PL159492B1 - Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny PL - Google Patents

Abstract

Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny, znamienny tym, ze zanieczyszczony chlorowodorek 6- dezoksy-5-hydroksytetracykliny zawiesza sie w wodzie zawierajacej 50-70% alkoholu etylowego, nastepnie w temperaturze 20-50°C dodaje sie kwas mrówkowy az do rozpuszczenia chlorowodorku, po czym ewentualnie roztwór oczyszcza sie weglem aktywnym i saczy, zadaje przesacz kwasem solnym i wytraca chloro- wodorek 6-dezoksy- 5-hydroksytetracykliny jako solwat z 1/2 czasteczka wody i 1/2 czaste- czka alkoholu etylowego. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest s^posób oczyszczania ElorowoErku 6-dezoksy-5-hydrokaytetracyklin^y, w ^postaci solwatu z ¹/2 cz^ąsteczką wo^dy i ¹/2 cz^ąsteczką alkoholu etylowego, ^który jako ant^ybiotyk z grupy tetrac^yklin ma zastoeowanie w lecznictwie ^pod nazwą Eksycyklina.

Literatura chierniczno-farmaceutyczna ^podaje wiele metod otrzymywania Eksycykliny, ^które oparte są na ^katalitycznej reEkcji 6-metyleno-⁵-^hydroksytetracykliny lub jej lE-ahlorowcopochodnej. Z roztworów ^poreE^kcy jnych izoluje się 6-dezoksy-5-hydroksytetracyklinę jako zasadę lub sole z różnymi ^kwasami, a następnie oczyszcza. Do najczęściej wyodrębnianych soli tego ant^ybiotyku należą Elorowodorek i sul^fosalicylan, ale zarówno zasada jak i sole zanieczyszczone są rożnego roEaju związkami. ^Mo^{gą by}ń to zwi^ąz^ki or^ganiczce, ^będące ^pochodnymi antyEotyku tetrac^ykliny, albo zwi^ąz^ki metali, ^które wEodzą w slcład Etalizatorów n^p. ^palladu, Ebałtu lub rodu. ^Zanieczyszczenią ^powyższe musz^{ą by}ń ^koniecznie usunięte dlatego, a^by piroEkt Eńcowy odpowiadał normom farmakopealnym.

Dokeycyklina używana jest w lecznictwie zarówno w postaci ^ka^psułek jak też iniekcji E stosowania Eżylnego. Ta Euga postać leku musi s^pełniać EEtkowo Erdzo ostre wymagania jakościowe to znaczy musi ^być wolna o^d zanieczyszczeń mechaniczn^yE, ciał ^depres^yjnych i ^pyrogenów. ^Zaniecz^yszczenia te można usuwać na Eodze Eystalizacj i.

Literatura patentowa podaje różne sposoby oczyszczania doksycykliny, np. opis patentowy brytyjski nr 1 122 480, belgijski nr 770 527, Stany Zjednoczone Ameryki nr 3 795 707 i RFN nr 2 131 945. Metody te polegają przeważnie na przekształcaniu jednej soli w drugą, lub na przejściu pośrednie przez postać zasady. Te operacje pociągają za sobą duże straty produktu.

W polskie cpisis OatenEwye nr 71 656 podany jest sposób oczyszczania ó--dezoksy-5-hydrcksytetracykliny ne drodze rekrystalizacji pośredniej soli, takiej jak sulfosalicylan 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny, a następnie na jego transformacji do chlorowodorku. Ten sposób powoduje uwolnienie produktu od różnych zanieczyszczeń, ale ceΓtymeny po transformacji chlorowodorek 6-dezoksy-5-hyrΓck syte tra cyk liny zawiera zwykle nieprze^e^^any sulf osalicylan. Tak zanieczyszczony produkt nie odpowiada wyrneganioe fareakopealnym i bez dodatkowego oczyszczenia nie może być stosowany w lecznictwie.

159 492

Metoda oczyszczania chlorowodorku 6-dezoksy-5-hydrosytetracykliny od sulfosalicylanu podana jest w innym polskim opisie patent owym nr 101 521. Według opisanego sposobu oczyszczania talorowotarek 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zawiesza się w rozpuszczalniku organicznym ¹ zadaje ^poc^ho<iną mocznika lub tiomocznika, które z kwasem sulfosalicylowym tworzą rozpuszczalne sole addycyjne, przecłwdzące do ługów macierz^ystych po odsączeniu talorowodorku. Niedogodnością tego sposobu jest ograniczony zakres oczyszczania wyłącznie od sulfosalicylanu, natomiast żak jest możliwości usunięcia innych zanieczyszczeń, takich jak ,6-epidoksycyklina, anhydrooksytetracyklina ^bąta apooksytetracyklina, a tym eamyrn nie pozwala na stosowanie produktu do inietaji tażyln^ych. W opisanej metodzie brak jest możliwości rozpuszczenia substancji i filtracji roztworu, co uniemożliwia ocz^yszczenie produkta od zanieczyszczeń ^barwn^yta i mechaniczr.^yc^h, a tym samym nie pozwala na stosowanie ^prota^ktu ta iniekcji.

Nie pisano w lieeraturze s^poso^bu rekrystalizacji talorowodorku 6-dezolssy-⁵hydroksytetracykliny. Według znanych metod nieodpowiedni jakościowo produkt; przeważnie przekaztałca się w sulfosalicylan ^bądź w zasadę, oczyszczając go tym sposobem i po odsączeniu przelcształca ponownie w chlorowodorek.

^W opracowaniu jednoetapowego sposobu oczyszczania talorowodorku występują trudności wobec ^budow^y ftayko-chemicznej tego związku, b^ędącego solwetem, a więc z ^góry zostaje narzucona tanieczność stosowania wod^y i alkoholu etylowego jako medium reakcyjnego, ^gd^yż rozpuszczalnik te wchodzą w sltład solwatu.

W czasie przeprowadzonych doświadczeń okazało się, że rozpuszczalność chlorowodorku ó-dezoksy-^tydroksytetracykliny w mieszaninie wod^y i alkoholu etytawego zwiększa się niewspółmiernie w ote-ności kwasu mrówkowego. Mieszanina wod^y i alkoholu etytawego może ^być stosowana w szerokim zakresie, ale korzystny jest w niej udział wod^y w ilości 30-50 % objętośctawych w stosunku do alkoholu etylowego. Stętanie oczyszczanego talorowodorku uzależnione jest od ilości dodawanego kwasu mrówkowe^go i temperatury rozpuszczania pomiędzy 1Ό^Ο a 6°⁰C, to też w celu uz^ys^kania wymaganego styżenia talorowotarku w niższej temperaturze należy zwi^ększyć dodatek kwasu mriówkowego. ^Natomias^t przy podwyższeniu temperatury itaść dodawane^go kwasu mrówlcowegjo ulega zwiej szeniu. Optymalne wyniki oczyszczania uzyskano rozpuszczając ^{1 g} talorowodorku 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny w keszaninie 2-3 cm^ wody zawierającej ⁵O-7O % objętościowych alkotalu etylowe^go w temperaturze ^2O-6^O°C, z tanieczną ilością niezbędnego kwasu mrówkowego ⁰,2 do ¹,5 cm^ na ^{1 g} talorowrdrrku.

W zależnotai od rodzaju zanieczyszczeń roztwta talorowodorku 6-dezoksy-5tydroksytetracykliny albo zadaje się wę^glem aktywnym w celu usuni^ęcia zanieczyszczeń tiarwn^ych i przesącza, albo tylko fil tuje dla odsączenia zanieczyszczeń mechar.icznyta. Do ocz^yszczonego fil trata dodaje się następnie ltwas solny, pod źórego działaniem wytrąca się talorowodorek w postaci solwatu z 1/2 cząsteczką alkoholu etytawego. ^Na wydajność i jakość produktu ilość dodawanego kwasu solnego wpływa w niewielkim stopr.iu.

Według wynalazku zanieczyszczony talorowodorek fi-dezoksy-^jtaydroksytetrecvkliny zawiesza się w wodzie- zawierającej ⁵°-7C % alkoholu etyh^wegn i w io’upertaurze ²°-50^oC dodaje się kwas mrówkow^r aż ta rozpuszczenia talorowodi^ku, po czym roztwta ewentualnie ocz^zcza się wę^glem aktywnym, s^ącz^y, zataję się przesącz kwases solnym i wytrąca talorowodorek 6-dizrk3y-5-^hydroksytθtΓac^ykliny jako solwat, który zawiera L/2 cząsteczki wod^y i 1,2 cząsteczki alkoholu etytawego 'Wydajność oczyszczania 91.-96 %.

Jakość zyskanego talorowodorku w postaci solwatu określają normy farm^ak^rpealr^. Jedno ^z istotnych, jakośctawych wymagań Farmakopei Brytyjskiej dtayczy zanieczyszczeń ta s^biu ^jących ^światło. Zabarwienie substancji badaⁿe^{j m}a wpływ ⁿa ^wartość MmzaMj tastynkcji. Dla talorowodorku b-dezoksy-j-hydroksytetratykliny ^w postaci wiwatu, w ¹ % roztworze, przy długości fali 490 ^mu, r.ie ^może ^być wytaza od ⁰,12.

159 492 ^po oczyszczeniu produktu, otrzymanego sposobem według wynalazku, ekstynkcja Jest tolkakrotnie niższa w śtosunku ^do substancji wyJściowej/przed oczyszczeniem/. Ten wysoki sto^pień czystości Jest wynikiem rekrystalizacji z zastosowaniem toaeu mrówkowego zgodnie z wynalazkiem. Kwas mrówkow^y spełnia ^podwójną rolę, a mianowicie, ułatwiając rozpuszczanie zanieczyszczonego ^produktu, umożliwia uz^yslciwanie wysokich wydajności rekrystalizacji, a dzięto właściwościom redukującym wpływa korzystnie na stobilnośó ocz^yszczanego produtou w roztworze, ^pozwalając na uzyslciwanie wysokiego stopnia cz^ystości ^produktu.

Ponadto s^posób według wynalazku umożliwia relcryetalizację zanieczyszczonego produktu ^bez stosowania etapów posrednito, takich Jak wytrącanie sulfosalicytonu lub zasady 6-dezoksy-5-^hydroksytetracykliny.

Otok uzystowania wysokiej wydajności i farmako^pealnego stopnia czystości., zaletami meto^dy wynalazku są znaczne uproszczenia techniczne ^procesu i związana z tym obniżka kosztów wytwarzania, co ma ietotne znaczenie w produkcji tego leku w skali przemysłowej. Ilustracją dla wynalazku s^ą poniższe ^przy^kłady.

Przykład 1.10g zanieczyszczonego clilorowotorku 6-dezoksy-5-hy<lro1% 3 ksytetracykliny o e)c8t^ynkcji ^Ε·θθ = 0,14 zawieszono w mieszaninie ¹5 cm alkoholu etylowego i 1.5 cm· wody. Do zawiesiny dotlano 7 cm· kwasu mtowlcowego to prawie całkowi tego rozpuszczenia produktu, ^po czym otrzymany roztw<5r odbarwiono ⁰,2 ^g węgla atoywne^, ods^ączono węgiel i do roztworu dotono ²⁰ cm stężonego toaau solnego. ^Kry stalizację produktu ^prowadzono w tempera turze 1.8-22^OC ^przez 6 ^dzto. ^Otrzyrnany osad otoczono, przemyto tozwodnym alkoholem etytowym i wyauszo^. Otrzymano 9,1 ^g clilorowotorku 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny w poetaci solwatu, odpowiadającego wymaganiom farmakopealnym o ekstynkcji 0,03. Wydajność ⁹1 %

Przykład II. 200 ^g zanieczyszczonego tolorowodorku ć-dezoksy-S-hydro^ksytetrac^ytoiny o ekstynkcji E » 0,08 todano to mieszaniny 3°0 cm^J alkoholu etytowego i ²⁰0 cm· wody. Zawiesinę podgrzano do temperatury 50°C i wkroplono to niej ⁸0 cm· kwasu mtowkowego, po czym prawie toarowny roztw<5r przesączono i to filtratu dodano 140 cm· stężonego kwasu solnego. Temperaturę mieszaniny obniżono to ¹⁸-22°C i przez ⁶ godzin całość mieszam. ^po wykry8talilowamiu osad otoczono, przemyto ^go tozwodnym alkoholem etytowym i wysuszono. trzymano ^{192 g} farmako^pealnego tolorowodorku 6-dezoksy-5-hydrok8ytetracykliny w postaci solwatu o ekstynkcji Ε^θ = 0,008. Wydajność 96 %.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób oczyszczania chlorowodorku 6-dezoksy-5-hydrokaytetracykliny, znamienny tym, że zanieczyszczony Elorowodorek 6-dezoksy-5-h^ydrokay tetracykliny zawiesza się w wodzie zawierającej 50-70 % alkoholu etylowego, następnie w temperaturze 20 - 50°C Edaje się Iswae mrówkowy aż E rozpuszczenia ElorowoEEu, ^po czym ewentualnie roztwór ocz^yszcza się węglem aktywnym i sącz^y, zadaje ^przesącz Easem solnym i wytrąca ElorowoErek ć-dezokay-fjEydroksytetracykliny jako solwat z 1/2 cz^ąsteczką wo^dy i 1/2 cz^ąsteczką alkoholu etylowego.