PL157761B1 - Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL157761B1
PL157761B1 PL1988286491A PL28649188A PL157761B1 PL 157761 B1 PL157761 B1 PL 157761B1 PL 1988286491 A PL1988286491 A PL 1988286491A PL 28649188 A PL28649188 A PL 28649188A PL 157761 B1 PL157761 B1 PL 157761B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
group
formula
lower alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL1988286491A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL157761B1 publication Critical patent/PL157761B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, zawierających fosfor, pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego, inhibitujących aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, przydatnych do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, wykazujących działanie hypocholesteroloemiczne. W syntezie tych związków stosuje się nowe produkty pośrednie.
F. M. Singer i inni, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 570 (1959) i F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146,422 (1971) ujawnili, że pewne pochodne kwasu mewalonowego inhibitują biosyntezę cholesterolu.
W opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4049495, 4 137 322 i 3 983 140 Endo i inni ujawnili produkt fermentacji, wykazujący inhibitującą aktywność w biosyntezie cholesterolu. Produkt ten nazwano compactin, a Brown i inni, J. Chem. J. Soc. Perkin I 1165 (1976) donieśli, że ma on kompleksową strukturę laktonu kwasu mewalonowego.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 586 152 ujawniono grupę syntetycznych związków o ogólnym wzorze 20, w którym E oznacza bezpośrednie wiązanie, mostek Ci-3alkilenowy lub mostek winylenowy, a różne symbole R oznaczają różne podstawniki.
Aktywność związków opisanych w tym brytyjskim opisie patentowym wynosi poniżej 1% aktywności compactin.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 375 475 Willard i inni ujawnili związki o działaniu hypocholesteroloemicznym i hypilipemicznym o ogólnym wzorze 21, w którym A oznacza atom wodoru lub metyl, E oznacza bezpośrednie wiązanie, grupy -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2lub -CH = CH-, Ri, R2 i R3 są wybrane spośród atomu wodoru, atomów chlorowca, grupy Ci-4alkilowej, Ci-4chlorowcoalkilowej, fenylowej, fenylowej podstawionej atomem chlorowca, grupą Ci-4alksylowej, C^^i^j^H^^noiloksylową, Ci-4alkilową lub Ci-4chlorowcoalkilową i grupy OR4, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę C^^^i^H^ianoiloścą, benzoilową, fenylową, chlorowcofenylową, fenylo-Ci-3alkiIową, Ci-9alkilową, cynamylową, Ci-4chlorowcoalkilową, allilową, cykloalkilo-Ci-3alkilową, adamantylo-Ci-3alkilową, lub podstawioną grupę fenylo-Ci-3alkilową, w której każdy z podstawników wybrany jest spośród atomów chlorowca, grupy Ci -4alkoksylowej, Ci-4alkilowej lub Ci-4chlorowcoalkilowej; i odpowiadające im dwuhydroksykwasy, powstające przez hydrolityczne otwarcie pierścienia laktanowego oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych kwasów i Ci-3alkilo- i fenylo-, dwumetyloamino- lub acetyloamino-podstawione estry Ci-3al4
157 761 kilo we dwuhydroksykwasów, przy czym wszystkie te związki są enacjomerami o konfiguracji 4R w części tetrahydropiranowej racematu trans przedstawionego powyższym wzorem ogólnym.
W międzynarodowej publikacji nr WO 84/02131 zgłoszenia patentowego PCT /PCT/EP 83/00308/ (opartego na zgłoszeniach patentowych w St. Zjedn. Am. nr 443668, dokonanym 22 listopada 1982 i nr 548 850, dokonanym 4 listopada 1983) firmy Sandoz AG ujawniono heterocykliczne analogi mewalonolaktonu i jego pochodnych o ogólnym wzorze 22, w którym jeden z symboli R i Ro oznacza grupę o wzorze 23, a drugi z nich oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-ealkil, C3-6Cykloalkil lub grupę fenylo-(CH2)m-, przy czym we wzorze 23 R4 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R5 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rsa oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, a m oznacza liczbę 1,2 lub 3, z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru wówczas obydwa podstawniki R5 i Rsa muszą oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę benzyloksylową; R2 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ce-ecc^ldl^^llcil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R3 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R2 oznacza atom wodoru wówczas R3 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R3 i R3 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawików R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupę -(CH2)n- lub -CH = CH(n = 0,1,2, lub 3), a Z oznacza grupę o wzorze 24, w którym Re oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil; w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie hydrolizującego i fizjoloficznie dopuszczalnego estru lub < laktonu lub w postaci soli.
W brytyjskim opisie patentowym nr 2162-179 A ujawniono naftylowe analogi mewalolaktonu przydatne jako inhibitory biosyntezy chloesterolu, o ogólnym wzorze 25, w którym R1 oznacza C1-3aIkil, Z oznacza grupę o wzorze 26 lub o wzorze 27, przy czym R7 oznacza atom wodoru, grupę estrową ulegającą hydrolizie lub kation.
W europejskim opisie patentowym nr 164-698-A ujawniono wytwarzanie laktonów przydatnych jako środki przeciwdziałające hipercholesteroloemii, polegający na traktowaniu amidu orgamcznym hahgenkiem sulfonylu o wzorze R®SO2X i usumęciu grupy ochronnej p^ jak ^zestawiono na schemacie, na którym X oznacza atom chlorowca, Pr oznacza grupę zabezpieczającą karhnolow^ r1 oznacza atom wodoru hb metyk R3 i r4 oznaczają atom wodoru, Ch^alkU ht» fenylo-Ci-3ćtlkil z grupą fenylową ewentualnie podstawioną Ci-3alkilem, Ci-3alkoksylem lub atomem ch|orowca, R5 oznacza grupę o wzorze 28 hb 29, a Q oznacza grupę o wzorze 30 hb 31, przy czym we wzorach tych r6 oznacza atom wodoru hb grupę hydroksyhwą; R oznacza atom wodoru hb metyk a, c i d oznaczają ewentuahh podwójne wązama; r7 oznacza grupę fenyhwą lub benzyloksylową, o pierścieniu ewentualnie podstawionym grupą Ci-3alkilową lub atomem chloΓowca, r8 i r9 oznaczają C^alkH hb atom ch|orowca, a r5 oznacza Ci-tflkH, fenyl hb jedno-bądź dwu-(Ci-3alkilo)fenyl.
W opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 3 525 256 ujawniono naftylowe anahgi mewalonolaktonów o wzorze 32, w którym r1 oznacza ałikil„ Z oznacza grupę o wzorze 26, w którym r7 oznacza atom wodoru hb hegającą hydrohzie grupę estrową lub o wzorze 33 przydatnych jako inhibitory biosyntezy cholesterolu i w leczeniu miażdżycy.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8402-903 zgłoszenia PCT (opartym na zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 460 600, dokonanym 24 stycznia 1983) na rzecz firmy Sandoz AG ujawniono analogi mewalonolaktonu przydatne jako środki o działaniu hypolipoproteinemicznym, o ogólnym wzorze 34, w którym dwie grupy Ro razem tworzą rodnik o wzorze 35 lub grupę -(CH2)4-, w którym to wzorze 35 R.2 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-3alkoksyl (z wyjątkiem ΠIrz^d.-butoksyh), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R3 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza
157 761 trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; R1 oznacza atom wodoru, Ci-ealk-il, atom fluoru, chloru lub grupę benzyloksylową; R4 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd. -butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R5 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; Rsa oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R4 i R5 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza trófluorometyl. nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupę o wzorze -CH2)n- lub grupę o wzorze 36, w których to wzorach n oznacza liczbę 0,1,2 lub 3 a obydwa symbole q oznaczają liczbę 0 lub jeden oznacza liczbę 0 a drugi liczbę 1, Z oznacza grupę o wzorze 37, w którym Re oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, z tym, że grupa -Χ-Ζ i grupa fenylowa z podstawnikiem R4 znajdują się wzajemnie w położeniu orto; w postaci wolnego kwasu lub w postaci ulegającego fizjologicznej hydrolizie i fizjologicznie dopuszczalnego estru lub jego δ laktonu lub w postaci soli.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4613610 ujawniono szereg inhibitorów reduktazy HMG-CoA kwasu 6-pirazolo-2,4-dihydroheksano-5-karboksylowego o ogólnym wzorze 38, w którym Ri oznacza Ci-ealkil nie zawierający asymetrycznego atomu węgla, każdy z podstawników R2 i Rs niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, n-butyl, i-butyl, Illrzęd.-butyl, Ci-3alkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru fenyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, każdy z podstawników R3 i Re niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; każdy z podstawników R4 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci^alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R5 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę fenoksylową, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową, nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza grupę fenoksylową, i nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupy o wzorach -(CH2)m-, -CH = CH-, -CH — CH-CH2- lub -CH2-CH = CH-, w których m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupę o wzorze 39 lub o wzorze 40, w których to wzorach Rio i Ru/oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, a R11 oznacza atom wodoru, podstawnik R12 lub M, przy czym R12 oznacza fizjologicznie dopuszczalną sól i ulegającą hydrolizie grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że (a) grupa -Χ-Ζ znajduje się w pozycji 4- lub 5-pierścienia pirazolowego i (b) grupa Ri i grupa -Χ-Ζ znajdują się wzajemnie w położeniu orto.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8607-054A zgłoszenia PCT ujawniono imidazolowe analogi mewalonolaktonu przydatne do leczenia hiperlipoproteinaemi i miażdżycy, przedstawione ogólnym wzorem 41, w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub R4, Rs Repodstawiony fenyl (grupa A); R2 oznacza alkil, cykloakil, adamantyl-1 lub R7, Re, R9-podstawiony fenyl (grupa B); R3 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-1, styryl lub R10, R11, R12 -podstawiony fenyl (grupa C); X oznacza grupę o wzorze -(CH2)m-, -CH = CH-, -CH — CH-CH2lub -CH2-CH = CH-; m oznacza liczbę 0-3, Z oznacza grupę o wzorze -CH(OH)-CH2-C(Ri3) (OHECH2-COOR14 (grupa a); -Q-CH2-(C/Ri3) (OH)-CH2-COORi4 (grupa c) lub grupę o wzorze 42 (grupa b), w których to wzorach Q oznacza grupę CO lub -C(OR-is)2-; Ri 5 oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy alkil, przy czym każdy z podstawników R15 jest taki sam lub R15 + R15 oznacza grupę (CH2)2 lub (CH2)3i R13 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil; R14 oznacza atom wodoru, Rw lub M; Rie oznacza grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że Z może oznaczać grupę c) tylko wówczas, gdy X oznacza CH = CH lub CH2-CH — CH i/lub R13 oznacza Ci-3alkil; R4, R7 i R10 oznaczają Ci-3alkil, η-, izo- lub Illzzęd.-butyl, Ci^alkoksyl, n- lub izo-butoksyl, CF3, atom fluoru, chloru, bromu, fenyl, grupę fenokslyową lub benzyloksylową; R5, Re i R11 oznaczają atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, bromu, grupę COOR17, N(R19)2, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; r17 oznacza atom wodory Rw lub M; Rie oznacza C^aHok η-, teo- lub U^zęd^hu^ lub tenzyl; r19 oznacza alkfl; R9 i Ri2 oznaczają atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym że (1) nie więcej niż jeden podstawnik z każdej z grup A, B i C oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z
157 761 podstawników z każdej z grup A, B i C oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników z każdej z grup A, B i C oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden podstawnik z każdej z grup A, B i C oznacza grupę benzyloksylową; (2) gdy Z oznacza grupę c [Q oznacza grupę C(ORi5)2], związek znajduje się w postaci wolnej zasady i/albo (i) R14 oznacza Rw i każdy z podstawników R17 oznacza niezależnie Rie, albo (ii) Rn oznacza N a każdy z podstawników R17 oznacza niezależnie Rie lub M; a (3) gdy Rn i/lub co najmniej jeden z podstawników R17 oznacza M, związek ma postać wolnej zasady.
Jeśli nie podano inaczej, wszystkie grupy „alkilowe,, oznaczają grupy o wzorze 1-6 atomach węgla i nie zawierają asymetrycznego atomu węgla, a „cykloalkil oznacza grupę o 3-7 atomach węgla.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8603-488-A zgłoszenia patentowego PCT ujawniono idenowe analogi mewalolaktonu przydatne jako środki przeciw hypoliproteinaemii i przeciw miażdżycy, w postaci wolnego kwasu, estru, δ-laktonu lub soli, a ogólnym wzorze 43, w którym R oznacza atom wodoru lub pierwszorzędowy bądź drugorzędowy Ci-6alkil; R1 oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-6alkil; lub R + R1 oznaczają grupę (CHz)m lub (Z)-CH2-CH = CHCH2; m oznacza liczbę 2-6; Ro oznacza Ci-6alkil, C3-7cykloalkil lub R4, Rs, R6 - podstawiony fenyl; R2 i R4 oznaczają atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylanu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R3 i R5 oznaczają atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R6 oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że na każdym z pierścieni fenylowych i indenowych może być tylko jeden z podstawników stanowiących trójfluorometyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; X oznacza grupę o wzorze (CH2)n lub -(CH2)q-CH = CH(CH2)q-; n oznacza liczbę 1 do 3; obydwa symbole q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero a drugi 1; Z oznacza grupę o wzorze -Q-CH2-C(Rio)(OH(-CH2COOH, w postaci wolnego kwasu, estru, δ-laktonu lub soli; Q oznacza grupę CO-, -C(OR7)2lub CHOH; podstawnik R'7 oznaczają takie same pierwszorzędowe lub drugorzędowe alkile lub razem tworzą grupę o wzorze (CH2(2 lub (CH2(3i R10 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, z tym, że Q może mieć znaczenie inne niż CHOH gdy X oznacza grupę CH = CH lub CH2-CH = CH i/lub R10 oznacza Ci-3alkil.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 647 576 ujawniono nowe C- i N-podstawione pirole, przydatne jako środki hipolipidaemiczne i hipocholesterolonemiczne o ogólnych wzorach 44 i 45, w których X oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2- lub -CH(CH3)CH2-; R1 oznacza 1- lub 2-naftyl, cykloheksyl, norbornenyl, fenyl ewentualnie podstawiony atomami fluoru, chloru, grupą hydroksylową, trójfluorometylenem, Ci-4alkilem, Ci-4alkoksylem lub C2-ealkanoiloksylem, grupą 2-, 3-lub 4-pirydynylową lub ich N-tlenki, lub grupę o wzorze 46, w którym R5 oznacza Ci-4alkil, a hal oznacza atom chloru, bromu, grupę CN, CF3, fenyl, C1 -4alkil, C2-ekarboalkoksyl, grupę CH2OR6 lub -CH2OCONHR7, w których R6 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkanoil a R7 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru, bromu lub Ci-4alkilem; lub R2 i R3 razem oznaczają grupę o wzorze -(C^2)n-, -CH2OCH2-, -CON(Rs)CO- lub CON(R9)N(Rio)CO-, w których to wzorach n oznacza liczbę 3 lub 4; Re oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, fenyl lub benzyl, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru, Ci-4alkil lub benzyl; zaś R4 oznacza Ci-4alkil, cyklopropyl, cyklobutyl lub trójfluorometyl.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0221 025 Al ujawniono heterocykliczne analogi mewalonolaktonu i ich pochodne, o ogólnym wzorze 47, w którym Ra oznacza grupę -Χ-Ζ, Rb oznacza R2, Rc oznacza R3, Rd oznacza R4, a Y oznacza grupę o wzorze = N-R1, albo Ra oznacza R1, Rb oznacza grupę -Χ-Ζ, Rc oznacza R2, Rd oznacza R3 a Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę =N(R4); przy czym R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-4 alkil nie zawierający asymetrycznego atomu węgla, C3-7cykloalkil lub pierścień o ogólnym wzorze 48, lub w przypadku R3 i R4 dodatkowo atom wodoru, lub w przypadku R3, gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o ogólnym wzorze 49, w którym R17 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, a Rw i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, Ci-3alkil lub fenyl; każdy z podstawników Rs oznacza niezależnie atom wodoru, Ci-3alkil, n-butyl, izobutyl, Illrzęd.-butyl, Ci-3alkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chromu, bromu, fenyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; każdy z podstawników R4 niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl,
157 761 atom fluoru, chloru, bromu, grupę fenokslyową lub benzyloksylową, a każdy z podstawników R? oznacza niezależnie atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkolsyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że w każdym pierścieniu A może być tylko jeden trójfluorometyl, jedna grupa fenoksylowa lub benzyloksylowa; X oznacza grupę (Cj lub (CH2)qCH = (CHz)q, m oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 0, i oba symbole q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero a drugi liczbę 1; Z oznacza grupę o wzorze 50, w którym R9 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, w postaci wolnego kwasu bądź estru jego δ laktonu, lub w postaci soli, w zależności od tego, który z tych związków jest wskzany do użycia jako środek hipolipoproteinoemiczny i przeciwmiażdżycowy.
W Tetrahedron Letters, 29,929,1988, ujawniono syntezę inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3metyloglutarylo koenzymu A o wzorze 51, w którym R oznacza atom Na lub grupę C2H5.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 127 848 - A ujawniono pochodne kwasów
2- hydroksy-4-tia-o>-aryloalkanokarboksylowych o ogólnym wzorze 52, w którym Z oznacza grupę o wzorze 53 lub o wzorze 54, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, E oznacza grupę -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-CH2- lub -CH2-CH = CH-; R,, R2 i R3 oznaczenia np. atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru, Ci-£^!kil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę o wzórze OR7, w którym R7 oznacza np. atom wodoru, C2-ealkanoil, benzoil, fenyl, podstawiony fenyl, Ci^9alkil, cynamyl, Ci-4chlorowcoalkil, allil, cykloalkilo-Ci-3alkil, adamantyl-Ci-3alkil lub fenyloCi-3alkil; R4, Rs i Re oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru lub Ci-3alkil; a X oznacza np. atom wodoru, Ci-3alkil, kation metalu alkalicznego lub kation amonowy.
Związki te mają działanie przeciwhyperocholesterolemiczny dzięki zdolności inhibitowania reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-Co A) i działanie przeciwgrzybiczne.
W opisie francuskiego zgłoszenia patentowego mr 2 596 393 A ujawniono pochodne kwasu
3- karboksy-2-hydroksy-propanofosfonowego oraz ich soli, przydatne jako środki hypolipaemiczne, o ogólnym wzorze 55, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aralkil, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aryl lub aralikl. Ujawniono, że związki te zapewniają większe obniżenie zawartości poziomu cholesterolu, trójglicerydów i fosfolipidów we krwi niż meglutol.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 142 146- A ujawniono związki mewinkolinowe o ogólnym wzorze 56, w którym R1 oznacza np. atom wodoru lub C^alkil, E oznacza grupę -CH2CH2-, CH = CH- lub -(CH2)r- a Z oznacza: (1) grupę o ogólnym wzorze 57, w którym X oznacza grupę -O- lub grupę -NR9, w której R9 oznacza atom wodoru lub Ci^3alkil; R? oznacza C2-ealkil; a R8 oznacza atom wodoru lub metyl; (2) grupę o ogólnym wzorze 58, w którym Rw, R i R12 oznaczają niezależnie np. atom wodoru, chlorowca, lub Ci-3alkil; (3) grupę o ogólnym wzorze 59, w którym n oznacza liczbę 0-2, a R14 oznacza atom chlorowca lub Cia4alkil; albo (4) grupę o ogólnym wzorze 60. Związki te są inhibitorami reduktazy HMG - Co A.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki zawierające fosfor, które inhibitują enzymreduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (reduktaza HMG - Co A) i tym samym są przydatne jako środki hipocholesterolemiczne. Związki te zawierają ugrupowanie o ogólnym wzorze 6l, w którym X oznacza grupę -cis- -CH = CH, a Z oznacza „kotwicę hydrofobową.
Stosowane tu określenie „kotwica hydrofobowa dotyczy grupy lipofilowej, która gdy jest połączona z górnym bocznym HMG-podobnym łańcuchem cząsteczki poprzez grupę wiążącą -CH2 — CH2-, wiąże do hydrofobowej kieszeni enzymu nie wykorzystywanej w wiązaniu podłoża HMG-Co A, co powoduje zwiększoną moc działania w porównaniu ze związkami, w których Z oznacza atom wodoru.
Związkami, wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Rx oznacza atom wodoru lub niższy alkil, zaś Z oznacza kotwicę hydrofobową o niżej podanym znaczeniu, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Określenie „sól lub „sole odnosi się zasadowych soli tworzonych z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Do soli takich należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe i potasowe (które są korzystne), sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z aminami, np. sól dwucykloheksyloaminowa, sól z benzotiazyną, sól z N-metylo-D-glukaminą, sole hydrabaminowe, sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. Korzystne są nietoksyczne, farmakolog!8 157 761 cznie dopuszczalne sole, chociaż przydatne są także inne sole, np. do wyodrębniania lub oczyszczania produktu.
Kotwice hydrofobowe w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku, są ugrupowaniami o ogólnych wzorach 4,5,6,7, 8,9, 10, 11, 12,13, 14 lub 15, przy czym we wzorze 15 linie przerywane oznaczają ewentualnie podwójne wiązania, jak np. w ugrupowaniach o wzorach 62,63, 64, 65, 66, 67 i 68. We wzorach tych R\ r2, r2® i R2b mogą być takie same lub różne i oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, chlorowiec, niższy alkil, chlorowcoalkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę ORy, w której Ry oznacza atom wodoru, alkanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cynamyl, chlorowcoalkil, allil, cykloalkilo-niższy alkil, adamantylo-niższy alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil.
Gdy Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 15, wówczas -R5 i R5 , takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub grupę hydroksylową, Re oznacza grupę o wzorze 16, taką jak grupa o wzorze 17, lub grupę aryl-CH2-, R6a oznacza niższy alkil, grupę wodorotlenową, keto lub chlorowiec, q oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil.
Gdy Z oznacza ugrupowanie o ogólnych wzorach 6, 7, 8, 9, 10, 11, jeden z symboli R3 i R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 18 a drugi z nich oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę fenyl-(CH2)p-, gdzie p oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; przy czym we wzorze 18 Rn oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższą grupę alkoksy (z wyjątkiem t-butoksy), atom chlorowca, grupę fenoksy lub benzyloksy, R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rm® oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że gdy R13 oznacza atom wodoru, wówczas R™ i R^0 muszą oznaczać atomy wodoru, i gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas RMa musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R13 i R14 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R13 i Ru oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R13 i R™ oznacza grupę benzyloksylową; R8 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, C3-6cykloalkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R8 oznacza atom wodoru wówczas R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę benzyloksylową; R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o ogólnym wzorze 69, w którym R13, RM i R^a mają wyżej podane znaczenie, q oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-Rw.
Gdy Z oznacza grupę o wzorze 12, wówczas we wzorze tym Ra oznacza atom wodoru lub pierwszorzędowy bądź drugorzędowy Ci -ealkil, Rb oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-ealkil lub Ra i Rb razem tworzą grupę o wzorze (CH2),, w którym r oznacza liczbę 2,3,4,5 lub 6, albo grupę o wzorze (cis)-CH2-CH = CH-CH2; R12 oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę o wzorze 18, w którym R8, r9, Rn, r14 i r14® mają wyżej podane znaczenie.
Gdy Z oznacza grupę o wzorze 13, wówczas i R16 obydwa oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, grupę CN, trójfluorometyl, fenyl, Ci-4alkil, C2-ealkoksykarbonyl, -CH2OR17 lub -CH2OCONHR18, przy czym Rn oznacza atom wodoru lub Ci-6alkanoil, a R18 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomami fluoru, chloru, bromu lub grupą Ci-4alkilową; lub R15 i R16 razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(RW)CO lub -CON(R )N(R )CO-, przy czym we wzorach tych s oznacza liczbę 3 lub 4, R oznacza atom wodoru Ci-salkil, fenyl lub benzyl, a R20 i R21 oznaczają atom wodoru, Ci-4alkil lub benzyl, a R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
Gdy Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 14, wówczas R22 oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o wzorze 19, w którym t oznacza liczbę 12,3 lub 4, a R23 i R23a, takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R23 oznacza atom wodoru wówczas r23® musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R23 i R23a oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R23 i r23® oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R23 i r23® oznacza grupę benzyloksylową.
157 761
Tak więc, związki o wzorze 1 obejmują związki o wzorach IB1, IB2, IB3 i IB4.
Stosowane określenie „niższy alkil lub „alkil samo lub jako część innej grupy, obejmuje zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe zawierające do 12 atomów węgla w łańcuchu normalnym, korzystnie 1-7 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, Illrzęd.-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dwumetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trójmetylopentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ich różne izomery o rozgałęzionych łańcuchach i podobne łańcuchy węglowodorowe, jak również wymienione grupy zawierające podstawnik chlorowcowy, taki · jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu, trójfluorometyl, podstawnik alkoksylowy, podstawnik arylowy, podstawnik alkiloarylowy, podstawnik chlorowcoarylowy, podstawnik cykloalkilowy, alkilocykloalkilowy, hydroksylowy, alkiloaminowy, alkanoiloaminowy, arylokarbonyloaminowy, nitrowy, cyjanowy, tiolowy oraz alkilotio.
Stosowane określenie „cykloalkil, samo lub jako część innej grupy, obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe, zawierające 3-12 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona 1 lub 2 chlorowcami, 1 lub 2 niższymi grupami alkilowymi, 1 lub 2 niższymi grupami alkoksylowymi, 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 grupami alkiloaminowymi, 1 lub 2 grupami arylokarbonyloaminowymi, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjanowymi, 1 lub 2 grupami tiolowymi i/lub 1 lub 2 grupami alkilotio.
Stosowane tu określenie „aryl lub „Ar dotyczy monocyklicznych lub dwucyklicznych grup aromatycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej, takich jak fenyl, naftyl, podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, w których to grupach podstawnikami grupy fenylowej lub naftylowej mogą być 1,2 lub 3 niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca (Cl, Br lub F), 1,2 lub 3 niższe grupy alkoksylowe, 1, 2, lub 3 grupy hydroksylowe, 1, 2, lub 3 grupy fenylowe, 1, 2 lub 3 grupy alkanoiloksylowe, 1,2 lub 3 grupy benzoiloksylowe, 1,2 lub 3 grupy chlorowcoalkilowe, 1,2 lub 3 grupy chlorowcofenylowe, 1,2 lub 3 grupy allilowe, 1,2 lub 3 grupy cykloalkiloalkiJowe, 1,2 lub 3 grupy adamantyloalkilowe, 1, 2 lub 3 grupy alkiloaminowe, 1, 2 lub 3 grupy alkanoiloaminowe, 1,2 lub 3 grupy arylokarbonyloaminowe, 1,2 lub 3 grupy aminowe, 1,2 lub 3 grupy nitrowe, 1, 2 lub 3 grupy cyjanowe, 1, 2 lub 3 grupy tiolowe i/albo 1, 2 lub 3 grupy alkilotio z tym, że korzystne są grupy arylowe zawierające 3 podstawniki.
Stosowane tu określenie „aralkil, „arylo-alkil lub „arylo-niższy alkil, samo lub jako część innej grupy, dotyczy niższych grup alkilowych omówionych poprzednio, zawierających podstawnik arylowy, taki jak benzyl.
Stosowane tu określenie „niższy alkoksyl, „alkoksyl bądź „aralkoksyl, samo lub jako część innej grupy, oznacza którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, allili, aralkili lub aryli związany z atomem tlenu.
Stosowane tu określenie „niższa grupa alkilotio „grupa alkilotio, „grupa arylotio, lub „grupa aralkilotio, samo lub jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, allili, aralkili lub aryli, połączonych z atomem siarki.
Stosowane tu określenie „niższa grupa alkiloaminowa, „grupa alkiloaminowa, „grupa aryloaminowa lub „grupa aryloalkiloaminowa, samo lub jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych wyżej niższych alkili, allili, aryli lub aryloalkili związanych z atomem azotu.
Stosowane tu określenie „alkanoil jako część innej grupy oznacza niższy alkil przyłączony do grupy karbonylowej.
Stosowane tu określenie „chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, jodu oraz fluoru, przy czym korzystne są atomy chloru i fluoru. Określenie to obejmuje także trójfluorometyl.
Korzystne są związki o wzorze 1 o budowie przedstawionej wzorem 70, w którym R oznacza grupę OH, OLi lub CH3O, Rx oznacza atom wodoru lub litu, X oznacza grupę o wzorze cisCH = CH-, a Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony alkilem lub chlorowcem (włączając w to trójfluorometyl), lub R1 oznacza cykloalkiloalkil taki jak cykloheksylometyl, bądź R1 oznacza grupę benzyloksylową podstawioną chlorowcem (włączając w to trójfluorometyl), a R2 i R2a są takie same i oznaczają atomy wodoru, chlorowiec (włączając w to trójfluorometyl) lub niższy alkil; albo Z może korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 71, w którym R1 i R2 mają poprzednio podane znaczenie dla grupy Z o wzorze 4, bądź Z może korzystnie oznaczać grupę o -ogólnym wzorze 72, w którym R3 oznacza
157 761 podstawiony fenyl, niższy alkil, cykloalkil lub fenyloalkil, a R4 oznacza podstawiony fenyl, niższy alkil taki jak izopropyl, cykloalkil lub fenyloalkil, albo Z może także korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 73, w którym R5 oznacza atom wodoru, metyl lub grupę hydroksylową, a R6 oznacza grupę o ogólnym wzorze 74, w którym R7 oznacza atom wodoru lub metyl albo R6 oznacza podstawiony fenylometyl.
Z także korzystnie może oznaczać grupy o wzorach 7, 8 lub 9, w których co najmniej jeden z podstawników R3 i r4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, zaś pozostały podstawnik R3 lub R4 oznacza niższy alkil.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Z oznacza grupę o wzorach 4, 5, 6, 15, w których R’, R2, R2a i R2b są takie same lub różne i każdy z nich niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy alkil, chlorowco- alkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę ORy, w której Ry oznacza atom wodoru, alkanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cinamyl, chlorowco-alkil, allil, cykloalkilo-niższy alkil, adamantylo-niższy alkil, lub podstawiony fenylo-niższy alkil, a w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 15, R i R są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub grupę OH, R oznacza grupę o wzorze 16 taką jak o wzorze 17 lub arylo-CH2, R6a oznacza niższy alkil, hydroksyl, grupę keto lub chlorowiec, q oznacza zero, 1,2 lub 3, a R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 6, jeden z podstawników R3 i R4 oznacza grupę o wzorze 18, a drugi oznacza niższy alkil lub grupę fenylo-(CHz)p, w której p oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, R8 oznacza atom wodoru, Ci-*alkil, C3-6cykloalkil, Ci-*alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R8 oznacza atom wodoru, R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R0 i R9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R8 i R9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R8 i r9 oznacza grupę benzyloksylową lub Z oznacza grupę o wzorach 7,8,9,10,1112,13,14, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 7,8,9,10,11 i 13jeden z podstawników R i R , R i R mają wyżej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R’* oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R’* oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że jeśli R’3 oznacza atom wodoru obydwa R’* i R’*a muszą oznaczać atomy wodoru, jeśli R’* oznacza atom wodoru, R’*a musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R’3 i R’* oznacza trójflucrcmetyl, nie więcej niż jeden z R13 i R’* oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R’3 i R’4 oznacza grupę benzyloksylową, R10 i R’’ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-l lub grupę o wzorze 69, w której R’3, R’* i R’*a mają wyżej podane znaczenie, a q oznacza zero, 1, 2, 3 lub *, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R10, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 12, Ra oznacza atom wodoru lub pierwszorzędową albo drugorzędową grupę Ci-6alkilową, Rb oznacza pierwszorzędową lub drugorzędową grupę Ci-ealkilową lub Ra + Rb oznaczają grupę -(CHzjr lub cis-CH2 · CH = CH-CH2-, r oznacza 2, 3, *, 5 lub 6, R’2 oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę o wzorze 18, a r8, R9, R”, R’* i R’*a mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 13, R’5 i R16 obydwa oznaczają atom wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CF3, fenylową, Ci-*alkilową, C2-ealkoksykarbonyk>wą, -CH2OR’7 lub -CH2OCONHR18, R’7 oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil, R’8 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub grupą Ci-*alkilową, lub R’5 i R16 razem tworzą grupę -(CH2)s-, -CH2-O-CH2-, -CON(R’9)CO- lub -CON(R20)N(R2’)CO-, s oznacza 3 lub *, R oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, fenyl, lub benzyl, R iR oznaczają atom wodoru, Ci-*alkil lub benzyl a R3 i R* mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze M, R22 oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamantyk-1 lub grupę o wzorze 19, w którym t oznacza 1, 2, 3 lub *, R23 i R23a są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem IH^i^^.^błL^t^o^^^ylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R23 oznacza atom wodoru, R23a musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R23 i r23i oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę benzyloksylową, Rx
157 761 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydrolizującego się estru w postaci soli polega na tym, że acetylenofosfcnian o wzorze 2 poddaje się selektywnej redukcji z wytworzeniem eteru sililowego o wzorze 3(cis), w którym odszczepia się sililową grupę eterową z wytworzeniem dwuestru o wzorze 1β1 (cis) i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w monoester o wzorze IB3 (cis), zasadową sól o wzorze lB2(cis) kwas o wzorze lB(cis), lub dwuzasadową sól o wzorze lB4(cis).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać w postaci mieszanin raceramicznych i później rozdzielać w celu wyizolowania izomeru S, który jest korzystny. Związki te można jednak także wytwarzać bezpośrednio w postaci S-izomerów jak opisano w opisie i w przykładach.
Związki o wzorze 1 są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-Co A) i tym samym są przydatne do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, jak wykazano w następujących próbach.
1. Szczurza reduktaza wątrobowa HMG-Co A.
Aktywność szczurzej reduktazy wątrobowej HMG-Co A mierzono, stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Edwardsa (Edwards, P. A. i inni, J. Lipid Res. 20:40, 1979). Jako źródło enzymu stosowano szczurze mikrosomy wątrobowe, a aktywność enzymu określono, mierząc przemianę podłoża ™C-HNC-Co A do kwasu MC-mewalonowego.
a) Przygotowanie mikrosomów. Od 2-4 szczurów Spraąue Dawley, karmionych cholestyraminą, po dekapitacji pobrano wątroby i homogenizowano w buforze fosforanowym A (fosforan potasowy, 0,04 m, pH 7,2; DCI 0,05 m; sacharoza, 0,1 m; EDTA 0,03 m; aprotinina, 500 jednostek KJ/ml). Produkt homogenizacji odwirowano przy przeciążeniu 16 OOO.g. w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C. Usunięto supernatant i odwirowano go ponownie w tych samych warunkach. Supernatant z drugiego odwirowania odwirowano w ciągu 70 minut w temperaturze 4°C przy przeciążeniu 10000.g. Tabletkę mikrosomów ponownie przeprowadzono w zawiesinę w minimalnej objętości buforu A (3-5 ml na wątrobę) i homogenizowano w homogenizatorze typu szkło/szkło. Dodano dwutiotreitol (10 mmoli) i preparat podzielono na małe porcje, które szybko zamrożono w mieszaninie aceton/suchy lód i przechowywano w temperaturze -80°C. Aktywność właściwa pierwszego perparatu mikrosomowego wynosiła 0,68 mmoli kwasu mewalonowego (mg/proteiny/minutę).
b) Analityczne oznaczanie enzymu. Reduktazę oznaczano analitycznie w próbach po 0,25 ml, zawierających następujące składniki we wskazanym końcowym stężeniu: 0,04 m fosforanu potasowego, pH 7,0, 0,05 m KC1, 0,10 m sacharozy, 0,03 m EDTA, 0,01 m dwutiotreitolu, 3,5 mmola NaCl, 1% dwumetylosulfotlenku, 50-200pg proteiny mikrosomalnej, l00pg™C-[DL]HMG-Co A (0,05//Ci, 30-60 mCi(mmol), 2,7 mmoli NADPH (fosforanu dwunukleotydu nikotynoamidu adeniny).
Mieszaniny reakcyjne inkubowane w temperaturze 37°C. W opisanych warunkach aktywność enzymu wzrastała liniowo do 300 pg proteiny mikrosomalnej na mieszaninę reakcyjną i pozostaje liniowa w odniesieniu do czasu inkubacji do 30 minut. Standardowy czas inkubacji wybrany do badania leku wynosi 20 minut, w ciągu którego następuje 12-15% konwersja podłoża HMG-Co A kwasu mewalonowego. Stosowano podłoże [D, L] HMG-Co A o stężeniu 100pm, dwukrotnie przewyższające stężenie potrzebne do nasycenia enzymu w opisanych warunkach. NADPH stosowano w nadmiarze przewyższającym 2,7 raza stężenie potrzebne do osiągnięcia maksymalnej szybkości działania enzymu.
Standardowe oznaczenia dla oceny inhibitorów prowadzono według następującego sposobu postępowania. Enzym mikrosomalny inkubowano w obecności NADPH w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C. Dodawano jako ciekły nośnik DMSO zawierający lub nie zawierający badany związek, i mieszaninę inkubowano dalej w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut. Próbkę enzymu aktywowano, dodając podłoże 14C-HMG-Co A. Po 20 minutach inkubacji, w temperaturze 37°C reakcję przerywano dodatkiem 28μ\ 33% KOH. Dodawano kwas 3H-mewalonowy (0,05//Ci) i mieszaninę reakcyjną pozostawiano do odstania w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. W celu laktonizacji kwasu mewalonowego dodano 50pl 5 N HCl. Jako wskaźnik pH dla śledzenia odpowiedniego spadku pH, dodano błękit bromofenylowy. Pozwolono na laktonizację w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odwirowano w ciągu 15 minut przy
157 761 szybkości 2800 obrotów/minutę. Supernatanty naniesione warstwami na 2g żywicy anionowymiennej AG 1-Χ8 (Biorad, postać formatowana), wylano do kolumn szklanych o średnicy 0,7 cm i eluowano 2,0 ml H2O. Pierwsze 0,5 ml odrzucono, zaś następne 1,5 ml zbierano i zliczano w nich zawartość zarówno trytu jak i węgla 14C w 10 ml cieczy scyntylacyjnej Opti - fluor. Wyniki obliczano jako ilość mmoli kwasu mewalonowego wytworzonego w ciągu 20 minut i korygowano do 100% odzyskania trytu. Skuteczność leku wyrażano jako wartość (50) stężenie leku wywołujące 50% inhibitowania aktywności enzymu otrzymane z danych reakcji na dawkę złożoną przy wskazanym 95% przedziale pewności.
Konwersję leków w postaci laktonu w ich sole sodowe osiągano, rozpuszczając lakton w DMSO, dodając 10-krotny nadmiar molowy NaOH i pozwalając na odstanie mieszaniny w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniano następnie (pH 7,5 - 8,0) stosując IN HC1 i rozcieńczano do uzyskania mieszaniny reakcyjnej z enzymem.
2. Synteza cholesterolu w świeżo wyizolowanych hepatozytach szczurzych.
Związki, wykazujące aktywność jako inhibitory reduktazy HMG-Co A oceniano pod kątem ich zdolności do inhibitowania włączania grupy MC-octanowej do cholesterolu w zawiesinie świeżo wyizolowanych szczurzych hepatocytów, stosując metodę oryginalnie opisaną w publikacji Capuzzi D. M. and Margolis, S. , Lipids, 6: 602, 1971).
a. Wyodrębnianie szczurzych hepatocytów.
Szczury Spraęue Dawley (180-220 g) znieczulano Nebutolem (50 mg/kg), po czym otwarto im jamy brzuszne i zaciśnięto żyły wrotne. Bezpośrednio do żyły głównej jamy brzusznej wstrzyknięto heparynę (100 - 200 jednostek). Na dystalnym odcinku żyły wrotnej umieszczono pojednyczą zaciskającą nić chirurgiczną i żyłę wrotną cewnikowano pomiędzy nicią zaciskającą a pierwszą odgałęziającą się żyłą. Dokonywano perfuzji wątroby z szybkością 20ml/minutę ogrzanym poprzednio do temperatury 37°C utlenionym buforem A (HBSS bez wapnia lub magnezu, zawierającym 0,5 mmola EDTA) po odłączeniu żyły głównej aby pozwolić na sączkowanie wypływu. Wątrobę poddano dodatkowo perfuzji 200 ml ogrzanego wstępnie buforu B (HBSS zawierający 0,05% Kolbagenazy bakteryjnej). Po perfuzji buforem B wątrobę wycinano i odtłuszczano w 60 ml pożywki, Weymputha, pozwalające na swobodne rozpraszanie się wolnych komórek w pożywce. Wyodrębniono hepatocyty przez powolne odwirowanie w ciągu 3 minut w temperturze pokojowej przy przeciążeniu 50g. Tabletkę hepatocytów przemyto raz pożywką Weymoutha, zaliczono, analizowano ich żywotność przez uznanie błękitu tryponowego. Takie zawiesiny wzbogaconych komórek hepatocytów wykazują rutynowo żywotność 70-90%.
b. Włączanie grupy 14C-octanowej do chloroestrolu.
Hepatocyty ponownie przeprowadzono w zawiesinę w pożywce (IM) w stężeniu 5 · 106 komórek na 2 ml pożywki [0,02 m Tris-HCl (pH 7,4), 0,1 n KC1, 3,3 mmola cytrynianu sodu, 6,7 mmola amidu kwasu nikotynowego, 0,23 mmola NADP, 1,7 mmola fosforanu glikonu-6].
Badane związki rutynowo rozpuszczano w DMSO lub w mieszaninie DMSO:HiO (1:3) i dodawano do IM. Końcowe stężenie DMSO w IM wynosiło =S11,0% i nie miało znaczącego wpływu na syntezę cholesterolu.
Inkubację inicjowano, dodając ^C-octan (58 m Ci)-mmol, 2μ Ci(ml) i umieszczenie zawiesin komórek (2,0 ml) na okres 2 godzin w temparaturze 37°C w naczyniach do hodowli tkanek o średnicy 35 mm. Po inkubacji, zawiesiny komórek przenoszono do szklanych probówek wirówki i odwirowywano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 minut przy przeciążeniu 50.g. Tabletki komórek ponownie przeprowadzono w zawiesinę i poddawano lizie w 1,0 ml H2O, po czym umieszczono je na łaźni lodowej.
Lipidy ekstrahowano zasadniczo jak opisano w publikacji Bligh, H. C. and W. J. Dyer. Con. J. Biochem. and Physial., 37:911,1959. Usunięto dolną fazę organiczną i suszono ją pod strumieniem azotu, a pozostałość ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 100μ1 mieszaniny chloroform:metanol (2:1). Całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym (LKGD) do chromatografii cienkowarstwowej i rozwijano chromatogram mieszaniną heksan: eter etylowy: kwas octowy (75:25:1). Płytki badano i zliczano stosując zautomatyzowany system skanningowy BioSca. Określono poziom znacznych radioaktywnie grup w piku cholesterolu (Rf 0,28) i wyrażono jako całkowitą ilość zliczeń na pik i jako procent grup znaczonych w całości ekstraktu
157 761 lipidowego. Piki cholesterolu w kulturach kontrolnych rutynowo wykazują 800-1000 cpm i zawierają 9-20% grup znaczonych obecnych w całości ekstraktu lipidowego; wyniki uzyskano metodą
Capuzzi i innych wykazują 9% wyekstrahowanych grup znacznych w cholesterolu.
Działanie leków (inhibitowania syntezy cholesterolu) określono, porównując % zawartości grup znaczonych w cholesterolu w kulturach kontrolnych i traktowanych lekiem. Na podstawie dwóch lub większej liczby prób z dawkami złożonymi wykreślono krzywe zależności reakcji od dawki w wyniki wyrażono jako wartości (50 z 95% przedziałem pewności).
3. Synteza cholesterolu w fibroblastach skóry ludzkiej.
Selektywność związku faworyzującego większą aktywność inhibitującą w tkance wątrobowej byłaby cechą inhibitora syntezy cholesterolu. Dlatego, oprócz oceny inhibitorów w hepatocytach związki te badano także pod kątem ich aktywności jako inhibitorów syntezy cholesterolu w hodowanych fibroblastach.
a. Hodowle fibroblastów skóry ludzkiej.
Fibroblasty skóry ludzkiej (pasaż 7-27) hodowano w minimalnej pożywce podstawowej Eagle'a (EM) zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. W każdej próbie hodowle podstawowe poddawano trypsonizacji w celu zdyspergowania monowarstwy komórek, zliczano i umieszczano na płytce we wgłębieniach do hodowli tkanek, o średnicy 35 mm (5 · 105 komórek/2,0 ml). Hodowle inkubowano w ciągu 18 godzin w temperaturze 37°C w powietrzu o zawartości 5% CO2 i wilgotności 95%. Enzymy biosyntezy cholesterolu indukowano, usuwając pożywkę zawierającą surowicę, przemywając monowarstwy komórek i dodając 1,0 ml EM zawierającej 1% albuminy z serum bydlęcego wolnej od kwasu tłuszczowego i inkubowano hodowle w ciągu dodatkowych 24 godzin.
b. Włączenie grup 14C-octanowych do cholestreolu.
Indukowano hodowle fibroblastów przemyto EMEMwo (minimalna podstawowa pożywka Earle'a). Badane związki rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMS:EM (3:1) (końcowe stężenie DMSO w komórkach hodowli ^1,0%), dodano do hodowli i hodowle inkubowano wstępnie w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w atmosferze pokojowej o zawartości 5% CO2 i o wilgotności 95%. Po wstępnej inkubacji z lekiem, dodano octan [l-^CJNa (2,0pCi/ml, 58m Ci/mmol) i hodowle ponownie inkubowano w ciągu 4 godzin. Po inkubacji usunięto pożywkę hodowlaną, a monowarstwę komórek (200//g proteiny komórkowej na hodowlę) zeskrobano do 1,0 ml H2O. Lipidy zawarte w zawiesinie komórek poddanej lizie ekstrahowano mieszaniną chloroform:metanol, jak opisano w przypadku zawiesin hepatocytów. Fazę organiczną wysuszono pod azotem i pozostałość przeprowadzono ponownie w zawiesinę w mieszaninie chloroformrmetanol (2:1) (100μ1) i całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym (LKOD) do chromatografii cienkowarstwowej, po czym analizowano jak opisano w przypadku hepatocytów.
Inhibitowanie syntezy cholesterolu określono przez porównanie zawartości znacznych promieniotwórczo grup w piku cholesterolu z próbą kontrolną i hodowlami traktowanymi lekiem. Wyniki wyrażono jako wartości (50 i pochodzą one z wykresu krzywych zależności reakcji od złożonej dawki dla dwóch lub większej liczby prób. Na podstawie tych krzywych obliczono także 95% przedział pewności.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w postaci kompozycji farmakologicznych, składających się z co najmniej jednego związku o wzorze 1 w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje te można sporządzać, stosując znane stałe lub ciekłe nośniki lub dodatki farmakologiczne odpowiednie do sposobu pożądanego podawania. Można je podawać doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, bądź też drogą pozajelitową w postaci preparatów do iniekcji, przy czym do leczenia stosuje się postacie dawek zawierających 1-2000 mg substancji czynnej na dawkę. Podawana dawka zależy od dawki jednostkowej, objawów chorobowych, wieku i ciężaru ciała pacjenta.
Związki o wzorze 1 można podawać w podobny sposób co znane związki, sugerowane do stosowania dla inhibitowania biosyntezy cholesterolu, takich jak levastatina, ssakom takim jak psy, koty i podobne oraz ludziom. Tak więc, związki o wzorze 1 można podawać w ilości od około 4-2000 mg w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych dawek 1-4 razy dziennie, korzystnie w ilości 4-200 mg w dawkach cząstkowych 1-100 mg, odpowiednio w dawkach jednostkowych, 0,5-50 mg 2-4 razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej.
157 761
Następujące przykłady przedstawiają korzystne postacie sposobu według wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, wszystkie wartości temperatury wyrażono w °C. Chromatografię rzutową prowadzono albo na żelu krzemionkowym Merck 60 lub Whatmann LPS-1. Chromatografię z odwróconymi fazami prowadzono na żelu żywicy CMP-20 MCI, produkcji firmy Mitsubisc hi, Ltd.
Stosowane w przykładach skróty „Et2O“, „EtOAc“, „MeOH“ i „EtOH“ oznaczają, odpowiednio, eter etylowy, octan etylu, metanol i etanol.
Przykład I. A. Ester metylowy kwasu (S)-·4-f[2-[4'-nuoro-3,3',5-trimety]o(l ,l'-bifenyl^-2ilo]etenylo]-metoksyfosfinyIo]-3-tert-butylodifenylosiiiIoksybutanowego.
Do schłodzonego do temperatury -78°C (w łaźni z suchego lodu i acetonu) roztworu 2,678 g (11,2 milimoli) 2-etynylo-4'-fiuoro-3,3',5-trimety’]o-l,l-bifenylu wkroplono 7ml (11,2 milimole, 1,0 równoważnik) 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę o barwie purpurowej mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę, szybko ogrzano do temperatury 0°C, ponownie schłodzono do temperatury -78°C, przeniesiono za pomocą cewnika do wkraplacza i wkroplono do schłodzonego w łaźni suchego lodu i acetonu do temperatury -78°C roztworu 8,27g (18,4 mmoli, 1,6 równoważnika) fosfonochloridanu w 20ml suchego THF. Po 1 godzinie w temperaturze -78°C reakcję przerwano dodając nasycony roztwór NEUCi, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem NaHCOe i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano uzyskując 11,70- g oleju o barwie brunatnej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 7:3 heksan - octan etylu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano uzyskując 4,246 g (-6%) pożądanego tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci oleju o jasno brunatnym zabarwieniu. Dodatkowo wydzielono 4-7 mg bufenyloacetylenu z części E, tak że skorygowana wydajność wynosiła 68%. TLC (7:3) heksan - octan etylu, Rf=0,20, UV i PMA.
B. Ester metylowy kwasu (S)-·4-[2-[4'-fiuoΓO-3,3'-5-trimety]o(l,Γ-bifenyl--2-ilote]yIo]metoksyfosfinylo]-3-tflt-butyIodifenyIosiliIoksybutanowego.
Do przedmuchanego argonem roztworu 333 mg acetylenowego fosfinianu z części A w - ml CH3OH dodano 121 mg(36% wagowych) 10-proc. Pd/C i mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 30 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez pakiet z celitu, a przesącz odparowano uzyskując olej o blado żółtym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 1:1 octan etylu - heksan. Frakcje zawierające produkt odparowano uzyskując 2-0 mg (7-%) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci klarownego oleju. TLC (4:1) octan etylu -heksan, Rf=^O3^3, UV i PMA.
C. Ester metylowy kwasu (S)-·4[[2-[4'-iluolO-3,3',--trimftylol 1, 1 --biffnyl)-2-ilo]ftylo]-mftoksyfosfinylo]-3-hydroksybutyIowego.
Do roztworu 330 mg (0,489 milimoli) sililoestru z części B w 6 ml suchego THF dodano 11- μϊ (1,96 milimoli, 4,0 równoważnik) lodowatego kwasu octowego, a następnie 1,47 ml (1,47 milimola, 3,0 równoważniki) 1,0-molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono dodając 10 ml wody z lodem, a następnie wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCOe i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano uzyskując 364 mg oleju o bladożółtawym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę -:4 aceton - heksan. Frakcje zawierające produkt odparowano uzyskując 20- mg (96%) pożądanego tytułowego wolnego alkoholu w postaci klarownego oleju, który przy staniu powoli krystalizował. TLC (7:3) aceton - heksan, Rf=0,28, UV i PMA.
Przykład II A. Ester metylowy kwasu ^)-4-[[2-[3-(4-Ωυο^ nylo)-1 -(1-metylo-etylo)-1Hmdol-2-llo]ftyΩylo]-mftoksyfosfinylo]-3-tfrt-butyIodifenylosillloksy)butanowego.
Do schłodzonego w mieszaninie suchego lodu i acetonu do temperatury -78°C roztworu 678 mg (244 milimoli, 1,0 równoważnika) 3-(4-fiuoΓofeny]o))l-(l-mftyloetylo)-2-etyny]o-lHindolu w 6 ml suchego THF w a^osferze argonu wlcroplono 1,-3 ml (2,44 milimoli, 1,0 równoważnika) 1,6-molowego roztworu N-butylolitu w heksanach. Po 30 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę przeniesiono za pomocą cewnika do schłodzonego do temperatury -78°C roztworu
157 761 około 4,3 milimoli (1,75 równoważników) fosfonochloridanu estru metylowego kwasu (S^-3-[[(l, 1dimetyloetylo/difenylosililoksy]-4-(chlorometoksyfosfinylo/b)utanowego w 5 ml suchego THF. Mieszaninę o ciemnobrunatnym zabarwieniu mieszano w temperaturze -78°C przez -9 minut po czym reakcję przerwano wkraplając 5 ml nasyconego roztworu NH4CI i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, przemyto nasyconym roztworem NH4CI i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,567 g oleju o czerwonobrunatnym zabarwieniu. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 3:2 heksan - octan etylu. Uzyskano 756 mg (44%) pożądanego tytułowego fosfinianu acetylenowego w postaci oleju o ciemno żółtym zabarwieniu. TLC (7:3) heksan - aceton, Rf=0,27, UV i PMA 1H NMR (CDCU): δ (ppm) 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10 - 2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 4,6 (IB, bm), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m).
13C NMR (CDCU): δ (ppm) 14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2,42,2,45,1,49,2, 51,4, 51,9, 60,3,65,5 (Jcc-p= 15,1 Hz), 88,1,91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9.
B. Ester metylowy kwasu (S)-4[[2--3--(^fluOrrfenylo0l--l[metyloetylo)-lH[indol-2-ilo][ etyIo]metoksyfosflnyIo][3-(tert-butylodifenylosillloksy)butanowego.
Do przedmuchanego argonem roztworu 422 mg fosfinianu acetylenowego z części A w 9 ml metanolu dodano 420 mg 10-proc. Pt/C i uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra przez 2 godziny pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa. Katalizator usunięto filtrując mieszaninę przez celit, po czym przesącz odparowano uzyskując 380 mg (90%) tytułowego indolofosfinianu w postaci pianki o żółtym zabarwieniu. TLC (4:1) octan etylu - heksan, Rf=0,27, UV i PMA
1H NMR (CDCU): 6 (ppm) 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, d, Jh-p= 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m).
nC NMR (CDCU): δ (ppm) 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0,42,1,47,2, 50,9, 51,4,65,8, 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 121,7, 128,3, 129,9, 131,2, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3.
Przykład III A. Ester metylowy kwasu ^/-4--(2--( fosfinylo][3-(tert-butylodifenylosililoksy]butanowego.
0,332 g (1,86 milimola) 2-e ty ny ^--1, l'-bifenylo) mieszano w -78°C w 10 ml THF w atmosferze argonu. W ciągu 5 minut do roztworu związku acetylenowego dodano 0,75 ml 2,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, wymieszano przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, wymieszano przez 10 minut i ponownie schłodzono do -78°C. Roztwór acetylenowego anionu wkroplono następnie w ciągu 8 minut do roztworu 2,98 milimola fosfonochloridanu jak w przykładzie IIA, w 10 ml THF, schłodzonego do -78°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NH4CI. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono pół-nasyconym wodnym roztworem NaCl i trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym, połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCCb i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Warstwę eterową wysuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 1,5 g oleju o barwie żółtej. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 5:1:4 heksano-toluen-octan etylu uzyskano 0,543 g (48%) tytułowego acetylenowego fosfinianu. TLC (5:1:4 heksan - toluen - octan etylu, żel krzemionkowy), Rf=^0/^0.
IR(CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm1
1H NMR (270 MHz, CDCU): δ 7,65 (m, 3H), 7,65-7,28 (m, 16H), 4,55 (m, 1H), 3,55 (d, 3H), 3,40 (dd, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,00 (s, 9H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCU) δ 170,83,145,29,145,19,139,22,135,95,135,59,133,86,133,75, 133,16,132,86,130,57,129,56,129,34,128,81 127,92,127,75,127,44,127,39,126,94,117,90,100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97.
Widmo masowe, m/e 611 (M+ + H).
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-(( 1, r-bffenylj^-ilojetylolmetoksyfosfinyloHtert-butylodifenylosililoksy)butanowego.
Argon barbotowano przez roztwór acetylenowego fosfinianu z części A, 0,515 g (0,85 milimole) w 8 ml metanolu przez 10 minut. Po dodaniu 0,190g 10-proc. Pd/c do roztworu związku acetylenowego prowadzono uwodornienie w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,301 MPa. Po wytrząsaniu przez 25 minut pod ciśnieniem 0,301 MPa roztwór metanolowy przesączono przez celit, a przesącz odparowano uzyskując 0,510 g (98%) tytułowego fosfinianu w postaci bezbarwnego oleju. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,21. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,21.
IR(CHC13) 3071,3054,2998,2954,2934,2902,2859,1734,1477,1462,1448,1438,1428 cm'1 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,65 (m, 3H), 7,55 - 7,00 (m, 16H), 4,45 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,30-3,20 (dd,3H,J = 11 Hz),2,88(m, lH),2,60(m,3H),2,17-l,80(m, 1H), l,8O-l,3O(m, 1H), 1,00 (s, 3H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCb, piki identyfikujące) δ 171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75.
Widmo masowe, m/e 615 (M+ + H).
c. Ester metylowy kwasu (S)-4-[2-[[l ,l'bbifei^;yI]-^-illo]etjllo]n^et(^l^^iff(^:^fii^)lk)]-^:^-^ł^>^c^r(^lss;-butanowego.
Roztwór 0,500 g (0,82 milimola) fosfinianu z części B w 10 ml THF mieszano w atmosferze azotu z 0,19 ml (3,3 milimola) kwasu octowego. W temperaturze pokojowej wkroplono 2,45 ml fO-molowego roztworu fluoru tetra(n-butylo)amonikwegk w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny, po czym reakcję przerwano dodając 15 ml wody z lodem. Fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano uzyskując 0,437 g bezbarwnego oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 7:3 aceton - heksan uzyskano 0,247 g (81%) tytułowego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju. TLC (7:3 aceton - heksan, żel krzemionkowy), Rf=0,22.
IR(CHC13) 3600-3171 (szerokie), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm'1 1H NMR (270 MHz, CDCb): δ 7,50-7,10 (m, 9H), 4,50-5,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 i 3,50 (dd, 3H, J= 11 Hz), 2,88 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 4H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCb): δ 171 171,49,141,39,141,00,138,10,137,88,129,95,128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126,22, 63,08, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,41.
Widmo pasmowe, m/e 377 (M+ + H).
Przykład IV A. Ester metylowy kwasu (S)-4-][2-]l-]4-fillorofenytck-]-] l-metyloetyloj-lHindol]2]ilo]etynyloImetoksyfosfinylo]-3-][(l ,l,]dimetykletylo)difenylosililk]kksy]butanowegk.
Fosfonochloridan otrzymano z soli dicyklkhfksylkaminkwej estru metylowego kwasu (S)-4(hydrkksymetyoksyfosfinylo)-3-[[( 1, l-dimetylketylo)difenylksililkksyIbutanowegk zgodnie z następującą metodyką: Wolny kwas wydzielono z 4,32 g (6,83 milimola, 1,75 równoważników) przez rozpuszczenie w mieszaninie 1,0 n HC1 i octanu etylu, przemycie fazy organicznej dwukrotnie 1,0 n HC1 i solanką, a następnie wysuszenie nad bezwodnym Na2SO4 i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,8 milimola wolnego kwasu w postaci klarownego, lepkiego oleju. Do 6,8 milimoli monoestru metylowego kwasu fosfonowego w 10 ml suchego CH2CI2 dodano 1,72 ml (13,7 milimola, 2 równoważniki) destylowanej trimetylosililo]dietylkaminy i klarowny roztwór mieszano w atmosferze argonu w temperturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, azeotropowo dwukrotnie z 20 ml suchego benzenu i suszono przez 15 minut z zastosowaniem pompy próżniowej. Surowy sililowany kwas w 10 ml suchego CH2CI2 i 1 kroplą suchego DMF schłodzono w łaźni z lodem do 0°C i wkroplono do niego w ciągu 5 minut 655μ1 (7,5 milimoli, 1,1 równoważnika) destylowanego COC13. Mieszaninę o żółtym zabarwieniu mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie przez 45 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, azeotropowano dwukrotnie z 20 ml benzenu i suszono przez 15 minut za pomocą pompy próżniowej, uzyskując surowy fosfonochloridan w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej.
Do schłodzonego w mieszaninie acetonu z suchym lodem do -78°C roztworu l,084g (3,90 milimola, 1 równoważnik) 2-etynylo-l-(4-fluorkfenylo)-3--l-metyloetyto)-lH-indolu w 10 ml suchego THF wkroplono w ciągu 10 minut 2,44 ml (3,9 milimola, 1 równoważnik) 1,6-molowego
157 761 roztworu n-butylolitu w heksanach, po czym zawiesinę o purpurowym zabarwieniu mieszano w atmosferze argonu, w -78°C przez 30 minut. Roztwór anionu wkroplono za pomocą cewnika w ciągu 30 minut w -78°C do schłodzonego do -78°C roztworu fosfonochloridanu w 10 suchego THF. Mieszaninę o barwie ciemno brunatnej mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym reakcję przerwano wkraplając 10 ml nasyconego NH4CI. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i nasyconego NH4CI, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano uzyskując 1,968 g (71,7%) tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci oleju o blado żółtej barwie. TLC (7:3 heksan - aceton), Rf=0,25, UV i PMA.
Widmo masowe, zaobserowano M + H+ = 710+
B. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]-4-[2-[l-(4-fluorofenylo)-3--l-metyloetylo)-lH-indol-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]butanowego.
Do przedmuchanego argonem roztworu 950 mg acetylenu z części A i 10 ml metanolu dodano 238 mg (25% wagowych) 10-proc. Pt/C i uzyskaną zawiesinę o czarnej barwie mieszano przez noc, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez poliwęglanowy filtr Millipore o otworach 0,4//m oraz filtr wstępny, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie żółtej. Surowy olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck, z eluowaniem mieszaniną 8:2 heksan - octan etylu. Frakcje produktu odparowano uzyskując 915 mg (86,7%) czystego tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o barwie białej. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,39, UV i PMA.
Widmo masowe: zaobserowano M = H+ = 714+.
C. Ester metylowy kwasu lS)-4-[[2-[l-(4-fuorofenylo)-3-(l-metyloetylo)-lH-incłol-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
Do roztworu 915 g (1,22 milimola) sililoeteru z części B w 10 ml THF dodano kolejno 280//1 (4,88 milimoli, 4 równoważniki) lodowatego kwasu octowego i 3,3 ml (3,66 milimole, 3 równoważniki) 1,1-molowego roztworu n-C4HgNF w THF, po czym mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 8 ml wody schłodzonej w lodzie, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5-proc. KHSO4, nasyconym NaHCO3 i solanką, wysuszono nad bezwodnym NazSCh i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 955 mg oleju o barwie żółtej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck, z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksan -aceton. Frakcje produktu odparowano uzyskując 521 mg (85,5%) pożądanego tytułowego alkoholu w postaci oleju o blado żółtej barwie. TLC (3:2 aceton - heksan), Rf=0,21, UV i PMA.
Przykład V. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[[2,4-^dimetylo-6-[i^^-^^i^orofenylo)metoksy]fenylo]etylo]hydroksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[( 1, l-dimetyloetylo)difenylosilil]oksy]-4-[[2-[(4-fluorofenylo)metoksy]-4,6-dimetylofenylo]etylo]metoksyfosfinylo]butanowego.
l,34g (1,95 milimola) soli dwulitowej kwasu (S)-4-[[[^,‘4^i^^metylo-6-[[(4-^^iuorofenylo)metoksy]fenylo]-etynylo]hydroksyfosfosfinylo]-3-(tert-butylo-difenylosililoksy)butanowego wymieszano w 12 ml metanolu, po czym dodano 0,040 g PtO2. Przez roztwór metanolowy barbotowano przez 10 minut wodór, utrzymując następnie atmosferę wodoru za pomocą balona. Po 5 godzinach 15 minutach w temperaturze pokojowej reakcja przebiegła do końca i przez roztwór reakcyjny przepuszczano argon. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu na drobnym lejku ze szkła spiekanego, po czym katalizator przemyto metanolem. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu uzyskując l,4g tytułowego nasyconego fosfinianu w formie przezroczystej żywicy. Tytułowy nasycony fosfinian oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 60-proc. octanem etylu w heksanie, a następnie ponownie chromatografowano w celu usunięcia frakcji zanieczyszczających z eluowaniem mieszaniną 6:2,5:1,5 heksan/aceton/toluen. Otrzymano 1,17 g (wydajność 86%) tytułowego nasyconego fosfinianu.
TLC: Rf=0,045 (80-proc. octan etylu w heksanie, żel krzemionkowy). Widmo masowe: m/e 691 (M + H)+, 659 (M-OCH3)+, 635 (M-CgHigOSi/.
B. Ester metylowy kwasu lS)-4-[[2,4-dimetylo-6-[(4-fuorofenylo)metoksy]fenylo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
1,16 g (1,68 milimola) fosfinianu z części A wymieszano z 25 ml THF w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Do roztworu fosfinianu wkroplono 0,40 ml lodowatego kwasu octowego, po czym wkroplono w ciągu 5 minut 4,6 ml 1,1-molowego roztworu n-C4HgNF w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (18 godzin), po czym reakcję przerwano dodając 50 ml wody z lodem. Po wymieszaniu przez kilka minut dodano nasycony rozwór NaCl i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną odparowano w wyparce rotacyjnej w octanie etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, po czym wszystkie roztwory w octanie etylu połączono, przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCC3 i raz nasyconym roztworem HC1, a następnie wysuszono nad NazSCb. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano 1,13 g tytułowego hydroksyfosfinianu w formie klarownego oleju. Tytułowy hydroksyfosfinian oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 100-proc. octanem etylu, uzyskując tytułowy związek hydroksyfosfinianowy z wydajnością 83%. TLC: Rf=0,27 (6:4 aceton/heksan, żel krzemionkowy). Widmo masowe: m/e 453 (M + H)+, 343 (M-CtH6F)+.
Przykład VI A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetyIo)difenylosilil]oksy]-4[[2-[[3,5-dimetylo[ 1,1 '-3ifenyl]-2-ylo]metoksyfosfinylo]3u tanowego.
Roztwór 0,950g (4,61 milimola) 3,5-dimetylo-2--l-propynylo) (Ι,Γ-bifenylo) w 27,3ml suchego THF wymieszano w atmosferze argonu i schłodzono do -78°C. Wkroplono w ciągu 20 minut 1,84 ml (4,61 milimola) 2,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanach uzyskując roztwór o barwie ciemno purpurowo-brunatnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym zmieniła się ona wówczas w zawiesinę, po czym ogrzano do 0°C i mieszano przez 15 minut, w wyniku czego mieszanina ponownie stała się jednorodnym roztworem o ciemno purpurowej barwie, a następnie ponownie schłodzono do -40°C z tym, że mieszanina pozostała jednorodna. Taki roztwór acetylenowego anionu wkroplono w -40°C w ciągu 25 minut do roztworu 8,12 milimoli fosfinylochlorodanu jak w przykładzie II w 27,3 ml suchego THF, schłodzonego do -78°C i mieszanego w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania roztworu anionu acetylowego do roztworu fosfinylochloridanu mieszaninę reakcją o ciemno pomarańczowej barwie mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano w -78°C dodając 50 ml nasyconego NH4CI, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto jeden raz nasyconym wodnym NaHCCb i raz solanką, wysuszono nad MgSOb, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, z eluowaniem 50-proc, octanem etylu w heksanie z szybkością przepływu 2ml/minutę. Uzyskano 0,609g (0,945 milimola, 21%) tyułowego fosfinianu w postaci oleju o barwie złoto-pomarańczowej.
TLC: żel krzemionkowy, Rf = 0,32, 50-proc. octan etylu w heksanie. Widmo masowe: (Cl): m/e 639 (M + H)+.
B. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[3,5-dimetylo-[l,l '-bufeny l]-2-ylo]etylo]hydroksyfosfinylo]3-(tert-butylodifenylosililoksy)butanowego.
Argon przepuszczano przez roztwór 0,867 g (1,37 milimola) acetylowanego fosfinianu z części A w 13 ml metanolu przez 10 minut. Dodano 0,315 g 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,28 MPa. Po wytrząsaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu na lejku ze szkła spiekanego. Celit przemyto metanolem, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,896 g oleju o barwie żółtej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując jako eluent 40-proc. octan etylu w heksanie przechodzący stopniowo w roztwór 50-proc. Uzyskano 0,680 g (1,06 milimola, 77% wydajności) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o blado żółtej barwie. Oczyszczając kolumnę do chromatografii rzutowej przez eluowanie metanolem uzyskano dodatkowo 0,087 g nieznacznie zanieczyszczanego produktu. TLC: Rf = 0,27, żel krzemionkowy, 50-proc. aceton w heksanie. Widmo masowe (CI): m/e 643 (M + H)+.
C. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[3,5-dimetylo]-[,l'-bifenyl]-2-ilo]etylo]hydroksyfosfinylo]3-hydroksybutanowego.
0,66 g (1,03 milimola) fosfinianu z części B wymieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 12,65 ml suchego THF. Do roztworu tego wkroplono 0,247 g (0,236 ml, 4,12 milimole) lodowatego kwasu octowego, a następnie 2,81 ml (3,09 milimoli) 1,1' molowego roztworu n-C-HgNF w THF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin reakcję przerwano dodając 25 ml wody z lodem. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym NaHCCb i jednokrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączno i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując jako eluent 50-proc. aceton w heksanie. Uzyskano 0,363 g (0,898 milimola, 87% wydajności) tytułowego alkoholu w postaci substancji stałej o barwie białej. TLC: żel krzemionkowy, Rł = 030, 50-proc. aceton w hek:sanie. Wdmo masowe (FAB): m/e 405 (M + H)+.
Przykład VII A. Ester metylowy kwasu (S)-^-^-[[:^--[^'-ffl^oi^(^-;^,5-ddT^er/k3[l,l-^bffenyl]-2ilo]etyIo]hydroksyfosfinylo]-3-(tert-butylodifeny]osliiloksy)butanowego.
- Argon barbotowano przez roztwór 0,685 g (1,04 milimola) estru metylowego kwasu (S)-4-[[2[4'-fluoro-3,5-dimetylo] 1,1 '-bifenyl-2-ilo]ftynylo]hydΓokkyfosfinylo]-3-(tfrt-butylodifenylosililoksy)butanowego w 9,9 ml metanolu przez 10 minut. Dodano 0,239 g 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddano uwodornieniu w aparcie Parra pod ciśnieniem 0,28 MPa. Po wytrząsaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę z cellitu na lejku ze szkła spiekanego, celit przemyto metanolem, a przesącz odparowano uzyskując 0,638 g oleju o barwie zielonej. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując do eluowania 45-proc. octan etylu w heksanie z szybkością przepływu 2ml/minutę. Uzyskano 0,530 g (0,802 milimola, 77% wydajności) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o blado żółtym zabarwieniu. Uzyskano ponadto 0,09 g (0,136 milimola, 13%) produktu nieznacznie zanieczyszczonego. TLC: żel krzemionkowy, R» = 0,30 (50-proc. octan etyto w heksame). Wdmo masowe (CI): m/e 661 (M + H)+.
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[4'-fiuoΓO-3,5-dimefylo[l,l--bifenyl]-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
0,525 g (0,794 milimola) fosfinianu z części A wymieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 9,74 ml bezwodnego THF. Do roztworu tego wkroplono 0,191 g (0,182 ml, 3,18 milimoli) lodowatego, kwasu octowego, a następnie wkroplono 2,17 ml (2,38 milimoli) 1,1molowego roztworu n-C4H9NF THF. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 15 ml wody z lodem. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto 2 razy nasyconym wodnym NaHCCb i raz solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując do eluowania 50-proc. aceton w heksanie z szybkością przepływu 2 ml/mmutę. Frakcje produktu zatężono i azeotropowano do sucha z toluenem uzyskując 0,281 g (0,665 milimola, 84% wydajności) tytułowego alkoholu w postaci substancji stałej o barwie białej. Zanieczyszczenie obserwowali w 11H NMR przy 270 MHz nie dak> się oddziehć i nie było wtóziatae przy rctenych układach TLC. TLC: żel krzemionkowy R< = 0,31 (50-proc. aceton w hebanie). 1hNMr: 270 MHz, CDCb. Widmo masowe (CI): m/e 423 (M + H)+.
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fiuoroffnylo)-4-(l-metyloetylo)-2fenylo-lH-imidazo--5-llofesylo]me[oksyfosfinylo--3-hyd[oksybutanowego.
A. Ester metylowy kwasu (S)-3--[(l,l-dimetyloetylo)diffnylos!lil]okky]-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)^ 1 -metyloe tylo^-fe nylo-1 H-imidazol-5-ilo]etylo]metoksyfokfinylo]butanowego.
Do roztworu 839g (1,14 milimoli) estru metylowego kwasu (S)-3--[(l, 1-di metyle ty lo)diffnylosiiiloksy]-4--[[l-(4-fluorofenylo)-4-(l-mftyloetylo)-2-fenylo-lH-imidazol---ilo]etynylo]metoksyfosfinylobutanowego w 86 ml suchego metanolu dodano 213 mg 10-proc. Pd/C i uwodorniano w temperaturze pokojowej w aparacie Parra przez noc pod ciśnieniem około 0,28 MPa. Zawiesinę przesączono przez ce lit, po czym klarowny przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 853 g (100% wydajności) tytułowego związku w postaci gęstego syropu. TLC: Rf = 0,17 (żel krzemionkowy, heksan - aceton 7:3).
B. Ester metylowy kwasu (S)-4--[2-[l-(4-fluorofenylo)-4-(l-metyIoetylo)-2-fenySo-l Himidazol---ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
Do roztworu 853 mg (około 1,14 milimola) związku z części A w 11,0 ml suchego tetrahydrofuranu dodano kolejno 270μ/1 (4,60 milimola) lodowatego kwasu octowego i 3,62 ml (3,62 milimola) 1,0-molowego (C4H9^NF w heksanie, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w
157 761 atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w 25 ml wody z lodem, po czym wyekstrahowano trzema porcjami w 100 ml octanu etylu. Połączenie ekstrakty organiczne przemyto 15 ml nasyconego NaHCCb i 25 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano do sucha.
Surowy produkt w ilości 958 mg chromatografowano w kolunie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną aceton - heksan 1: 1i 4:1. Pożądane frakcje połączono, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 443 mg (77,0% tytułowego związku w postaci substancji stałej). TLC: Rt = 0,13 (żel krzemionkowy, aceton - heksan 1:1).
Przykład IX. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)-3-metyIo-2-naftalenylo]etylo]hydroksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego. .
A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo/dieenylosiIil]oksy]-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo}-3-metylo-2-naftalenylo]etynylo]metoksyfosfinylo]butanowego.
0,675g (0,974 milimola) estru metylowego kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo)difenylosiIilo]oksy]-4^[[[l-4-fluorofenylo)-3-metyl^-2^naftalenylo]metoksyfosf'i^y^^]l^^tanowego rozpuszczono w 14,3 ml metanolu. Argon przepuszczono przez roztwór przez 10 minut, po czym dodano 0,270 g, 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w hydrogenatorze Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu, który przemyto dokładnie metanolem, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując piankę o białej barwie. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm zawierającą złoże żelu krzemionkowego Merck 113 mm, stosując jako eluent 70-proc. octan etylu w heksanie z liniową szybkością przepływu 5cm/minutę. Uzyskano 0,556 g (0,798 milimola, 82% wydajności) tytułowego nasyconego fosfonianu w postaci pianki o barwie białej. Eluując kolumnę metanolem uzyskano dodatkowo 0,101 g(0,145 milimola, 15%)produktu. TLC: Rf = 0,24 (60-proc. octan etylu/heksan, żel krzemionkowy, PMA).
1H NMR (270 MHz, CDCla): δ 7,78-7,14 (Ar, 19H) 4,44 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 + 3,23 (2 X d, 3H, J = 10,6 Hz),2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,21-1,27(m, 4H), 2,45-2,42 (2 X xs, 3H), 1,00 (s, 9H).
Widmo masowe: CI m/e 697 (M + H)+
IR (roztwór CHC3): 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378,1364, 1314,1236, 1197, 1157, 1142,1112,1091, 1073, 1065, 1043, 823 αηΛ
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)-3-metylo-2-naftalenylo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.
Do 0,540 g (0,775 milimola) sililoeteru z części A mieszanego w atmosferze argonu w 9,45 ml suchego THF dodano 0,186g (0,177ml, 3,10 milimola) lodowatego kwasu octowego, po czym wkroplono 2,1 ml (2,33 milimola) 1,1-molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym reakcję przerwano dodając 30 ml wody z lodem i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto raz nasyconym NaHCO3 w wodzie i raz solanką, wysuszono pod MgSC4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku wstępnego oczyszczania metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm zawierającej złoże 15 cm żelu krzemionkowego Merck, stosując jako eluent
4-proc. metanol w CH2C^I2 z szybkością liniową przepływu 5 cm/minutę uzyskano 0,40 g substancji stałej o barwie białej. Substancję tę ucierano w heksanie, przesączono i suszono pod wysokim podciśnienim przez 8 godzin otrzymując 0,317g (0,691 milimola, 89% wydajności) tytułowego hydroksyfosfinianu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 120-122°C. TLC: Rf = 0,12 (2-proc. metanol/CH-Cl-, żel krzemionkowy)
1H NMR (270 MHz, CDCh): δ 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 7H), 4,42 + 4,26 (2 X m, 1H), 3,92 + 3,84 (2 X d, 1H, J = 3,16 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,58 + 3,5 (2 X d, 3H, J = 3,69 Hz), 2,89 — 2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,63 — 2,41 (m, 2H), 1,92 — 1,61 (m, 4H).
Widmo masowe: CI m/e 459 (M + H)+.
IR (KBr): 3428 (szerokie, 3287 (szerokie), 3064,3050,3017,2989,2952,2921,1737,1603,1510, 1497,1458,1438,1234,1221, 1191, 1175, 1042, 826 cm!
Przykład X. A. Ester metylowy kwasu [ 1S-[ 1 a/Rx/2a, 4b, 8b, 83^-4-^8-^/1,1-dimetyloetylo/dimetylosilil]-oksy].l ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metylo-l-naftalenylo]-etynylo]metoksy[ fosfinylo]-3-[[/ll[-dimetyloetyloddieenylosiill]oksy]butanowego.
157 761
Do roztworu 356 mg (1,17 milimola) [ 1S-/1 -<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a]-8-[[ 1,1 -dimetyloetylo]dimetyIosilil]-oksy]-l-[etynylo-l ,2,4a,5,6,7,8a-oktahvdro-2-metylonaftalenu w 5 ml suchego THF w -78°C wkroplono 740μΙ (1,17 milimola) 1,(6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanach i uzyskaną klarowną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w -78°C przez 30 minut. Anion związku acetylenowego wkroplono następnie za pomocą cewnika w ciągu 15 minut do schłodzonego do -78°C roztworu estru metylowego kwasu (S>-4-/chlorome[oksyfosfifylo/-3-[-/l,ldimetyloetylo/difenylosilil]oksy]-butanowego w 6 ml suchego THF. Mieszaninę o barwie'żółtej mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym reakcję przerwano wkraplając nasycony NH4CI w ilości 5 ml i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wody i octanu etylu, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SC>4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,282 g oleju o barwie blado żółtej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan-octan etylu 7:3. Frakcje produktu odparowano uzyskując 624 mg (72,4%) tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci bezbarwnej żywicy. TLC: Ri = 0,49 (heksan-aceton, 7:3, UV + PMA).
B. EisUf metytówy kwasu [^-[/14^χ/24,44-,8-,844]]-4-[[2-[8--[/1 J-dimetylo^lo/dimetylosilil]-oksy]dek4hydro-2-metylo- l-naftalenylol-etylolmetoksyfosfinylo]^—[[/1,1-dimetyloetylo/difenylosilil]oksy]butanowego.
Do roztworu 498 mg acetylenowego fosfinianu z części A w 6 ml metanolu dodano 200 mg 10-proc. Pd/C i zawiesinę o barwie czarnej wytrząsano w oparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 48 godzin. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez celiit, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nową porcję 150 mg katalizatora i wytrząsanie w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa kontynuowano przez 24 godziny. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez celit, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 448 mg bezbarwnej szklistej substancji. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszanina heksan-octan etylu 8:2. Frakcje produktu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 334 mg (66,5%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji szklistej. TLC (7:3 octan etylu-heksanm UV + PMA): Rf trzech distereoizomerów jako jedna plama — 0,42, Rf czwartego diastereoizomeru — 0,49.
C. Ester metylowy kwasu [ 1s-[14/rX/24„ ‘ła^ 8^ 8a4/l]]-4-[l2-/dekahyd]o-8-hydroksy-2-metylol-n4ftal[nylo]-e[yto]me[oksyfo]flnyto]---[[/l,]-dimety]oety]o/difenylosilil]kkty-butanowego.
Do roztworu 248 mg (0,334 milimola) związku z części B w 4 ml CH3CN dodano 36μΙ (1 milimol) 48-proc. Hr w wodzie i mieszaninę mieszano przez 6,5 godziny w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wymieszano z octanem etylu i nasyconym NaHCO3, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 227 mg bezbarwnej substancji szklistej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan-octan etylu 4:1, a następnie samym octanem etylu. Frakcje produktu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 159 mg (75,8%) czystego tytułowego monoalkoholu w postaci bezbarwnego oleju. TLC: Rf = 0,5 (aceton-heksan, 7:3, UV (słabe) + PMA).
Wzór 74
R5
R6 i
-ĆĆT
Wzór 68 (Rlalt
R O CH2 H CH2 P C CO,RX
OH
Wzór 70
R6
I
R6
O
-p-ch2-ch-ch,-go i I ł
X OH i
Z
Wzór 61
R6 i
Wzór 58
Wzór 59
COOH
Wzór 46 hal \ /Rie cc / \ ^17 Re
Wzór 49
-ch-ch2-c - ch2-cooh
OH
OH
Wzór 50
H \
Z =
-Cch2)<1
Wzór 36 (CH2)q
Re * 3| 2 1 ch ch2-c ch2 cooh
OH OH
Wzór 37
Wzór 32
Wzór 33
Wzór 34 Wz^r 35
Wzór 21
R*
II nitszy alkil — C
CH3CH2C cWzór 16
R14Q
Wzór 1
Wzór 17
157 761
alkil - O - P - CH2- CH- CH2~ CO2 alkil ch ÓH (cis) CH
Z Wzór alkil - O- P-CH2-CH- CH2- O)2Rxa
CH U OH
(cis) CH
Z Wzór
O alkil-O-P-(H2 CH (cis) CH z
CH -CH2' CO2H ÓH
Wzór IB o
Rxaa-P - CH-CH - CH2-(^2Rxa CH ÓH (cis) CH
Z Wzór 1B4
Ο ll w
R- Ρ - OH- CH -(Hj-COjR*
CH ÓH u
CH (cis) r
Z
O alkil-O-P-CH2-CH - CHy-CO2 alkil OC Ó i J°c(ch3)3 C6H5 C6H5
Wzór 2 o
alkil-O-P-(H
Z-CH (cis)
CH
CH-CH2CO2 alkil &
Jxi — (OHjIj
Ch c,h5
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych zawierających fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego, o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Z oznacza grupę o wzorach 4,5,6,15, w których R1, R2, R2a i R2b są takie same lub różne i każdy z nich niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy alkil, chlorowco-alkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub grupę ORy, w której Ry oznacza atom wodoru, alkanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cinamyl, chlorowco-alkil, allil, cykloalkilo-niższy alkil, adamantylo-niższy alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil, a w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 15, R5 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub grupę OH, R6 oznacza grupę o wzorze 16 taką jak o wzorze 17 lub arylo-CH2, R6a oznacza niższy alkil, hydroksyl, grupę keto lub chlorowiec, q oznacza zero, 1,2 lub 3, a R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 6, jeden z podstawników R3 i R4 oznacza grupę o wzorze 18, a drugi oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę fenylo-(CH2)p-, w której p oznacza zero, 12,3 lub 4, R8 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ca-ecykloalkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową z tym, że jeśli R8 oznacza atom wodoru, R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R8 i r9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R8 i r9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R8 i R9 oznacza grupę benzyloksylową, Rx oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydrolizującego się estru w postaci soli, znamienny tym, że acetylenofosfinian o wzorze 2, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji z wytworzeniem eteru sililowego o wzorze 3 (cis), w którym odszczepia się sililową grupę eterową z wytworzeniem dwuestru o wzorze 1B1 jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w monoester o wzorze 1B3 (cis), zasadową sól o wzorze 1B2 (cis), kwas o wzorze IB (cis), lub dwuzasadową sól o wzorze IB4 (cis).
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych zawierających fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Z oznacza grupę o wzorach 7,8,9,10,11, 12,13,14, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 7,8, 9, 10 i 11 jeden z podstawników R3 i r4 oznacza grupę o wzorze 18, a drugi oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę fenylo-(CH2)p-, w której p oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową , R^ oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że jeśli R13 oznacza atom wodoru obydwa R” i R1* muszą oznaczać atomy wodoru, jeśli Ru oznacza atom wodoru R^ musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z Rn i R14 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R13 i R” oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niże jeden z R^5 i RM oznacza grupę benzyloksylową, R10 i R” każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o wzorze 69, w której R13, R^* i R^a mają wyżej podane znaczenie, a q oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R10, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 12, Ra oznacza atom wodoru lub pierwszorzędową albo drugorzędową grupę Ci-6alkilową, Rb oznacza pierwszorzędową lub drugorzędową grupę Ci-e-alkilową lub Ra + Rb oznaczają grupę -(Cfyjr- lub cis-CH2-CH = CH-CH2-, r oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, R8 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, C^^6C^c^*^^<^^lkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową z tym, że jeśli R8 oznacza atom wodoru, R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z Re i R9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z Re i R9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R8 i R9 oznacza grupę benzyloksylową, Rtt oznacza
    157 761 3 niższy alkil, cykloalkil lub grupę o wzorze 18, a R13, R14 i R14a mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 13, R15 i R16 obydwa oznaczają atom wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CF3 fenylową, Ci-4alkilową, C2-ealkoksykarbonylową, CH2OR17 lub CH2OCONHR18, R17 oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil, R18 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub grupą Ci-4alkilową lub Rw i Rw razem tworzą grupę -(CH2)3-, -CH2-O-CH2-, -CON(R19)CO- lub -CON(R20)N(R21)CO-, s oznacza 3 lub 4, R19 oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, fenyl lub benzyl, R20 i R21 oznaczają atom wodoru, Ci-4alkil lub benzyl, a R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 14, R22 oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o wzorze 19, w którym t oznacza 1,2,3 lub 4, R23 i R23a są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R oznacza atom wodoru, R musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R i R23a oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę fenoksylową i nic więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę benzyloksylową, Rx oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydrolizującego się estru w postaci soli, znamienny tym, że acetylenofosfinian o wzorze 2, w którym Z ma wyżej podane znaczenie poddaje redukcji się z wytworzeniem eteru sililowego o wzorze 3 (cis^w którym odszczepia się sililową grupę eterową z wytworzeniem dwuestru o wzorze 1B1(cis) i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w monoester o wzorze IB (cis), zasadową sól o wzorze IB (cis) kwas o wzorze IB (cis), lub dwuzasadową sól o wzorze IB4 (cis).
PL1988286491A 1987-05-22 1988-05-21 Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego PL PL PL PL PL PL157761B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5323887A 1987-05-22 1987-05-22
US10968187A 1987-10-19 1987-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL157761B1 true PL157761B1 (pl) 1992-06-30

Family

ID=26731613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988286491A PL157761B1 (pl) 1987-05-22 1988-05-21 Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego PL PL PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPH01139589A (pl)
KR (1) KR880013959A (pl)
CN (1) CN1030761A (pl)
AU (2) AU610174B2 (pl)
BE (1) BE1002251A3 (pl)
CH (3) CH678625A5 (pl)
DE (1) DE3817298C2 (pl)
DK (1) DK277388A (pl)
ES (1) ES2009919A6 (pl)
FI (1) FI87927C (pl)
FR (1) FR2615516B1 (pl)
GB (1) GB2205838B (pl)
GR (1) GR880100332A (pl)
HU (1) HU201085B (pl)
IE (1) IE63715B1 (pl)
IL (1) IL86463A (pl)
IT (1) IT1217684B (pl)
NL (1) NL8801331A (pl)
NO (1) NO882219L (pl)
NZ (1) NZ224734A (pl)
PH (2) PH25581A (pl)
PL (1) PL157761B1 (pl)
PT (1) PT87540B (pl)
SE (3) SE501541C2 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU610591B2 (en) * 1987-05-22 1991-05-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
US5112819A (en) * 1989-10-10 1992-05-12 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
WO2007081019A1 (ja) * 2006-01-16 2007-07-19 Sankyo Agro Company, Limited （３－硫黄原子置換フェニル）ピラゾール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
AU610591B2 (en) * 1987-05-22 1991-05-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method

Also Published As

Publication number Publication date
CH678625A5 (pl) 1991-10-15
PT87540B (pt) 1992-09-30
GB2205838B (en) 1991-12-11
AU7126691A (en) 1991-05-02
IL86463A (en) 1994-10-07
SE9201587D0 (sv) 1992-05-20
PH25581A (en) 1991-08-08
HU201085B (en) 1990-09-28
SE9201587A0 (sv) 1992-05-14
IL86463A0 (en) 1988-11-15
GB2205838A (en) 1988-12-21
DE3817298A1 (de) 1988-12-01
AU643501B2 (en) 1993-11-18
JPH01139589A (ja) 1989-06-01
NL8801331A (nl) 1988-12-16
SE8801904L (sv) 1988-11-23
GR880100332A (el) 1989-02-23
DE3817298C2 (de) 1997-02-13
FI882385L (fi) 1988-11-23
KR880013959A (ko) 1988-12-22
NO882219L (no) 1988-11-23
AU610174B2 (en) 1991-05-16
CN1030761A (zh) 1989-02-01
IT8820681A0 (it) 1988-05-20
PT87540A (pt) 1989-05-31
SE9201588D0 (sv) 1992-05-20
IT1217684B (it) 1990-03-30
CH678626A5 (pl) 1991-10-15
GB8811931D0 (en) 1988-06-22
HUT47123A (en) 1989-01-30
FR2615516B1 (fr) 1991-04-12
FI87927B (fi) 1992-11-30
ES2009919A6 (es) 1989-10-16
FI87927C (fi) 1993-03-10
DK277388D0 (da) 1988-05-20
BE1002251A3 (fr) 1990-11-06
NZ224734A (en) 1991-04-26
SE8801904D0 (sv) 1988-05-20
IE63715B1 (en) 1995-06-14
DK277388A (da) 1988-11-23
AU1650288A (en) 1988-11-24
SE501541C2 (sv) 1995-03-06
NO882219D0 (no) 1988-05-20
SE9201588A0 (sv) 1992-05-20
CH675582A5 (pl) 1990-10-15
FR2615516A1 (fr) 1988-11-25
IE881544L (en) 1988-11-22
FI882385A0 (fi) 1988-05-20
PH26578A (en) 1992-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157761B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych, zawierajacych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego PL PL PL PL PL
US4904646A (en) Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5025000A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5017716A (en) Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
RU2572818C2 (ru) Производное тетрагидрокарболина
US4715994A (en) Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
RU2114620C1 (ru) Ингибитор атеросклеротического утолщения внутренней оболочки сосудов
AU705206B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5143908A (en) Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
US4962097A (en) Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors
US5099063A (en) Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity
EP0470127A1 (en) Pcp receptor ligands and the use thereof
US5145990A (en) Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors
BG60404B2 (bg) Аминокиселинни производни
WO2006064757A1 (ja) アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP3708957B2 (ja) （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用
BG103574A (bg) Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност
AU5500999A (en) Substituted gamma-phenyl-delta-lactones and analogs thereof and uses related thereto
EP1453840A1 (fr) Phosphonates utiles comme modulateurs de l&#39;activite des lymphocytes t-gamma-9-delta-2
WO1998028311A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
US4939159A (en) Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
EP2617720A1 (en) Novel cortistatin a analog and use thereof
AU2001294792B2 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
WO2009106586A1 (en) Quinolines as inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase