PL167225B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenylo-4-/4-/hydroksydifenylometylo/-1-piperydyno]- 1-butanonu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylometyło)-l-pipeiydyno]- 1-butanonuowzorze 1,wktórym Roznaczawodór, grupę metylową, grupę t-butylową lub atom bromu przez reakcję odpowiedniej pochodnej 4-chloro-lfenylo-l-butanonu o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, za, a-difenylo-4-piperydylometanolem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym: niemieszającysięzwodąrozpuszczalnikorganiczny-staly węglan metalu alkalicznegowobec katalizatora przeniesienia fazowego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylometylo)-l-piperydyno]-l-butanonu o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, grupę metylową, grupę t-butylową lub atom bromu.

Związki o wzorze 1 stanowią związki pośrednie, z których przez redukcję grupy karbonylowej do grupy hydroksylowej otrzymuje się pochodne l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylomet^]^o)-l-p)ip^rydyno]-l-butanolu o działaniu przeciwalergicznym i przeciwhistaminowym. W przypadku gdy R oznacza grupę t-butylową, związek o wzorze 1, to jest l-(4t-butylofenylo)-4-[4-hydroksydyenyk)metyk))-l-piperydyno]-l-butanon jest związkiem pośrednim do wytwarzania terfenadyny, znajdującej zastosowanie jako cenny lek, stosowany zwłaszcza w leczeniu kataru siennego oraz alergicznego zapalenia spojówek. Związki o wzorze 1 wykazują również same działanie przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe (polski opis patentowy nr 89087).

Jeden ze znanych sposobów otrzymywania pochodnych l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylo)-l-piperydyno]-l-butanonu ujawniony jest w polskim opisie patentowym nr 89087. Polega on na reakcji odpowiedniej pochodnej 4-chloro-l-fenylo-l-butanonu z a, a-difenylo-4-piperydylometanolem wobec kwaśnego węglanu potasowego oraz katalitycznych ilości jodku potasu, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia. Czas reakcji wynosi 2,5 dnia, jednakże wydajności reakcji nie podano.

Zgodnie z wynalazkiem sposób otrzymywania pochodnych l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenyyoj-l-piperydynoj-l-butanonu o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, grupę metylową, grupę t-butylową lub atom bromu polega na tym, że reakcję odpowiedniej pochodnej 4-chloro-l-fenylo-l-bui.anonu o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, z a, a-difenylo-4-piperldylometanolem prowadzi się w układzie dwufazowym: niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny-stały węglan metalu alkalicznego, wobec katalizatora przeniesienia fazowego.

Korzystnie jak katalizator przeniesienia fazowego stosuje się eter koronowy 18-crown-6 lub cyklofan o wzorze 3.

Korzystnie jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan potasu.

167 225

Jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się rozpuszczalnik z grupy węglowodorów aromatycznych.

Zastosowanie cyklofanu o wzorze 3 jako katalizatora przeniesienia fazowego jest nowe i nie było dotychczas opisane w literaturze.

Sposobem według wynalazku zwykle reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego przez czas 16-25 godzin. Uzyskuje się produkt z wysoką wydajnością, wynoszącą do około 74%. Przy prowadzeniu reakcji sposobem według wynalazku nie powstają produkty uboczne, dzięki czemu oczyszczanie produktu końcowego jest łatwe i uzyskuje się produkt o wysokim stopniu czystości, wynoszącym powyżej 97%.

Poniższe przykłady przedstawiają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Otrzymywanie chlorowodorku 1-(4-t-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno]-1-butanonu (R = t-butyl).

Mieszaninę a, a-difenylo-4-piperydylometanolu (10,7 g, 0,04 mola), l-(4-t-butylofenylo]-4-chloro-l-butanonu (10,5 g, 0,044 mola), węglanu potasu (7 g, 0,05 mola) oraz eteru koronowego 18-crown-6 (10 mg) w 60 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Przebieg reakcji kontrolowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco i przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym zadano nadmiarem eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-izopropanol w stosunku 5:12. Po odsączeniu otrzymano 14,6 g związku tytułowego (wydajność 72,7%) o temperaturze topnienia 233,6-234,7°C.

Przykład II. Otrzymywanie chlorowodorku 1-(4-t-butylofenvlo)-4-[4-[hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno]-1-butanonu (R = t-butyl).

Mieszaninę a, a--difenylo-4-piperydylometanolu (10,7 g, 0,04 mola), l-[4-t-butyiofenylo]-4-chloro-l-butanonu (10,5 g, 0,044 mola), węglanu potasu (7 g, 0,05 mola) oraz cyklofanu (10 mg) w 60 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Przebieg reakcji kontrolowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco i przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym zadano nadmiarem eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-izopropanol w stosunku 5:12. Po odsączeniu otrzymano 14,9 g związku tytułowego (wydajność 73,5%) o temperaturze topnienia 233,6-234,7°C.

Przykład III. Otrzymywanie chlorowodorku l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno]-1-butanonu (R = H).

Mieszaninę a, a-difenylo-4-piperydylometanolu (5,35 g, 0,02 mola), 4-chloro-l-fenylo-lbutanonu (4,015 g, 0,022 mola), węglanu potasowego (3,5g, 0,025 mola) oraz cyklofanu (5 mg) w 30 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 21 godzin. Przebieg reakcji kontrolowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco i przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym zadano nadmiarem eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono i krystalizowano z izopropanolu. Po odsączeniu otrzymano 6,42 g związku tytułowego (wydajność 71,3%) o temperaturze topnienia 193,5-195,°C.

Przykład IV. Otrzymywanie chlorowodorku l-(4-metylofenylo)-4[[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno]-1-butanonu (R = CH3).

Mieszaninę a ,a-difenylo-4-piperydylometanolu (5,35 g, 0,022 mola), 4-chloro-l-(4metylofenylo)-l-butanonu (4,32 g, 0,022 mola), węglanu potasu (3,5 g, 0,025 mola) oraz cyklofanu (5 mg) w 30 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 25 godzin. Przebieg reakcji kontrolowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco i przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym zadano nadmiarem eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-octan etylu w stosunku 2:5. Po odsączeniu otrzymano 6,4 g związku tytułowego (wydajność 68,9%) o temperaturze topnienia 234,2-235,2°C.

Wzór 1

O

Wzór 2

Wz&r 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych l-fenylo-4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydjrnoj-l-butanonu o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, grupę metylową, grupę t-butylową lub atom bromu przez reakcję odpowiedniej pochodnej 4-chloro-1-fenylo-1-butanonu o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, z a, a-difenylo4-piperydy!ometanolem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym: niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny-stały węglan metalu alkalicznego wobec katalizatora przeniesienia fazowego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żej'ako katalizator przeniesienia fazowego stosuje się eter koronowy 18-crown-6 lub cyklofan o wzorze 3.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan potasu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żejako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik z grupy węglowodorów aromatycznych.

   * * *