PL165169B1 - Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, gdzie R1 oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o C2-C8 atomach węgla, a Rz oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, grupę aminową, lub alkilową o Ci-Ce atomach węgła, poprzez aktywację kwasu Z- 2(2-aminotiazolilo4)-2-alkoksy-iminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem alkilowym o Ci do Ce atomach węgla pochodnej kwasu 7- aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6-amLinopentcyllnowego. znamienny tym, że aktywację kwasu Z-2(2-aminotlazolilo-4)-2- alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu. w temperaturze od 0°C do -40°C za pomocą chlorku N.Ndlalkllochlorosiarczynoimonlowego. odczynnika otrzymanego z dialkiloamldu, korzystnie dwumetyloformamldu, dwumetyloacetamidu lub N-metyloplrolldonu i chlorku tionylu. w temperaturze nie wyższej niż 40°C. po czym tak przygotowaną formę aktywną poddaje się kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6- aminopenicylinowego, przy czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, gdzie R1 oznacza grupę metalową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o C2-C8 atomach węgla, a R² oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, grupę amoniową, lub alkilową o C1-C8 atomach węgla.

Aminotiazolilowe pochodne penicyliny i deacetoksycefalosporyny mają silne działanie bakteriobójcze i są stosowane w lecznictwie jako nowoczesne antybiotyki o szerokim spektrum działania.

W znanych sposobach wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny stosuje się kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2- alkoksyiminooctowy. Funkcję aminową tego kwasu przeprowadza się w niereaktywną pochodną poprzez wprowadzenie tak zwanej grupy zabezpieczającej.

Grupę karboksylową tego kwasu przeprowadza się w formę aktywną, na przykład w ugrupowanie halogenku kwasowego, a następnie poddaje się kondensacji z pochodnymi kwasu

7- aminocefalosporynowego. W końcowym etapie z produktu kondensacji usuwa się grupę zabezpieczającą funkcję aminową co prowadzi do otrzymywania pożądanych związków.

Drugi znany sposób syntezy aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny i penicyliny polega na przeprowadzeniu kwasu Z-2- (2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego w aktywny ester, na przykład z N-hydroksybenzotriazolem lub 2-merkaptobenzotiazolem, który to ester poddaje się kondensacji z pochodnymi kwasu 7- aminocefalosporynowego prowadzącej do aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny [Angew.Chem.Int.Ed., 24,180 (180); polski opis patentowy nr 122 458].

165 169

Stosowanym niekiedy sposobem aktywacji pochodnych kwasu Z-2-(2- aminotiazolilo-4)·2-alkoksyiminooctowego jest poddanie go reakcji z chlorkiem N,N-dwualkilochloroaJk.anoimoniowym, zwanym odczynnikiem Vilsmayera, powstającym w wyniku reakcji chlorków kwasowych różnych kwasów z dwualkiloamidami w określonych temperaturach (opis patentowy RP nr 135 446). Sposób ten ma zastosowanie przede wszystkim do aktywacji pochodnych kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego z zabezpieczoną grupą aminową. Znane próby prowadzenia reakcji kwasu Z-2-(2- aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową nie mogą mieć zastosowania praktycznego. W podanym opisie patentowym RP nr 135 446 (przykład XXVI) sposobie wykonania polegającym na dodaniu do dwumetyloacetamidu rozpuszczonego w chlorku metylenu tlenochlorku fosforu w temperaturze 0-5°C, powstaje chlorek N.N-dimetylochloroetanoimoniowy - odczynnik Vilsmmeiera, do którego dodaje się kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2- metoksyiminooctowy, a następnie pochodną kwasu cefalosporynowego. Sposób ten jest wielce niedogodny. Powoduje on przede wszystkim rozkład pochodnej kwasu cefalosporynowego, ponieważ w czasie dozowania, jej roztwór dodawany jest do nadmiaru silnie kwaśnego odczynnika acylującego. Przy takim sposobie aktywacji trudno jest zrealizować odwrotne dozowanie, tzn. czynnika acylującego do pochodnej kwasu cefalosporynowego. Tym bardziej, że otrzymywana w tym wypadku forma aktywna kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminooctowego z odczynnikiem Vilsmayera jest nierozpuszczalna.

Znane sposoby otrzymywania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny mają szereg niedogodości. Ze względu na możliwości autokondensacji aktywnej formy kwasu Z-2-(2-aminotiazoli!o-4)-2-alkoksyiminooctowego, wskutek reakcji zaktywowanej grupy karboksylowej z funkcją aminową, konieczne jest zwykle zabezpieczenie tej funkcji. Wprowadzenie, a następnie usuwanie grup zabezpieczających wydłuża jednak drogę syntezy o dwa etapy, przez co obniża się jej całkowitą wydajność, a w skali technicznej podwyższa koszty produkcji.

Zastosowanie do syntezy aktywnych estrów kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego pozwala wyeliminować konieczność zabezpieczenia grupy aminowej. Metoda ta jest jednak kosztowna, gdyż estry te trzeba otrzymywać w osobnym procesie z zastosowaniem kosztownych reagentów. Ponadto w procesie kondensacji aktywnego estru z pochodnymi kwasu cefalosporynowego powstaje produkt uboczny, hydroksybenzotriazol lub merkaptobenzotiazol, który musi być oddzielony od produktu głównego.

Stwierdzono, że unika się dotychczasowych niedogodności stosując sposób według wynalazku.

Nieoczekiwanie okazało się, że bardzo dogodnie można przeprowadzić aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową i przeprowadzić syntezę aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyn o wzorze 1 stosując sposób według wynalazku. Nieoczekiwane w szczególności było to, że powstający w określonych warunkach z chlorku kwasowego i dwualkiloamidu związek, inny niż dotychczas stosowany chlorek N.N-dialkilochloroalkanoamoniowy, jest rozpuszczalny w acetonitrylu, a tym samym znacznie bardziej dogodny do aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminooctowego, a w szczególności do aktywacji tego kwasu z niezabezpieczoną grupą aminową.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y, R 'i R² mają wyżej podane znaczenie, otrzymywanych przez aktywacje kwasu 2-(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem alkilowym o Ct-Ce atomach węgla lub pochodnej kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6-aminopenicyliny, polega według wynalazku na tym, że proces aktywacji kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu za pomocą chlorku N,N- dialkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego, odczynnika otrzymanego z dialkiloamidu, korzystnie dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu, po czym tak przygotowaną formę aktywną poddaje się kondensacji poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu cefalosporynowego, lub penicylanowego przy czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10, a temperaturę od 0°C do -40°C, korzystnie od - 201°C do -25°C.

1655169

Aby otrzymać chlorek N.N-dialkilochlorosiarczynoalkanoimoniowy poddaje się reakcji chlorek tionylu z dialkiloamidem w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze nie przekraczającej 40°C, ponieważ w wyższej temperaturze z tych samych reagentów, a także z innych reagentów również w innej temperaturze tworzy się chlorek N,N-dialkilochloroalkanoimoniowy. Zaktywowany chlorkiem N,N-dialkilochloroalkanoimoniowym kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyimonooctowy z wolną grupą aminową jest rozpuszczalny w acetonitrylu, w przeciwieństwie do innych jego aktywowanych pochodnych, np, chlorków kwasowych lub pochodnych otrzymanych w reakcji z chlorkiem N,N-dialkilochloroalkanoimoniowym (opis patentowy RP nr 135 446).

Korzystny wariant sposobu prowadzenia procesu kondensacji według wynalazku polega na dodawaniu roztworu acetonitrylowego zaktywowanego kwasu Z-2(2-aminotiazolilo-4)-2alkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego (soli sodowej lub potasowej) pochodnej kwasu 6-aminopenicylinowego lub 7-aminodeacetoksycefalosporynowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozowania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego .

W procesie według wynalazku stopień przereagowania jest niemal całkowity a czystość produktu tak wysoka, że może być on izolowany z mieszaniny po kondensacji w postaci stosowanych w lecznictwie soli sodowych lub potasowych.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminoacetyloamino]deacetoksycefalosporynowego.

Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20.1 g, 0.1 mola) w suchym acetonitrylu (100 ml), ochłodzonej do -25°C, mieszając wkroplono odczynnik przygotowany w benzenie (100 ml) z chlorku tionylu (22 ml, 0.3 mola) i dimetyloformamidu (30 ml). Otrzymaną mieszaninę dodano porcjami, chłodząc w łaźni z lodem, do roztworu kwasu

7- aminodeacetoksycefalosporynowego (23.6 g, 0.1 mola) w wodzie (130 ml) i acetonitrylu (20 ml), utrzymując pH w granicach 7,5-8,5 jednostek poprzez wkraplanie 5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, utrzymując temperaturę -20°C. Całość mieszano w temperaturze -20°C przez godzinę, a następnie zatężono w próżni do objętości 150 ml i rozcieńczono metanolem (200 ml) z acetonem (200 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono i pod próżnią odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zadano bezwodnym etanolem (300 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono w próżni, uzyskując tytułowy związek.

Ή NMR, 60 MHz (D₂0) δ: 1.75 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.8 (s,3H), 4.9 (d, 1H). 5.5 (dd, 1H),

6.7 (s, 1H).

Przykład II. Otrzymywanie soli potasowej kwasu 6-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminoacetyloamino]penicylinowego.

Do mieszaniny acetonitrylu (100 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano chlorek tionylu (14 ml, 0,2 mola), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2- metoksyiminooctowy (20.1 g, 0.1 mola). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem, do mieszaniny wody (130 ml) i acetonitrylu (20 ml) zawierającej kwas 6-aminopenicylinowy (21.6 g, 0.1 mola) utrzymując pH w granicach 6.5-7.5 jednostek poprzez wkraplanie 5 N wodnego roztworu wodorotlenku potasowego. Mieszaninę poreakcyjną zatężono w próżni, a następnie nasycono stałym chlorkiem potasowym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek, który zidentyfikowano metodą podaną w przykładzie I.

*HNMR,500MHz(D₂0) δ: 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 4.02 (s, 3H),4.31 (s, 1H),5.68 (m, 2H), 7.09 (s, 1H).

Przykład III. Otrzymywanie estru metylowego kwasu Z,7- [2(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminoacetyloaminojdeacetoksycefalosporynowego.

Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2- metoksyiminooctowego (3.0 g) w chlorku metylenu (15 ml) ochłodzonej do temperatury -30°C, dodano odczynnik przygotowany w benzenie (15 ml) z chlorku tionylu (2,2 ml) i dwumetyloformamidu (4 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do roztworu estru metylenowego kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego 2.5 g) w mieszaninie chlorku metylenu (25 ml) i trójetyloaminy (7 ml). Całość mieszano w

165 169 temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę poreakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodnym kwaśnego węglanu potasowego. Fazę organiczną oddzielono i zatężono uzyskując tytułowy związek, którego widmo *H NMR zawierało następujące sygnały:

δ (DMSO-dś): 8.21 (d, 1H, CONH); 7.23 (s, 2H, NH2); 6,75 (s, 1H, H-tiazol); 5.75 (dd, 1H, 7-CH); 5.14 (d, 1H, 6-CH); 3.83 (s, 3H, NOCH3); 3,80 (s, 3H, COOCH3); 3.63, 3,42 (dd, 2H, 2-CH2); 2.02 (s, 3H, 3-CH3).

Przykład IV. Otrzymywanie estru piwaloiloksymetylowego 7[Z- 2-(2-aminotiazolilo-4)-2- metoksyiminoacetyloaminojdeacetoksycefalosporynowego.

Postępując według przykładu III i wychodząc z kwasu Z-2-(2- aminotiazolilo-4)-2metoksyiminooctowego (3 g) i estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego otrzymując tytułowy związek, którego widmo *H NMR zawiera następujące sygnały:

δ (DMSO-d6): 9.62 (d, 1H. CONH); 7.23 (s, 2H, NH2); 6.75 (s, 1H, H-tiazol); 5.89, 5.78 (dd,2H, 0CH20); 5.74 (dd, 1H, 7- CH); 5.14 (d, 1H, 6-CH); 3.83 (s, 3H. OCH3); 3.63,3.42 (dd, 2H, 2-CH2); 2.02 (s, 3H, 3-CH3); 1.16 (s, 9H, C(CHj)₃).

Przykład V. Otrzymywanie kwasu 7[Z,2-(2-aminotiazolilo- 4)2(1-t-butoksykarbo-1-metyloetoksyiminoacetyloamino)]-deacetoksycefalosporynowego.

Do mieszaniny acetonitrylu (100 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -30°C dodano chlorek tionylu (14 ml), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)2 (1-t-butoksykarbo-1-metyloetoksyimino)-octowy (35.7 g). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem do 0°C, do mieszaniny zawierającej kwas 7-aminodeacetoksycefalosporynowy (21.4 g) wodę (130 g) i acetonitryl (20 ml), utrzymując pH w granicach 6.5-7 poprzez dodawanie 8 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakończonym wkraplaniu roztwór zakwaszono kwasem solnym do pH 2.8 i wielokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty zatężono uzyskując tytułowy związek.

'H NMR, (D2O; sól sodowa): 7.04 (s, 1H, H-tiazol); 5.80 (d, 1H, 7-CH); 5.22 (d, 1H, 6-CH); 3.64 3.29 (dd, 2H, 2-CH); 1.96 (s, 3H, 3-CH3); 1.5 [m, 15H, C(CH3)2 i C(CH3)3].

165 169

\ /^CH3 c

CH ^CHs I , COOR² wzór 2 ^xCH₂

I ²

V\h, 1 . COOR² wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, gdize R¹ oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o C2-C8 atomach węgla, a R² oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, grupę aminową, lub alkilową o C1-C8 atomach węgla, poprzez aktywację kwasu Z- 2(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksy-iminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem alkilowym o Cido C8 atomach węgla pochodnej kwasu 7- aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6-aminopenicylinowego, znamienny tym, że aktywację kwasu Z-2(2-aminotiazolilo-4)-2alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu, w temperaturze od 0°C do -40°C za pomocą chlorku N,N- dialkilochlorosiarczynoimoniowego, odczynnika otrzymanego z dialkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu, w temperaturze nie wyższej niż 40°C, po czym tak przygotowaną formę aktywną poddaje się kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6- aminopenicylinowego, przy czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się poprzez dozowanie formy aktywnej kwasu Z-2(2- aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego pochodnej kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporynowego lub 6-aminopenicylinowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozownika wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego.