycznym. Przykładowymi takimi kwasami są kwasy chlorowcowodorowe, kwas sulfonowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askrobiowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftylosulfonowy lub kwasy sulfanilowe, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.
W odpowiedni sposób sole addycyjne związków o wzorze 1, zawierających ugrupowanie kwasu karboksylowego lub fosforowego, z zasadami można przekształcić w postać kwasową i następnie ponownie przekształcić w odpowiednią sól o działaniu terapeutycznym, taką jak sól sodowa lub potasowa. Otrzymane racematy związków o wzorze 1 można rozdzielać w znany sposób, np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika.
W przypadku mieszanin diastereoizomerycznych (mieszaniny racemiczne), można je rozdzielać na czyste racematy stereoizomeryczne (diastereoizometyczne) za pomocą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej.
Związki wyjściowe o wzorze 17 są związkami nowymi. Związki o wzorze 17, w którym Z oznacza atom chloru wytwarza się w reakcji związku o wzorze 22 z odpowiednim środkiem chlorującym, takim jak SOCI2, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trójetyloamina, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Do wytwarzania związków o wzorze 17, w którym Z oznacza atom bromu lub jodu stosuje się analogiczne sposoby z użyciem odpowiednich reagentów zawierających brom, takich jak BBr3, lub jod.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę SO na ogół wykazują wyższą trwałość chemiczną w roztworach wodnych o pH, w którym trwałość ta jest optymalna w porównaniu z odpowiednimi związkami nie zawierającymi podstawnika przy atomie azotu w pozycji 1, przy tym samym pH. Niektóre ze związków o wzorze 1 wykazują nieoczekiwanie dużą trwałość chemiczną w roztworze, i dlatego są one szczególnie przydatne do podawania pozajelitowego, zwłaszcza dożylnego i domięśniowego. Dobra rozpuszczalność i trwałość chemiczna czyni również te związki odpowiednimi do podawania innymi drogami, takimi jak np. podawania doustnego i doodbytniczego.
157 655
Jak wspomniano poprzednio, związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich dopuszczalne w lecznictwie sole inhibitują wydzielanie kwasu żołądkowego u ssaków, w tym także u ludzi. W bardziej ogólnym sensie, związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego i schorzeń związanych z wydzielaniem kwasu żołądkowego u ssaków. W tym także u ludzi, takich jak zapalenie żołądka, wrzód żołądka, owrzodzenie dwunastnicy i refluksowe zapalenie przełyku. Ponadto, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia innych schorzeń przewodu pokarmowego, w których przebiegu korzystne jest inhibitowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z ostrym krwawieniem w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Można je także stosować u pacjentów w sytuacjach wymagających intensywnej opieki oraz przed- i pooperacyjnie aby zapobiegać aspiracji kwasu i sprzyjańiu owrzodzenia.
Uważa się, że związki o wzorze 1, przed wywarciem swego działania inhibitującego ulegają metabolizmowi. Metabolizm taki może występować w podstawniku przy atomie azotu w pozycji 1 ugrupowania benzimidazolowego. Ponadto uważa się, że związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku, w których X oznacza S, wywierają swoje działanie inhibitujące wydzielanie kwasu żołądkowego po przemianie metabolicznej do związków, w których X oznacza grupę SO.
W celu zastosowania klinicznego związkom o wzorze 1 nadaje się postać preparatów farmakologicznych, przeznaczonych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub inną, możliwą drogą. Szczególnie korzystne jest sporządzanie ze związków o wzorze 1 preparatów farmakologicznych do podawania pozajelitowego. Preparat farmakologiczny zawiera związek o wzorze 1 wespół z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika bądź kapsułki. Na ogół ilość substancji czynnej, zawartej w preparacie wynosi 0,1-95% wagowych, przy czym preparaty do podawania pozajelitowego zawierają zwykle 0,2-20% wagowych substancji czynnej, a preparaty doustne 1-50% wagowych substancji czynnej.
Gdy sporządza się preparat farmakologiczny zawierający związek o wzorze 1 w postaci dawek jednostkowych, przeznaczony do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, jak również ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodowy i woski na bazie glikolu polietylenowego. Mieszaninę następnie granuluje się lub sprasowuje w tabletki. Granulki i tabletki zawierające sulfotlenki można powlekać powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach, zabezpieczającymi substancję czynną przed degradacją katalizowaną działaniem kwasu, podczas pozostawania dawki preparatu w żołądku. Powłoki takie wytwarza się z farmakologicznie dopuszczalnych materiałów powłokotwórczych rozpuszczających się dopiero w jelitach, takich jak np. wosk pszczeli, szelak lub anionowe polimery błonotwórcze, takie jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowe estry metylowe polimerów kwasu metakrylowego i podobne, o ile to korzystne w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do powłok takich można dodawać różne barwniki dla rozróżniania granulek i tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości tej samej substancji czynnej.
Miękkie kapsułki żelatynowe można sporządzić z kapsułek zawierających mieszaninę substancji czynnej z olejem roślinnym, tłuszczem lub innym nośnikiem odpowiednim dla miękkich kapsułek żelatynowych. Kapsułki te można również pokrywać opisanymi wyżej powłokami, rozpuszczającymi się dopiero w jelitach. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać zgranulowaną substancję czynną, ewentualnie powleczoną powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach. Twarde kapsułki żelatynowe mogą również zawierać substancję czynną połączoną ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna, a ponadto można je ewentualnie powlekać powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach, jak opisano wyżej.
Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego można sporządzać w formie czopków, zawierających substancję czynną zmieszaną z podstawą naturalnego tłuszczu, względnie w postaci żelatynowych kapsułek doodbytniczych, zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym odpowiednim do tego celu nośnikiem, bądź w formie
157 655 ο
gotowej mikrolewatywy względnie w formie mikrolewatywy zawierającej suchy preparat przeznaczony do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego można sporządzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2% do 20% wagowych substancji czynnej a jako pozostałość cukier lub alkohole z cukrem i mieszaniną etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i glikolu polietylenowego. W zależności od potrzeb takie ciekłe preparaty mogą zawierać barwniki, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można także sporządzać w postaci suchego proszku przeznaczonego do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.
Roztwory do podawania pozajelitowego można sporządzać w postaci roztworów związku o wzorze 1 w dopuszczalnym farmakologicznie rozpuszczalniku, korzystnie o stężeniu 0,1-10% wagowych substancji czynnej. Roztwory te mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i można je umieszczać w różnych ampułkach lub fiolkach zawierających różne dawki jednostkowe roztworu. Roztwory do podawania pozajelitowego można także uzyskiwać po roztworzeniu odpowiedniego suchego preparatu w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Typowa dzienna dawka substancji czynnej waha się w szerokich granicach i jest zależna od różnych czynników takich jak np. indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na lek, droga podawania i rodzaj schorzenia. Na ogół, dzienna dawka do podawania doustnego i pozajelitowego zawiera się w granicach 5-500 mg substancji czynnej dziennie.
Działanie fizjologiczne związków o wzorze 1 zbadano w następującej próbie inhibitowania in vivo wydzielania kwasu żołądkowego u przytomnego psa.
Psom z przewlekłą przetoką żołądkową zainstalowano chirurgicznie sondę żołądkową w żołądku i wytworzono przetokę dwunastniczą do bezpośredniego dodwunastniczego podawania badanych związków. Po czterotygodniowym okresie rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym na każdym psie wykonywano raz w tygodniu jedną próbę. Na 18 godzin przed rozpoczęciem każdej próby psy pozbawiono pożywienia i wody.
Wydzielanie kwasu żołądkowego wywoływano poprzez stały dożylny wlew w ciągu 4 godzin histaminy w indywidualnych dawkach (400-600 nmol/kg na 1 godzinę), powodujący wydzielanie kwasu żołądkowego w ilości odpowiadającej w przybliżeniu 90% wydzielania maksymalnego. Po 1 godzinie stymulowania histaminą, podawano dożylnie lub domięśniowo badane związki lub nośnik (nośnik stanowiący 0,5% roztwór soli) bądź też badane związki lub nośnik podawano dodwunastniczo (nośnik w tym przypadku stanowi 0,5% zawiesina Methocelu 90 HG 15000 produkcji firmy Dow Chemical Corp.) poprzez zgłębnik zainstalowany w przetoce dwunastniczej. Sok żołądkowy, wypływający samoistnie z sondy żołądkowej w ciągu kolejnych 30 minut podczas trwania wlewu histaminy zbierano w próbki, które miareczkowano do pH 7,0 za pomocą 0,1 m lub 1,0 m roztworu NaOH, stosując automatyczny aparat do miareczkowania i obliczono wypływ kwasu. Wypływ kwasu w okresach po podaniu badanego związku lub nośnika wyrażono jako ułamek wypływu podczas okresu poprzedzającego podanie badanego związku lub nośnika i obliczono procentowe inhibitowanie wydzielania kwasu przez porównanie u każdego psa ułamkowej reakcji wywoływanej przez badany związek z odpowiednią reakcją ułamkową wywołaną podaniem nośnika.
Wyniki prób podane w tabeli 1 przedstawiają inhibitowanie w ciągu 2 godzin po podaniu badanej dawki.
Tabela 1
Związek nr 3
Badany związek 1
Podawana dawka związku pmol/kg Droga podawania Procentowe zahamowanie wydzielania kwasu W nawiasach liczba psów lub liczba prób
2 3 4
0.3 IV 45/1/
0,5 IV 60/1/
1 iv
1 im 90/1/
157 655
I 2 3 4
Mieszanina z.wiązków nr 3 i 4 0,3 iv 55--6/2/
I IV 98-98/2/
Związek ni 4 0,3 iv 55/Ί/
0,6 iv 53/1 /
Związek nr 5 I id 97/1/
4 id 98/1/
iv = podawanie dożylne im = podawanie domięśniowe id = podawanie dodwunastnicze
Pomiar rozpuszczalności w wodzie.
Zmieszano rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze pokojowej, związku nr 3 i okazała się ona wyższa niż 60mg/ml. Dla porównania, sól sodowa omaprazolu, to jest 5-metoksy-2-{[/4metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo/metylo]-sulfinyloj-l H-benzimidazolu, ma rozpuszczalność 0,4 mg/ml przy pH 9, to jest przy pH odpowiednim do podawania dożylnego.
Trwałość chemiczną różnych związków o wzorze 1 określono kinetycznie przy małym stężeniu w temperaturze 37°C, w wodnych roztworach buforowych o różnych wartościach pH. Wyniki przedstawione w tabeli 2 wykazują, że związki wytworzone sposobem według wynalazku mają większą trwałość chemiczną niż związek znany.
Tabela 2
Nr z.wiązku t \/2 godzin
pH 2 pH 3 pH 5 pH 7,3 pH 9,5
Omeprazole-Na* 0,07 0,04 20
3 74 ^6002'
4 5\
5 brak rozkładu po 30 godzinach
'Omeprazole-Na* = sól sodowa 5-meioksy-2-([/4-mcioksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo/-metylo]sulfinylo)I H-benzimidazolu 2/ I2% rozkład po 25 dniach w temperaturze 22°C przy stężeniu 50 mg/ml.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami I-VII. Przykłady VIII-XI ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. a/ Wytwarzanie mieszaniny soli dwusodowej estru [6-metoksy-/2-{[/4metoksy-3,5-dwu mety lo-piry dy nylo--2me tylojsu lfinylo }-lH-benzimidazollio-l/] metylowego kwasu fosforowego i soli dwusodowej estru [5-metoksy-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetyIopirydynylo2/-metylo]sulfinylo--lH-benzimidazoliio-l/]metylowego kwasu fosforowego (2: 1) (związki nr 3 i
4).
a/ W trakcie mieszania do 85% roztworu kwasu fosforowego (2 ml, 0,030 mola) w etanolu (10 ml) dodano trójbutyloaminę (14 ml, 0,059 mola). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (25 ml). Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. W chlorku metylenu (50 ml) rozpuszczono mieszaninę 1-chlorometylo6-metoksy-2-l[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo--l H-benzimidazolu i 1cl^loIΌmetylOl5-metoksy-24[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylOl2/metylo]sulfinylo--l H-benzimidazolu, 2:1 (1,0 g, 0,0025 mola) i fosforanu trójbutyloamoniowego. Oddestylowano chlorek metylenu a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i ponownie oddestylowano chlorek metylenu a oleistą mieszaninę produktów ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Postępowanie to powtórzono czterokrotnie aż do zakończenia reakcji. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto trzema porcjami wody. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Surową mieszaninę soli trójbutyloamoniowych rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i dodano wodę (10 ml). Następnie, mieszając i regulując dokładnie pH warstwy wodnej, dodano roztwór wodorotlenku sodowego. Gdy pH fazy wodnej osiągnęło wartość 9,0-9,5 (po dodaniu 0,005 mola NaOH), mieszaninę odwirowano. Warstwę wodną przemyto
157 655 trzema porcjami (25 ml) chlorku metylenu, po czym suszono sublimacyjnie, otrzymując 760 mg (wydajność 61 %) tytułowych związków. Widmo NMR mieszaniny było zgodne z widmem czystych izomerów, podanym w tabeli 4.
b/Wytwarzanie soli dwusodowej estru [5-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]-sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego.
Z mieszaniny soli trójbutyloamoniowych wytworzonych jak opisano wyżej w punkcie a/ otrzymano sól trójbutyloamoniową estru [5-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego poprzez chromatografię na kolumnie z odwróconymi fazami, eluowaną 15% roztworem acetonitrylu w wodzie. Po suszeniu sublimacyjnym związek rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano wodorotlenkiem sodu podobnie jak opisano wyżej. Otrzymano czystą sól dwusodową estru [5-metoksy-/2{[/4-metoksy-3,5-dwum]tylopirydynylo-2/m]tytolsulfinytol-lH-benzimidazolilo-l/]-metylowego kwasu fosforowego z wydajnością około 1%. Widmo NMR produktu podano w tabeli 4.
c/ Wytwarzanie soli dwusodowej estru [6-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]-sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego.
Związek tytułowy wytworzono jak opisano wyżej w punkcie a/ dla mieszaniny izomerycznej, wychodząc z l-chlorometylo-6-metoksy-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylojsulfinylo}-lH-benzimidazolu (l,9g, 0,0048mola), 85% kwasu fosforowego (4ml, 0,060mola), trójbutyloaminy (28 ml, 0,118 mola) i 100 ml chlorku metylenu. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny etanolu z wodą, otrzymując 0,85 g produktu (wydajność 35%). Widmo NMR otrzymanego związku było identyczne z widmem podanym w tabeli 4.
d/ Usuwanie grupy zabezpieczającej.
Do pozostałości po wytwarzaniu soli trójetyloamoniowej dwuestru cyjanoetylowo-ó-metoksy/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetytopίrydynyto-2/metyto]/uIfinyIol-lH-benzimidazollio-l/metylowego kwasu fosforowego dodano roztwór NaOH (0,30 g, 0,0075 mola) rozpuszczonego w wodzie (25 ml). Po ogrzewaniu mieszaniny w ciągu 15 minut na łaźni wodnej (temperatury 60°C) przemyto ją dwukrotnie chlorkiem metylenu (25 ml) i odparowano do sucha, otrzymując pożądany związek (0,25 g). Identyczność produktu potwierdza widmo NMR. Wydajność 22%.
Przykład II. Wytwarzanie soli sodowej dwuestru etylowo-/6-metoksy-{2-[/4-metoksy-3,5dwumetytopirydynylo-2/metyl0]sulfinyIo}-lH-benzimidazolilo-l/metylowego kwasu fosforowego (związek nr 5).
Czysty l-chlorometylo-6-metoksy-2-([/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazoI (0,3g, 0,00076 mola) i monosól trójetyloamoniową monoestru etylowego kwasu fosforowego (0,5 g, 0,0022 mola) zmieszano razem z trójetyloaminą (0,3 ml) i chlorkiem metylenu (10 ml). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Dodano chlorek metylenu, oddestylowano go i produkt ponownie ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C. Ten sposób postępowania powtórzono czterokrotnie aż do zakończenia reakcji. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na kolumnie z odwróconymi fazami, stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl (90: 10). Połączone czyste frakcje, odparowano i dodano jeden równoważnik wodorotlenku sodu. Roztwór odparowano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,37 g (wydajność 26%) czystego produktu. Tytułowy związek zidentyfikowano za pomocą widma NMR.
Przykład III. Wytwarzanie soli sodowej dwuestru etylowo-/2-{[/4-/2,2,2-trójfluoroeto. ksy/-3-metylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo}- lH-benzimidazolo-1/metylowego kwasu fosforowego (związek nr 22).
l-Chlorometylo-2 /{[4-2,2,2-trójfluoroetoksy/-3-metylopirydynylo-2]metylo}sulfinylo /-1Hbenzimidazol (40,5 mg, 0,1 mmola) i sól dwu-trójbutyloamoniową monoestru etylowego kwasu fosforowego (198 mg, 0,4 mmola) zmieszano z trójbutyloaminą (19 mg, 0,1 mmola) i chlorkiem metylenu (10 ml). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Dodano chlorek metylenu, oddestylowano go i produkt ponownie ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C. Ten sposób postępowania powtarzano czterokrotnie aż reakcja przebiegnie do końca. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto trzema porcjami wody. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Surową mieszaninę soli trójbutyloamoniowych rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano wodę,
157 655 a następnie dodano roztwór NaOH aż do uzyskania pH 10. Mieszaninę odwirowano i warstwę wodną przemyto trzema porcjami chlorku metylenu. Po wysuszeniu sublimacyjnym otrzymano czysty związek tytułowy, zidentyfikowany za pomocą widma NMR w tabeli 4.
Przykład IV. Wytwarzanie mieszaniny soli dwupotasowej estru [6-metoksy-/2-{[/4-izopropyloksypirydynylo-2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazoliio-l/]metylowego kwasu fosforowego i soli dwupotasowej estru [5-metoksy-/2-{[y4-izopropyioksypirydynyio-2/metylo]suiΓinyio jlH-benzimidazoIilo-l/]metylowego kwasu fosforowego (związki nr 25 i 26).
Wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych i postępując jak w przykładzie I oraz stosując wodorotlenek potasowy zamiast wodorotlenku sodowego wytworzono związki tytułowe.
Przykład V. Wytwarzanie mieszaniny soli sodowej dwuestru metyIowo-[6-metoksy-/2{[/4-izopentyloksy-3,5-dwumetylopirydyynlo-22metylo]sulflnnlo}-lH-benzimidazollio-l/]metylowego kwasu fosforowego i soli sodowej dwuestru metdlowo-[5-metoksd-/2-{[/4lizopentdloksy3,5lywuπ^etdiopirydynyio-2/metylo]suifirlyio}-1 H-benzimidazolilo- 1/]metylowego kwasu fosforowego (związki nr 30 i 31).
Wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych i postępując jak w przykładzie I oraz stosując ywu-trójbutyloamoniową sól monometylowego estru kwasu fosforowego, wytworzono związki tytułowe.
Przykład VI. Postępując jak w przykładzie I i stosując wodorotlenek potasowy, z odpowiednich związków wyjściowych wytworzono związki oznaczone w tabeli 3 numerami 40 i 41.
Przykład VII. Wytwarzanie l-chlorometylo-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetdlopiydddnyio2/metdio]sulfϊnylo}-1 H-benzimidazolu.
W 100 ml chlorku metylenu rozpuszczono /2l{[/4-metpksy-3,5-dwumeίylopirddynylo-2/metyIo]sulfiny-o]jlHlbenzimidazollio-l/metanol (4,8g, 14mmoli) i trójetyloaminę (1,6g, 15 mmoli) i dodawano roztwór chlorku tionylu (1,8 g, 15 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) z taką szybkością, że mieszanina reakcyjna wrze łagodnie pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej oddestylowano chlorek metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w octanie etylu (100 ml) i wodzie (50 ml). Rozdzielono fazy i fazę octanową wysuszono nad MgSO4 i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej, który przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu - eter etylowy, otrzymując 1,5 g tytułowego związku (wydajność 27%) o temperaturze topnienia 140-141°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie llChloyometylo-/5-metoksy/- i /6-metoksy-2-{[/4lmetoksd3,5-ywumetdlopiyddyndio-2/metylo]sulfinyio}-l H-benzimidazolu.
W 500 ml toluenu rozpuszczono l-hyyroksdmetylo-/5-metoksy/l i /6-metoksy-2l{[/4-metoksyl 3,5ldwumetyiopirydynyio-2/metylo]suifindlo]-lH-benz,imidazoIu (30 g, 0,08 mola, stosunek molowy 1: 2) i roztwór oziębiono do temperatury -30°C. W tej temperaturze wkroplono do otrzymanego roztworu roztwór chlorku tionylu (19g, 0,16mola) w toluenie (100ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -30°C. Następnie do mieszaniny wkroplono roztwór trójetyloaminy (45 g, 0,45 mola) w toluenie (200 ml). Po zakończeniu dodawania temperatura mieszaniny wzrasta i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowano ją, a pozostałość (120 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu - chlorek metylenu 50-50), otrzymując tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerycznej (stosunek 1:3) w ilości 11,9 g.
NMR (500 MHz, CDCU) 2,23,2,25,2,26,3,72,3,87,3,92,4,88,4,95,4,96,6,17,6,18,6,54.6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26, 7,43, 7,67, 8,17.
W miarę potrzeby, otrzymywano czysty llChioyornetylo-6-metoksy-2l{[/4-metoksy-3,5dwumetylopiyydynylOl2/-metdio]sulfinylo]llH-benzimidazol, krystalizując mieszaninę izomeryczną z acetonitrylu.
NMR (500 MHz, CDCU) 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96, 6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17.
Przykład IX. Wytwarzanie soli trójetyloamoniowej dwuestru cyjianoetylowo-[6-metoksy/2-ί[/4-metoksy-3,5-dwumetdIopiryddndIol2/metylo]suifindlo}-1H-benzimidazolilo-1/]metdiowego.
Do roztworu soli mono-tyójetyioamoniowej estru cyjanoetylowego kwasu fosforowego (0,70 g, 0,0028 mola) i trójetdioaminy (0,65 g, 0,0064 mola) w chlorku metylenu (20 ml), mieszając,
157 655 dodano 1 -chlorometylo-6-metoksy-2--[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfiny Ιο }ΙΗ-benzimidazol (0,90 g, 0,0023 mola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu nocy w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oddestylowano chlorek metylenu a pozostałość ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej, po czym stosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnych reakcjach.
Przykład X. Wytwarzanie trójestru dwubenzylowo-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo/^metylo]sulfi^nylo}-lH-ł)enzimidazol^lo-^/m<tyyo^\^e^go kwasu fosforowego.
Sporządzono zawiesinę l-chlorometylo-2[[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/met-'Io]sulfinylo}-lH-benzimidazolu (1,29 g, 3,5 mmoli) i soli srebrowej fosforanu dwubenzylu (1.79g,
4,6 mmoli) w suchym toluenie. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin na łaźni wodnej w temperaturze 90°C, po czym oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (50 ml), przesączono (Hyflo) i z przesączu odparowano chlorek metylenu, otrzymując oleistą mieszaninę produktów, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymano 0,9 g (wydajność 42%) zasadniczo czystego związku tytułowego w postaci oleju.
NMR (500 MHz, CDCh, δ/: 2,20 (ds, 3,65), (s, 3H), 4,8-5,0 (m, 6H), 6,25-6,3 (m, 1H), 6,45-6,5 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 12H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).
Postacie izomeryczne. Identyfikację izomerów czystych związków wytworzonych jak w przykładzie I (związek nr 3) określono za pomocą techniki NMR w odniesieniu do jego syntetycznego prekursora, związku wytworznego' w przykładzie VIII. Budowę wszystkich innych izomerów benzimidazolowych określono przez odniesienie ich widm NMR do widma związku wytworzonego w przykładzie I (związek nr 3).
Wytwarzanie związków wyjściowych otrzymywanych sposobem opisanym w przykładach VIII i IX prowadzi do powstania mieszaniny izomerycznej o stosunku molowym składników wynoszącym 1:2. W konsekwencji, docelowe związki nr 3 i 4powstają jako izomery w tym samym stosunku molowym 1:2. W innych przykładach stosunki izomerów w mieszaninie są niekiedy inne niż 1:2 i zależą od występujących podstawników, zwłaszcza podstawników ugrupowania benzimidazolu.
Związki o wzorze 1 wytworzne sposobem zilustrowanym przykładami I-VI zestawiono w tabeli 3, przy czym wśród tych związków znajdują się również te, których wytwarzanie opisano szczegółowo w powyższych przykładach.
Tabela 3
Zzią- óek nr X R' R2 R3 R* D R5 R' R7 Wydaj- ność % Dane identyfi- kacyjne Postać fióycóna
I 2 3 4 5 6 7 8 9 I0 II I2 I3
SO Η H
SO Η H
SO H OCHa
SO H OCHa
SO Η H
SO CHaOCHaCHaOCHa
SO H wzór 26
SO Η H
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
COaCHa
CHa
CH/CHa/a
H
H
OCHj OCHa wzór 27 H
OCHa H H Br
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 24 CH a OCHa
OCHa H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHaCFa
CHa H wzór 24 H CHa
Η H wzór 24 H CHa zó^rr 26 H wzór 22 H CHa
CHa H wzor 22 CHa CHa
COaCHa H wzór 22 CHa CHa
Η H wzór 24 CHa H
CH/CHa/2 H wzór 24 CHa H
OCHa H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 24 CHa -OCHaCHa-CH/CHj/a
OCHa H wzór 2^ CHa OCHaCHa-CH/CHa/a
Η H wzór 22 CHa OCHa zórr 27 H wzór CHa OCHa
H OCHa wzóa24 CHa OCHa
Η H wzór CHa OCHaCH = CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
H
CHa
CHaCHa
CHaCHa
H
H
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
I
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR srl sodoza srl sodoza sóI sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoz a srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza
157 655
1 2 5 4 2 6 - 9 lt) 1 12 13
21 SO H H Br H wzór 24 CHa OCH2CH = CH2 CHa NMR sol sodowa
TT so H H H H Ά7ΟΓ 24 CHa OCHaCFa H NMR ól sodowa
SO H Br H H wzór 24 CHa OCH2CH = CH2 CHa NMR sol sodowa
24 50 H H Br H wzór 24 < H3 OCHACH = CI12 CH3 · NMR sol sodowa
25 so H OCH 3 H H wzór 2-4 H O-CH/CHa/a H NMR sol potasowa
26 so H H OCHa H wzór 24 H O-CH/CHa/2 H NMR sol potasowa
27 so CH aOCH2CH2OCHa CHa H wzór 25 H CHa CHa NMR sol sodowa
2S so H wzór 27 H H wzór 25 CHa OCHa CHa NMR sol sodowa
29 so H H wzór 27 H wzór 25 CHa OCHa CHa NMR sól sodowa
20 so H OCHa H H wzor2a CHa -OCHaCHaCH/CHa/a CHa SMR sol sodowa
21 so H H OCHa H wzór 2Ć CHa OCHaCH2CH/CHa'2 CHa NMR sol sodowa
32 so H OCHa H H wzór 24 CHa OCH2CH2OCH3 CHa NMR sol potasowa
55 so H H OCHa H w/or 24- CHa OCH2CH2OCHa CHa NMR sól potasowa
34 so H CH2CH2OCH3 H H wzór 24 CHa OCHa CHa NMR sol potasowa
35 so H H CH2CH2OCH3 H wzór 29 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
26 so H CH/CH3/2 H H wzór 2S CHa H CHa NMR sol potasowa
5 so H H CH/CH3/2 H wzór 28 CHa H CHa NMR sol potasowa
38 so H OCHa H H wzór 25 CHa OCH2CH2OCHa CHa NMR sól sodowa
39 so H H OCHa H wzór 25 CHa OCH2CH2OCH3 CHa NMR sól sodowa
40 so H CH2CH2OCH3 H H wzór 30 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
41 so H H CH2CH2OCH3 H wzór 25 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
42 s H H H H wzór 24 CHa OCHa CHa NMR sol potasowa
4, s H H H H wzór 25 CHa OCHa CHa NMR sól sodowa
44 so H wzór 31 H H wzór 28 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
45 so H H wzór 31 H wzór 28 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
46 so H wzór 32 H H wzór 24 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
47 so H H wzór 32 H wzór 24 CHa OCHa CHa NMR sól potasowa
43 so H OCHa H H wzór 24 H wzór 33 CH2CHa NMR sól potasowa
49 so H H OCHa H wzór 24 H wzór 33 CHaCHa NMR sól potasowa
Dane identyfikujące związki wytworzone sposobem opisanym w przykładach i przedstawione w tabeli 3 podano w tabeli 4.
Tabela 4
Związek nr Rozpuszczalnik Widmo NMR, < ppm (500 MHz)
1 2 3
1 DMSO-de 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,65 (s,3H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5j.5-^<6,0 (m, 1H), 6,05-6,10 (m, IH), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (s, IH)
2 D2O 2,00 (s, 3H', 2,20 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,85-4,90 (m. IH), 5,00-5,05 (m, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H), 5,80-5,85 (m, IH), 7,40-7,45 (m, IH), 7,50-7,55 (m, IH), 7,55 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,10 (s, IH)
3 d2o 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H). 3,95(s, 3H). 4,85-4,9 (m, 1H), (m, 1H), 5,65-5,7 (m, 1H), 5,75-5,8 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,1 (s, 1H)
4 d2o 1,97 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). 4,81-4,88 (m, 1H), 4,97-5,02 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, IH), 5,70-5,75 (m, IH), 7,14 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,78 (d, IH), 8,09 (s, IH)
5 d2o 0,85 (t, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,39-3,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,78-4,90 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, IH), 5,64-5,75 (m, 2H), 6,06 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,67 (dd, lH),8,10(s, IH)
6 d2o 2,12 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 2H), 5,02 (d, 1 H)x, 5,13 (d, 1H)X, 5,80^5,86 (m, IH), 5,87-5,97 (m, IH), 7,00 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,23 (d, 1H)
7 d2o 185 (s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,39(s, 3H),2,47(s, 3H), 3,52(s, 3H), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,05-4,10(m, 2H), 4,72 (d, 1H)X, 4,80 (d, IHf, 5,75 (dd, IH), 5,90 (dd, IH), 6,73 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,09 (s, IH)
’t D2O 1,12 (s, 6H), 1,24-2,00 (m, 20H), 1,99 (s, 6H), 2,56 (q, 4H), 2,66-2,80 (m, 2H), 4,81-5,99 (in, 4Hf, 5,68(dd, lH),5,76(dd, lH),5,82(dd, IH), 5,91 (dd, lH),6,76(s, lH),6,77(s, 1H),7,38(d, IH), 7,49
9 J (d, IH), 7,55 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,12 (s, IH), 8,14 (s, IH)
10 D2O 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,03 (d, 1 Hf, 5,10 (d, 1Hf, 5,79 (dd, 1H), 5,87 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,80 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,29 (s, IH)
II D2O 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,02 (d, 1 Hf, 5,09 (d, 1 Hf, 5,79 (dd, 1H), 5,88 (dd, IH), 7,69 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,38 (s, IH)
η D2O 1,31 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 3,11 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,91 (d, 2Hf, 5,03 (d, 2H)X, 5,76-5,82 (m, 2H), 5.82-5,99 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H),
13 J 7,72 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,79 (d, IH), 8,07 (d, IH), 8,08 (d, IH)
157 655
1 2 3
14 DzO 1.95 (s. 3H), 2,1 1(s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,48-4,49 (m, 2H), 4,65 (d, 1 H)x, 4,8S (d, 1H)X, 5.72 (t. IH), 5,80 (t, IH), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,09-7,21 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 8,06 (s. 1H)
15 DzO 0.8 * (d. 3H),0,S8 (d. 3H), 1,47-1,57 (m,2H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,91 (s,3H),2,21 (s,3H). 3,20-3,27 (m. IH),3,40-3,47(m, 1H),3,95(s,3H),4,90(d, lH)X,5,10(d, 1Hf,5,55-5,62(m, lH),5.65-5.72(m, 1H). 7,20 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,25 (s, 1H)
16 DzO 0.87 (d. 3H), 0,88 (d, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 1Η), 190 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). 3,20-3,27 (ni. IH).3,40-3,47(m, IH), 3,97(s,3H),4,90(d, lH/,5,0?(d, 1Hf,5,55-5,62(m, lH),5,65-5,72(m, IH). 7.13 (dd, lH), 7,39 (d, IH), 7,73 (d, IH), 8,25 (s, IH)
17' Ιΐ3 DzO 2.00 (s. 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,46 (s, 6H), 5,0 (sf, 5,75-5,82 (m, 2H), 5,88 (dd, 2H), 7.39-7,61 (m, 7H), 7,65-7,92 (m, 7H), 7,98 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,15 (s, IH)
19 DzO 1.98 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,1 (sf, 5,89-5,93 (m, 2H). 6,88 (d, IH). 6,96 (d, IH), 8,18 (s, IH) .
Ί DzO 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 6H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,11-4,17 (m, 2H), 4,93 (d, 2Hf, 5,08 (d, 2Hf, 5,33 (dd, 4H), 5,65-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 7,67 (dd, IH), 7,7O(d,
21 J IH), 7,78 (d, IH), 8,00 (d, lH),8,10(d, IH), 8,18 (s, 2H)
22 DzO 0,85(t,3H), 199 (s,3H), 3,42-3,58 (m,2H),5,0(sf,5,78(dd, 1H),5,82(dd, lH),6,92(d, IH), 7,45(1, IH), 7,53 (t, lH), 7,72 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,16 (d, IH)
23 ) f DzO 0.95 (t, 6H), 2,10 (s, 6H), 2,20 (s, 6H), 3,50-3,72 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4.10-4,20 (m, 2H), 5,10 (s)X, 5,38 (dd, 4H), 5,66-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,60-7,90 (m,
24 J 4H), 8,07 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,18 (s, 2H)
25 V DzO 1,01 (d, 6H), 1,02 (d, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,0 (sf, 5,65-5,73 (m, 2H),
26 J 5,80-5,88 (m, 2H), 6,67-7,13 (m, 7H), 7,23-7,56 (m, 3H), 8,23 (d, 2H)
27 DzO 0,88 (t, 3H), 176 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3.79-3,80 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 2H), 4,62 (d, IH), 4,82 (d, 1H) 5,65 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,60 (s, IH). 7,32 (s, IH), 8,03 (s, IH)
21 ϊ DzO 0,95 (t, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 5.2 (s)X. 5,76-5,93 (m, 4H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,79-7,93 (m, 7H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (s. IH). 8.13 (s,
29 ϊ IH). 8,22 (s, 2H) .
30 DzO 0.78 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,55 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,15 (d, 3H), 3,85 (s, IH), 5,0 (s)X, 5,55 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,28 (d, IH), 7,54 (d, IH), 8,15 (s, IH)
31 DzO 0,78 (d. 3H), 0,80 (d, 3H), 1,40 (t,2H), 1,55 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,15 (d, 3H), 3,85 (s, IH) 5,0 (s)X, 5,55 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 7,02 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,64 (d, IH), 8,15 (s, IH)
32 DzO 1.91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,82 (d, 1Hf, 5,01 (d, 1Hf, 5,56-5,66 (m, IH), 5,66-5,75 (m, IH), 7,13 (dd, IH), 7,24 (d, IH), 7,66 (d, IH), 8,12 (s, IH)
33 DzO 1.91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,82 (d, 1 Hf, 5,01 (d, 1 Hf, 5.56-5.66 (m, IH), 5,66-5,75 (m, IH), 7,03 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 7,62 (d, IH), 8,12 (s, IH)
34 DzO 1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,47 (s, 3H); 3,76-3,83 (m, 2H), 5,04 (sf, 5,69-5,80 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,14 (s, IH)
35 DzO 1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,76-3,87 (m, 2H), 5,04 (s)x, 5,69-5,80 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,14 (s, IH)
36 DzO 1,26 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,03 (m, IH), 3,20 (d, 3H), 4,85 (d, IHf, 5,01 (d, 1Hf, 5,74-5,84 (m, 2H), 7,26 (s, IH), 7,45 (d, 1H),7,65 (d, IH), 7,68 (s, IH), 8,05 (s, IH)
37 DzO 1,28 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,07 (m, IH), 3,20 (d, 3H), 4,85 (d, 1Hf, 5,01 (d, 1Hf, 5,74-5,84 (m, 2H), 7,26 (s, IH), 7,36 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,05 (s, IH)
38 DzO 0,88 (t, 3H), '1,91 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,00 (df, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,10 (d, IH), 7,27 (s, IH), 7,56 (d, IH), 8,12 (s, IH)
39 DzO 0,88 (t, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,00 (df, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,03 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,63 (d, IH), 8,12 (s, IH)
40 · DzO 0,93 (t,6H), 2,05 (s,6H), 2,26(s,6H), 3,13(t, 2H), 3,14(t, 2H), 3,44(s, 6H), 3,47 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 3,47-3,69 (m, 4H), 3,86 (l, 4H), 5,13 (df, 5,74-5,85 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,66 (s, 1H),
41.J 7,73 (d, IH), 7,77 (s, IH), 7,84 (d, IH), 8,22(s, 2H)
42 DzO 2,11 (s,3H), 2,19(s,3H),3,65(s,3H), 4,51 (s,2H), 5,80(d,2H),7,37(t, IH),7,42(t, lH),7,67(d, IH), 7.73 (d, IH), 8,07 (s, IH)
43 DzO 0,90 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,71 (d, 1 H)„ 7,27-7,38 (m, 2H), 7,53 (d, 1H)„ 7,63 (d, IH), 8,02 (s, IH)
157 655
1 2 3
44 d2o 1.93 (s, 3H), 2' 1 1 (s. 3H). 3.0? 1 u 2Η l. 3.23 (d. 311). 3.36 ((. 3H), 4,24 (t. 2H), 4.86 (d. 1Hf. 5.06 (d. 1H)’, 5,65-5,75 (m. IH). 5 75-5 87 (m. IH). 7,04 (d, IH), 7,24 (s, IH). 7,27-7.48 (m. 5H). 7,57 (d. IH). 8,12 (s, IH)
45 d2o 1.95 (s. 3H), 2.13 (s. 3H). 3.09 11 2H 1 3,23 (d. 3H). 3.28 (s, 3H). 4.34 (m. 2H). 4.86 (d. 1Hf. 5,06 (di lHf. 5.65-5,75 (m, IH). 5.75-5.8’ (m IH). 6,97 (d, IH). 7.20 (s, IH), 7,27-7,48 (m. 5H), 7.65 (d, IH), Β)-(s, IH)
46 i D2O 2,09 (s. 3H), 2,23 (s. 3H). 3.60 i ( 3H). 4,97(d. 1 Hf. 5.09 (d, 1Hf, 5,78-5.90 (m, 1H). 5.90-6,03 (m.
47 J IH), 7,57-7.94 (m, 5H), 7.99 ((. 2H), 8,13 (s, IH), 8,17 (s, IH)
48 1 D2O 0.93 (i, 6H), 2.34 (q. 4H ). 3.68 ts. 3H). 3,72 (s. 3H). 4.65 (s, 4H). 5.1 (s)’, 5.50-5,84 (m, 4H), 6.35 (s.
49 J 2Π). 6,58-7,52 (m. 16H). 8.U2 t(. 2H) '
Wymiana protonów po odstaniu w D2O.
W tabeli 5 podano przykładowe nowe związki o wzorze 17, w którym Z oznacza atom chloru, stosowane w sposobie według wynalazku, wytworzone sposobem przedstawionym w przykładach VII-X, a w tabeli 6 przedstawiono widma NMR tych związków.
Tabela 5
Związek ni A R’ R2 R3 R‘ R5 R6 R7 Dane identyfikujące
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
50 so H H H H CH3 OCH2CF3 H NMR
51 so CH3 OCH2CH2OCH3 CH3 H H CH3 CH3 NMR
52 so H wzór 29 Η H H CH3 CH2CH3 NMR
53 so H H wzór 29 H H CH3 CH2CH3 NMR
54 so H OCH3 H H H benzyloksyl CH2CH3 NMR
55 so H Η OCH3 H H benzyloksyl CH2CH3 NMR
56 so H CO2CH3 CH3 H CH3 CH3 H NMR
57 so H CH3 CO2CH3 H CH3 CH3 H NMR
58 so H CH/CH3/2 H H CH3 Η CH3 NMR
59 so H H CH/CH3/2 H CH3 H CH3 NMR
60 so H H Η H CH3 OCH3 CH3 NMR
ol s H H H H CH3 OCH3 CH3 NMR
62 so H OCH3 H H CH3 OCH2CH2CH/CH3/2 CH3 NMR
63 so H H OCH3 H CH3 OCH2CH2CH/CH2/2 CH3 NMR
64 so H wzór 31 H H CH3 OCH3 CH3 NMR
65 so H H wzór 31 H CH3 OCH3 CH3 NMR
66 so OCl-b H H OCH3 CH3 OCH3 CH3 NMR
67 so H Br H H CH3 OCH2CH = CH2 CH3 NMR
68 so H H Br H CH3 OCH2CH = CH2 CH3 NMR
69 so H OCH3 H H CH3 OCH3 CH3 NMR
70 so H H OCH3 H CH3 OCH3 CH3 NMR
71 so H OCH3 H H H OCH/CH3/2 H NMR
72 so H H OCH3 H H OCH/CH3/2 H NMR
73 so H OCF3CF2H H H H OCH3 H NMR
74 so H H OCF3CF2H H H OCH3 H NMR
75 so H CH2OCOCH3 H H CH3 OCH3 H NMR
76 so H H CH2OCOCH3 H CH3 OCH3 H NMR
Tabela 6
Związek nr Rozpuszczalnik Widmo NMR, < ppm (500 MHz)
1 2 3
CDCb 2.27 (s, 3H), 4,38 (d, 1H). 4.41 (d. lH).4,94(d, lH),5,O3(d, lH),6,24(d, lH),6,60(d, lH),6,66(d,
IH), 7,41 (t, 1H), 7,47 (t, IH). 7.57 (d. IH), 7,82 (d, 1H), 8,30 (d, 1H)
CDCb 2,19(s, 3H) , 2,23(s , 3H) , 2,48 (s, 3H) , ^^^7(s , 3H), 3,5O(s, 3H) , 3,76-3,78(m ,2H) , 3,97-3.99(m, 2H),
4,75 (d, IH), 4,81 (d, IH), 6.10 (d. IH), 6,45 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,16 (s, IH), 8,29 (s, 3H)
523 CDCb 1,200 ,3H), 1,25-1,95 (i, ΠΗ) .2.2I (s.3H), 2,60-2.64(m. . 2H), 6,14-6,18 <m,
53J IH), 6l4--6l49 (m, IH), 7,03 (d. IH). 7,18 (m, IH), 7,28-7,45 (m, IH), 7,65-7,73 (m, IH), 8,31 (s,
IH)
CDCb 1 J^(t,3H),2,61 (q, 2H), 3,85 (s. 3H), 4l78--l82(ml4H)l6l(0(dl I H)^^^, lWKó·^) (H),-,94 (d, IH), 7,12 (dd, IH), 7,32-7.43<m. 5H), 7,43 (d, IH), 8,24 (s, IH)
157 655
1 2 3
55 CDCb 118(1 3H), 2,61 (q, 2H), 3.86(s, 3H). 4,78-4.82 (m,4H). 6.09(d. IH), 6,41 (d. lH).6.60(s, 1H),6 94 id, IH), 7,03 (dd, IH), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,71 (d, IH). 8,24 (s, 1H)
56 CDCb 2.29 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,19(d. 1H), 6,50 (d. 1H). 7,00(d, 1H), 7,39 (3. IH), 8,18 (d, IH), 8.41 (s, IH)
57 CDCb 2.29 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,51 (d. IH). 7,00 (d, 1H), 7,65 (s, IH), 8,16 (s. IH), 8,18 (d, IH)
,, CDCb l,32(d,6H), 1,34(d,6H),2,27(s,6H),2,34(s,6H),3,08(m, lH),3,09(m, lH),4,86(d, lH),4,87(d, lH),4,96(d, IH), 4,97 (d,J H), 6,19 (d, 1H),6,21 (d, lH),6,54(d, lH),6,58(d, 1H), 7,28-7,74 (m,
593 8H), 8,26 (s, 2H)
60 CDCb 2,32 (s,3H), 2,25 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),4,9I (d, )H),4,97(d, IH), 6,22 (d, IH). 6,59 (d. IH), 7,40 (1, IH), 7,46 (t, IH), 7,56 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,17 (s, IH)
61 CDCb 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7,70 (dd, IH), 8,23 (s, IH)
62 CDCb 0,97 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd. 1H), 7,43 (d, 1H), 8,16 (s, IH)
63 CDCb 0,97 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,81 -1,84 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3.79 (m, 2H), 3,91 (s,3H),4,88(d, lH),4,96(d, lH),6,17(d, lH),6,54(d, 1H),6,95 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H),7,68 (d, IH), 8,16 (s. IH)
64 CDCb 2,23 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 4,95-4,97 (m, 4H), 6,26 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,60
65 J (d, IH), 6,63 (d, IH), 7,38-7,71 (m, 14H), 7,8 (d, IH), 8,02 (s, IH), 8,18 (s, 2H)
66 CDCb 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,90 (d, IH), 5,05 (d, IH), 6,58 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,76 (d, IH), 6,83 (d, IH), 8,21 (s, IH)
η CDCb 2,22 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 4,31 (d, 4H), 4,91 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,26 (d, 2H), 5,39 (d, 2H), 6,03 (m. 2H), 6,15 (d, IH), 6,18 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,50 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7,56
68 J (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,72 (s, IH), 7,95 (s, 2H). 8,14 (s, 2H)
69 CDCb 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,89 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,18 (d. 1H), 6,54 (d. IH), 7,19 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,43 (d, IH), 8,17 (d, IH)
70 CDCb 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,88 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,17 (d. 1H), 6,57 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,01 (dd, IH), 7,67 (d, IH), 8,17 (s, IH)
71 CDCb 1,25(d,6H), 3,87(s, 3H),4,44(m, IH),4,87(dd,2H),6,13(d, lH),6,4l-(d, IH), 6,71 (d + s,2H), 7,12 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,42 (d, IH), 8,35 (d, IH)
72 CDCb 1,25 (d, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,71 (d + s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,02 (dd, IH), 7,69 (d, IH), 8,35 (d, IH)
CDCb 3,81 (s, 6H), 4,84 (dd, 4H), 5,97 (m, 2H), 6,16 (d, lH),6,l8(d, lH),6,39(d, IH), 6,41 (d, IH),6,77 (d + s, 4H), 7,30 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,54 (d, IH), 7,69 (d, IH). 7,81 (d, IH),
74 J 8,36 (d, 2H)
75 CDCb 2,11 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 4,99 (m, 4H), 5,24 (d, 2H), 5,27 (d, 2H), 6,44 (d, 2H), 6,50 (d, IH), 6,51 (d, IH), 6,68 (d, 2H), 7,36 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,20 (d, 2H)
Ο
-OP-CHCH3 όΘ
Wzór 30
-coXc>
Wzór 32
Wzór 33
O
OM
Wzór 18 o
MO-f-OM
OM
Wzór 20
O
MO- f>-(OV R9 OM
Wzór 19
O
Ri-O- (--OM OM
Wzór 21
-o- P-OC2H5 ó®
Wzór 25
-0-POOCH3 o®
Wzór 28
Γ> aO>
Wzór 26 Wzór 27
-o-ijOo)® o®
Wzór 29
OH
Wzór 2
O
O^-OH
OB
Wzór 4
O
O-P-OH
OH
Wzó r 3 o
o^-och3
OH
Wzór 5 o
o->-oc2h5
Wzór δ
OPOC-H..
OH
Wzór 6 0CH2 V©
Wzór 7
och3 CH Ν·ν ©'ΧΗΡΟ.
OCH3
Wzór 10
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, Ci-Ce-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C6-cykloalkil, Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6chlorowcoalkoksyl zawierający 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, Re oznacza atom wodoru, Ci-C7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, fenyloCi-Cz-alkoksyl lub C2-C7-alkenyloksyl, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci—C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D ma korzystnie postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R,R,R,R,R,R,R iX mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 18, w którym s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę cyjanoetylową, benzylową lub p-nitrofenylową, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R1, R2, r3 i r4, takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkiI, Ci-C2-aIkoksy-Ci-C2-alkoksyl, Ci-C2-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3-aIkoksyl i Ci-C4-chlorowcoalkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R1, r3 i r4 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3 względnie R1, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R6 oznacza Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym pierścień pirydynowy jest 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawiony, 3-metylo-4-metoksypodstawiony, 5-etylo-4-metoksypodstawiony, 4-metoksypodstawiony, 4-etoksypodstawiony, 4-izopropoksypodstawiony, 3,5-dwumetylopodstawiony, 3,4-dwumetylopodstawiony, 4,5-dwumetylopodstawiony, 3,4,5-trójmetylopodstawiony, 3-etylo-4-metoksypodstawiony, 3-n-propylo-4-metoksypodstawiony, 3-i/.opropylo-4-metoksypodstawiony lub 3-III-rzęd.-butylo-4-metoksypodstawiony, a R1, r2, R3, R4, Z i X mają znaczenie podane w zastrz. I.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym ugrupowanie pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe ma wzór 9, 10 lub 11.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 16, w którym r2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3 lub R2 oznacza grupę OCH3, a R oznacza atom wodoru, stosuje się związek o ogólnym wzorze 17, w którym R 1 R oznaczają grupy metylowe, r6 oznacza grupę metoksylową, X oznacza SO, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, r6 oznacza atom wodoru, Ci^C?7-alkil, Ci-C7-alkoksyl, fenyloalkoksyl lub C2-C7alkenyloksyl, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza 0 lub 1, przy czym grupa D korzystnie ma postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R,R,R,R,R,R,R iX mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji
    157 655 ze związkiem o wzorze 19, w którym to wzorze s i R9 mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w któiym R , R2. r3 i R4, takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej Ci-C4-alkiI, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-aIkoksyl, Ci-CG-alkoksykarbonyI, fenyloCi-Cę-alkoksyl i Ci-C4-chlorowcoalkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R , R3 i R4oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3, względnie R\ R2i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
  11. 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R6 oznacza Ci-Cs-alkil lub Ci-C6-alkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
  12. 12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym pierścień pirydynowy jest 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawiony, 3-metylo-4-metoksypodstawiony, 5-etylo-4-meitoksypodstawiony, 4-metoksypodstawiony, 4-etoksypodstawiony, 4-izopropoksypodstawiony, 3,5-dwumetylopodstawiony, 3,4-dwumetylopodstawiony, 4,5-dwumetylopodstawiony, 3,4,5-trójmetyIopodstawiony, 3-etylo-4-metoksypodstawiony, 3-n-propylo-4-metoksypodstawiony, 3-izopropyIo-4-metoksypodstawiony lub 3-III-rzęd.-butylo-4-metoksypodstawiony, a R\ r2, r3, r4, z i χ mają znaczenie podane w zastrz. 8.
  13. 13. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym ugrupowanie pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe ma wzór 9, 10 lub 11.
  14. 14. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 16, w którym r2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3 lub R2 oznacza jrupę OCH3 a R3 oznacza atom wodoru, stosuje się związek o ogólnym wzorze 17, w którym R5 i R7 oznaczają grupy metylowe, R6 oznacza grupę metoksylową, X oznacza SO, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.
  15. 15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym X oznacza SO, R\ R2 i r4 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metoksylową, D oznacza grupę o wzorze 25, R5 i R7 oznaczają grupy metylowe, a R6 oznacza grupę metoksylową oraz związek o wzorze 19, w którym s oznacza 1, R9 oznacza grupę etoksylową, a M ma znaczenie podane w zastrz. 8.
  16. 16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy- Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyI, fenyl lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl zawierający 1-11 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci^C?7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, fenylo-Ci-C7-alkoksyl, Ci-C7-alkenyloksyl lub C2-C5-fuoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, lecz z wyjątkiem przypadku gdy X oznacza S lub SO, R\ r2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksyl, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-CG-alkoksy-Ci-C^-alkil, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6chlorowcoalkoksyl zawierający 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci-CG-alkil, Ci-C7-alkoksyl, fenylo-CiC7-alkoksyI lub Ci-C7-aIkenyIoksyl, R7oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-aIkiI, R8oznacza C1-C6alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub l, przy czym grupa D ma korzystnie postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R ,R ,R ,R ,R ,R ,R i X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 18 lub 19, w których to wzorach s i R3 mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
    157 655
  17. 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R,, R2, R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Cs-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, Ci-C3-aIkoksy-Ci-C3-aIkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8 lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl o 1-11 atomach chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub C-i-Ce-alkil, r6 oznacza atom wodoru, Ci-C7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, fenylo-Ci-Cz-alkoksyl, C1-C7alkenyloksyl lub Cz-Cs-fluoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, r8 oznacza Ci-Ce-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D korzystnie występuje w postaci jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R1, R2, r3, R4, R5, r6, r7 i χ mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20 lub 21, w których to wzorach s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę cyjanoetylową, benzylową lub p-nitrofenylową, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
PL1987268927A 1986-11-21 1987-11-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL157655B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8604998A SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Novel pharmacological compounds
SE8605551A SE8605551D0 (sv) 1986-12-23 1986-12-23 Novel pharmacological compounds
SE8704049A SE8704049D0 (sv) 1987-10-16 1987-10-16 Novel pharmacological compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL268927A1 PL268927A1 (en) 1989-01-23
PL157655B1 true PL157655B1 (pl) 1992-06-30

Family

ID=27355365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268927A PL157655B1 (pl) 1986-11-21 1987-11-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP0510719A1 (pl)
JP (1) JPH02500744A (pl)
KR (1) KR890700125A (pl)
AT (1) ATE84032T1 (pl)
AU (1) AU612129B2 (pl)
DE (1) DE3783356T2 (pl)
DK (1) DK365488A (pl)
EG (1) EG18379A (pl)
ES (1) ES2052603T3 (pl)
FI (1) FI892454A7 (pl)
GR (1) GR3007385T3 (pl)
HU (1) HU204814B (pl)
IE (2) IE940326L (pl)
IL (1) IL84504A (pl)
IS (1) IS1565B (pl)
LV (1) LV10954B (pl)
MY (1) MY101784A (pl)
NO (1) NO173998C (pl)
NZ (2) NZ234564A (pl)
PL (1) PL157655B1 (pl)
PT (1) PT86186B (pl)
RU (1) RU2062778C1 (pl)
WO (1) WO1988003921A1 (pl)
YU (1) YU47116B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8801907D0 (sv) * 1988-05-20 1988-05-20 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US5175286A (en) * 1988-09-20 1992-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin derivatives
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
AU649456B2 (en) * 1990-06-20 1994-05-26 Astra Aktiebolag Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
CA2053527C (en) * 1990-10-17 2002-03-12 Takashi Sohda Pyridine derivatives, their production and use
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
PT604657E (pt) * 1992-05-21 2000-04-28 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de diester fosfonico
AU6556894A (en) * 1993-05-18 1994-12-12 Upjohn Company, The Bisphosphonate esters for treating gastric disorders
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
JP2001527083A (ja) * 1997-12-31 2001-12-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
WO2002030920A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof
US20040248941A1 (en) * 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
BR0312802A (pt) * 2002-07-19 2005-04-19 Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bombas de próton
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
ATE520668T1 (de) * 2004-08-27 2011-09-15 Esteve Labor Dr Sigmarezeptor-inhibitoren
CA2616512A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Intervet International B.V. Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
WO2016061190A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for treating neurodegenerative diseases
KR20180094989A (ko) 2015-12-15 2018-08-24 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 노화 관련 인지장애 및 신경염증의 예방 및/또는 치료 방법
BR112021002165A2 (pt) 2018-08-06 2021-05-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença neurodegenerativa e deficiência cognitiva associada ao envelhecimento e neuroinflamação
CN114302873A (zh) * 2019-08-20 2022-04-08 小野药品工业株式会社 具有s1p5受体激动活性的化合物的盐和晶形

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (pl) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5836312B2 (ja) * 1978-08-21 1983-08-08 日本電信電話株式会社 通信用平衡ケ−ブル線路の障害位置測定方式
JPS5687818A (en) * 1979-12-19 1981-07-16 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd Reflex type position detector
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
JPS57137860A (en) * 1981-02-20 1982-08-25 Sumitomo Electric Ind Ltd Optical tachometer
JPS5999597A (ja) * 1982-11-30 1984-06-08 株式会社東芝 光学測定装置
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
JPS6020051U (ja) * 1983-07-19 1985-02-12 三洋電機株式会社 カセツト収納装置
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU211087A (en) 1988-12-31
YU47116B (sh) 1994-12-28
DK365488D0 (da) 1988-07-01
IS3284A7 (is) 1988-05-22
IE940326L (en) 1988-05-21
JPH02500744A (ja) 1990-03-15
EP0279149A3 (en) 1988-08-31
LV10954B (en) 1996-08-20
PT86186B (pt) 1990-08-31
NZ234564A (en) 1991-04-26
DK365488A (da) 1988-07-01
HUT51269A (en) 1990-04-28
EP0510719A1 (en) 1992-10-28
HU204814B (en) 1992-02-28
DE3783356D1 (de) 1993-02-11
IL84504A (en) 1994-10-07
NO173998C (no) 1994-03-02
PT86186A (en) 1987-12-01
IE61178B1 (en) 1994-10-05
EP0332647A1 (en) 1989-09-20
MY101784A (en) 1992-01-17
AU8330287A (en) 1988-06-16
AU612129B2 (en) 1991-07-04
RU2062778C1 (ru) 1996-06-27
ES2052603T3 (es) 1994-07-16
NO173998B (no) 1993-11-22
PL268927A1 (en) 1989-01-23
EP0279149B1 (en) 1992-12-30
FI892454A0 (fi) 1989-05-19
FI892454L (fi) 1989-05-19
FI892454A7 (fi) 1989-05-19
WO1988003921A1 (en) 1988-06-02
GR3007385T3 (pl) 1993-07-30
NO883229L (no) 1988-09-16
LV10954A (lv) 1995-12-20
ATE84032T1 (de) 1993-01-15
KR890700125A (ko) 1989-03-02
NO883229D0 (no) 1988-07-20
EG18379A (en) 1992-11-30
NZ222495A (en) 1991-04-26
IE873125L (en) 1988-05-21
IS1565B (is) 1994-12-13
DE3783356T2 (de) 1993-04-15
EP0279149A2 (en) 1988-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157655B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL
US5021433A (en) Novel pharmacological compounds
CA2005986C (en) Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
BG64870B1 (bg) Заместители на лекарства от инхибитори с протоннапомпа
SK10195A3 (en) Optically pure salts of pyridinylmethylsulfinyl-1h- -benzimidazole compounds
EP0593463A1 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
RO110493B1 (ro) Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2633095A (en) Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives
JPS63502658A (ja) 新規な物質の組成
CZ15993A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
PL167703B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole
WO1995032958A1 (en) Novel substituted benzimidazoles
LT3810B (en) New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same
GB2219584A (en) Phosphates of benzimidazole-methanols
HK1028045B (en) The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole
SK5896A3 (en) Substituted benzimideazoles