PL165363B1

PL165363B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6H-Indolo[2,3-b] chinoliny

Info

Publication number: PL165363B1
Application number: PL28747890A
Authority: PL
Inventors: Lukasz Kaczmarek; Pawel Nantka-Namirski; Wanda Peczynska-Czoch; Marian Mordarski
Original assignee: Pan
Priority date: 1990-10-24
Filing date: 1990-10-24
Publication date: 1994-12-30
Also published as: PL287478A1

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6Hindolo[2,3-b] chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri - R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o liczbie atomów węgla 1 -4, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową, aminową albo atom fluorowca, zaś R10 oznacza pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową o liczbie atomów węgla 1-6 albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aminoalkilową RiiRi2N(CH2)n-, gdzie R11 i R12 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, a n = 1-6, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodna 6H-indolo[2,3-b]chinoliny o wzorze 2, w którym R1 - R9 mają wyżej podane znaczenie alkililuje się związkiem o wzorze Rk)X, gdzie R10 ma wyżej podane znaczenie, zaś X oznacza atom fluorowca, lub jego solą addycyjną i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6H-indolo[2,3-b] chinoliny.

Nowe pochodne 6H-ikZolo[2,3-b] chinoliny mają wzór ogólny 1, w którym R1-R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o liczbie atomów węgla 1-4, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową, aminową albo atom fluorowca, zaś Rio oznacza pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową o liczbie atomów węgla 1 -6 albo podstawioną lub niepodstawioke grupę awinoalkilową RnR.2N(CH2)n-, gdzie Rn i R12 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a n = 1-6. W zakres wynalazku wchodzi także sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1.

Te nowe związki o charakterze interkalatorów DNA i inhibitorów topoieoweraky II wykazują silne właściwości cytostatyczne, baeteriostatyceke, przeeiwgreybieee oraz immunosupresyjne (dane biologiczne przedstawiono w tabeli).

Nowe zwieeki wykazują dobrą pehłakialność i dlatego są o wiele korzystniejsze niż znane dotychczas 5H-ikdolo[2,3-b]chinoliky posiadające działanie cytostatyczne, bakteriostatyezke i przeciwgreybieee.

Związki o weoree 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, można stosować jako leki przeciwnowotworowe i/lub przeeiwgreybieee i/lub bakteriostatyceke i/lub i mmu nosupresyj ne.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6H-ikdolo[2,3-b]ehikoliny o wzorze 1, w którym R1-R10 mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że pochodną 6H-ikZolo[2,3-b]ehinoliny o wzorze 2, w którym R1-R9 waje wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji alkilowania związkiem o wzorze RioX, gdzie Rio ma wyżej podane znaczenie, zaś X oznacza atom fluorowca ewentualnie w postaci soli addycyjnej.

Otrzymany związek, w razie potrzeby, znanymi sposobami przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Reakcję alkilowania prowadzi się w środowisku alkalicznym, np. w obecności wodorków metali, alkoholanów, amidków, zasad i soli metali alkalicznych.

Preparaty mogą także zawierać odpowiednie środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające, smakowe, barwniki, aromaty itp.

165 363

Jak już wspomniano pochodne 6H-indoIo[2,3-b]chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri - R10 mają wyżej podane znaczenie, są silnymi interkalatorami DNA i inhibitorami topolizomerazy II (enzym uczestniczący w syntezie DNA). Efektem tego jest aktywność cytostatyczna, fungistyczna i bakteriostatyczna omawianej grupy związków.

Dane biologiczne uzyskane w badaniach in vitro dla związków wybranych z grupy związków o wzorze 1 przedstawiono w tabeli, porównując je z danymi uzyskanymi dla znanych związków, a mianowicie 5,1l-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny (5H-IC) i alkaloidu o działaniu cytostatycznym - Eliptycyny.

Tabela

^L.p.	Wzór 1 (R1,R3-R8=H, R9=CH3)	MIC (uM/ml)	ID50
Staphylococcus aureus	Candida albicans	Trichophyton mentagroph.	(uM/ml) KB
1.	R2=H, R10=3-dimetyloaminopropyl	1x 10-1	2x10-2	5x10-2	1x10-²
2.	R2=H, R10=2-dimetyloaminoetyl	2x10-2	4x10’2	X	5x10’2
3.	R2=CH3, R10=3-dimetyloaminopropyl	2x10-2	2x10-2	X	1x10-2
4.	R2=F, R10=3-dimetyloaminopropyl	2x10'2	2x10-2	X	1x10’2
5.	5H-IC	2.5x10-1	2x10-2	2.5x10'-	1x10'³
6.	Eliptycyna	x	X	X	1x10-2

MIC - najmniejsze stężenie hamujące rozwój drobnoustrojów;

ID50 - stężenie hamujące rozwój komórek nowotworowych w 50%; KB - komórki ludzkiego raka nosogardzieli;

x - nie badano.

W badaniach in vitro związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują silniejsze działanie bakteriostatyczne (Staph. aureus) i fungistatyczne (Trichophyton mentagr.), niż wzorcowy 5H-IC. Ich działanie cytostatyczne jest natomiast słabsze od 5H-IC, aczkolwiek porównywalne z innym znanym związkiem wzorcowym - Eliptycyną.

Bardzo istotną przewagę nowych związków nad wzorcowym 5H-IC stanowi ich znakomita biodostępność. W badaniach biodostępności in vivo na myszach związki te resorbują się z jamy otrzewnowej do 60 minut po wprowadzeniu, podczas gdy 5H-IC nie ulega całkowitej resorpcji nawet do 96 godzin po dodaniu.

Maksymalna tolerowana dawka, tj. dawka przy której nie obserwuje się objawów toksyczności wynosi do około 75,0 mg/kg wagi ciała (myszy).

Dawka LD50 = 78 mg/kg (myszy).

Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. 11-Metylo-6H-indolo[2,3-b] chinolinę (2.32g 0.01 mola) dodano do roztworu etanolanu sodowego (0.75g, 0.011 mola) w etanolu abs. (20 ml), po czym odparowano etanol w próżni i pozostałość rozpuszczono w suchym DMF (50 ml). Do otrzymanego roztworu, chłodząc wodą (temperatura poniżej 20°C) wkroplono roztwór CH3J (1.56g, 0.011 mola) w suchym DMF (5 ml) i całość ogrzewano na wrzącej łaźni wodnej w ciągu 1 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie z silikażelu (100-200 mesh), eluując układem heksan-aceton 10:1 i zbierając pierwszą frakcję. Po rekrystalizacji z mieszaniny heksan-benzen otrzymano 6,11- dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinolinę (wzór 1, R9=Ri1=CH3) w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 138139°C, wydajność 2.00g (81%).

MS (-70 eV, m/e): 246 (100%), 231 (14%).

Analiza: dla C17H14N2 (246.3).

Obliczono: 82,90% C, 5.73% H, 11.37% N.

Znaleziono: 82.61% C, 5.54% H, 11.09% N.

165 363

Przykład II. Z 1 l-metylo-6H-indolo[2,3-b] chinoliny (2.32g, 0.01 mola) i bromku heksylu (1.80g, 0.011 mola), postępując jak w przykładzie I, wytworzono 6-heksylo-11 -metylo6Hiindolo[2,3ib]chinollnę (wzór 1, R9 = CH3, Rio = CeHn) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 91-92°C (z heksanu), wydajność 2.60g (82%).

MS (-70 eV, m/e): 316 (43%), 287 (13%), 259 (12%), 246 (88%), 232 (100%).

Analiza: dla C22H24N2 (316.4).

Obliczono: 83.50% C, 7.64% H, 8.85% N.

Znaleziono: 83.33% C, 7.57% H, 9,12% N.

Przykład III. W kolbie trójszyjnej o pojemności 50 ml zaopatrzonej w termometr i mieszadło magnetyczne i wypełnionej argonem umieszczono 80% NaH (0.33g, 0.011 mola), przemyto go suchym heksanem, a następnie wysuszono na pompie olejowej. Do kolby wprowadzono suchy DMF (25 ml) i 1 l-metylo-6H-indolo[2,3] bcehmoUnę (2.32g 1 0.0) mota, , po czym zawiesinę mieszano w temperaturze 100-120°C w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny w temperaturze poniżej 20°C wkroplono roztwór bromku izopentylu (1,65g, 0.011 mola) w DMF (5 ml) i całość ogrzewano na wrzącej łaźni wodnej w ciągu 30 minut. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano CHCb. Ekstrakt przemyto wodą (3 razy), suszono MgSOą, oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelu (heksan-aceton 10:1). Otrzymano 6- izopentylo-1 l-metylo-6Hindolo[2,3ib]chinolinę (wzór 1, R9=CH3, Rio = izopentyl) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 110-111°C (z heksanu), wydajność 2.70g (89%).

MS (-70 eV, m/e): 302 (29%), 287 (3%), 259 (4%), 246 (100%).

Analiza: dla C21H22N2 (302.4).

Obliczono: 83.40% C, 7.33% H, 9.26% N.

Znaleziono: 83.27% C, 7.25% H, 9,31% N.

Przykład IV. 6Hlindolo[2,3lb]chinolinę (2.18g, 0.01 mola) alkilowano chlorkiem

3-dimetyloaminopropylu (1.33g, 0.011 mola) jak w przykładzie III. Otrzymano 6l(3ldimetyl loaminopropylo)-6H- indolo^^-btahinolinę (wzór 1, R10 = 3-dimetyloaminopropyl) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 76- 78°C (z heksanu), wydajność 2.40g (79%).

MS (-70 eV, m/e): 303 (27%), 245 (20%), 232 (100%).

Analiza: dlaC20H21N3 (303.4).

Obliczono: 79.17% C, 6.98% H, 13.85% N.

Znaleziono: 79.32% C, 6.89% H, 13,54% N.

Przykład V. Mieszaninę 1 l-metylo-6H-indolo[2,3] ^εΚΐηοΗιτφ (4.6g 1 0.02 mota, 1 chlorowodorku chlorku dimetyoaminoetylu (3.6g, 0.025 mola), sproszkowanego KOH (10g), bromku tetrabutyloamoniowego (1g) i DMSO (100 ml) mieszano intensywnie w temperaturze 110°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono przez Celit (przemyto Celit porcją DMSO), oddestylowano DMSO pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto 4 razy wodą, suszono MgSOą i oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostałość rekrystalizowano z heksanu. Otrzymano 1 l-metylo-6-[2] dlmetyloaminoetylo)l6Hlindolo[2,3lb]chlnollnę (wzór 1, R9=CH3, R10 = 2-dimetyloaminoetyl) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 97-98°C, wydajność 5.8g (96%).

MS (-70 eV, m/e): 303 (4%), 245 (8%), 232 (72%), 58 (100%).

Analiza: dlaC20H21N3 (303.4).

Obliczono: 79.17% C, 6.98% H, 13.85% N.

Znaleziono: 79.36% C, 6.97% H, 13,89% N.

Przykład VI. Mieszaninę 1 l-metylo-6H-indolo[2,3] b]chinoliny (4.6g 1 0.02 mota, 1 chlorowodorku chlorku 3- dimetyloaminopropylu (3.4g, 0.022 mola), bromku tetrabutyloamoniowego (1g), toluenu (20 ml) i 50% NaOH (20 ml) mieszano intensywnie w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą ( 80 ml) i toluenem (30 ml) i mieszano w ciągu 5 minut, a następnie warstwę toluenową oddzielono i przemyto wodą (4 x 50 ml). Warstwy: wodną poreakcyjną i pochodzące z przemywania estrahowano ponownie toluenem (50 ml), po czym połączone ekstrakty suszono (bezw. MgSOą), oddestylowano toluen,

165 363 a pozostałość krystalizowano z heksanu. Otrzymano 1 l-metylo-6-(3-dimetyloaminopropylo)6H- indolo[2,3)b]chinolinę (wzór 1, R.9=CH3, Ro = 3- dimetyloaminopropyl) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 76)78°C, wydajność 6.0g (95%).

MS (-70 eV, m/e): 317 (22%), 302 (2%), 259 (22%), 246 (100%).

Analiza: dla C21H23N3 (317.4).

Obliczono: 79.46% C, 7.30% H, 13.24% N.

Znaleziono: 79.45% C, 7.30% H, 13,47% N.

Szczawian 1l)metylo)6)(3)dimetyloaminopropylo))6H)indolo[2,3) b]chinoliny - woda (1/1). Otrzymany związek (3.17g, 0.01 mola) rozpuszczono w acetonie (50 ml), dodano do roztworu kwasu szczawiowego (1.0g, 0.011 mola) w acetonie (20 ml) i mieszaninę ogrzewano 30 minut w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik zdekantowano, dodano ponownie aceton (50 ml) i odsączono osad szczawianu. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano żółte kryształy o temperaturze topnienia 204)206°C (rozkład), wydajność 4.0g (94%).

Analiza: dla C23H27N3O5 (425.48).

Obliczono: 64.93% C, 6.40% H, 9.88% N.

Znaleziono: 65.39% C, 6.79% H, 9.56% N.

Przykład VII. Alkilując 1 )-metylo-6H-indolo[2,3- lojc^hiń^oin^ę (4.6g , 0.02 molachlorowodorkiem chlorku 2) dietyloaminoetylu (3.8g, 0.022 mola), jak w przykładzie VI otrzymano ciemny olej, który chromatografowano na kolumnie z silikażelu w układzie heksanaceton 3:1. Otrzymano 6)(2) dietyloaminoetylo)-1 l)metylo)6H)indolo[2,3)b]chinolinę (wzór 1, R9=CH3, Rio=2)dietyloaminoetyl) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 4345°C, wydajność 5.9g (89%).

MS (-70 eV, m/e): 331 (2%), 259 (3%), 245 (10%), 232 (39%), 86 (100%).

Analiza: dla C22H25N3 (331.5).

Obliczono: 79.72% C, 7.60% H, 12.68% N.

Znaleziono: 80.02% C, 7.71% H, 12,73% N.

Przykład VIII. Alkilując 2,11 )dimetylo)6H)indolo[2,3) b]chinolinę (4.9g, 0.02 mola) chlorowodorkiem chlorku 3) dimetyloaminopropylu (3.4g, 0.022 mola), jak w przykładzie VI, otrzymano 2,11 )dimetylo)6)(3)dimetyloaminopropylo))6H)indolo[2,3) b]chinolinę (wzór 1, R2 = R9 = CH3, Rio = 3)dimetyloaminopropyl) w postaci ciemnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 107) 109°C (z heksanu), wydajność 6.3g (95%).

MS (-70 eV, m/e): 331 (17%), 316 (1%), 273 (22%), 260 (100%).

Analiza: dlaC22H25N3 (331.5).

Obliczono: 79.72% C, 7.60% H, 12.68% N.

Znaleziono: 79.62% C, 7.64% H, 12,67% N.

Przykład IX. Alkilując 9-metoksy-1l-metylo)6H-indolo[2,3) b]chinolinę (5.2g, 0.02 mola) chlorowodorkiem chlorku 3) dimetyloaminopropylu (3.4g, 0.022 mola) jak w przykładzie VI otrzymano 9-metoksy-ll -metylo-6)(3-dimetyloaminopropylo)-6H) indolo[2,3)b]chinolinę (wzór 1, R7=OCH3, R9=CH3, Ri0=3) dimetyloaminopropyl) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 90-91°C (z heksanu), wydajność 6.7g (96%).

MS (-70 eV, m/e): 347 (28%), 289 (27%), 276 (100%).

Analiza: dla C22H25N3O (347.5).

Obliczono: 76.05% C, 7.25% H, 12.09% N.

Znaleziono: 75.95% C, 7.28% H, 11,88% N.

Przykład X. Alkilując 2-fluoro-1 l-metylo)6H)indolo[2,3) b]chinolinę (5.0g, 0.02 mola) chlorowodorkiem chlorku 3- dimetyloaminopropylu (3.4g, 0.022 mola) jak w przykładzie VI, otrzymano 2-fluoro-1l-metylo)6-(3-dimetyloaminopropylo))6H) indolo[2,3-b]chinolinę (wzór 1, R2=F, R9=CH3, Rio=3) dimetyloaminopropyl) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 140-141°C (z heksanu), wydajność 6.4g (96%).

MS (-70 eV, m/e): 335 (20%), 278 (23%), 264 (100%).

Analiza: dla C21H22N3F (335.4).

Obliczono: 75.20% C, 6.61% H, 12.53% N.

Znaleziono: 74.92% C, 6.72% H, 12,44% N.

165 363

Przykład XI. Alkilując 1 --metylo-9-nitro-6H-indolo[2,3-b]chinolinę(5.5g,0.02mola) chlorowodorkiem chlorku 3- dimetyloaminopropylu (3.4g, 0.022 mola), jak w przykładzie VI, otrzymano 1 lmmtylk-6>(^^dimiety/k^^nin^(:^p^i^c^p^ylc^)-9-nitro-6H-ir^^olc^[2,3-b]chinolinę(w^2^ć^r 1 ) R7=NO2, R9=CH3, Rk)=3 - dimetylkaminkpropyl) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 141-142°C (z heksanu) wydajność 1.5g (21%).

MS (-70 eV, m/e): 362 (3%), 332 (2%), 318 (45%), 58 (100%). Analiza: dla C21H22N4O2 (362.4).

Obliczono: 69.59% C, 6.12% H, 15,46% N.

Znaleziono: 69.54% C, 6.21% H, 15,08% N.

Sporządzono środek farmaceutyczny w postaci roztworu o składzie: związek z przykładu IV - 10 części wagowych, metyloceluloza woda

- 1 część wagowa.

- 89 części wagowych.

wzór 1

wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6H-indolo[2,3-b] chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 - R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o liczbie atomów węgla 1-4, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową, aminową albo atom fluorowca, zaś R10 oznacza pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową o liczbie atomów węgla 1-6 albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aminoalkilowąRnRi2N(CH2)n-, gdzie R11 i R12 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, a n = 1-6, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodna 6H-indolo[2,3-b]chinoliny o wzorze 2, ze którym Ri - R9 mają wyżej podane znnczenie adkili luje się związkiem k wzorze RioX, gdzie R10 ma wyżej podane znaczenie, zaś X oznacza atom fluorowca, lub jego solą addycyjną i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.