PL165405B1

PL165405B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dImetylo-6H-indolo[2,3-b]chinolInIowych

Info

Publication number: PL165405B1
Application number: PL28747990A
Authority: PL
Inventors: Lukasz Kaczmarek; Pawel Nantka-Namirski; Wanda Peczynska-Czoch; Marian Mordarski
Original assignee: Pan
Priority date: 1990-10-24
Filing date: 1990-10-24
Publication date: 1994-12-30
Also published as: PL287479A1

Abstract

ł. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliniowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową albo atom fluorowca, zaś X oznacza resztę kwasową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, gdzie R1-R9 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CH3X, gdzie X ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymaną sól przekształca się w sól o innym anionie.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dimetylo-6Hindolo[2,3-b]chinoliniowych.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór ogólny 1, w którym R1-R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o liczbie atomów węgla 1-4, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową albo atom fluorowca, zaś X oznacza resztę kwasową, korzystnie Cl”, Br”, J”,HS O4” lub CH3SO4-.

Te nowe związki o charakterze interkalatorów DNA oraz inhibitorów topoizomerazy II wykazują silne właściwości cytotoksyczne, bakteriostatyczne, przeciwgrzybicze oraz immunosupresyjne.

Nowe związki wykazują znacznie lepszą biodostępność oraz wyższą aktywność cytotoksyczną i bakteriostatyczną niż znane dotychczas 5H-indolo[2,3-b]chinoliny o działaniu cytostatycznym, bakteriostatycznym i przeciwgrzybiczym.

Z uwagi na wymienione właściwości biologiczne, związki o wzorze 1 mogą być zastosowane jako środki przeciwnowotworowe i/lub przeciwbakteryjne i/lub przeciwgrzybicze i/lub immunosupresyjne.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1-R9 i X mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę o wzorze 4, a R1-R.9 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem CH₃X, gdzie X ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymaną sól przekształca się znanym sposobem w sól o innym anionie.

Proces korzystnie prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, np. w temperaturze 50”200°C.

Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym A oznacza grupę o wzorze 4 są związkami nowymi opisanymi w równoczesnym opisie patentowym opublikowanym w BUP 19/92 zgłoszenie nr P-287478.

Z wytworzonego sposobem według wynalazku związku o wzorze 1 otrzymuje się środek farmaceutyczny, zwłaszcza o działaniu przeciwnowotworowym i/lub przeciwbakteryjnym i/lub przeciwgrzybiczym i/lub immunosupresyjnym z ewentualnym dodatkiem substancji pomocniczych takich jak nośniki i/lub inne dodatki.

Można stosować jakikolwiek odpowiedni znany nośnik stały, ciekły lub ich mieszaninę.

Przykładowymi nośnikami są: stearynian magnezu, talk, laktoza, dekstryna, scharoza, sorbit, skrobia, żelatyna, celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon, kwas askorbinowy, woda, alkohole i ich pochodne, oleje, woski, itp.

165 405

Środek może być podawany doustnie, w postaci iniekcji lub zewnętrznie. Substancję czynną stosuje się jako taką albo konwencjonalnymi sposobami przygotowuje się znane postacie środka, takie jak tabletki, drażetki, proszki, granulki, kapsułki, syropy, eliksiry, roztwory, zawiesiny, pasty i emulsje oraz maści.

Preparaty mogą także zawierać inne dodatki, np. środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające, smakowe, barwniki, aromaty itp. Jak już wspomniano, pochodne 5,6-dimetylo-6Hindolo[2,3-b]chinoliniowe o wzorze 1, w którym R1-R9 mają wyżej podane znaczenie, są silnymi interkalatorami DNA i inhibitorami topoizomerazy II (enzym uczestniczący w syntezie DNA). Efektem tego jest aktywność cytostatyczna, fungistyczna i bakteriostatyczna związków.

Dane biologiczne uzyskane w badaniach in vitro dla związków wybranych z grupy objętej wzorem 1 przedstawiono w tabeli, porównującje z wynikami uzyskanymi dla znanej 5,1 1-dimetylo5H-indolo[2,3-b]chinoliny (5H-IC), stanowiącej związek wyjściowy.

Tabela

Łp.	Wzór 1	MIC (μΜ/ml)	ID_M
	(R1, R3-R8 = H,	Staphylococcus	Candida	(pM/m.l)
	R9=CH3)	aureus	albicans	KB
1	R2 = H,X = I	8X10-2	1,6X10-1	4X10-⁴
2	R2 = CH3, X = I	7X10-2	4X 10-2	2X10-4
3	5H-IC	2,5X10-’	2X10-2	1X 10-’

MIC - najmniejsze stężenie hamujące rozwój drobnoustrojów;

IDao - stężenie hamujące rozwój komórek nowotworowych w 50%;

KB - komórki ludzkiego raka nosogardzieli.

W badaniach in vivo związek o wzorze 1, w którym R1-R9 = H, R9 = CH3, a X = CH 3SOpodawany dootrzewnowo w dawkach 6 mg/kg w ciągu kolejnych 5 dni przedłużał życie myszy obarczonych białaczką P 388 o 140% (aktywność znamienna powyżej 120%).

Związki o wzorze 1 wykazują wyższą aktywność cytostatyczną i bakteriostatyczną niż wzorcowy 5H-IC oraz porównywalną z tym związkiem aktywność fungistyczną.

Nowe związki wykazują także znacznie lepszą biodostępność niż wzorcowy, 5H-IC. W badaniach biodostępności in vivo na myszach związki te resorbują się z jamy otrzewnowej do 60 minut po wprowadzeniu, podczas gdy 5H-IC nie ulega całkowitej resorpcji nawet do 96 godzin po podaniu.

Przy podaniu (myszom) dawki 6,3 mg/kg nie obserwuje się toksyczności. ŁDg0 = 11 mg/kg. Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. 6,11-Dimetylo-6H-indolo[2,3-b]-chinolinę (wzór 2, A = wzór 4, R9 = CH 3) (4,9 g, 0,02 mola) i siarczan dimetylu (3,0 g, 0,024 mola) dodano kolejno do toluenu (25 ml) i całość ogrzewano w zamkniętej rurze w temperaturze 150-160°C w ciągu 12 godzin. Wytworzony osad odsączono, przemyto acetonem, rozpuszczono w metanolu, odbarwiono węglanem, odparowano, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano metanosiarczan 5,6,1 l-trimetylo-6Hindolo[2,3-b]chinoliniowy (wzór 1, R9 = CH 3, X = CH3SO-4) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 285°C z rozkładem, wydajność 7,4 g (ilościowa).

Analiza dla: C19H20N2O4S (372,4).

Obliczono: 61,27% C, 5,41% H, 7,52% N.

Znaleziono: 61,27% C, 5.,^^^ H, 7,50% N.

Przykład I I. 2,6,11-trimetylo-6H-indolo[2,3-b]-chinolinę (wzór 2, A = wzór 4, R2 = R9 = CH3) (5,2 g, 0,02 mola) i jodek metylu (4,2 g, 0,03 mola) dodano kolejno do toluenu (25 ml) i całość ogrzewano w temperaturze 110-120°C w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu odsączono produkt, przemyto acetonem i rekrystalizowano z metanolu. Otrzymano jodek 2,5,6,11tetrametylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliniowy (wzór 1, R2 = R9 = CH3, X = J-) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 254-255°C (z metanolu), wydajność 7,9 g (98%).

Analiza dla: C19 H19 N2J (402,3).

Obliczono: 56,73% C, 4,76% H, 6,96% N.

Znaleziono: 56,76% C, 4,82%· H, 6,85% N.

165 405

Przykład III. 5,11-Dimetylo-5H-indoIo[2,3-b]-chinolinę (wzór 2, A = wzór 3, Rg = CH3) (5,2 g, 0,02 mola) alkilowano siarczanem dimetylu (3,0 g, 0,024 mola), przez ogrzewanie obu reagentów w toluenie (25 ml) w temperaturze 100-110°C w ciągu 12 godzin. Powstały z wydajnością ilościową metanosiarczan 5,6,11-trimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliniowy wyodrębniono, jak w przykładzie I.

Przykład IV. Otrzymany według przykładu I i III metanosiarczan 5,6,11-trimetylo-6Hindolo[2,3-b]-chinoliniowy (3,7 g, 0,01 mola) rozpuszczono w wodzie (100 ml) na gorąco, dodano 36% HCl (10 ml), ochłodzono i odsączono osad. Otrzymano wodzian chlorku 5,6,11-trimetylo-6 Hindolo[2,3-b]chinoliniowego (1/2,5) (wzór 1, R9 = CH 3, X = Cl) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 240-241°C (z etanolu), wydajność 2,6 g (76%).

Analiza dla: C ,_e H17 N₂Cl X2,5 H₂O (341,8).

Obliczono: 63,24% C, 6,49% H, 8,19% N.

Znaleziono: 63,14% C, 6,13% H, 8,26% N.

PrzykładV. 5-Metylo-5H-indolo[2,3-b]]Chinollnę (wzór 2, A = wzór 3) (4,6 g, 0,002 mola) i jodek metylu (3,0 g, 0,024 mola) dodano do toluenu (25 ml) i ogrzewano w zamkniętej rurze w temperaturze 100-110°C w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu osad odsączono, przemyto acetonem i rekrystalizowano z metanolu. Otrzymano jodek 5,6cdimetyloc6H-indolo[2,3cb]chinoliniowy (wzór 1, R1-Rg = , X = J-) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 261-263°C (z metanolu), wydajność 7,4 g (99%).

Analiza dla: C17 H15 N₂J (374,2).

Obliczono: 54,56% C, 4,04% H, 7,49% N.

Znaleziono: 54,63% C, 4,07% H, 7,49% N.

Przykład VI. 2-Fluoro-5,ll-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolinę (wzór 2, A = wzór 3, R₂ = F, R9 = CH3 (5,3 g, 0,02 mola) poddano reakcji z jodkiem metylu i wyodrębniono jak w przykładzie V. Otrzymano jodek 2cfluoro-5,6,11-trimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinolioiowy (wzór 1, R2 = F, R9 = CH3, X = J-) w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 246-247°C (z metanolu), wydajność 8,0 g (98%).

Analiza dla: CieHieN₂FJ (406,2).

Obliczono: 53,22% C, 4,00% H, 6,90% N.

Znaleziono: 53,03% C, 3,90% H, ^,^^% Ni.

Przykład VII. 9cMetoksy-5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolinę (wzór 2, A = wzór 3, R7 = OCH3, R9 = CH3) (5,5 g, 0,02 mola) poddano reakcji z jodkiem metylu i wyodrębniono jak w przykładzie V. Otrzymano jodek 9cmetok.sy-5,6,11ctrimetyloc6H-indolo[2,--b]hhiooliniowy (wzór 1, R7 = OCH3, R9 = CH3, X = J-) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 241-242°C (z metanolu), wydajność 98%.

Analiza dla: C19H19N2OJ (418,3).

Obliczono: 54,56% C, 4,58% H, 6,70% N.

Znaleziono: 54,69% C, 4,65% H, 6,56% N.

Przykład VIII. 5,11-Dimetylo-9-nitro-5H-indolo[2,3cb]-hhioolinę (wzór 2, A = wzór 3, R7 = NO2, R9 = CH3 poddano reakcji z jodkiem metylu i wyodrębniono jak w przykładzie V. Otrzymano jodek 5,6,11ctrimetyloc9-nitroc6H-iodolo[2,3cb]chiooliniowy (wzór 1, R7 = NO2, R9 = CH3, X = J-) w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia powyżej 300°C (z metanolu), wydajność 1,7 g (20%).

Analiza dla: C18H16N3O 2] (433,2).

Obliczono: 49,90% C, 3,72% H, 9,70% N.

Znaleziono: 50,29% C, 4,01% H, 9,95% N.

Przykład IX. Przygotowano środek w postaci roztworu o następującym składzie:

związek z przykładu I —10 cz. wag.

metyloceluloza — 1 cz. wag.

woda —89 cz. wag.

R?

R₆ χθ wzór 1

R;

Re wzór 2

CH₃ wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliniowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R9 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową grupę alkilową lub trzeciorzędową grupę alkilową lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, hydroksylową, nitrową albo atom fluorowca, zaś X oznacza resztę kwasową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, gdzie R1-R9 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CH3X, gdzie X ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymaną sól przekształca się w sól o innym anionie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze CH₃X, w którym X oznacza Cl-, Br-, J”, HSO4” lub CH3SO4”.