PL162104B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloamlny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, a n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a także ich fozjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, ze aminę o ogólnym wzorze 7, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 8, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, po czym w razie potrzeby usuwa się grupy zabezpieczające, a w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się tę mieszaninę 1 wyodrębnia się żądany enancjomer 1 ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat. 4 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloamlny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, a n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli 1 solwatów, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze 7, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę ulegającą przemianie watom wodoru w warunkach reakcji, alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 9, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego po czym w razie potrzeby usuwa się grupy zabezpieczające, a w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomerów

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, a n oznacza liczbę od 1 do 4, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, na przykład wodzianów. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wskazują właściwości stymulowania /5₂-adrenoreceptorów.

Pochodne fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 4, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza między innymi grupę alkilową, aralkilową, aryloksyalkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenyloalkoksyalkilową znane już były wcześniej jako środki rozszerzające oskrzela, mające właściwości stymulowania /3-adrenoreceptorów. Przykładowo w brytyjskim opisie patentowym nr 1 200886 opisano związki fenyloetanoloaminowe o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza między innymi grupę Ci-^6hydroksyalkilową, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie rozgałęzioną grupę Ci^alkilową; R₂ oznacza między innymi atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie rozgałęzioną grupę Ci-6alkilową, ewentualnie podstawioną grupami hydroksylowymi lub aminowymi, lub pierścieniami heterocyklicznymi, albo R3 oznacza grupy

162 104 3 cykloalkilowe, aralkilowe lub aryloksyalkilowe, ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi lub hydroksylowymi.

W brytyjskim opisie patentowym nr 2 140800 przedstawiono związki fenyloetanoloaminowe o ogólnym wzorze 6, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-3alkil, m oznacza liczbę od 2 do 8, n oznacza liczbę od 1 do 7, a Ar¹ oznacza ewentualnie podstawiony pierścień fenylowy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się grupę nowych pochodnych fenyloetanoloaminy, które różnią się budową od związków opisanych w wyżej podanych publikacjach i są bardziej skuteczne jako leki.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że aminę o ogólnym wzorze 7, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru, alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 8, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się względnie aminę o ogólnym wzorze 7, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę ulegającą przemianie w atom wodoru w warunkach reakcji, alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 9, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego, po czym w razie potrzeby usuwa się grupy zabezpieczające, a w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się tę mieszaninę i wyodrębnia się żądany enancjomer i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat.

Jest rzeczą pożądaną, aby związki o wzorze 1 zawierały jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują zatem wszystkie enancjomery, diastereoizomery i ich mieszaniny, łącznie z racematami. Korzystne są związki, w których atom węgla grupy -CH(OH)- znajduje się w konfiguracji R.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są l-hydroksymetylo-3[({6-[2--2-naftalenylo)etoksy]heksylojamino)etylo]-4-hydroksybenzen i 5-[ 1 -hydroksy-^-fj--^-^naftalenylo)etoksyjheksylo}amino)etylo]-l,3-dwuhydroksybenzen oraz ich fizjologiczne dopuszczalne sole i solwaty.

Symbol L we wzorze 8 może oznaczać np. atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, względnie grupę węglowodorosulfonyloksylową, taką jak grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa.

Aminę o wzorze 7 można w razie potrzeby stosować w postaci z zabezpieczoną grupą hydroksylową. Alkilowanie korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego środka wiążącego kwas, np. nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodowy lub potasowy, albo zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina, dwuizopropyloetyloamina lub pirydyna, względnie tlenku alkilenu, takiego jak tlenek etylenu lub propylenu. Reakcję prowadzi się łatwo w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub eter, np. tetrahydrofuran lub dioksan, keton, np. butanon lub keton metylowoizobutylowy, podstawiony amid, np. dwumetyloformamid, albo chlorowany węglowodór, np. chloroform, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia ropuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.

Przykładami odpowiednich grup R2 ulegających przemianie w atom wodoru są grupy arylometylowe, takie jak grupa benzylowa, a-metylobenzylowa i benzhydrylowa.

Do odpowiednich środków redukujących należy wodór stosowany w obecności takiego katalizatora, jak platyna, tlenek platyny, pallad, tlenek palladu, nikiel Raney'a lub rod, osadzonego na nośniku, takim jak węgiel drzewny, przy użyciu jako rozpuszczalnika alkoholu, np. metanolu lub etanolu, estru, np. octanu etylu, np. tetrahydrofuranu, lub wody, względnie przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników, np. dwóch lub więcej z wyżej wymienionych, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, np. w 20 do 100°C, i pod ciśnieniem atmosferycznym lub wyższym, np. 0,1-1 MPa.

Alternatywnie, gdy Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, środkiem redukującym może być wodorek, taki jak boroetan, lub wodorek metalu, taki jak borowodorek sodu, cy]anoborcwodcrtk sodu lub glinowodorek litu.

162 104

Rozpuszczalniki odpowiednie w reakcji z tymi środkami redukcyjnymi zależeć będą od użytego wodorku, przy czym należą do nich alkohole, np. metanol czy etanol, etery, takie jak eter etylowy, eter t-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran.

Gdy stosuje się związek o wzorze 7, w którym Ri i R₂ oba oznaczają atomy wodoru, może powstać pośrednia imina o ogólnym wzorze 10, w którym Ar i n mają wyżej podane znaczenie. Redukcja tej iminy w opisanych wyżej warunkach i, w razie potrzeby, usunięcia grup zabezpieczających, daje związek o ogólnym wzorze 1.

Grupami zabezpieczającymi mogą być dowolne znane grupy opisane np. w „Protective Groups in Organie Synthesie, Teodor Greene, John Wiley and Sons Inc., 1981). Tak więc grupa hydroksylowa może być zabezpieczona grupami arylometylowymi, takimi jak grupa benzylowa, dwufenylometylowa czy trójfenylometylowa, grupami acylowymi, takimi jak grupa acetylowa, lub pochodnymi tetrahydropiranylu. Przykładami grup zebezpieczających grupę aminową są grupy arylometylowe, takie jak benzylowa, cr-metylobenzylowa, dwufenylometylowa czy trójfenylometylowa, i grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa, trójchloroacetylowa czy trójfluoroacetylowa. Usuwanie grup zabezpieczających w celu wytworzenia związku o ogólnym wzorze 1 można prowadzić znanymi technikami. Tak więc np. grupy arylometylowe można usunąć przez hydrogenolizę w obecności katalizatora typu metalu (np. palladu na węglu drzewnym). Grupy tetrahydropiranylowe można odszczepiać drogą hydrolizy w warunkach kwaśnych. Grupy acylowe można usunąć drogą hydrolizy kwasem mineralnym, np. kwasem chlorowodorowym, lub zasadą, taką jak wodorotlenek sodu lub węglan potasu, a grupa taka jak trójchloroacetylowa może być usunięta np. z użyciem cynku i kwasu actowego.

Odpowiednie fizjologiczne dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze 1 obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, maleiniany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub

4-hydroksybenzoesany, 4-chlorobenzoesany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, naftalenosulfoniany, metanosulfoniany, sulfaminiany, askorbiniany, salicylany, octany, dwufenylooctany, trójfenylooctany, adypiniany, fumarany, bursztyniany, mleczany, glutarany, glikoniany, trójkarballilany, hydroksy-naftalenokarboksylany, np. 1-hydroksy- lub 3-hydroksy-naftaleno-2-karboksylany lub oleiniany. Związki te mogą, jeśli jest to porządane, tworzyć również sole z odpowiednimi zasadami. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych (np. wapnia lub magnesu) oraz sole z zasadami organicznami (np. z trójetyloaminą).

Jeśli zachodzi potrzeba, sole takie w znany sposób można prowadzić w odpowiednie wolne zasady.

Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 można wytwarzać w reakcji związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem lub zasadą w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, aceton, chloroform, octan etylu lub alkohol, takie jak metanol, etanol lub izopropanol.

Fizjologicznie dopuszczalne sole można również wytwarzać z innych soli, w tym z innych fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 znanymi metodami. Gdy potrzebny jest konkretny enancjomer związku o wzorze 1, można go wytworzyć przez rozdzielenie w znany sposób odpowiedniego racematu związku o wzorze 1. Przykładowo odpowiedni optycznie czynny kwas może być użyty do wytworzenie soli racematu związku o wzorze 1, powstałą mieszaninę izomerycznych soli można rozdzielić, np. drogą frakcjonowanej krystalizacji diastereoizome-ycznych soli, z których pożądany enancjomer związku o wzorze 1 można wyodrębnić drogą przemiany w zasadę.

Alternatywnie, enancjomery związku o wzorze 1 można zsyntetyzować z odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych. Określone diaste-eoizome-y związku o wzorze 1 można otrzymać znanymi metodami, np. drogą syntezy z odpowiednich asymetrycznych materiałów wyjściowych, albo drogą konwersji mieszaniny izomerów związku o wzorze 1 w odpowiednie diasttreoizomt-yczne pochodne, na przykład sole, które następnie można rozdzielić znanymi sposobami, np. drogą frakcjonowanej krystalizacji.

Aminy o wzorze 7 są związkami znanymi lub można je wytwarzać metodami analogicznymi do opisanych dla związków znanych.

162 104

Związki wyjściowe o wzorze 8 wytwarza się z odpowiednich alkoholi o wzorze 11, przy użyciu metod umożliwiających odpowiednią konwersję. Przykładowo związek o wzorze 8, w którym L oznacza atom chlorowca wytwarza się w reakcji związku o wzorze 11 ze środkiem chlorowcującym, takim jak addukt trójfenylofosfiny i czterochlorowcometanu (wytwarzany dogodnie in situ, np. w reakcji trójfenylofosfiny z czterobromkiem węgla). Reakcja może przebiegać w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowany węglowodór (np. dwuchlorometan), w temperaturze 0-30°C.

Alkohole o wzorze 11 wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze 12, w którym L ma wyżej podane znaczenie, z 1,6-dwuhydroksyheksanem. Reakcja może przebiegać ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran lub 1,2-dwumetyloksyetan), alkohol (np. metanol) lub amid (np. dwumetyloformamid), w temperaturze do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję można przeprowadzić uprzednio wytwarzając anion 1,6dwuhydroksyheksanu przez dodanie np. sodu, wodorku sodu, wodorotlenku potasu lub wodorotlenku sodu.

Związki o wzorze 12 wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 13, stosując metody umożliwiające konwersję. Na przykład, gdy we wzorze 12 L ma oznaczać grupę węglowodorosulfonyloksylową (np. metanosulfonyloksylową), związki takie można wytworzyć poddając reakcji związek o wzorze 13 z chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady (np. trójetyloaminy). Reakcja przebiega w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dwuchlorometan) w temperaturze 0-25°C.

Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 selektywnie stymulują działanie /J2--drenoreceptorów, przy czym profil tego działania jest szczególnie korzystny. Działanie stymulujące zademonstrowano na wyizolowanej tchawicy świnki morskiej. Związki powodowały rozluźnienie skurczów wywołanych przez PG F2<x lub stymulację elektryczną. W testach tych związki o wzorze 1 wykazały szczególnie długi okres takiego działania.

Związki o wzorze 1 można stosować w leczeniu chorób związanych z odwracalną niedrożnością układu oddechowego, np. astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli.

Związki te mogą być także stosowane w leczeniu przedwczesnego porodu, depresji i prawokomorowej ostrej niewydolności krążenia, a ponadto ich użycie jest wskazane w leczeniu uczuleniowych i zapalnych schorzeń skóry, jastry i schorzeń, w których pożądane jest obniżenie kwasowości w przewodzie pokarmowym, szczególnie w przypadku wrzodów żołądkowych i trawiennych.

Związkom o wzorze 1 można nadawać postać preparatów do podawania dogodną drogą w celu profilaktyki lub leczenia wspomnianych chorób u ludzi i zwierząt. Środek farmaceutyczny może zawierać oprócz co najmniej jednego związku o wzorze 1 albo jego soli lub solwatu farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, a także ewentualnie dodatkową substancję terapeutycznie czynną.

Związkom można nadawać postać odpowiednią do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania, względnie doustnego, podpoliczkowego, pozajelitowego, miejscowego (w tym donosowego) lub doodbytniczego.

Do podawania drogą inhalacji wygodnie stosuje się związki o wzorze 1 w postaci aerozolu w pojemnikach pod ciśnieniem, zawierającego odpowiedni propelent, taki jak dwuchlorodwufluorometan, trójchlorofluorometan, dwuchloroczterofluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz, względnie przy użyciu rozpylacza. W przypadku pojemników z areozolem można zapewnić dostarczenie określonej dawki stosując odpowiedni zawór.

Alternatywnie inhalację lub wdmuchiwanie można prowadzić przy użyciu suchych kompozycji proszkowych, np. mieszaniny związku i odpowiedniej podstawy proszkowej, takiej jak laktoza lub skrobia. Kompozycja proszkowa może mieć formę postaci dawkowanej, np. kapsułki lub naboju żelatynowego, względnie opakowań konkretnych, z których proszek wydobywa się i podaje przy użyciu inhalatora lub wdmuchiwacza.

Preparatami do podawania doustnego mogę być tabletki, kapsułki, proszki, roztwory, syropy lub zawiesiny, wytworzone znanymi sposobami z użyciem znanych zarobek.

Preparaty do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek, kropli i pastylek do ssania, wytwarzanych znanymi sposobami.

Preparaty do podawania pozajelitowego mogą mieć postać bolusów do wstrzyknięć lub preparatów do wlewów ciągłych. Preparaty do iniekcji mogą mieć formę postaci dawkowanych to jest ampułek lub pojemników wielodawkowych zawierających konserwant. Preparaty takie mogą

162 104 mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w oleistych lub wodnych podłożach i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak dyspergatory, stabilizatory i/lub środki suspendujące. Alternatywnie preparat do iniekcji może mieć postać proszku przeznaczonego do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim podłożu, np. w jałowej, odpirogennionej wodzie.

Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać maści, płynów leczniczych lub kremów wytwarzanych znanymi sposobami, np. z użyciem wodnej lub oleistej podstawy, zwykle z dodatkiem odpowiednich zagęszczaczy i/lub rozpuszczalników. Preparaty do podawania donosowego mogą mieć postać cieczy do rozpylania, wytwarzanej np. w formie wodnego roztworu lub wodnej zawiesiny albo aerozolu z odpowiednim propelentem.

Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków lub enem retencyjnych, np. zawierających znane podłoże czopkowe, takie jak masło kakaowe lub inny gliceryd.

Preparaty do podawania doustnego, podpoliczkowego, doodbytniczego lub miejscowego mogą mieć formę postaci uwalniającej substancję czynną w sposób kontrolowany.

Proponowana dawka dzienna związku o wzorze 1 w leczeniu ludzi wynosi 0,005-100 mg, przy czym można ją wygodnie podawać raz lub podzieloną na pół. Konkretna dawka będzie oczywiście zależeć od wieku i stanu pacjenta oraz drogi podawania. Odpowiednia dawka do podawania drogą inhalacji wynosi 0,005-20 mg, doustna 0,02-100 mg, a pozajelitowa 0,01-2 mg, przy czym w przypadku bolusa wynosi ona 0,01-2 mg, a przy wlewie 0,01-25 mg.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których określenie „wysuszony odnosi się do cieczy wysuszonej z użyciem MgSO4 lub NaSO4. Chromatografię rzutową prowadzono na krzemionce Merck 9385, stosując, o ile nie podano inaczej, układ rozpuszczalnikowy A - octan etylu, metanol, trójetyloamina; B - toluen, etanol, 0,88 amoniak. Stosowano następujące skróty: DMF -dwumetyloformamid, DEA - N,N-dwuizopropyloetyloamina.

Przykład I. Wytwarzanie l-hydroksymetyloG-łi-hydroksymetylo^-j^^-^-naftalenylo)etoksn]heksnlo}amίno)etnlo]-4-hydroksybenzenu.

1,31 g l-hydroksymetylo-3--2-amino-l-hndroksyetnlo)-4-hydroksybenzenu,2g 2-{2-[-6-bromoheksnlo)oksy]etylo}naftalenu i 0,83 ml DEA w 20 ml DMF -wysuszonego nad sitem molekularnym 4A) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 100°C w ciągu 2 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wlano do 80 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano 3 X 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto 100 ml wody, wysuszono i odparowano, uzyskując 3,5 g lepkiego, żółtego ciała stałego, którego zaadsorbowano na 2 g krzemionki -Marek 7734) z metanolu i powstały słupek żelu krzemionkowego użyto do chromatografii rzutowej. Eluowanie układem A -89 : 10: 1) dało 0,95 g białego ciała stałego, które po przekrystalizowaniu z 20 ml octanu etylu dało 0,32 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 112-114°C.

Analiza dla C27H35NO4’0,2 H2O: obliczono: C-73,5 H-8J N-3,2% stwierdzono: C-73,3 H-8,2 N-3J% i 0,2 mola wody.

Przykład II. Wytwarzanie 4,4'-metyli^i^obi^(;^-l^;^{^i^(^l^:^;^i^i^ff^:^l^l^r^^karboksylanu) 1,3-dwuhydroksn-3-(l-hydroksy-2-(-6-[2-(2-naftalenylo)etoksy]heksnlo}amino)etnlo]benzenu; sól 2 : 1.

Mieszaninę 1,02g 5-(2-amino-l-hydroksnetylo)-l,3-dwuhydroksybenzenu, l,34g 2--3-[-6beromoheksnlo)oksn]etylo}naftalenu i 1,74ml DEA w 25 ml DMF ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze azotu w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując układem B -80 : 20 : 1) 1 uzyskano 0,8 g zasady w postaci różowego, szklistego ciała stałego.

Mieszaninę 0,4 g zasady i 0,18 g kwasu 4,4'-metylenobis(3-hydroksynaftalenokarboksnlowego-2) w 30 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z 20 ml eteru i uzyskano 0,52 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 105-110°C -mięknącego w 100°C).

Analiza dla (C26H-3NO4)2' C2H16O6 2,5 H2O: obliczono: (2-70,35 H-6,85 N-2,2% stwierdzono: C-70,2 H-6,9 N-2,1% l (ch^^₆oCch₂)

Wzór 8

Η00(0Η₂)50(0Η₂)η

Wzór 9

Ar -CHCH2N-(XCH2>50(CH2.)i OH

Wzór 10 ho-ch^o (ch₂) n

Wzór 11

L-W

Wzór 12

HO iCH,/

Wzór 13

HOCH2

R¹

HO-C >CHC@NHC(tH@aCH2nAr¹

OH R²

Wzór 6

Ar -CHCH.NR1R2 ^0H Wzó^r 7

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, a n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a także ich fozjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze 7, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 8, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, po czym w razie potrzeby usuwa się grupy zabezpieczające, a w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się tę mieszaninę i wyodrębnia się żądany enancjomer i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól łub fizjologicznie dopuszczalny solwat.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1 -hydroksymetylo-3[l-hydroksymetylo-2-({6-[2-(2-naftalenylo)etoksy]heksylo}amino)etylo]-4-hydroksybenzenu l-hydroksymetylo-3-(2-amino-l-hydroksyetylo)-4-hydroksybenzen alkiluje się za pomocą 2-{2[(6-beromoheksylo)oksy]etylojnaftalenu, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,3-dwuhydroksy-5(l-hydroksy-2-({6-[2--2-naftalenylo)etoksy]heksylo}amino)etylo]benzenu 5-(2-amino-l-hydroksyetylo)-l ,3-dwuhydroksybenzen alkiluje się za pomocą 2-{2--[6-beromoheksylo)oksy]etylo}naftalenu, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, a n oznacza liczbę całkowitą 1-4, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze 7, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę ulegającą przemianie w atom wodoru w warunkach reakcji, alkiluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 9, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego po czym w razie potrzeby usuwa się grupy zabezpieczające, a w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1 w postaci mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się tę mieszaninę i wyodrębnia się żądany enancjomer i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub fizjologicznie dopuszczalny solwat.