PL166614B1

PL166614B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny

Info

Publication number: PL166614B1
Application number: PL29215091A
Authority: PL
Inventors: Rene Amstutz; Rudolf Markstein
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1991-10-23
Publication date: 1995-06-30
Also published as: PL292150A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo rodnik (C1-4)-alkilowy, R2 oznacza grupę fenylową albo fenylową monolub dipodstawioną przez fluor, chlor, brom, grupę (C1-4)-alkilową, (C1-4)-alkoksylową albo grupę trifluorometylową, a R3 oznacza atom chloru, bromu lubjodu, w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji chlorowcowania, a otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny o działaniu antagonistycznym w stosunku do dopaminy.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo rodnik (C1- 4)-alkilowy, R 2 oznacza grupę fenylową albo fenylową mono- lub dipodstawioną przez fluor, chlor, brom, grupę (C1-4)-alkilową (C1-4)alkoksylową albo grupę trifluorometylową, R3 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnych z kwasami.

Zgodnie z ogólną praktyką stosowaną w literaturze powyższy wzór 1 obejmuje izomery o wskazanej konfiguracji, jak również ich antypody. Wynalazek obejmuje obydwie antypody oraz ich mieszaniny, np. mieszaniny racemiczne.

Grupy alkilowe lub alkoksylowe korzystnie mają jeden lub dwa atomy węgla, a zwłaszcza jeden.

Korzystnie R1 oznacza rodnik alkilowy, zwłaszcza metylowy, R2 oznacza korzystnie rodnik fenylowy, zwłaszcza niepodstawiony rodnik fenylowy, a R3 korzystnie oznacza atom chloru.

Korzystnym związkiem jest ( + )-[5R(5^, 9α, 10a)]-2-chloro-6-metylo-9-fenylo-ergolina w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 albo ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji chlorowcowania, po czym wyodrębnia się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami.

Chlorowcowanie związku o wzorze 2 można prowadzić zgodnie z metodami znanymi w chemii alkaloidów sporyszu.

Obróbkę mieszanin reakcyjnych otrzymanych sposobem według wynalazku oraz oczyszczanie tak otrzymanego związku o wzorze 1 można prowadzić znanymi metodami.

Racematy można rozdzielać na poszczególne optycznie czynne składniki stosując znane metody, np. wytwarzanie soli addycyjnych z kwasami optycznie czynnymi i frakcjonowaną krystalizację diastereoizomerycznych soli addycyjnych z kwasami. Optycznie czyste związki o wzorze 1 można również otrzymywać z optycznie czystych materiałów wyjściowych.

Sole addycyjne z kwasami można wytwarzać z wolnych zasad w znany sposób i vice versa.

166 614

Związki wyjściowe o wzorze 2 można wytwarzać zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem, stosując znane metody, np. opisane w przykładzie I w punktach a - g.

Jeśli wytwarzanie produktów wyjściowych nie jest opisane, to związki te są znane, albo też można je wytwarzać w znany sposób albo w sposób analogiczny do znanych metod.

Nowe związki w postaci wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wykazują aktywność farmakologiczną i w związku z tym można je stosować jako środki farmaceutyczne.

Związki otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują zwłaszcza in vivo aktywność antagonistyczną w stosunku do dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, co można wykazać na przykładzie następujących testów na zwierzętach.

Przy zastosowaniu dializy mózgowej (metoda A. Imperato i G. Di Chiara, European Journal of Pharmacology, 156 (1988) 385-393) w przypadku swobodnie poruszających się szczurów obserwuje się znaczący wzrost w uwalnianiu dopaminy przy dawkach około 1-5 mg/kg śródotrzewnowo.

Na myszach w dawkach około 2 mg/kg podskórnie lub per os obserwuje się znaczne hamowanie w podnoszeniu się wywołanym przez podskórne podawanie 0,5 mg/kg apomorfiny.

Na szczurach przy dawkach około 1-10 mg/kg per os lub podskórnie albo około 0,1-1 mg/kg śródotrzewnowo związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują wzrost aktywności lokomotorycznej wywołanej przez podanie 10 mg/kg per os D1-agonistycznej (-)-(6aR, 12bR)4,6,6a,7,8,12b-heksahydro-7-metyloindolo[4,3-ab]fenantrydyny. W teście tym testowaną substancję podaje się na godzinę przed substancją Di-agonistyczną, a aktywność lokomotoryczną mierzy się w czerwonym świetle stosując komórki fotoelektryczne.

Związki otrzymywane sposobem według wynalazku można więc stosować jako substancję antogonistyczne w stosunku do dopaminy, np. w leczeniu schizofrenii. Zalecana dawka dzienna wynosi około 10-200 mg, korzystnie około 40-160 mg związku o wzorze 1 wraz ze stałymi lub ciekłymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek otrzymywany sposobem według wynalazku w zestawieniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje takie wytwarza się w znany sposób.

W następujących przykładach wszystkie dane temperaturowe są podawane w stopniach Celsjusza i są niekorygowane.

Przykład I. ( + )-[5R(5e, 9a, 10a)]-2-chloro-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

a) (-)-(2aS)1 -benzoilo-4-metyloamino-1,2,2a,3-tetrahydro-benzo(c,d)indol.

g metyloaminy wprowadza się w temperaturze 0-5° do roztworu 20 g (73 mmoli) ( + )-1benzoilo-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-ketobenzo(c,d)indolu i 2 g katalizatora montmorylonitowego (K10) w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°, roztwór sączy się, rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie, a pozostałość przekrystalizowuje się z chlorku metylenu/eteru. Tak otrzymany związek tytułowy topnieje w temperaturze 163°

ΑΛ (rozkład), («)d = -154° (c = 1 w chlorku metylenu).

b) (-)-[3S(9a)]-1-benzoilo-2,3-dihydro-5,10-didehydro-7-okso-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

12,5 g (75 mmoli) chlorku kwasu cynamonowego rozpuszczonego w 60 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze -20°C do roztworu 20,9 g (72 mmoli) związku otrzymanego w punkcie a) oraz 11 ml (130 mmoli) pirydyny w 400 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3,5 godziny, po czym roztwór reakcyjny przemywa się wodą, 2N kwasem solnym i nasyconym roztworem KHCO 3. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu żółto-brunatny olei krystalizuje się z acetonu/pentanu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 248 - 250°, (a)c> — -149,3° (c = 1 w chlorku metylenu).

c) (+ )-[3S(9a)]-1-benzylo-2,3-dihydro-5,10-didehydro~6-metylo-9-fenylo-ergolina.

Wytwarza się wodorek glinowy przez wkraplanie 10,1 g (100 mmoli) kwasu siarkowego w temperaturze -30° do zawiesiny 7,8 g (200 mmoli) glinowodorku litowego w 175 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu wkrapla się 17 g (41 mmoli) związku otrzymanego w punkcie b) w temperaturze 15 - 20° w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, po czym kolejno w temperaturze 0°C wkrapla się 25 ml nasyconego roztworu Na2SO4 i 10 ml stężonego NaOH. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizuje się z eteru/pentanu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 144-146°, (^20= 111,5° (c= 1 w chlorku metylenu).

166 614

d) (-)-[3S(5e, 9α, 10e)]-1-benzylo-2,3-dihydro-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

3,4 g NaCNBHe wprowadza się w temperaturze 0°C do roztworu 14g (35,6mmoli) związku otrzymanego w punkcie c) i 50 g zieleni bromo-krezolowej w 450 ml mieszaniny tetrahydrofuran/metanol(2:1). Utrzymuje się wartość pH 5 przez dodatek 14 ml 4,3 N kwasu solnego w etanolu. Po upływie 2,5 godziny roztwór zatęża się przez odparowanie, alkalizuje za pomocą nasyconego roztworu K2CO3 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się żółte kryształy o temperaturze topnienia 89-92°, (α)ϋ2° = -39,9° (c= 1 w chlorku metylenu).

e) (-)-[3S(5e, 9α, 10_a)]-1-benzylo-2,3-dihydro-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

Roztwór 12g (32 mmoli) związku otrzymanego w punkcie d), 8,5 g (32 mmoli) eteru 18koronowego-6 i 3,6 g (32 mmoli) IlIrz. butanolanu potasu w 250 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się 500 ml lodowatej wody, ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu i fazę organiczną przemywa się raz wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie. Ciemnobrunatny olej przekrystalizowuje się z acetonu/pentanu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 125-127°, (α)ϋ²0 = - 1(07,4° (c = 1 w chlorku metylenu).

f) (-)-[3S(5e, 9α, 10a)]-2,3-dihydro-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

Roztwór 6,0 g (15 mmoli) związku otrzymanego w punkcie e), 30 ml 1N kwasu solnego i 500 mg katalizatora palladowego (10%) w 100 ml metanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a roztwór miesza z 100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu fazy organiczne zatęża się przez odparowanie. Krystaliczna pozostałość topnieje w temperaturze 158-160°, (α^^ = -86,6° (c = 1 w chlorku metylenu).

g) ( ± )-^(9α, 1°α)]-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

Roztwór 4,5 g (14,8 mmoli) związku otrzymanego w punkcie f), 5,2 g (44,4 mmoli) indolu i 2,8 g bezwodnika kwasu benzenoselenowego w 90 ml tetrahydrofuranu miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie, a pozostałość przekrystalizowuje z acetonu/eteru, otrzymując produkt o temperaturze topnienia >290°, (α)ϋ²⁰ = 31,0° (c = 0,5 w pirydynie).

h) ( ± )-[5R(5e, 9α, 10a)]-2-chloro-6-metylo-9-fenylo-ergolina.

1,76 ml związku BF3 z eterem wprowadza się w temperaturze -10° do zawiesiny 2g ( + )-[5R(5e, 9α, 10α)]-6-metylo-9-fenylo-ergoliny w 30 ml acetonitrylu. Do jednorodnego roztworu wkrapla się 0,54 ml chlorku sulfurylu w temperaturze 0° w ciągu 5 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym poddaje obróbce przez dodanie 5 ml 4 N roztworu węglanu sodu, zatężanie przez odparowanie i przekrystalizowanie z metanolu/acetonu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia: od 230° rozkład, (α^0 = 30,8° (c = 0,5 w pirydynie).

Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujący enancjomer:

Przykład	R1	r₂	R3	Temperatura topnienia (zasada)	Skręcalność
II	CH3	p-Cl-fenyl	Cl	230-245°C (rozkład)	+

Następujące postacie racemiczne otrzymuje się analogicznie do przykładu I, lecz wychodząc z (±)-1 -benzoilo-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-ketobenzo(c,d)indolu:

Przykład	R1	R2	R3	Temperatura topnienia (zasada)
III	CH3	fenyl	Cl	262-264°
IV	CH3	p-F-fenyl	Cl	251-254°
V	CH3	p-CFe-fenyl	Cl	252-256° (rozkład)
VI	CH3	fenyl	Br	246-248°
VII	CH3	fenyl	J	223° (rozkład)

166 614

WZÓR 1

WZÓR 2

WZÓR 5 WZÓR 6

Epimeryzacja

H H

WZÓR i i WZÓR 3

I utlenianie

WZÓR 2

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo rodnik (C1- 4)-alkilowy, R 2 oznacza grupę fenylową albo fenylową mono- lub dipodstawioną przez fluor, chlor, brom, grupę (C1- 4)-alkilową, (C1-4)-alkoksylową albo grupę trifluorometylową, a R3 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji chlorowcowania, a otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których R1, R2 i R3 oznaczają odpowiednio: CH3, p-Cl-fenyl i Cl; CH3, fenyl i Cl; CH3, p-F-fenyl i Cl; CH3, p-CF 3-fenyl i Cl; CH 3, fenyl i Br; albo CH 3, fenyl i J, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnych z kwasami.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowcowaniu poddaje się ( + )-[5R(5^, 9α, 10a)]-6-metylo-9-fenyloergolinę, po czym otrzymaną ( + )-[5R(5$, 9α, 10a)]-2-chloro-6-metylo-9fenyloergolinę wyodrębnia się w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasem.