PL159258B1 - Method for the production of new 4-aminopyridine derivatives PL PL PL - Google Patents

Method for the production of new 4-aminopyridine derivatives PL PL PL

Info

Publication number
PL159258B1
PL159258B1 PL1988275056A PL27505688A PL159258B1 PL 159258 B1 PL159258 B1 PL 159258B1 PL 1988275056 A PL1988275056 A PL 1988275056A PL 27505688 A PL27505688 A PL 27505688A PL 159258 B1 PL159258 B1 PL 159258B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
groups
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PL1988275056A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL275056A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL275056A1 publication Critical patent/PL275056A1/en
Publication of PL159258B1 publication Critical patent/PL159258B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d moze byc zastapiona atomem azotu, albo kazda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d moze byc zastapiona atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C6alkilowa, C1 -C6alkoksylowa, C1 -C6alkano ilowa, dwu(C1 -C6alkiloamino)-C1 -C6alkilowa, C1 -C6- alkoksy-C1 -C6alkilowa, atom chlorowca, grupe hydro- ksylowa, nitrowa, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenylo-C1 -C6alkilowa, podstawiona fenylo-C1 -C6alki- lowa, dwufenylo-C1 -C6alkilowa, w której jedna lub obie grupy fenylowe moga byc zastapione podstawiona grupa fenylowa, grupe furylo-C1 -C6alkilowa, tionylo-C1 -C6- alkilowa, fenyloksylowa, podstawiona fenyloksylowa, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawio- nych grupach fenylowych i podstawionych grupach feny- loalkilowych sa podstawione jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych sposród atomu chlorowca, grupy C1 -C6alkilowej, trójfluorometylowej, C1 -C6alkoksy- C1 -C6alkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupe o wzorze NHCOR5 lub grupe o wzorze NR6R7 , w których to grupach R5, R6 i R7 sa wybrane niezaleznie z grupy C1 -C6alkilowej i C1 -C6- alkanoilowej, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w któ- rym Z1 oznacza grupe NH, atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR6 , w którym R8 oznacza grupe C1 - C6alkilowa lub C1-C6alkanoilowa, albo A oznacza grupe o wzorze 4, w którym n jest liczba 1, 2 lub 3, albo A oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6 ,................ Wzó r 1 W z ó r 1 2 W zór 15 Wzór 1 4 PL PL PL 1. A method for the preparation of new 4-aminopyridine derivatives of the formula 1, wherein A is a group of the formula 2, wherein one of the CH groups in positions a, b, c or d may be replaced by a nitrogen atom, or each of the CH groups in positions a and d, a and c or b and d may be replaced by a nitrogen atom, and R3 is a hydrogen atom, a C1-C6alkyl group, a C1-C6alkoxy group, a C1-C6alkanoyl group, a di(C1-C6alkylamino)-C1-C6alkyl group, a C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenyl-C1-C6alkyl group, a substituted phenyl-C1-C6alkyl group, a diphenyl-C1-C6alkyl group, a one or both of the phenyl groups may be replaced by a substituted phenyl group, a furyl-C1-C6alkyl group, a thionyl-C1-C6alkyl group, a phenyloxy group, a substituted phenyloxy group, in which groups the phenyl groups in the substituted phenyl groups and the substituted phenylalkyl groups are substituted by one or more substituents selected from halogen, C1-C6alkyl, trifluoromethyl, C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, hydroxy and nitro, or R3 in formula 2 is a group of the formula NHCOR5 or a group of the formula NR6R7, in which groups R5, R6 and R7 are independently selected from C1-C6alkyl and C1-C6alkanoyl, or A is a group of the formula 3, in which Z1 denotes an NH group, an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NR6, wherein R8 denotes a C1 - C6alkyl or C1-C6alkanoyl group, or A denotes a group of the formula 4, wherein n is 1, 2 or 3, or A denotes a group of the formula 5 or a group of the formula 6 ,................ Formula 1 Formula 1 2 Formula 15 Formula 1 4 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny, które inhibitują acetylocholinoesterazę mózgową i są użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera.The present invention relates to a process for the preparation of novel 4-aminopyridine derivatives which inhibit cerebral acetylcholinesterase and are useful in the treatment of Alzheimer's disease.

Tetrahydroaminoakrydyna, związek o aktywności antycholinoesterazowej, opisano jako wykazujący zwiększoną skuteczmość w badaniach psychologicznych prowadzonych u pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera [W. K. Summers i wsp., The New England Journal of Medicine, 315, 12-41-1245 (1986)]. W doświadczalnych próbach leczenia choroby Alzheimera, jak wynika ze sprawozdań, stosowano również fizostygminę antycholinoesterazową [S. D. Brinkman i wsp. Neurobiol. Aging. 4, 139-145 (1983)].Tetrahydroaminoacridine, a compound with anticholinesterase activity, has been described as showing increased efficacy in psychological studies conducted in patients with Alzheimer's disease [W. K. Summers et al., The New England Journal of Medicine, 315, 12-41-1245 (1986)]. According to the reports, in experimental trials of treating Alzheimer's disease, anticholinesterase physostigmine was also used [S. D. Brinkman et al. Neurobiol. Aging. 4, 139-145 (1983)].

Przypuszcza się, że związki opisane w następujących czterech opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki wykazują aktywność antycholinoesterazową; nr 4652567 dotychy benzo(C)-l,5-naftyrydyn do leczenia choroby Alzheimera, nr 4631 286 dotyczy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-i i pokrewnych mu związków do leczenia choroby Alzheimera, nr 4550113 dotyczy jednowodzianu chlorowodorku ^amino^HS.óHS-heksahydroolH-cyklopenta (b) chinoliny do leczenia zapalenia nerwu, uszkodzeń obwodowego układu nerwowego, dziedzicznych chorób nerwowo-mięśniowych i stwardnienia rozsianego, a nr 4 578 394 dotyczy dihydropirydyn do leczenia choroby Alzheimera. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 540 465 dotyczy dihydropirydyn do dostarczania leków do mózgu.The compounds described in the following four US Pat. Nos. US The Americas exhibit anticholinesterase activity; No. 4,652,567 for the former Benzo (C) -1,5-naphthyridine for the treatment of Alzheimer's disease, No. 4,631,286 for 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridinol-i and related compounds for the treatment of Alzheimer's disease, No. 4550113 for the monohydrate Amino, HS, HS-Hexahydrool, H-cyclopenta (b) quinoline hydrochloride for the treatment of neuritis, peripheral nervous system injuries, hereditary neuromuscular diseases and multiple sclerosis, and No. 4,578,394 relates to dihydropyridines for the treatment of Alzheimer's disease. U.S. Patent Specification US No. 4,540,465 relates to dihydropyridines for drug delivery to the brain.

G. K. Patnaik i wsp. J. Med. Chem., 9, 483-488 (1966) opisali 4-podstawione 2,3polimetylonochinolind o działaniu wzmacniającym, miejscowo znieczulającym, przeciwbólowym i ułatwiającym oddychanie.G. K. Patnaik et al. J. Med. Chem., 9, 483-488 (1966) describe a 4-substituted 2,3-polymethylene quinoline with tonic, local anesthetic, analgesic and respiratory aid.

Z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1 186061, 1 186062 i 1 186063 znane są pochodne benzonaftyrydyny.Benzonaphthyridine derivatives are known from British Patent Nos. 1,186,061, 1,186,062 and 1,186,063.

Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym A wybrane jest z grupy obejmującej grupy o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4, o wzorze 5 i o wzorze 6, w których to grupach we wzorze 2 jedna z grup CH w pozycjach a, b, c i d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azotu, a R3 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę Ci-Cealkilową, Cl-Ckalkkksylową, CiCealkanoilową, dwu(C1-Ckalkiloαmino)-Ci-Cealkilową, Ci-Ckhlkoksy-CilCkhlkilową, atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Ckalkilową, podstawioną fknylo-Ci-Ckalkilową, dwufenylo-Ci-Cealkilową, w której jedna lub obie grapy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę fenylo-CilCkalkilową, tienylolCi-Ckαlkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach feny^^noNych są podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami (korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami) wybranymi spośród atomu chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu lub jodu), grupy G-Cealkilowej, trójfluorometylowej, CilCkαlkoksy-CilCkalkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NReR7, w których to grupach R5, Re i r7 są wybrane niezależnie z grupy Ci-Cealkilowej i CilCkalkanoilowkj, we wzorze 3 Z1 oznacza grupę Nh, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NRe, w którym R8 oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, we wzorze 4 n jest liczbą 1,2 lub 3, we wzorze 6 Z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze 1 wybrane jest z grupy obejmującej grupy o wzorze 7, o wzorze 8, o wzorze 9, o wzorze 10 i o wzorze 11, przy czym we wzorach 8 i 9 linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, natomiast we wzorze 7, R4 wybrane jest niezależnie z możliwych znaczeń podanych wyżej dla R3 z wyłączeniem atomu chlorowca, grupy nitrowej i określonych wyżej grup o wzorach NHCOR5 lub NReR7, a Z3i Z4 są wybrane niezależnie z grupy o wzorze (CHz)p, w którym p jest liczbą 1,2 lub 3, atomu tlenu lub siarki, grupy S = O i grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników Z3 i Z4 oznacza określoną wyżej grupę o wzorze (CH2)p, we wzorze 8 q jest liczbą 1 lub 2, we wzorze 9 Y1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, γ2 oznacza grupę CH2, CH, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a Y3 oznacza grupę CHOH, CH2, CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i γ3 oznaczają grupy CH, we wzorze 10 Z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, we wzorze 11 Z6 oznacza atom tlenu lub siarki, grupę S = O, a p jest liczbą 12 lub 3, zaś we wzorze 1 R1 oznaczaThe process according to the invention relates to the preparation of new compounds of formula 1 in which A is selected from the group consisting of the groups of formula 2, formula 3, formula 4, formula 5 and formula 6, in which groups in formula 2 one of the groups CH at positions a, b, c and d may be replaced with nitrogen, or each of the groups in positions aid, a and c or b and b may be replaced with nitrogen, and R 3 is independently hydrogen, Ci-Cealkyl, Cl-Calkkxyl, Ci-Cealkanoyl, (C1-Ckalkylαmino) -Ci-Cealkyl, Ci-Ckhlkoxy-Ci-Ckhlkyl, halogen, e.g. fluoro, chloro, bromo or iodo, hydroxy, nitro, phenyl, substituted phenyl, phenyl-Ci-Ckalkyl, substituted fknyl-Ci -Ckalkyl, diphenyl-Ci-Cealkyl, in which one or both of the phenyl groups may be replaced by a substituted phenyl group, phenyl-Ci-Calkyl group, thienylolCi-Ckαlkyl, phenyloxy, substituted phenyloxy, in which phenyl groups in substituted phenyl groups and substituted phenyl groups Y ^ ^ are substituted with one or more substituents (preferably with one or two substituents) selected from a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine or iodine), G-Cealkilowej, trifluoromethyl, CilCkαlkoksy-CilCkalkilowej, hydroxy and nitro, or R 3 in Formula 2 is a group of formula NHCOR 5, or a group of formula NReR 7, in which the radicals R 5, Re and r7 are independently selected from Ci-Cealkilowej and CilCkalkanoilowkj in the formula 3 Z 1 is NH, oxygen or sulfur atom or a group of formula NR s, wherein R 8 is -C Cealkilową or Ci-Cealkanoilową, in the formula N is 1.2 or 3, in formula 6 Z 2 is oxygen or sulfur, B in formula 1 is selected from the group consisting of formula 7, formula 8, formula 9, formula 10 and formula 11, wherein in the formulas 8 and 9, the dotted line is optionally a double bond, and in formula 7, R4 is independently selected from the possible meanings given above for R 3 with the exception of halogen, nitro, and the above-identified groups of formulas NHCOR 5 or NReR7 and Z 3 and Z4 are independently selected from the group of formula (CHz) p where m p is the number 1,2 or 3, oxygen, or sulfur, S = O and SO2 group, provided that at least one of Z 3 and Z 4 is as defined above is a group of formula (CH2) p, q in the formula 8 is the number 1 or 2, in formula 9 Y 1 represents CHOH group, oxygen atom, C = O group, sulfur atom, S = O or SO2 group, γ2 represents CH2, CH, oxygen or sulfur group, S = O or SO2, and Y 3 represents a group CHOH, CH2, or C = O, provided that the group of formula 9 may have a double bond only when both of γ2 and γ3 represent CH, in the formula 10 Z 5 is CH 2 , oxygen or sulfur, S = O or SO2, in formula 11 Z 6 is oxygen or sulfur, S = O, p is the number 12 or 3, and in formula 1 R1 is

159 258 5 atom wodoru lub grupę C-i-Cealkilową, a R2 oznacza grupę 1,4-dihydropiirydylo-Ci-Cealkanoilową, Ci-Cealkilo-l,4-dihydropirydylo-Ci-Cealkanoilową lub odpowiada możliwym definicjom wymienionym wyżej dla R3 z tym wyjątkiem, że R2 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenyloksylowa lub podstawiona fenoksylowa pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłączme grupy tylko jeden z podstawników Z3 i Z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH2)p w którym p ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli.A hydrogen atom or a C 1 -C 6alkyl group and R 2 is 1,4-dihydropyridyl-C 1 -C 6alkanoyl, C 1 -C 6alkyl-1,4-dihydropyridyl-C 1 -C 6alkanoyl or corresponds to the possible definitions listed above for R 3 with this except that R2 is other than hydroxy, halogen, C1-C6alkoxy, phenyloxy or substituted phenoxy provided that if A is a group of formula 2, where R3 is hydrogen in positions a, b, c and d are exclusively CH, provided that if a is a group of formula 2, wherein R 3 is a hydrogen atom and p ozycjac h a, b, c, and for ± o n czme g ru dust so much circle one zp odstawn IKO Z 3 and Z 4 in formula 7 can be Æ g roups and O (CH 2) p wherein p is in the YZ p ODAN above meaning, optionally in the form of pharmaceutically acceptable salts.

Kompozycje farmaceutyczne do leczenia choroby Alzheimera zawierają związek o wzorze 1 jako substancję czynną.Pharmaceutical compositions for the treatment of Alzheimer's disease contain a compound of the formula I as an active ingredient.

Jedna z grup związków o wzorze 1 obejmuje te związki o wzorze 1, w którym r1, r^ a i B mają wyżej podane znaczenie, z tym jednak, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w pozycjach a, b, c lub d nie ma atomu azotu, albo A oznacza grupę o wzorze 4 lub o wzorze 5, tylko jeden z podstawników γΐ i γ2 we wzorze 9 może oznaczać grupę CH2, i dopuszczalne farmakologicznie sok tych związków. Podgrupą tych związków są te z nich, w k.tórych γ3 we wzorze 9 oznacza grupę CH^ a co najmmej jeden z podstawników z3 i z4 we wzorze 7 oznacza grupę CH^ pod warunkiem, że jeżeh A oznacza grupę o wzorze 2 w którym r3 oznacza atom wodoru i w grupie tej me ma atomu azotu w pozycjach a, b c kb d to tylko jeden z podstawników z3 i z4 może oznaczać grupę o określonym wyżej wzorze (CH2)p.If d for G u p zw A from wheel wo formula 1 include those conjunction Ia and path of formula 1 wherein R1, A and B are as defined above, provided however that if A is a group of formula 2 where there is no nitrogen in the a, b, c or d positions, or A is a group of formula 4 or formula 5, only one of γΐ and γ2 in formula 9 may be CH2, and a pharmacologically acceptable juice t y c h ble conjunction with circles. after dg ru Pa tyc h ble conjunction with wheel ws include those of them, k.tór y c h γ3 in formula 9 is ru g u re CH and it was at least d from the en d nets IKO z3 and Z4 in formula 7 is g ru PE CH p o d conditions path I, e jeżeh a is a g roup e with formula 2 k Tor y m R 3 represents wo d ol and g ru beautiful e me is the nitrogen atom of the p ozycjach a, bc kb d is t ylk of them en d of d p of the position control IKO may z3 and Z4 is C group e as defined above for formula (CH2) p.

Korzystną grupą związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki ο wzorze 1, w którym A, B, Z 1, Z2, Z3, Z 4, Z5, Ze i Y3 mają wyżej podane znaczenie przy omawianiu wzoru 1, R1, r2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w pozycjach a, b, c lub d nie ma atomu azotu albo A. oznacza grupę o wzorze 4 kb 5 to tyko jeden z podstawków γ1 i γ2 we wzorze 9 może oznaczać grupę CH2 i dopuszczake farmakok^czme sok tych związków. Jeżeh r3 we wzorze 2 oznacza atom chlorowca, to korzystnie jest to atom fluoru.A preferred group of compounds of formula 1 according to the invention are compounds ο formula 1 in which A, B, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z e and Y 3 are as defined above in the discussion of formula 1 , R1, R2 and R4 are hydrogen and R3 is hydrogen or halogen, provided that when A is a group of formula II, there is no nitrogen in the positions a, b, c or d and lb or A. means g rupa of formula 4 k b 5 to only as one of the bases of γ1 and γ2 in formula 9 can is C g ru Pe C H2 and p uszczake farmakok ^ czme juice tyc h conjunction Ia and KO. J e EH r3 in of formula 2 is halogen, preferably it is fluoro.

Inną korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których we wzorze 1 A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedno z ugrupowań CH w pozycjach a i b może być zastąpione atomem azotu, albo A oznacza grupę o określonym wyżej wzorze 4 natomkst B R\ R^ R^ R\ Z^ Z\ z5 γ3 i q są określone wyżej przy omawianiu wzoru 1, n jest liczbą 1 lub 2, Ze oznacza atom siarki, a p jest liczbą 1 lub 2, pod warunkiem, że (a) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym nie ma atomu azotu w żadnej z pozycji a lub b, to Z3 we wzorze 7 odpowiadającym B oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę CH2> r4 oznacza atom wodoru kb grupę Ci-CeakUow^ a z4 oznacza grupę o wzorze (CH2)p w którym p jest hczbą 1 kb 2, ako atom skró a we wzorze 9 γ1 oznacza grupę CH^ C = O, atom tknu kb skrkh a γ2 oznacza grupę CH^ atom tknu kb skrkh pod warunkiem, że tylko jeden z γ1 i γ2 może oznaczać grupę CH^ (b) jeżeh A oznacza grupę o wzorze w którym atom azotu znajduje się w dowolnej pozycji a lub b, to γ1 we wzorze 9 oznacza atom tlenu lub siarki, ako grupę CH2> γ2 w tym wzorze oznacza grupę CH^ a (c) jeżeh A oznacza grupę o wzorze 4 to γ1 oznacza atom tknu kb skrk, a γ2 oznacza grupę CH2 we wzorze i kh dopuszczake farmaólogicznk sok. W bardzkj korzystnej grupk są te związk o wzorze 1 w którym R\ r2 i r4 oznaczają atomy wodory a r3 oznacza atom wodoru kb chtór^ przy czym jeżeh r3 oznacza atom ekorowca, to jest to atom fluoru.Another preferred group of compounds of formula 1 are those wherein in formula 1 A is a group of formula 2, wherein one of the groups CH at positions a and b may be replaced by a nitrogen atom, and LB A is g u p e o set Sl on y m above formula 4, while B R \ R ^ R ^ R \ Z ^ Z \ z5 γ3 and q are defined above for formula 1, n is a number 1 or 2, Z e is a sulfur atom, and p is a number 1 or 2 provided that (a) when a is a group of formula 2, wherein there is no nitrogen atom in any of the positions a or b, then Z3 in formula 7 corresponding to b is oxygen or sulfur, or g ru PE CH2> R4 is atom wo d ol k bg rup that those-CeakUow ^ and Z 4 is a g roup E O (CH 2) p wherein Y mp is hczb ± 1 k b 2 ako atom starch and in formula 9 γ1 is CH ^ C = O atom tknu k b skrkh and γ2 represents g rupa CH atom tknu k b skrkh p of conditions path I that Tylk of them d pl of γ1 and γ2 can is C CH ^ (b) jeżeh a is g ru PE formula y m k Tor nitrogen atom located in any item ycji a or b to γ1 in formula 9 is oxygen or sulfur ako Group E CH2> γ2 wt y m formula is a g roup ę CH and (c) jeżeh A is g u p e o Formula 4 is γ1 represents tknu kb skrk and γ2 is g in formula CH2 rupa and kh dopuszczake farmaólo g icznk juice. In the b ar d ZKJ growbll s stnej December p KS these conjunction ble zk of formula 1 k TOR y m R \ R2 and R4 is A atom Y are hydrogens and R3 is wo d ol k b chtór ^ when part of y m be that eh r3 is an eco-atom, it is a fluorine atom.

Inną korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których B oznacza grupę o wzorze 8, lub o wzorze 9, a A, R , R , R , Z, Z , q, γ, γ iY mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym atom azotu w pozycjach a, b, c lub d nie występuje, albo A oznacza grupę o wzorze 4 lub o wzorze 5, to tylko jeden z podstawników γ1 i γ2 we wzorze 9 może oznaczać CH2, i kh do^szczake fermakokgkznk sok. W batózki korzystnej grupk znajdują się związki o wzorze 1, w którym RU r2 oznaczają atomy wodoru, a r3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, jeżeli R3 oznacza atom chlorowca, to korzystnie atomem tym jest atom fluoru.Another preferred group of compounds of formula 1 are those in which B is the group of formula 8 or formula 9 and A, R, R, R, Z, Z, q, γ, γ and Y are as defined in formula 1 provided that if A is a formula 2 group wherein the nitrogen atom in the a, b, c or d positions is absent, or A is a formula 4 or formula 5 group, then only one of γ1 and γ2 in formula is C 9 may CH2, and k h ^ szczake fermakokgkznk juice. In a preferred group of batózki are ble t o conjunction with the bunch of formula 1 wherein R is A U R 2 a hydrogen atom, s and R 3 is hydrogen or halogen if R3 is halogen it is preferably the atom is a fluorine atom.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których we wzorze 1 A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedno z ugrupowań CH w pozycjach a i b we wzorze 2 może być zastąpione atomem azot^ ako A oznacza grupę o wzorze 4 B oznacza grupę o wzorze 8 kb o wzorze 9 R1, r2 r3, q γ1, γ2 i γ3 mają znaczeme podane przy omawamu wzoru 1 a n jest hczką 1 kb 2 podParticularly preferred compounds of formula 1 are those wherein in formula 1 A is a group of formula 2, wherein one of the groups CH at positions a and b in the formula 2 may be substituted by a nitrogen ^ ako A is g ru PE Formula 4 B is the group E of the formula k b 8 formula 9 R1, r2 R3, q γ1, γ2 and γ3 are znaczeme p ODAN omawamu the formula 1 and n is hczką 1 k b 2 under

159 258 warunkiem, że (a) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w żadnej z pozycji a lub b nie ma atomu azotu, to Y1 oznacza grupę CH^ C = O, atom denu lub skrtu a Y2 oznacza grupę CH^ atom tlenu lub siarki, pod warunkiem, że tylko jeden z podstawników Y1 i Y2 może oznaczać grupę CH2, (b) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w dowolnej pozycji a lub b jest atomem wodoru, to Ύ1 oznacza atom denu Lub skrk atoo grupę CH^ a Y* oznacza grupę CH2 i (c) jek A oznacza grupę o wzorze 4, to Y1 oznacza atom tlenu lub siarki a Y2 oznacza grupę CH2, i ich dopuszczalne farmakologicznie sole. W bardziej korzystnej grupie są te związki o wzorze 1, w którym R\ r2 i R4 oznaczają atomy wodoru a R3 oznacza atom wodoru lub chkrowca. JeżeH R3 oznacza atom chlorowca, to atomem tym jest korzystnie atom fluoru.159 258 provided that (a) when A is a group of formula 2, wherein in any position a or b is not a nitrogen atom, Y 1 represents g ru PE CH C = O, halogen denu L in b skrtu and Y 2 represents g ru PE CH oxygen or sulfur atom, with the proviso that only one of Y 1 and Y 2 may be CH2, (b) when a is a group of formula 2, wherein in any position a or b is atom wo d ol is Ύ 1 represents denu Lu b skrk atoo g roup ę CH and Y * is a g roup ę CH2, and (c) groan a is a group of formula 4, Y 1 is oxygen atom or sulfur atom and Y2 represents the CH2 group, and pharmacologically acceptable salts thereof. In a more preferred group are those compounds of formula I claim 1, wherein r y m R \ R 2 and R 4 is hydrogen ± y wo d ol and R 3 represents a d wo ol L in chkrowca b. If EH R 3 is halogen atom, this is preferably a fluorine atom.

Inną korzystną grupą są związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 ma znaczeme podane przy omawianiu wzoru 1 pod warunkiem, że r3 może być tylko w pozycji d wzoru a R\ r2 i B mają znaczeme podane przy omawianiu wzoru 1 i kh (kpuszczake farmakoto^czme sok. W fotózkj korzystnym związku o wzorze 1 r3 jako cMorowkc oznacza korzystnie atom fluoru.Another preferred group of compounds of formula 1, wherein A is a group of formula 2, wherein R 3 is znaczeme p o d ane Getting discussed and in the formula 1 in the d conditions path I, e R3 may be t yl ko p oz y cj id formula and R \ r2 and B May ± znaczeme the d ane I n omaw and Ann formula 1 and kh (kpuszczake farmakoto ^ czme juice. In fotózkj k Decision of y stn y m conjunction Ia and k uo formula 1 r3 I C o cMorovkc is preferably a fluorine atom.

Inną korzystną grupą są związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza podstawmk wybrany z grupy obejmującej grupę Ci-Cealttlow^ Ci-Cβalkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, grupę trójfluorometylową, grupę o wzorze NhCOr5 kb grupę o wzorze N^R^ B oznacza grupę o wzorze 13, w którym r jest hczbą B 3 lub a r1, r^ r^ r6 i r7 mają znaczeme podane przy omamamu wzoru 1 i kh ^puszczake farmakok^czme sok. Z tych związków bardzkj korzystne są te, w których we wzorze 1 r3 znajduje się w pozycp d grupy o wzorze 2, ako w których r3 oznacza atom ckorowca. Szczególme korzystoe są to związku w których r3 oznacza atom chlorowca, w pozycji d grupy o wzorze 2. Jeżeh r3 oznacza atom chlorowca, to atomem tym jest atom fluoru.Another preferred group of compounds of formula 1, wherein A is a group of formula 2, wherein R 3 is the d stawmk in yb wound y z g ru pollen of b ejmuj ± more Group E -C Cealttlow ^ Ci - C βa lk oxy l yl, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, a group of the formula N h CO r5 kb g roup E with the formula N-R B is g ru PE of formula 1 3, k TOR y mR HCz B a B or 3 and r1, R 6 and R 7 May ± znaczeme the d ane Getting omamamu formula 1 and k h ^ ^ Schroedinger farmakok czme juice. Z t s c h conjunction Ia and KO b ardzkj k Decision of y stne s include those in k tóryc h in Formula 1 R 3 Know d kissing t o in pozycp d Dec. pollen of Formula 2 ako in k T o agri cultural R 3 is ckorowiec atom. Particular shave me Decision of y k s ± Stoe this with A from which to make k u h R 3 is C hl orowca, pos y cj IDG ru pollen of formula 2. J e EH R 3 is C hl orowca is y m t atom is a fluorine atom.

Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są następujące: 9-amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna (budowa potwierdzona widmem NHR), 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna (185-186°C), 9-amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro1,4-metanoakrydyna (173°C), 9-amino-2-oksa-l,2)3,4-tetrahydrc:akrydyna (195-196°C), 9-amiηο-2-tia-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna (205°C), 9-amino-8-fluoro-4-oksa-tetrahydroakrydyna (195-196°C), 9-amino-4-oksa-l,2,3,4,5,6,7,8-okrahydroakrydyna (145°C), 2,3-dihydro-8-fluorotieno[3,2-b]chinolino-9-amina (137°C), 9-amino-l,2-dihydroakrydyn-4-(3H)-on (240°C), 1,3-dihydro-8-fluorotieno [3,4-b]chinolino-9-amina (198°C), 9-amino-4-tia-1,2,3,4-tetrahydroakrydyma (190°C), 8-fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna (175°C), 9-amino-8-fluoro-2-tia-l,2,3 Atetrahydroakrydyna (175-178°C).Particularly preferred compounds according to the invention are the following: 9-amino-4-oxa-l, 2, 3,4-tetrahydroacridine (structure confirmed NHR spectrum), 9 amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- metanoakrydyna (185-186 ° C) of 9-amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro1,4-metanoakrydyna (173 ° C), 9-amino-2-oxa-l, 2) 3, 4-tetrahydrc: acridine (195-196 ° C), 9-amiηο-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine (205 ° C), 9-amino-8-fluoro-4-oxa-tetrahydroacridine ( 195-196 ° C), 9-amino-4-oxa-1,2,3,4,5,6,7,8-ocrahydroacridine (145 ° C), 2,3-dihydro-8-fluorothieno [3, 2-b] quinoline-9-amine (137 ° C), 9-amino-1,2-dihydroacridin-4- (3H) -one (240 ° C), 1,3-dihydro-8-fluorothieno [3, 4-b] quinoline-9-amine (198 ° C), 9-amino-4-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridim (190 ° C), 8-fluoro-9-amino-1,2, 3,4-tetrahydroacridine (175 ° C), 9-amino-8-fluoro-2-thia-1,2,3, atetrahydroacridine (175-178 ° C).

Korzystne kompozycje zawierające jako składnik czynny wymienione wyżej, korzystne związki, a bardziej korzystne kompozycje zawierają wymienione wyżej, bardziej korzystne związki i szczególnie korzystne związki.Preferred compositions containing as active ingredient the above-mentioned preferred compounds, and more preferred compositions containing the above-mentioned more preferred compounds and particularly preferred compounds.

Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A B R1i r2 mają wyżej podane znaczeni pokga na cyktizacj ketoiminy o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczeme i ewentuakk na po^amu reakcji z hak^nkem o wzorze R9χ, w którym r9 ma take samo znaczeni jak r2 z wyłączemem atomu wodoru a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie na poddaniu otrzymanego produktu reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.The method of the invention for the preparation of 4-amino-pyridine of formula 1 wherein AB R1 and R2 May ± y descent p ODAN The meanings of Mr approx g and at cyktizacj k eto and m and n y of formula 12 wherein A and B, May And in YZ across the d ane znaczeme and ewentuakk on the ^ amu rea k cj and the hook ^ nkem formula R9χ in th r y m R 9 has also the same importance of I k r2 from O to the link a hydrogen atom and X is a halogen, and optionally by reacting the product obtained with a pharmacologically acceptable acid.

Schemat na rysunku ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 1.The diagram in the drawing illustrates the preparation of compounds of Formula 1.

Aminonitryl o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, reaguje z ketonem o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się ketoiminę o wzorze 12. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku aromatycznym (np. benzenie lub toluenie), w obecności kwasu, korzystnie mocnego kwasu (np. kwasu ptoluenosulfonowego). Temperatura powinna być co najmniej około 100°C, ale z drugiej strony nie jest wartością krytyczną. Na ogół, reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, np. przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Deana Starka, korzystnie w ciągu około 6 do około 16 godzin i okresowe usuwanie wody. Ciśnienie reakcji nie jest krytyczne. Zwykle reakcję prowadzi się pod ciśnknkm od okotó 0:49 · 102 Pa do okota 1,96 · 102 Pa, korzystme pod ckmemem otoczema (zwykle pod ciśnieniem około 0,98 · 102 Pa).The amino nitrile of formula 14, in which A is as defined above, is reacted with a ketone of formula 15, in which B is as defined above, to obtain the ketimine of formula 12. The reaction is carried out in an inert solvent, preferably an aromatic solvent (e.g. benzene or toluene), in the presence of an acid, preferably a strong acid (e.g. p-toluenesulfonic acid). The temperature should be at least about 100 ° C, but on the other hand it is not critical. In general, the reaction is carried out at reflux of the reaction mixture, e.g., by heating the reaction mixture to reflux in a Dean Stark apparatus, preferably for about 6 to about 16 hours, and periodically removing water. The reaction pressure is not critical. Typically, the reaction is carried out from p pres nknkm of D k Namely, 0: 49 · 10 2 Pa to 1.96 K gold · 10 2 Pa, k d orzystme the ckmemem otoczema (usually under a pressure of about 0.98 · 10 2 Pa ).

Surową ketoiminę o wzorze 12 otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika poddaje się następnie reakcji z zasadą (np. diizopropyloamidkiem litowym), w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnieThe crude ketimine of formula 12 obtained after removal of the solvent is then reacted with a base (e.g. lithium diisopropylamide) in an inert solvent, preferably

159 258 bezwodnym eterze (np. tetrahydrofuranie), w temperaturze od około 0°C do około 25°C. Ciśnienie reakcji nie jest -krytyczne. Zwykle reakcję prowadzi się pod ciśnieniem od około 0,49 · 102 Pa do około 1,96 · 102 Pa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (zwykle pod ciśnieniem około 0,98 · 102 Pa).With anhydrous ether (e.g., tetrahydrofuran) at a temperature from about 0 ° C to about 25 ° C. The reaction pressure is not critical. Typically the reaction is carried out at a pressure of from about 0.49 · 10 2 Pa to about 1.96 · 10 2 Pa, preferably at ambient pressure (usually about 0.98 · 10 2 Pa).

Pierwszy sposób jest szczególnie skuteczny, gdy stosuje się w reakcji cały keton. Azeotropowe usunięcie (80°C, PTSA, czyli kwas p-toluenosulfonowy, 15 godzin) wody z benzenowego roztworu norkamfory (lub całego ketonu) i antranylonitrylu daje odpowiednią ketoiminę, która po traktowaniu diizopropyloamidkiem litu (0°C, 4 godziny) w tetrahydrofuranie daje związek z przykładu I z wydajnością 25%. Użycie tego postępowania ilustrują również przykłady wytwarzania związków II, III, IV, XXX i XXXVI.The first method is particularly effective when all the ketone is used in the reaction. Azeotropic removal (80 ° C, PTSA, i.e. p-toluenesulfonic acid, 15 hours) of water from the benzene solution of norcamphor (or all the ketone) and anthranyl nitrile yields the corresponding ketimine which, when treated with lithium diisopropylamide (0 ° C, 4 hours) in tetrahydrofuran, gives compound of Example 1 in a yield of 25%. The use of this procedure is also illustrated in the preparation examples of compounds II, III, IV, XXX and XXXVI.

Ograniczeniem w uniwersalnym stosowaniu tego sposobu jest trudność tworzenia ketoimin ze związków karbonylowych zawierających atom azotu lub tlenu. Chlorek tytanu (IV) z powodu wysokiego powinowactwa do tlenu używa się przy wytwarzaniu ketoimin [patrz H. Weingarten i wsp., J. Org. Chem., 32, 3246 (1967)]. Obserwację tę wykorzystano w syntezie pochodnych 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyny prowadzonej w jednym etapie przez kondensację odpowiednich o-aminonitryli z różnymi składnikami karbonylowymi.A limitation in the universal application of this method is the difficulty of forming ketimines from carbonyl compounds containing a nitrogen or oxygen atom. Due to its high affinity for oxygen, titanium (IV) chloride is used in the preparation of ketimines [see H. Weingarten et al., J. Org. Chem., 32, 3246 (1967)]. This observation was used in the synthesis of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives carried out in one step by condensation of the appropriate o-aminonitriles with different carbonyl components.

Tak więc, w drugim sposobie wytwarzania związków o wzorze 1, związek o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem zawierającym karbonyl o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie. Związkiem zawierającym karbonyl może być keton, lakton lub podobny. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności kwasu Lewisa [np. chlorku tytanu (IV)] i w razie potrzeby, w obecności zasady, korzystnie zasady aminowej (np. trójetyloaminy). Odpowiednimi rozpuszc^ć^al^ikami są rozpuszczali^ aromatyczne (np. benzen lub toluen) i rozpuszczali^ chlorowane (np. chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan). Temperatura reakcji winna być co najmniej około 0°C, a korzystnie około 25 do około 120°C. Ciśnienie reakcji nie jest - krytyczne. Reakcja będzie zwykle prowadzona pod ciśnieniem od około 0,49-102 Pa do około 1,96-102Pa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (zwykle około 0,98-10^).Thus, in the second method for preparing compounds of formula 1, a compound of formula 14 wherein A is as defined above is reacted with a carbonyl-containing compound of formula 15 wherein B is as defined above. The carbonyl-containing compound can be a ketone, lactone or the like. The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a Lewis acid [e.g. titanium (IV) chloride] and, if necessary, in the presence of a base, preferably an amine base (e.g. triethylamine). Suitable solvents are aromatic solvents (e.g. benzene or toluene) and chlorinated solvents (e.g. methylene chloride or 1,2-dichloroethane). The reaction temperature should be at least about 0 ° C, and preferably about 25 to about 120 ° C. The reaction pressure is not critical. The reaction will typically be conducted at a pressure of from about 0.49-102 Pa to about 1.96-102 Pa, preferably ambient pressure (typically about 0.98-10 ° C).

Tak więc na przykład kondensacja <5-walerolaktonu z antranylonitrylem w chlorku metylenu prowadzona z użyciem chlorku tytanu (IV), w temperaturze 25°C, w obecności trietyloaminy (2 równoważniki) daje związek z przykładu VII (28%). Metodę tę przystosowano do syntetyzowania związków z przykładów VII-XIX, XXVI-XXIX, ΧΧΧΙ-ΧΧΧΙΙΙ, XXXV i XXXVII-XLVI. Związki z przykładów V i VI wytworzono przez kondensację antrahylonitrylu z odpowiednimi ketonami, w obecności bezwodnego chlorku cynku, w podwyższonej temperaturze (140°C).Thus, for example, condensation of <5-valerolactone with anthranyl nitrile in methylene chloride with titanium (IV) chloride at 25 ° C in the presence of triethylamine (2 eq.) Gives Example 7 (28%). This method was adapted to synthesize the compounds of Examples VII-XIX, XXVI-XXIX, ΧΧΧΙ-ΧΧΧΙΙΙ, XXXV, and XXXVII-XLVI. The compounds of Examples 5 and 6 were prepared by condensation of anthrahylnitrile with the appropriate ketones in the presence of anhydrous zinc chloride at elevated temperature (140 ° C).

Uzyskanie jednopodstawionej grupy aminowej w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku osiąga się przez ogrzewanie ich z odpowiednimi halogenkami o wzorze R9X, w któiym R9 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza taki atom chlorowca, jak chlor, brom lub jod, o czym wspomniano wyżej. Reakcja może być prowadzona w obecności wodorku sodu w· dimetyloformamidzie. Ilustruje tę syntezę wytwarzanie związków w przykładach XX-XXV i XXXIV.Obtaining a monosubstituted amino group in the compounds of the present invention is achieved by heating them with the corresponding halides of formula R 9 X, in which R 9 is as defined above, and X is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine as mentioned above. higher. The reaction can be carried out in the presence of sodium hydride in dimethylformamide. This synthesis is illustrated by the preparation of the compounds in Examples XX-XXV and XXXIV.

Związki o wzorze 1 mają zdolność tworzenia soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami. Kwasowe sole addycyjne mogą być wytwarzane przez poddanie zasadowej postaci odpowiedniego związku o wzorze 1 reakcji z jednym lub większą liczbą równoważników, korzystnie z nadmiarem odpowiedniego kwasu, w rozpuszczalniku organicznym, na przykład eterze etylowym lub mieszaninie eteru etylowego z etanolem. Odpowiednimi kwasami do tworzenia tych soli są znane kwasy mineralne, np. chlorowcowodorowy, siarkowy lub fosforowy, kwasy orgi- liczne, np. kwas askorbinowy, cytrynowy, mlekowy, asparaginowy lub winowy, albo ich roztwory wodne, których pH zostało nastawione na 5,5 lub mniej, jak również kwasy, które są skąpo rozpuszczalne w płynach ustrojowych, nadające właściwości powolnego uwalniania odpowiadającym im solom, np. kwas pamowy lub garbnikowy albo karboksymetyloceluloza. Korzystną solą jest chlorowodorek.The compounds of formula I are capable of forming addition salts with pharmacologically acceptable acids. Acid addition salts can be prepared by reacting the base form of the corresponding compound of Formula 1 with one or more equivalents, preferably an excess of the appropriate acid, in an organic solvent, for example diethyl ether or a mixture of ethyl ether and ethanol. Suitable acids for the formation of these salts are the known mineral acids, for example hydrohalic, sulfuric or phosphoric acids, organic acids, for example ascorbic, citric, lactic, aspartic or tartaric acid, or their aqueous solutions, the pH of which has been adjusted to 5.5. or less, as well as acids which are sparingly soluble in body fluids, imparting slow-release properties to their corresponding salts, e.g., pamic or tannic acid, or carboxymethylcellulose. The hydrochloride is the preferred salt.

Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń pamięci związanych ze spadkiem funkcji cholinergicznych, takich jak choroba Alzheimera. Ponadto omawiane związki działają stymulująco na przewodnictwo nerwowo mięśniowe, podwyższają pobudzenie w tkankach mających zdolność ulegania pobudzeniu (nerwy, mięsień gładki i skurczowy), jak również przywracają w nerwach i synapsach nerwowo mięśniowych w przypadku ich uszkodzenia. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze 1 wykazują również działanie przeciwdepresyjne, które jest szczególnie pomocne dla pacjentów cierpią8The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts are useful in the treatment of various memory disorders associated with decline in cholinergic function, such as Alzheimer's disease. In addition, the compounds in question stimulate neuromuscular conduction, increase excitation in tissues capable of being excited (nerves, smooth and contractile muscles), as well as restore in nerves and neuromuscular synapses in case of their damage. The compounds of formula I according to the invention also have an antidepressant effect which is especially helpful for patients suffering from

159 258 cych na chorobę Alzheimera. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są na ogół mniej toksyczne i mają szerszą użyteczność leczniczą niż znane związki, takie jak takryna i fizotygmina, co czyni je korzystnymi terapeutycznie.159,258 people with Alzheimer's disease. The compounds of the present invention are generally less toxic and have broader therapeutic utility than known compounds such as tacrine and physotigmine, making them therapeutically beneficial.

W leczeniu chroby Alzheimera stosowana dawka związku wytwarzanego według wynalazku będzie zmieniać się w zależności od stosowanej postaci leku i konkretnego związku. Ponadto będzie ona różna dla poszczególnych pacjentów, ich wieku, wagi i stanu zdrowia, jak również będzie zmieniać się w zależności od charakteru i stopnia nasilenia objawów choroby. Zwykle jednak będzie się podawać dawki w zakresie od około 1 do około 300 mg/dziennie w jednej lub kilku porcjach. Korzystne dawkowanie zawiera się w zakresie od około 1 do około 150mg/dzień w dawce pojedynczej lub podzielonej.In the treatment of Alzheimer's disease, the dosage employed of the compound of the invention will vary depending upon the dosage form and the particular compound employed. In addition, it will vary from patient to patient, age, weight and state of health, and will vary with the nature and severity of the disease symptoms. Typically, however, doses ranging from about 1 to about 300 mg / day will be administered in one or more doses. The preferred dosage ranges from about 1 to about 150 mg / day in single or divided doses.

Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się małymi dawkami, w znacznym stopniu zmniejszonymi w stosunku do optymalnej dawki danego związku. Z kolei dawkę zwiększa się małymi porcjami do chwili uzyskania optymalnego wyniku, możliwego do osiągnięcia w danych okolicznościach.Typically, treatment is initiated with low doses that are significantly reduced relative to the optimal dose of a given compound. On the other hand, the dose is increased in small increments until the optimal result, achievable under the circumstances, is obtained.

Związki według wynalazku można stosować same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami, przy czym proporcje są określone rozpuszczalnością i chemicznym charakterem związku, wybraną drogą podawania i standardową praktyką medyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci kapsułek, tabletek, zawiesin lub roztworów albo można je podawać drogą pozajelitową, przez wstrzykiwanie. Kapsułki i tabletki są korzystnymi formami do podawania. Do stosowania pozajelitowego można zastosować jałowy roztwór, zawierający inne substancje rozpuszczone, na przykład dostateczną ilość soli lub glikozy, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.The compounds of the invention may be used alone or in combination with pharmacologically acceptable carriers, the proportions being determined by the solubility and chemical nature of the compound, the chosen route of administration, and by standard medical practice. For example, they can be administered orally in the form of capsules, tablets, suspensions or solutions, or they can be administered parenterally by injection. Capsules and tablets are the preferred administration forms. For parenteral use, a sterile solution containing other solutes may be used, for example, sufficient salt or glucose to render the solution isotonic with blood.

Kompozycje w formie kapsułek i tabletek zawierają związek czynny w mieszaninie z jednym lub kilkoma rozczynnikami farmaceutycznymi nadającymi się do wytwarzania takich kompozycji. Odpowiednimi rozczynnikami farmaceutycznymi są na przykład skrobia, cukier mleczny i pewne rodzaje glinek. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą być powlekane znanymi technikami w taki sposób, żeby opóźnić rozkruszanie i absorpcję w przewodzie żołądkowo-jelitowym i dzięki temu zapewnić przedłużone działanie w długim okresie.Capsule and tablet compositions contain the active compound in admixture with one or more pharmaceutical excipients suitable for the manufacture of such compositions. Suitable pharmaceutical excipients are, for example, starch, milk sugar and certain types of clays. The tablets may be uncoated or may be coated by known techniques in such a way as to delay crushing and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a sustained action over a long period of time.

Zawiesiny wodne związków o wzorze 1 zawierają składnik czynny w mieszaninie z jednym lub kilkoma rozczynnikami farmaceutycznymi nadającymi się do wytwarzania takich zawiesin. Odpowiednimi rozczynnikami są na przykład metyloceluloza, alginian sodu, guma akacjowa, lecytyna i podobne. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub kilkoma środków konserwujących, jeden lub kilka środków barwiących, jeden lub kilka środków zapachowych i jeden lub kilka dodatków słodzących.Aqueous suspensions of the compounds of the formula I contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutical excipients suitable for the manufacture of such suspensions. Suitable excipients are, for example, methyl cellulose, sodium alginate, acacia, lecithin and the like. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening additives.

Zawiesiny niewodne można wytwarzać przez zawieszanie składnika czynnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oleju z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym, na przykład oleju parafinowym, a zawiesina ta może zawierać środki zagęszczające, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Kompozycje te mogą również zawierać środek słodzący, zapachowy i przeciwutleniacz.Non-aqueous suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil, for example paraffin oil, and the suspension may contain thickening agents, for example beeswax. hard paraffin or cetyl alcohol. These compositions may also contain a sweetening agent, flavoring and antioxidant.

Zdolność tytułowych związków otrzymanych w przykładach do inhibitowania acetylocholinoestrazy mózgowej określono metodą spektrofotometryczną G. L. Ellmana i wsp. [Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)], wyniki podane są w tabeli.The ability of the title compounds obtained in the examples to inhibit cerebral acetylcholinesterase was determined by the spectrophotometric method of G. L. Ellman et al. [Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)], the results are given in the table.

TabelaTable

Numer przykładu Example number ICso ICso I AND 188± 16 188 ± 16 II II 500±187 500 ± 187 V V 600±163 600 ± 163 VI VI 230± 18 230 ± 18 VII VII 345± 13 345 ± 13 VIII VIII 272± 78 272 ± 78 X X 482±147 482 ± 147 XII XII 318± 64 318 ± 64 XV XV 395±118 395 ± 118 XXVI XXVI 308± 73 308 ± 73 XXXV XXXV 815±335 815 ± 335

159 258159 258

Związek znany z opisu St. Zjedn. Ameryki nr 4, 550, 113 700 nr 4, 631,286 1 200The compound known from the description of St. US Nos. 4, 550, 113,700 No. 4, 631,286 1,200

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie i właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na żelu krzemionkowym.The following examples illustrate the preparation and properties of the compounds of the invention. Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel.

Przykład I. 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanoakrydyna.Example 1 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine.

Roztwór antranylonitrylu (3,6 g, 30,0 mmola), norkamfory (3,3 g, 30,0 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (50 mg) w benzenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Deana Starka. Po 18 godzinnym ogrzewaniu mieszaninę reakcyjną ochłodzono (25°C) i wydzieloną wodę (około 1,5 ml) usunięto. Następnie usunięto nadmiar benzenu pod próżnią (1,33 · 15 mmut). Otrzymaną w ten sposób oleistą pozostatość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF, 10 ml) i ochłodzono do 0°C, po czym dodano roztwór diizopropyloamidku litu w THF (IM, 36 ml, 36 mmola). Całość mieszano następnie w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Pod koniec tego okresu mieszaninę zamrożono 40 ml wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu (200 ml). Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodę (2 X 50 ml) i suszono (bezwodny MgSCU). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu zawierającym 1 % trietyloaminy dało tytułowy związek 1,6 g (25%), jako olej, który zestalał się podczas stania, temperatura topnienia 185-186°C.A solution of anthranylnitrile (3.6 g, 30.0 mmol), norcamphor (3.3 g, 30.0 mmol) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) in benzene (50 ml) was heated to reflux in an apparatus. Dean Stark. After heating for 18 hours, the reaction mixture was cooled (25 ° C) and the separated water (about 1.5 ml) was removed. Then, the excess of benzene to the door on its oz (1.33 · 15 mmut). Obtained And in this p s os ob l e i st and P ozostato th striped p uszczono in tetrahydrofuran (THF, 10 mL) and cooled to 0 ° C, then a solution of lithium diisopropylamide in THF (IM, 36 mL, 36 mmol). The mixture was then stirred at 0 ° C for 3 hours. At the end of this period, the mixture was quenched with 40 mL of water and extracted with methylene chloride (200 mL). The resulting organic phase was washed with water (2 X 50 mL) and dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was removed in vacuo to leave a residue which was applied to a silica gel flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride containing 1% triethylamine gave the title compound 1.6 g (25%) as an oil which solidified on standing, mp 185-186 ° C.

Przykład II. 9-Amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna.Example II. 9-Amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 173°C.Following the procedure of Example 1 but replacing the anthranylnitrile with 2-amino-6-fluorobenzonitrile gave the title compound, 23%, mp 173 ° C.

Przykładni. 9-Amino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna.Exemplary. 9-Amino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-5chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 14%, temperatura topnienia 183-184°C.Following the procedure of Example 1 but replacing the anthranylnitrile with 2-amino-5-chlorobenzonitrile gave the title compound, 14%, mp 183-184 ° C.

Przykład IV. 9-Amino-l,4-dihydro-l,4-metanoakrydyna.Example IV. 9-Amino-1,4-dihydro-1,4-methanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę 5-norbornen-2onem, otrzymano tytułowy związek, 26%, temperatura topnienia 123°C.Following the procedure of Example 1 but substituting 5-norbornene-2one for the norkamphorus gave the title compound, 26%, mp 123 ° C.

Przykład V. 9-Amino-2-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example 5 9-Amino-2-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Antranylonitryl (25 mmoli, 2,95 g), chlorek cynku (3,1 g, 25 mmoli) i tetrahydro-4H-piran-4on rozpuszczono w . toluenie (40 ml) i ogrzewano 2,5 dnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną ochłodzono (25°C), zamrożono wodnym roztworem wodorotlenku sodu (70 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 X 60 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2X100 ml) i suszono (bezwodny MgSCU). Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżnią, otrzymując żółtą pozostałość którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu dało tytułowy związek jako żółte kryształy, 155 mg, 31%, temperatura topnienia 195-196°C.The anthranylnitrile (25 mmol, 2.95 g), zinc chloride (3.1 g, 25 mmol), and tetrahydro-4H-pyran-4-one were dissolved in. toluene (40 ml) and heated to reflux for 2.5 days. At the end of this period, the reaction mixture was cooled (25 ° C), quenched with aqueous sodium hydroxide (70 mL), and extracted with methylene chloride (4 X 60 mL). The combined organic phases were washed with water (2X100 mL) and dried (anhydrous MgSO 4). The organic solvents were removed in vacuo to give a yellow residue which was applied to a silica gel flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride gave the title compound as yellow crystals, 155 mg, 31%, mp 195-196 ° C.

Przykład VI. 9-Amino-2-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example VI. 9-Amino-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Antranylonitryl (2,6 g, 21,5 mmoli), tettahydtotiopitan-4-on (5,0 g, 43 mmoli) i chlorek cynku (2,54 g, 21,5 mmoli) połączono i ogrzewano 20 minut w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączono stałą pozostałość stosując eter etylowy (100 ml). Otrzymane pomarańczowe ciało stałe (5,2 g) umieszczono w zlewce zawierającej nasycony roztwór EDTA (kwas ttyltnodwuaminocztetooctowy) w wodzie (125 ml) i pH doprowadzono do 13 za pomocą 12% NaOH. Fazę wodną ekstrahowano następnie chlorkiem metylenu (4X50 ml), który przemyto wodą (2X70 ml) i suszono (MgSOi). Usunięcie chlorku metylenu, pod próżnią dało żółtą pastę (2,0 g), którą roztarto z eterem i odsączono, otrzymując żółte ciało stałe, 1,36 g, 29%, temperatura topnienia 205°C z rozkładem.Anthranylnitrile (2.6 g, 21.5 mmol), tettahydtothiopitan-4-one (5.0 g, 43 mmol) and zinc chloride (2.54 g, 21.5 mmol) were combined and heated for 20 minutes at 120 ° C C. The reaction mixture was cooled and the solid residue was filtered off using diethyl ether (100 ml). The resulting orange solid (5.2 g) was placed in a beaker containing a saturated solution of EDTA (ttyldiamine tetetoacetic acid) in water (125 mL) and the pH was adjusted to 13 with 12% NaOH. The aqueous phase was then extracted with methylene chloride (4 × 50 mL) which was washed with water (2 × 70 mL) and dried (MgSOi). Removal of methylene chloride in vacuo gave a yellow paste (2.0 g) which was triturated with ether and filtered to give a yellow solid, 1.36 g, 29%, mp 205 ° C with decomposition.

Przykład VII. 9-Amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example VII. 9-Amino-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Do mieszanego roztworu ó-walerolaktonu (1,0 g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -20°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszanina reakcyjna nabrała barwy ciemno żółtej i dodano do niej mieszaninę trójetyloaminy (2,0 g, 20 mmoli) i antranylonitrylu (l,2g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30ml). Mieszanina reakcyjna stała się następnie ciemna. Pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej (około 25°C) i mieszano dalsze 15 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zadano 25% wodnymTo a stirred solution of α-valerolactone (1.0 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (10 ml) at -20 ° C was added a 1M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (20 ml). The reaction mixture turned dark yellow, and a mixture of triethylamine (2.0 g, 20 mmol) and anthranyl nitrile (1.2 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 ml) was added to it. The reaction mixture then turned dark. It was allowed to warm to room temperature (about 25 ° C) and stirred for a further 15 hours. At the end of this period, the reaction mixture was quenched with 25% aqueous

159 258 roztworem NaOH (40 ml) i chlorkiem metylenu (100 ml) i sączono przez filtr o średnicy 5,08 cm z ziemi okrzemkowej (znak towarowy Celit), który przemyto chlorkiem metylenu (50 ml) i wodą (100 ml). Oddzielono warstwę organiczną, raz przemyto wodą (30 ml) i suszono (bezwodny MgSOi). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią otrzymując olej, który roztarto z eterem i uzysk.ano tytulowy związek jako taałe dało stałe, 565 mg 28%, 1h-nmr (CDCH 300 MHz, <); 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 4,36 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, s, 4,64 ppm, 1H, t, 7,25 (J = 8,0 Hz); 1H, t, 7,5 (J = 8,0 Hz); 1H, d, 7,72 (J = 8,0 Hz).NaOH solution (40 ml) and methylene chloride (100 ml) and filtered through a 5.08 cm diameter diatomaceous earth filter (trademark Celite) which was washed with methylene chloride (50 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated, washed once with water (30 ml) and dried (anhydrous MgSOi). The methylene chloride was removed in vacuo to give an oil which was triturated with ether and u y y sk.ano titles ble conjunction with k I k of Taal afforded solid, 565 m g of a 28% 1 H - NMR (CDCH 300 M-H <); 2H, m, 2.02-2.18 ppm; 2H, t, 2.63 ppm (J = 6.0 Hz); 2H, t, 4.36 ppm (J = 6.0 Hz); 2H, s, 4.64 ppm, 1H, t, 7.25 (J = 8.0 Hz); 1H, t, 7.5 (J = 8.0 Hz); 1H, d, 7.72 (J = 8.0 Hz).

Przykład VIII. 9-Amino-8-fluoro-4~oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example VIII. 9-Amino-8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 195-196°C.Following the procedure described in Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-6-fluorobenzonitrile gave the title compound, 8%, mp 195-196 ° C.

Przykład IX. 9-Amino-7-chloro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydrΌakrydyna.Example IX. 9-Amino-7-chloro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydro acridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-5chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 2%, temperatura topnienia 278-279°C.Following the procedure of Example 7 but replacing the anthranylnitrile with 2-amino-5-chlorobenzonitrile provided the title compound, 2%, mp 278-279 ° C.

Przykład X. 9-Amino-4-oksa-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroakrydyna.Example X. 9-Amino-4-oxa-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-lcyjano-l-cykloheksenem, otrzymano tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 145°C.Following the procedure of Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-lcyano-1-cyclohexene gave the title compound, 8%, m.p. 145 ° C.

Przykład XI. 9-Amino-2,3,7,8--ttrahydto-1 H-cyklopenta[e]6H-pirano[2',3'-b]pirydyna.Example XI. 9-Amino-2,3,7,8-ttrahydto-1H-cyclopenta [e] 6H-pyran [2 ', 3'-b] pyridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-lcyjano-l-cyklopentenem, otrzymano tytułowy związek, 22%, temperatura topnienia 164°C.Proceeding as in Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-cyano-1-cyclopentene, the title compound was obtained, 22%, m.p. 164 ° C.

Przykład XII. 2,3-Dihydrotieno[3,2-b]chinolino-9-amina.Example XII. 2,3-Dihydrothieno [3,2-b] quinoline-9-amine.

Do mieszanego roztworu tetrahydrotiofen^-onu (1,1 g, 11 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -78°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (11 ml). Mieszaninę trietyloaminy (2,2g, 22 mmoli) i antranylonitrylu (l,2g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) dodano następnie do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano tettahydtotiofen-3-on (1 ml) i chlorek tytanu (IV) (1,0 ml) i całość mieszano 16 godzin w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zamrożono 12% wodnym roztworem NaOH (100 ml), po czym mieszano ją energicznie z dodatkową ilością chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celit) i oddzielono fazę organiczną. Roztwory organiczne usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu zawierającym 1% trietyloaminę, daje tytułowy związek (1,3 g, 64%), który krystalizowano z chloroformu, 560 mg, 32%, temperatura topnienia 208-210°C.To a stirred solution of tetrahydrothiophene-one (1.1 g, 11 mmol) in methylene chloride (10 ml) at -78 ° C was added a 1M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (11 ml). A mixture of triethylamine (2.2 g, 22 mmol) and anthranyl nitrile (1.2 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 ml) was then added to the reaction mixture over 5 minutes. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Then tettahydtothiophen-3-one (1 ml) and titanium (IV) chloride (1.0 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 16 hours at 25 ° C. The reaction mixture was then quenched with a 12% aqueous NaOH solution (100 mL) and then stirred vigorously with additional methylene chloride (300 mL). The reaction mixture was filtered through diatomaceous earth (trademark Celite) and the organic phase was separated. The organic solutions were removed in vacuo to leave a residue which was applied to the flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride containing 1% triethylamine gave the title compound (1.3 g, 64%) which was crystallized from chloroform, 560 mg, 32%, mp 208-210 ° C.

Przykład XIII. 9-Amino-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-1,4-metanoakrydyna.Example XIII. 9-Amino-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1,4-methanoacridine.

Do mieszanego roztworu norkamfory (0,9 g, 8,2 mmola) w chlorku metylenu (8,0 ml) o temperaturze -20°C dodano mieszaninę trietyloaminy (1,7g, 16,4 mmoli) i 2-amino-l-cyjano-lcykloheksenu (1,0 g, 8,2 mmoli) w chlorku metylenu (24 ml) i otrzymaną mieszaninę przez 15 godzin mieszano w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono 12% wodnym roztworem NaOH (60 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez filtr z ziemi okrzemkowej o średnicy 5,08 cm (znak towarowy Celit). Oddzielono fazy organiczne, przemyto je wodą (2X50 ml), a następnie suszono (bezwodny MgSO4). Chlorek metylenu usunięto następnie pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej, który toz-at-o z pentanem uzyskując tytułowy związek jako kremowe ciało stałe, 225 mg, 13%, temperatura topnienia 131-133°C.To a stirred solution of norcamphor (0.9 g, 8.2 mmol) in methylene chloride (8.0 ml) at -20 ° C was added a mixture of triethylamine (1.7 g, 16.4 mmol) and 2-amino-1- cyano-1-cyclohexene (1.0 g, 8.2 mmol) in methylene chloride (24 ml), and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 15 hours. The reaction mixture was quenched with 12% aqueous NaOH (60 mL) and stirred vigorously with methylene chloride (60 mL). The reaction mixture was then filtered through a 5.08 cm diameter diatomaceous earth filter (Trademark Celite). The organic phases were separated, washed with water (2X50 ml) and then dried (anhydrous MgSO4). The methylene chloride was then removed under reduced pressure to afford an oil which was tz-at-o with pentane to give the title compound as a cream solid, 225 mg, 13%, mp 131-133 ° C.

Przykład XIV. 9-Amino-2-aza-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XIV. 9-Amino-2-aza-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Do mieszanego roztworu 3-amino-4-cyjanopirydyny (500 mg, 4,2 mmoli) imcykloheksanonu (0,5 ml) w ^-dichloroetanie (15 ml) dodano chlorek tytanu (IV). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano następnie 12 godzin w temperaturze 90°C. Pod koniec tego okresu do mieszaniny reakcyjnej dodano cykloheksanon (2,0 ml) i 1,2-dichlotoe-an (5,0 ml) i 12 godzin kontynuowano ogrzewanie. Następnie dodano dodatkową ilość cykloheksanonu (2,0 ml) i czterochlorku tytanu (1,2 ml) i mieszaninę reakcyjną przez 6 godzin utrzymywano w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie i zamrożono 5% wodnym toz-wottm NaOH (250 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (200 ml, 25 minut). Mieszaninę reakcyjną traktowano następnie jak w przykładzie VIII, otrzymując tytułowy związek (170 mg, 95% czystości, 20%) po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 95:5:1 chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amo159 258 11 nowy). Substancję tę oczyszczono dalej przez chromatografię, otrzymując tytułowy związek, 75 mg, temperatura topnienia 180-181°C.Titanium (IV) chloride was added to a stirred solution of 3-amino-4-cyanopyridine (500 mg, 4.2 mmol) and myclohexanone (0.5 ml) in 1-dichloroethane (15 ml). The reaction mixture was then held at 90 ° C for 12 hours. At the end of this period, cyclohexanone (2.0 ml) and 1,2-dichlothane (5.0 ml) were added to the reaction mixture and heating was continued for 12 hours. Additional cyclohexanone (2.0 ml) and titanium tetrachloride (1.2 ml) were then added and the reaction mixture was kept at 90 ° C for 6 hours. The reaction mixture was then cooled and quenched with 5% aqueous NaOH (250 mL) and stirred vigorously with methylene chloride (200 mL, 25 minutes). The reaction mixture was then treated as in Example 8 to give the title compound (170 mg, 95% pure, 20%) after flash chromatography on silica gel (eluent: 95: 5: 1 methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide). This material was further purified by chromatography to give the title compound, 75 mg, mp 180-181 ° C.

Przykład XV. 9-Amino-5-aza-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XV. 9-Amino-5-aza-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XIV, ale zastępując 3-amino-4-cyjano-pirydynęFollowing the procedure described in Example 14 but replacing 3-amino-4-cyano-pyridine

2- amino-3-cyjanopirydyną, otrzymano tytułowy związek, 38%, temperatura topnienia 225-228°C z rozkładem. 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, 300 MHz, <): 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 2,5 ppm; 2H, bt,2-amino-3-cyanopyridine gave the title compound, 38%, mp 225-228 ° C with decomposition. 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD, 300 MHz,?): 4 H, bs, 1.86 ppm; 2H, bt, 2.5 ppm; 2H, bt,

2,5 ppm; 2H, bt, 2,97 ppm; 2H, vbs, 3,0-3,3 ppm; 1H, dd, 7,2 ppm (J = 8,0, 4,0 Hz); 1H, dd, 8,18 ppm, (J = 8,0, 1-2 Hz); 1H, dd, 8,77 ppm (J = 4,0, 1-2 Hz).2.5 ppm; 2H, bt, 2.97 ppm; 2H, vbs, 3.0-3.3 ppm; 1H, dd, 7.2 ppm (J = 8.0, 4.0 Hz); 1H, dd, 8.18 ppm, (J = 8.0, 1-2 Hz); 1H, dd, 8.77 ppm (J = 4.0, 1-2 Hz).

Przykład XVI. 9-Amino-4,5-oksaza-l ^^A-tetrahydroakrydyna.Example XVI. 9-Amino-4,5-oxase-1 ^^ A-tetrahydroacridine.

Do mieszanego roztworu 2-amino-3-cyjano-pirydyny (360 mg, 3,0 mmola) i ó-walerolaktonu (360 mg, 3,6 mmola) w 1,2-dichloroetanu (7,0 ml) dodano chlorek tytanu (0,9 ml) a następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano 18 godzin w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono następnie 15% wodnym roztworem NaOte (200 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (200 ml, 25 minut). Mieszaninę reakcyjną obrabiano następnie jak w przykładzie XV, otrzymując tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 269-270°C z rozdziałem.To a mixed solution of 2-amino-3-cyano-pyridine (360 mg, 3.0 mmol) and α-valerolactone (360 mg, 3.6 mmol) in 1,2-dichloroethane (7.0 ml) was added titanium chloride ( 0.9 ml) and then the reaction mixture was kept at 90 ° C for 18 hours. The reaction mixture was then quenched with 15% aqueous NaOte (200 mL) and stirred vigorously with methylene chloride (200 mL, 25 minutes). The reaction mixture was then worked up as in Example 15 to give the title compound, 8%, mp 269-270 ° C with separation.

Przykład XVII. 9-Amino-4,6-oksaza-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XVII. 9-Amino-4,6-oxaza-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując 2-amino-3-cyjano-pirydynęFollowing the procedure described in Example 16 but replacing 2-amino-3-cyano-pyridine

3- amino-4-cyjano-pitydyną, otrzymano tytułowy związek, 16%, temperatura topnienia 237-238°C.3-amino-4-cyano-pitidine gave the title compound, 16%, mp 237-238 ° C.

Przykład XVIII. 9-Amino-5-aza-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-metanoakrydyna.Example XVIII. 9-Amino-5-aza-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując δ-walerolakton norkamforą, otrzymano tytułowy związek, 29%, temperatura topnienia 243-244°C.Following the procedure of Example 16 but replacing δ-valerolactone with norcamphor gave the title compound, 29%, mp 243-244 ° C.

Przykład XIX. 9-Amino-6-aza-l,2,3,Φ-ttttahydro-l,4-metanoakrydyna.Example XIX. 9-Amino-6-aza-l, 2,3, Φ-ttttahydro-l, 4-methanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując δ-walerolakton norkamforą a 2-amino-3-cyjano-pirydynę 3-amino-4-cyjano-pirydyną, otrzymano tytułowy związek, 16%, temperatura topnienia 236-237°C.Following the procedure of Example 16 but replacing δ-valerolactone with norcamphor and 2-amino-3-cyano-pyridine with 3-amino-4-cyano-pyridine gave the title compound, 16%, mp 236-237 ° C.

Przykład XX. 9-Cykloheksylomttyloamino-8-f'luoro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroaktydyna.Example XX. 9-Cyclohexylmttylamino-8-f'luoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroactidine.

Mieszaninę wodorku sodu (60% w oleju, 110 mg, 2,75 mmoli), tytułowego związku z przykładu VI (600 mg, 2,75 mmoli), bromku cykloheksylometylu (487 mg, 2,75 mmoli) i dimetyloformamidu (3,0 ml) ogrzewano podczas mieszania 12 godzin w temperaturze 25°C a następnie 12 godzin w temperaturze 65°C. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zamrożono przez wylanie jej do wody (45 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano następnie octanem etylu (3X35 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2X40 ml) i suszono (bezwodny MgSOn). Octan etylu usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym do chromatografii rzutowej. Eluowanie octanem etylu dało olej, który zestalił się podczas stania. Roztarcie tego ciała stałego z pentanem dało tytułowy związek (110 mg, 13%) jako brązowe, krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 100°C.A mixture of sodium hydride (60% in oil, 110 mg, 2.75 mmol), the title compound from Example 6 (600 mg, 2.75 mmol), cyclohexylmethyl bromide (487 mg, 2.75 mmol), and dimethylformamide (3.0 ml) was heated with stirring for 12 hours at 25 ° C and then 12 hours at 65 ° C. At the end of this period, the reaction mixture was frozen by pouring it into water (45 mL) and the resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (3 × 35 mL). The combined organic layers were washed with water (2X40 ml) and dried (anhydrous MgSOn). Ethyl acetate was removed in vacuo to leave a residue which was applied to flash silica gel column. Elution with ethyl acetate gave an oil which solidified on standing. Trituration of this solid with pentane gave the title compound (110 mg, 13%) as a brown crystalline solid, mp 100 ° C.

Przykład XXI. 9-Cykloheskyloetyloamino-8-fluoro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXI. 9-Cycloheskyloethylamino-8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu bromkiem cykloheksyloetylu, otrzymano tytułowy związek, 34%. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz:): 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m, 1,102-1,4 ppm; 2H, m, 1,44-1,56 ppm; 5H, bd, 1,56-1,8 ppm; 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 2,8 ppm (J = 6 Hz); 2H, bt, 3,33 ppm; 2H, t, 4,36 ppm (J = 6 Hz); 1H, bd, 5,6ppm (J = 20 Hz); 1H, dd, 6,38ppm (J = 14,0, 7,5 Hz); 1H, dd, 7,24-7,38ppm; 1H, d, 7,48 ppm (J = 8,2 Hz).Following the procedure of Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide with cyclohexylethyl bromide, the title compound was obtained, 34%. 1 H-NMR (CDCl 3, 300 MHz :): 2H, m, 0.8-1.02 ppm; 4H, m, 1.102-1.4 ppm; 2H, m, 1.44-1.56 ppm; 5H, bd, 1.56-1.8 ppm; 2H, q, 1.92-2.04 ppm (J = 6.0 Hz); 2H, t, 2.8 ppm (J = 6 Hz); 2H, bt, 3.33 ppm; 2H, t, 4.36 ppm (J = 6 Hz); 1H, bd, 5.6ppm (J = 20Hz); 1H, dd, 6.38ppm (J = 14.0, 7.5Hz); 1H, dd, 7.24-7.38ppm; 1H, d, 7.48 ppm (J = 8.2 Hz).

Frzy kła d XXII. 9-Bcnzyloamino-8-fluoro-4-oksa-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXII. 9-Bcnzylamino-8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu bromkiem benzylu, otrzymano tytułowy związek, 38%, temperatura topnienia 134-136°C.Following the procedure of Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide with benzyl bromide gave the title compound, 38%, mp 134-136 ° C.

Przykład XXIII. 9-Fenyloamino-8-fluoro-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXIII. 9-Phenylamino-8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu (2-bromoetylo)benzenem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 125-126°C.Following the procedure of Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide (2-bromoethyl) with benzene gave the title compound, 20%, mp 125-126 ° C.

Przykład XXIV. 9-Fe^n^4opropyloai^uno-^^l^uoro-4-oksa^1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXIV. 9-Fe ^ n ^ 4-propyl ^ uno ^ ^ ^ ^ uoro-4-oxa ^ 1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometyluFollowing the procedure described in Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide

-bromo-3-fenylopropanem, otrzymano tytułowy związek (53% olej.1 H-NMR (CDCI3,300 MHz,bromo-3-phenylpropane to give the title compound (53% oil. 1 H-NMR (CDCI3,300 MHz,

δ): 4H, m, l,82-2,02 ppm; 4H,m,2,62-2,78 ppm;2H,bs,2,34ppm;2H, t,4,35 ppm(J = 6,0 Hz): IH,δ): 4H, m, 1.82-2.02 ppm; 4H, m, 2.62-2.78 ppm; 2H, bs, 2.34ppm; 2H, t, 4.35 ppm (J = 6.0 Hz): IH,

159 258 bd, 5,7 ppm (J = 20 Hz); 1H, dd, 6,86 ppm (J= 14, 7,5 Hz); 6H, m, 7,04-7,4 ppm; 1H, d, 7,51 ppm (J = 8,2 Hz).159,258 bd, 5.7 ppm (J = 20 Hz); 1H, dd, 6.86 ppm (J = 14, 7.5 Hz); 6H, m, 7.04-7.4 ppm; 1H, d, 7.51 ppm (J = 8.2 Hz).

Przykład XXV. 9-(3,3-Difenylopropyloamino)-8-fluoro-4-oksa-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXV. 9- (3,3-Diphenylpropylamino) -8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometyluFollowing the procedure described in Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide

1- bromo-3,3-difenylopropanem, otrzymano tytułowy związek, 32%, temperatura topnienia 134-135°C.1-bromo-3,3-diphenylpropane gave the title compound, 32%, mp 134-135 ° C.

Przykład XXVI. 9-Amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXVI. 9-Amino-4-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-waleeolakton ó-tiowalero laktonem, otrzymano tytułowy związek, 4%, temperatura topnienia 190°C.Following the procedure of Example 7 but replacing the tivalentolactone with the tivalero lactone gave the title compound, 4%, mp 190 ° C.

Przykład XXVII. 9-Amino-3-metylo-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXVII. 9-Amino-3-methyl-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 6-metylotettahydtopiran-2-onem, a otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 202-203°C.Following the procedure of Example 7 but replacing 6-methyltettahydtopiran-2-one, 6-valerolactone afforded the title compound, 23%, mp 202-203 ° C.

Przykład XXVIII. 9-Amino-3-metylo-8-fluoro-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXVIII. 9-Amino-3-methyl-8-fluoro-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 6-metylote-tahydropitan-2-onem a antranylonitryl 2-amino-6-fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 13%, temperatura topnienia 217-218°C.Following the procedure of Example 7 but substituting 6-methyltahydropitan-2-one for the anthranylactone and 2-amino-6-fluorobenzonitrile for the anthranyl nitrile, the title compound was obtained, 13%, m.p. 217-218 ° C.

Przykład XXIX. 9-Amino-8-fluoro-2-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXIX. 9-Amino-8-fluoro-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton tetrahydropiran-4-onem a antranylonitryl 2-amino-6-fluotobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 19%, temperatura topnienia 175-176°C.Following the procedure of Example 7 but substituting tetrahydropyran-4-one for α-valerolactone and 2-amino-6-fluotobenzonitrile for the anthranyl nitrile, the title compound was obtained, 19%, mp 175-176 ° C.

Przykład XXX. 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etanoakrydyna.Example XXX. 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethanoacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę bicyklo[2.2.2]oktan2- onem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 197-199°C.Following the procedure of Example 1 but replacing the norcamphor for bicyclo [2.2.2] with octanone gave the title compound, 20%, mp 197-199 ° C.

Przykład XXXI. 2,3-Dihydro[2,3-b]chinolino-4-amina.Example XXXI. 2,3-Dihydro [2,3-b] quinoline-4-amine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton y-butyrolaktonem, otrzymano tytułowy związek, temperatura topnienia 300°C z rozkładem. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2H, t, 3,17 ppm (J = 8 Hz): 2H, bs, 4,6ppm; 2H, t, 4,69 ppm (J = 8 Hz); 1H, t, 7,28ppm (J = 8Hz); 1H, t, 7,53ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7,62ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7,77ppm (J = 8 Hz).Following the procedure of Example 7 but replacing the α-valerolactone with γ-butyrolactone, the title compound was obtained, m.p. 300 ° C with decomposition. 1 H-NMR (CDCl 3, 300 MHz): 2H, t, 3.17 ppm (J = 8 Hz): 2H, bs, 4.6ppm; 2H, t, 4.69 ppm (J = 8 Hz); 1H, t, 7.28ppm (J = 8Hz); 1H, t, 7.53ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7.62ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7.77ppm (J = 8Hz).

Przykład XXXII. 6H-[1] Benzopirano[4,3-b]chinolmo-7-amina.Example XXXII. 6H- [1] Benzopyran [4,3-b] quinolmo-7-amine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 4-chromanonem, otrzymano tytułowy związek, 3%, temperatura topnienia 275°C z rozkładem. 1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, s, 5,3 ppm; 1H, d, 6,97 ppm (J = 8,2 Hz): 1H, t, 7,08 ppm (J = 7,0 Hz); 2H, m, 7,15-7,4ppm; 1H, t, 7,57ppm (J = 7,0Hz); 1H, d, 7,08ppm (J = 7,0Hz);· 1H, d, 8,16ppm (J = 8,0 Hz); 1H, dd, 8,24 ppm (J = 7,0, 2,0 ppm).Following the procedure of Example 7 but replacing the α-valerolactone with 4-chromanon gave the title compound, 3%, m.p. 275 ° C with decomposition. 1 H-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, s, 5.3 ppm; 1H, d, 6.97 ppm (J = 8.2 Hz): 1H, t, 7.08 ppm (J = 7.0 Hz); 2H, m, 7.15-7.4ppm; 1H, t, 7.57ppm (J = 7.0Hz); 1H, d, 7.08ppm (J = 7.0Hz); 1H, d, 8.16ppm (J = 8.0Hz); 1H, dd, 8.24 ppm (J = 7.0, 2.0 ppm).

Przykład XXXIII. 6H-[l]BenzotioptΓano[4,3-b]chinolino-7-amma.Example XXXIII. 6H- [1] Benzothiopto [4,3-b] quinoline-7-amma.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując ó-walerolakton tiochroman-4onem, otrzymano tytułowy związek, 13%, temperatura topnienia 211-212°C.Proceeding as described in Example 20 but replacing the α-valerolactone with thiochroman-4on, the title compound was obtained, 13%, mp 211-212 ° C.

Przykład XXXIV. 9-Metyloamino-8-f^uoto-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydtoaktydyna.Example XXXIV. 9-Methylamino-8-t, uo-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydtoactidine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu jodometanem, otrzymano tytułowy związek (dla soli z HC1 temperatura topnienia 240°C. Ή-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, m, 2,0 ppm; 2H, t, 2,95 ppm (J = 6,5 Hz): 3H, bd, 3,3 ppm; 2H, t, 4,53 ppm (J = 6,5 Hz); 1H, dd, 7,34ppm (J = 8, 14Hz); 1H, dd, 7,44ppm (J = 8,0 Hz); 1H, m, 7,7-7,8ppm; 1h, bm, 7,94-8,06 ppm.Following the procedure of Example 20 but replacing cyclohexylmethyl bromide with iodomethane gave the title compound (for the HCl salt, mp 240 ° C. Ή-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, m, 2.0 ppm; 2H, t , 2.95 ppm (J = 6.5 Hz): 3H, bd, 3.3 ppm; 2H, t, 4.53 ppm (J = 6.5 Hz); 1H, dd, 7.34ppm (J = 8.14Hz); 1H, dd, 7.44ppm (J = 8.0Hz); 1H, m, 7.7-7.8ppm; 1h, bm, 7.94-8.06ppm.

Przykład xXxV. 2,3-Dihydro-8-fluorotieno[3,2-b]chinolino-9-amina (związek A) i 1,3dihydro-8-fluoro-tieno[3,4-b]chinolino-9-amina (związek B).Example xXxV. 2,3-Dihydro-8-fluoro-thieno [3,2-b] quinoline-9-amine (Compound A) and 1,3-dihydro-8-fluoro-thieno [3,4-b] quinoline-9-amine (Compound B ).

Postępując w sposób opisany w przykładzie XII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluotobenzonittylem, otrzymano mieszaninę 1:1 dwóch związków tytułowych. Związek A, temperatura topnienia 137°C, związek B temperatura topnienia z rozkładem 198°C. Ή-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2H, s, 4,09ppm; 2H, s, 4,38ppm; 2H, bs, 5,3ppm; 1H, dd, 7,0ppm (J = 7,3, 14,5 Hz): 1H, dd, 7,47 ppm (J = 7,3, 10,5 Hz); 1H, d, 7,68 ppm (J= 10,5 Hz).Following the procedure of Example 12 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-6-fluotobenzonitrile, a 1: 1 mixture of the two title compounds was obtained. Compound A, mp 137 ° C, compound B melting point with decomposition 198 ° C. 1-NMR (CDCl 3, 300 MHz): 2H, s, 4.09ppm; 2H, s, 4.38ppm; 2H, bs, 5.3ppm; 1H, dd, 7.0ppm (J = 7.3, 14.5Hz): 1H, dd, 7.47ppm (J = 7.3, 10.5Hz); 1H, d, 7.68 ppm (J = 10.5 Hz).

Przykład XXXVI. 9-Amino-l,2-dihydroakrydyn-4(3H)-on.Example XXXVI. 9-Amino-1,2-dihydroacridin-4 (3H) -one.

Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę 1,2-cykloheksanodionem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 240°C z rokładem. Ή-NMRProceeding as in Example 1 but replacing norcamphor with 1,2-cyclohexanedione, the title compound was obtained, 11%, mp 240 ° C according to the order. Ή-NMR

159 258 (CDCU, 300 MHz, δ): 2H,qnin, 2,31 ppm;4H,mt,2,8-2,95ppm;2H,bs,4,95ppm; 1H, t, 7,29 ppm (J = 8,5Hz): 1H, t, 7,64ppm (J = 8,5Hz); 1H, d, 7,74ppm (J = 8,5Hz); 1H, d, 8,2ppm (J = 8,51Hz).159,258 (CDCU, 300 MHz, δ): 2H, qnin, 2.31 ppm; 4H, mt, 2.8-2.95ppm; 2H, bs, 4.95ppm; 1H, t, 7.29 ppm (J = 8.5 Hz): 1H, t, 7.64 ppm (J = 8.5 Hz); 1H, d, 7.74ppm (J = 8.5Hz); 1H, d, 8.2ppm (J = 8.51Hz).

Przykład XXXVII. 9-Fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXXVII. 9-Fluoro-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Do mieszanego roztworu cykloheksanonu (1,0 g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -20°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszanina reakcyjna nabrała barwy żółtej. Dodano do niej trietyloaminę (2,0 g, 20 mmoli) i 2-amino-6fluorobenzonitryl (l,36g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30ml). Mieszanina reakcyjna natychmiast czerniała, po czym pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej (około 25°C) i mieszano przez dalsze 15 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zadano 12% wodnym roztworem NaOH (100 ml) i chlorkiem metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez filtr z ziemi okrzemkowej o średnicy 5,08 cm (znak towarowy Celit), który przemywano chlorkiem metylenu (50 ml) i wodą (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (1 X 30 ml) i osuszono (bezwodny MgSC>4). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią otrzymując olej, który roztarto z eterem, otrzymując tytułowy związek jako ciało stałe, 218 mg, 10%, temperatura topnienia 175°C.To a stirred solution of cyclohexanone (1.0 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (10 ml) at -20 ° C was added a 1M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (20 ml). The reaction mixture turned yellow. To it was added triethylamine (2.0 g, 20 mmol) and 2-amino-6-fluorobenzonitrile (1.36 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 ml). The reaction mixture turned black immediately then was allowed to warm to room temperature (about 25 ° C) and stirred for a further 15 hours. At the end of this period, the reaction mixture was quenched with 12% aqueous NaOH (100 mL) and methylene chloride (100 mL). The reaction mixture was then filtered through a 5.08 cm diameter diatomaceous earth filter (trademark Celite) which was washed with methylene chloride (50 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated, washed with water (1 X 30 mL), and dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was removed in vacuo to give an oil which was triturated with ether to give the title compound as a solid, 218 mg, 10%, mp 175 ° C.

Przykład XXXVIII. 9-Amino-8-metylo-l,2,3,4-tetrahydroαkrydynα.Example XXXVIII. 9-Amino-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroαcridinα.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując 2-amino-6-fluorobenzonitryl 2-amino-6-metylobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 143-145°C.Following the procedure of Example XXXVII but replacing 2-amino-6-fluoro-benzonitrile with 2-amino-6-methylbenzonitrile gave the title compound, 11%, mp 143-145 ° C.

Przykład XXXIX. 9-Amino-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XXXIX. 9-Amino-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVIII, ale zastępując 2-amino-6-fluorobenzonńtryl 2-amino-6-chlorobenzomtrylem, otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 144-145°C.Following the procedure of Example XXXVIII but replacing 2-amino-6-fluorobenzonitrile with 2-amino-6-chlorobenzotrile gave the title compound, 23%, mp 144-145 ° C.

Przykład XL. 4-Amino-5-fluoro-2,3-pentametylenochinolina.Example XL. 4-Amino-5-fluoro-2,3-pentamethylenequinoline.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cykloheptanonem, otrzymano tytułowy związek, 29%, temperatura topnienia 203°C.Following the procedure of Example XXXVII but replacing cyclohexanone with cycloheptanone gave the title compound, 29%, m.p. 203 ° C.

Przykład XLI. 4-Amino-5-chloro-2,3-pentametylenochinolina.Example XLI. 4-Amino-5-chloro-2,3-pentamethylenequinoline.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cykloheptanonem i 2-amino-6-ffuorobenzonitryl 2-amino-6-chlorobenzonitryleml otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 194-195°C.Following the procedure of Example XXXVII but replacing cyclohexanone with cycloheptanone and 2-amino-6-fluorobenzonitrile with 2-amino-6-chlorobenzonitrile gave the title compound, 11%, mp 194-195 ° C.

Przykład XLII. 4-Amino-5-fluoro-2,3-trimetylenochinolina.Example XLII. 4-Amino-5-fluoro-2,3-trimethylenequinoline.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cyklopentanonem, otrzymano tytułowy związek, 6%, temperatura topnienia 179-181°C.Following the procedure of Example XXXVII but replacing cyclohexanone with cyclopentanone gave the title compound, 6%, mp 179-181 ° C.

Przykład XLIII. 9-Amino-8-chloro-4-okso-l l2l3,l^tetrahydroakrydynα.Example XLIII. 9-Amino-8-chloro-4-oxo-12,13,11 - tetrahydroacridineα.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 15%, temperatura topnienia 205°C.Following the procedure of Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-6-chlorobenzonitrile gave the title compound, 15%, mp 205 ° C.

Przykład XLIV. 9-Amino-8-metylo-4-oksafl,2,3l4-tetrαhydroαkrydyna.Example XLIV. 9-Amino-8-methyl-4-oxafl, 2,3l4-tetrαhydroαcridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6metylobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 177-179°C. 1HNMR (CDC13, 300 MHz, <): 1H, d, 7,56 ppm (J = 7 Hz); 1H, t, 7,31 ppm (J = 7 Hz); 1H, d, 6,95 ppm (J = 7 Hz); 2H, bs, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J = 6 Hz); 3H, s, 2,89 ppm; 2H, t, 2,52 ppm (J = 6 H/); 2h, m, 2,08-2,11 ppm.Following the procedure described in Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-6-methylbenzonitrile gave the title compound, 20%, mp 177-179 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz,?): 1 H, d, 7.56 ppm (J = 7 Hz); 1H, t, 7.31 ppm (J = 7 Hz); 1H, d, 6.95 ppm (J = 7 Hz); 2H, bs, 4.93 ppm; 2H, t, 4.29 ppm (J = 6 Hz); 3H, s, 2.89 ppm; 2H, t, 2.52 ppm (J = 6H f); 2h, m, 2.08-2.11 ppm.

Przykład XLV. 9-Amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.Example XLV. 9-Amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując ^^at^ino-f^^fluorobenzonńtryl 2-amino-6-metoksybenzonitryleml otrzymano tytułowy związek, 14%, temperatura topnienia 187-188°C.Proceeding as described in Example XXXVII, but replacing the ^ ^ [beta] ^ ino-^ ^ fluoro-benzonitrile with 2-amino-6-methoxybenzonitrile, the title compound was obtained, 14%, mp 187-188 ° C.

Przykład XLVI. 9-Amino-8-metoksy-4-oksa-l l2,3,4-fetrahydroakrydyna.Example XLVI. 9-Amino-8-methoxy-4-oxa-1,2,3,4-fetrahydroacridine.

Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6f metyloksybenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 205-207°C. 1H-NMR (CDCla, 300 MHz, δ): 2H, m, 7,33 ppm; IH, dd, 6,57 ppm (J = 3,6 Hz): 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, 4,29ppm (J = 2,6 Hz); 3H, s, 3,95 ppm, 2H, t, 2,5 ppm (J = 2,6 Hz); 2H, m, 2,13-2,07 ppm.Following the procedure of Example 7 but replacing the anthranyl nitrile with 2-amino-6f-methyloxybenzonitrile gave the title compound, 11%, mp 205-207 ° C. 1 H-NMR (CDCl, 300 MHz, δ): 2H, m, 7.33 ppm; 1H, dd, 6.57 ppm (J = 3.6 Hz): 2H, bs, 5.92 ppm; 2H, t, 4.29 ppm (J = 2.6 Hz); 3H, s, 3.95 ppm, 2H, t, 2.5 ppm (J = 2.6 Hz); 2H, m, 2.13-2.07 ppm.

O)rO)

Wzór 1 3Formula 1 3

Wzór 3 'nPattern 3 'n

Wzór 5 Wzór 6Pattern 5 Pattern 6

-ΥΛγ2 rt-ΥΛγ2 rt

Wzór 9Formula 9

Wzór 10Formula 10

Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90egz. Cena 10 000 zlThe Publishing House of the Polish Patent Office. Mintage 90 copies. Price: PLN 10,000

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksylową, Ci-Cealkanoilową, dwu(Ci-C6alkiloamino)-Ci-C6alkilową, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Cgalkilową, podstawioną fenylo-Ci-Cealkilową, dwufenylo-Ci-Cealkilową, w której jedna lub obie grupy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę furylo-Ci-Cealkilową, tionylo-Ci-Cgalkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach fenyloalkilowych są podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, grupy CiCealkilowej, trójfluorometylowej, Ci-Cgalkoksy-Ci-Cealkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NReR7, w których to grupach R5, R6 i r7 są wybrane niezależnie z grupy Ci-Cealkilowej i Ci-Cealkanoilowej, albo A oznacza grupę o wzorze 3, w którym Z1 oznacza grupę NH, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NR8, w którym R8 oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, albo A oznacza grupę o wzorze 4, w którym n jest liczbą 1,2 lub 3, albo A oznacza grupę o wzorze 5 lub grupę o wzorze 6, w któiym Z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze i oznacza grupę o wzorze 7, w którym R4 ma takie samo znaczenie jak wymienione wyżej przy definiowaniu R3 z wyłączeniem atomu chlorowca, grupy nitrowej i określonych wyżej grup o wzorach NHCOR5 lub NReR7 a Z3 i Z4 wybrane są niezależnie spośród grupy o wzorze (CHa)p, w którym p jest liczbą 1,2 lub 3, atomu tlenu lub siarki, grupy S — O lub grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników Z3 i Z4 oznacza grupę o określonym wyżej wzorze (CHa)p, albo B we wzorze i oznacza grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9, w których to wzorach linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, natomiast q we wzorze 8 jest liczbą 1 lub 2, a we wzorze 9 γ1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, γ2 oznacza grupę CH2, OH, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a γ3 oznacza grupę CHOH, CH2, CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i Y3 oznaczają grupy CH, albo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 10, w którym Z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, albo B oznacza grupę o wzorze 11, w którym Z6oznacza atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a p jest liczbą 12 lub 3, zaś R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cealkilową, a R2 we wzorze 1 oznacza grupę, 1,,4dihydropirydylo-Ci-Cealkanoilową, Ci-C^^Ukilo-l^^^^^j^^^c^pi^^^jlk^-^CiC^^alk^anoilową lub odpowiada możliwym definicjom wymienionym wyżej dla R3, z tym wyjątkiem, że R2 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenoksylowa lub podstawiona fenyloksylową, pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, to w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH i pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH, tylko jeden z podstawników Z3 i Z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH2)p, w którym p ma wyżej podane znaczenie i dopuszczalnych farmakologicznie soli związków o wzorze 1, znamienny tym, że ketoiminę o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą i ewentualnie poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze R9X, w którym R9 ma takie samo znaczenie jak R2 z wyłączeniem atomu wodoru, a X oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.A method for the preparation of new 4-aminopyridine derivatives of formula 1, in which A is a group of formula 2, in which one of the CH groups in positions a, b, c or d may be replaced with a nitrogen atom, or each of the CH groups in positions aid, a and c or bid may be replaced with a nitrogen atom, and R 3 is hydrogen, C 1 -C 6alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6alkanoyl, two (C 1 -C 6 alkylamino) -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6alkyl, halogen atom, hydroxyl, nitro, phenyl, substituted phenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, substituted phenyl-C 1 -C 6alkyl, diphenyl-C 1 -C 6alkyl in which one or both of the phenyl groups may be replaced with substituted phenyl, furyl-C 1 -Cealkyl, thionyl-Ci-C6alkyl, phenyloxy, substituted phenyloxy, wherein the phenyl moieties on substituted phenyl groups and substituted phenylalkyl groups are substituted with one or more substituents selected from halogen, Ci-Cealkyl, trifluoro ethyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6alkyl, hydroxy and nitro, or R 3 in formula 2 is a group of formula NHCOR 5 or a group of formula NR e R 7 , wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from C 1 -Cealkyl and C 1 -C 6alkanoyl, or A is a group of formula 3 in which Z 1 is NH, oxygen or sulfur, or a group of formula NR 8 in which R 8 is C 1 -C 6alkyl or C 1 -C 6alkanoyl, or A is a group of formula 4, in which n is the number 1, 2 or 3, or A is a group of formula 5 or a group of formula 6, in which Z 2 is oxygen or sulfur, B in formula 1 is a group of formula 7, wherein R 4 has the same meaning as mentioned above for the definition of R 3 with the exception of halogen, nitro and groups of the formulas NHCOR5 or NR e R7 as defined above and Z3 and Z4 are independently selected from the group of formula (CHa) p in which p is the number 1,2 or 3, an oxygen or sulfur atom, an S - O group or an SO2 group, provided that at least one of the following In the formulas Z 3 and Z 4 is the group of formula (CHa) p as defined above, or B in the formula and is the group of formula 8 or the group of formula 9, in which the dashed line represents an optional double bond, and q in formula 8 is a number 1 or 2, and in formula 9 γ1 represents CHOH group, oxygen atom, C = O group, sulfur atom, S = O or SO2 group, γ2 represents CH2, OH, oxygen or sulfur group, S = O or SO2 group, and γ3 is CHOH, CH2, CH or C = O, provided that the group of formula 9 can have a double bond only when γ2 and Y 3 are both CH groups, or B in formula 1 is a group of formula 10 where Z5 is CH2, oxygen or sulfur, S = O or SO2, or B is 11, where Z6 is oxygen or sulfur, S = O or SO2, p is 12 or 3, and R1 in formula 1 is hydrogen or C1-Cealkyl and R2 in formula 1 is 1,4-dihydropyridyl-Ci-Cealkanoyl, Ci-C ^^ Ukyl-l ^^^^^ j ^^^ c ^ pi ^^^ jlk ^ - ^ C and C1-C6alkyloxy or corresponds to the possible definitions listed above for R3, except that R2 is other than hydroxy, halogen, C1-C6alkoxy, phenoxy or substituted phenyloxy, provided that if A in formula 1 represents a group of formula II, in which R3 is hydrogen, then there are only CH groups in positions a, b, c and d, provided that if A in formula 1 is a group of formula 2, in which R3 is hydrogen in positions a , b, c and d are exclusively CH groups, only one of Z3 and Z4 in formula 7 may be a group of formula (CH2) p wherein p is as defined above and pharmacologically acceptable salts of compounds of formula 1 characterized in that ketimine of formula 12 in which A and B are as defined above, treated with a base and optionally reacted with a halide of formula R 9 X in which R 9 has the same meaning as R2 excluding hydrogen and X is halogen and the possibly obtained product is subjected to p ia reaction with a pharmacologically acceptable acid. 2. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym B oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w których to wzorach q, Y1, γ2ί γ3 mają znaczenie podane w zastrz. I, a A ma również znaczenie podane w zastrz. 1.2. The method according to p. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula 12, in which B is a group of formula 8 or 9, in which formulas q, Y 1 , γ2ί, γ3 are as defined in claim 1 or 2, is used. I, and A is also as defined in claim 1. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksylową, atom3. The method according to p. A compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula 12 in which A is the group of formula 2 in which R 3 is a C 1 -C 6alkyl group, 159 258 3 chlorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NHeR7, w których to grupach R5, Re i r7 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo grupę trójfluorometylową, a B oznacza grupę o wzorze 13, w którym r jest liczbą 2, 3 lub 4.Halogen, hydroxyl, nitro, NHCOR 5 or NH e R 7 , in which R 5, Re and R 7 are as defined in claim 1, 1, or a trifluoromethyl group, and B is a group of formula 13 where r is the number 2, 3 or 4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azot^ a r3 oznacza atom wodor^ grupę Ci-Ctalttlową, Ci-Cealkoksylową, Ci-C8alkoksylową, Ci-Cealkanoilową, dwu(Ci-Cealkiloaminę)-Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Cealkilową, podstawioną fenylo-Ci -Cealkilową, dwufenylo-Ci -Cealkilową, w której jedna lub obie grupy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę furylo-Ci-Cealkilową, tienyloCi-Cealkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach fenyloalkilowych są podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, grupy Ci-Cealkilowej, trójfluorometylowej, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo r3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze nhcor5 lub grupę o wzorze NRβR7, w których to grupach r8 i r7 są wybrane mezależme z grupy G-Cealkttowej i C·ι-C6alkanoilowej, afoo A oznacza grupę o wzorze 3, w którym Z1 oznacza grupę NH, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NR8, w którym Re oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, albo A oznacza grupę o wzorze 4, w którym n jest liczbą 1,2 lub 3, albo A oznacza grupę o wzorze 5 lub grupę o wzorze 6, w którym z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 7, w którym r4 ma tatae samo znaczeme jak wymternone wyżej przy Mirnowamu r3 z wyłączemem atomu chlorowca, grupy mtrowej i określonych wyżej grup o wzorach nhcor5 tob nr8r7 a z3 i z4 wybrane są meza^me spośród grupy o wzorze (Cfc)» w którym p jest Hczbą 1,2 lub 3 atomu tlenu lub siarki, grupy S = O lub grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników z3 i z4 oznacza grupę o określonym wyżej wzorze (ch2)p, albo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9, w których to wzorach linia przerywana oznacza ewentualnie wiązame podwójne, natommst q we wzorze 8 jest Hczbą 1 lub 2, a we wzorze 9 Y1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, Y2 oznacza grupę CH2, CH, atom denu lub smrH grupę S = O lub SO2, a γ3 oznacza grupę CHOH CH^ CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i γ3 oznaczają grupy CH atoo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 10, w którym z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, albo B oznacza grupę o wzorze 11, w którym z8 oznacza atom denu lub siarki, grupę S = O lub SO^ a p jest Hczbą 1,2 lub 3 zaś r1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cealkilową, a R2 we wzorze 1 oznacza grupę 1,4-dihydropirydylo-Ci -Cealkanoilową, Ci -Cealkilo-1,4-dihydropirydylo-Ci -Cealkanoilową lub opowiada modwym defimcjom wymienionym wyżej dte r3, z tym wyjątkiem, ż8 r2 ma rnne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenoksylowa lub podstawiona fenyloksylową, pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodory to w pozycjach a , b, c i d są wyłączme grupy CH i pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłączme grupy CH tylko jeden z podstawmków z3 i z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH)p, w którym p ma wyżej podane znaczenie i dopuszczalnych farmakologicznie soli związków o wzorze 1, znamienny tym, że aminonitryl o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ketonem o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a otrzymaną ketoiminę o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą i ewentuatok podaje się reakcji z Wogenkkm o wzorze r9X, w którym r9 ma takie samo znaczenie jak R2 z wyłączeniem atomu wodoru, a X oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.4. A method for the preparation of new 4-aminopyridine derivatives of formula 1, in which A is a group of formula 2, in which one of the CH groups in positions a, b, c or d may be replaced with a nitrogen atom, or each of the CH groups in positions aid, a and c or b and d may be substituted by a nitrogen ^ and R3 is wo d or ^ g ru PE -C Ctalttlową, Ci - C ea lk of the k s yl head ±, Ci - C8 alkoxy k sylową, Ci-Cealkanoilową, two (Ci-Cealkylamine) -Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxy-Ci-Cealkyl, halogen, hydroxyl, nitro, phenyl, substituted phenyl, phenyl-Ci-Cealkyl, substituted phenyl-Ci-Cealkyl, diphenyl-Ci-Cealkyl, in which one or both of the phenyl groups may be replaced with a substituted phenyl group, a furyl-C 1 -C 6alkyl group, a thienyl C 1 -C 6alkyl group, a phenyloxy group, a substituted phenyloxy group, wherein the phenyl groups on the substituted phenyl groups and the substituted phenylalkyl groups are substituted with one or more substituents selected from chloro WCA, Ci-Cealkilowej, trifluoromethyl, Ci-Cealkoksy -C Cealkilowej, hydroxy and nitro, and Ib of R 3 in Formula 2 is the group E of the formula NHCOR 5 l u bg ru EP formula NRβR7 inclu Fig h to December p ac h r8 and r7 are provided in the wound Qu ru mezależme g of g-py Cealkttowej and C · C ι- 6a l canon of this yl, afoo a is a group of formula 3, wherein Z1 is NH, oxygen or sulfur atom or a group of formula NR 8 where R e is C 1 -C 6alkyl or C 1 -C 6alkanoyl, or A is a group of formula 4 where n is 1,2 or 3, or A is a group of formula 5 or a group of formula 6, k tórym z2 is oxygen l u b s and ar hand, b in formula 1 is g u p E O formula 7 wherein r4 is TATE preparation itself znaczeme I k wymternone in the YZ across Getting Mirnowamu r3 EXCLUSION , What atom c hl orowca g roup s mtrowej and of k re śl on y c h YZ across g u p of the formulas NH c or5 tob nr8r7 and z3 and Z4 y are taken husband ^ me s p o s RO dg ru py formula (CFC) "in tórym k p is Hczbą 1.2 l in 3 b an oxygen atom or a ark of the S = O or the group SO2, provided that at least one of Z3 and Z4 is g ru PE set Sl on y m YZ above formula (CH 2) p, or B in formula 1 is a group of the formula 8 or R 9, in which formulas the dotted line represents optionally ble zame podw yellow jne, natommst q in formula 8 is a HCz b a 1 l of b 2, and in formula 9 Y 1 is a g roup ę CHOH, oxygen group, C = O, a sulfur atom, a group S = O or SO 2, Y 2 is CH 2, CH, halogen denu or smrH g ru PE S = O l u b SO2, and γ3 is g ru PE C HO HC H + C H l u b C = O, p d proviso that the group of formula 9 may have a double bond only when both of γ2 and γ3 = A Dec. p y CH atoo b in formula 1 is a g roup E with the formula 10 in k tórym Z5 is CH 2, oxygen or sulfur, s = O or SO2, or b is a group of the formula 11, k TOR y m Z8 represents denu l u b s and sheets and g ru PE s l = O previous SO ^ and p is HCz ± 1 b, 2 b lu 3 by COG r1 in formula 1 represents hydrogen atom or December C 1 -Cealkyl and R 2 in formula 1 represents 1,4-dihydropyridyl-C 1 -Cealkanoyl, C 1 -Cealkyl-1,4-dihydropyridyl-C 1 -Cealkanoyl or corresponds to the modest definition in y m and en and on y above dte R3, zt y m y j ± t ki em, 8 r2 is rnne importance than hydroxy, halo, Ci-Cealkoksylowa, phenoxy or substituted phenyloxy, with the proviso that when A in the formula 1 denotes group of formula 2, k tórym R 3 represents hydrogens in item y cjac h a, b, c and d s a o n czme g ru monkey C-H and after d provided that when a in the formula 1 denotes group of formula 2, wherein R 3 is is hydrogen and item y tions a, b, c and d are provided in Yla czme g roup s CH t ylk of them d pl of p odstawmk bed in z3 and Z4 in formula 7 can be a group of formula (CH) p, wherein p is as defined above and the pharmacologically acceptable salts of compounds of formula I, characterized in that the aminonitrile of formula 14, wherein A is as defined above, is reacted with a ketone of formula 15, wherein B is as defined above meaning, and the resulting keto imine of formula 12 wherein A and B are as defined above, t r k celebrating t o base and ewentuatok threads t o rea k cj and the Wogenkkm of formula R 9 X in th r y m R9 is the same meaning as R2 with the exception of the hydrogen atom and X is halogen and the optionally obtained product is reacted with a pharmacologically acceptable acid. 159 258159 258
PL1988275056A 1987-10-05 1988-10-03 Method for the production of new 4-aminopyridine derivatives PL PL PL PL159258B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275056A1 PL275056A1 (en) 1989-05-30
PL159258B1 true PL159258B1 (en) 1992-12-31

Family

ID=22202587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275056A PL159258B1 (en) 1987-10-05 1988-10-03 Method for the production of new 4-aminopyridine derivatives PL PL PL

Country Status (12)

Country Link
KR (1) KR900007243B1 (en)
AT (1) ATE123024T1 (en)
DD (1) DD273633A5 (en)
EG (1) EG19973A (en)
FI (1) FI93117C (en)
MX (1) MX13270A (en)
MY (1) MY104335A (en)
PL (1) PL159258B1 (en)
PT (1) PT88656B (en)
RU (1) RU1816283C (en)
WO (2) WO1989002739A1 (en)
ZA (1) ZA887399B (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US5002955A (en) * 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
CA2029497C (en) * 1989-11-08 2002-06-04 Kunihiro Ninomiya (Deceased) 4-acylaminopyridine derivative
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
DE19707655A1 (en) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Combination preparation for use in dementia
DE10111728A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-12 Merck Patent Gmbh UV filter
JP2008512458A (en) 2004-09-07 2008-04-24 ワイス 6H- [1] benzopyrano [4,3-b] quinolines and their use as estrogenic substances
CN114853672B (en) * 2022-05-12 2023-06-23 中国人民解放军北部战区总医院 Tacrine derivatives as CDKs inhibitors and their applications

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
GB1186062A (en) * 1966-03-14 1970-04-02 American Home Prod Benzonaphthyridine Derivatives
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US4180580A (en) * 1976-11-08 1979-12-25 American Home Products Corp. Furo(3,4-b)quinolines
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
US4680298A (en) * 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
US4680297A (en) * 1983-07-14 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic positive inotropic agents
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4578394A (en) * 1984-12-10 1986-03-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines
US4652567A (en) * 1985-03-13 1987-03-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement

Also Published As

Publication number Publication date
PT88656A (en) 1988-11-01
KR900007243B1 (en) 1990-10-06
MY104335A (en) 1994-03-31
FI93117B (en) 1994-11-15
PL275056A1 (en) 1989-05-30
MX13270A (en) 1993-06-01
RU1816283C (en) 1993-05-15
EG19973A (en) 1996-10-31
FI884553A0 (en) 1988-10-04
FI93117C (en) 1995-02-27
KR890006590A (en) 1989-06-14
ZA887399B (en) 1990-05-30
ATE123024T1 (en) 1995-06-15
FI884553A7 (en) 1989-04-06
WO1989002740A1 (en) 1989-04-06
WO1989002739A1 (en) 1989-04-06
DD273633A5 (en) 1989-11-22
PT88656B (en) 1992-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3447292B2 (en) Imidazopyridines and their use for the treatment of gastrointestinal diseases
EP0481429B1 (en) Quinoline derivatives
AU619213B2 (en) 4-aminopyridine derivatives
US8071786B2 (en) Indole compounds useful as serotonin selective agents
KR900007243B1 (en) 4-aminopyridine derivative
JP2002511873A (en) 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonist
JPH0559061A (en) Hexacyclic compound
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
DE69806189T2 (en) ACRONYCINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
TW200524941A (en) Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2]benzazepine
US5202440A (en) Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
CN113248524A (en) Bisindole alkaloid compound and synthesis method and application thereof
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
PH25961A (en) Sulfonyl-dehydro-8H-isoquino (2, 1-G) (1,6)- naphthyridines and related compounds useful as o(-blockers
PT85696B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETERO CARBOCYCLIC PYRIDINES {_F_} USED FUNDS AS DOPAMINERGIC AGENTS
TW467914B (en) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano-[2,3-e]indol-8-ones and derivatives
WO1988008843A2 (en) New imidazols
JP3251954B2 (en) Azabicyclo derivatives
TWI422578B (en) Fused indane compounds
RU2039058C1 (en) 4-aminopyridine derivatives
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
CA2128275A1 (en) 12-hetero substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo¬b| quinolizinium salts and compositions and method of use thereof
SU1591809A3 (en) METHOD FOR OBTAINING 4-HVDROXY-2-SUBSTITUTED CHROMANE-4-ACETIC ACID DERIVATIVES IN THE FORM OF A RACEMIC COMPOUNDS OR OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS OR THEIR HEADLIGHTS
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors