PL167312B1 - Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotykówß-laktamowych PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotykówß-laktamowych PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167312B1
PL167312B1 PL91292287A PL29228791A PL167312B1 PL 167312 B1 PL167312 B1 PL 167312B1 PL 91292287 A PL91292287 A PL 91292287A PL 29228791 A PL29228791 A PL 29228791A PL 167312 B1 PL167312 B1 PL 167312B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
amino
compound
formula
methyl
Prior art date
Application number
PL91292287A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292287A1 (en
Inventor
William H Koster
Joseph E Sundeen
Henner Straub
Peter H Ermann
Uwe D Treuner
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL292287A1 publication Critical patent/PL292287A1/xx
Publication of PL167312B1 publication Critical patent/PL167312B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych an tyb io ty k ó w / ß -lakta- mowych o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie ozna- czaja atom wodoru lub nizszy alkil, X oznacza grupe o wzorze (CH 2)n, w którym n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, M oznacza atom wodoru, grupe tetraalkiloamoniowa, atom sodu, potasu lub dowolny kation zdolny do tworzenia dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tyra, ze zwiazek o wzorze 2 w którym R1 , R2 i M maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub odpowiednia grupe zabezpieczajaca fenol lub R8/R 6jest grupa zabez- pieczajaca uklad katecholowy, a R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, (HY) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub innym kwasem nienukleofilowym, zdolnym do tworze- nia stabilnej soli z hydroksyloamina, a m wynosi 0, 1 lub 2, wzglednie czesci 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa sie jakiekolwiek grupy zabezpieczajace. W zó r 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotyków jS-laktamowych o wzorze 1, które wykazują działanie przeciwbakteryjne.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodor lub niższy alkil, X oznacza grupę o wzorze (CH 2)n, w którym n oznacza 0,1,2,3 lub 4, M oznacza atom wodoru, grupę tetraalkiloamoniową, atom sodu, potasu lub dowolny kation zdolny do tworzenia dopuszczalnie farmakologicznie soli.
Korzystne są związki, w których X oznacza CH 2. Korzystny związek jest przedstawiony w przykładach jedenaście i dwadzieścia. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są przedstawione jako kwasy lub sole. Mogą one jednakże istnieć również jako jony amfoteryczne (sole wewnętrzne), które są także objęte określeniem „farmakologicznie dopuszczalne sole“ i wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Określenie „niższy alkil“ odnosi się do prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 1 do 10 atomów węgla.
Nowe związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralne - atom węgla w pozycji 3 pierścienia jS-laktamowego, do którego przyłączony jest podstawnik acyloaminowy. Wynalazek niniejszy dotyczy wytwarzania nowych S-laktamów opisanych powyżej, których stereochemia centrum chiralnego w pozycji 3 pierścienia S-laktamowego jest taka sama jak konfiguracja atomu węgla w pozycji 6 naturalnie występujących pinicylin (np. penicyliny G) i taka sama jak konfiguracja atomu węgla w pozycji 7 w naturalnie występujących cefalosporynach (np. cefalosporynie C).
Związki o wzorze 1 posiadają podstawnik iminowy (C = N)-, a zatem mogą istnieć jako izomer syn lub izomer anty, lub jako mieszanina izomerów. Wszystkie te formy izomeryczne wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Jednakże generalnie, izomer syn związku o wzorze 1 posiada wyższą czynność.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R\ R2 i M mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą fenol lub R6/R6 jest grupą zabezpieczającą układ katecholowy, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, (HY) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub innym kwasem nienukleofilowym, zdolnym do tworzenia stabilnej soli z hydroksyloaminą, a m wynosi 0, 1 lub 2, względnie części 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są, w przypadku R5 grupa formylowa lub grupa tritylowa, w przypadku grupy zabezpieczającej układ katecholowy R6/R6, grupa Si^-butyl^, a w przypadku R7 t-butyl lub difenylometyl. We wszystkich syntezach związków pośred4
167 312 nich mających grupy zabezpieczające, takie jak R5, R6 i R7 we wzorach 2 i 3 otrzymuje się zabezpieczone pochodne związku o wzorze 1, które muszą zostać odbezpieczone.
W sposobie według wynalazku korzystnie poddaje się reakcji:
— związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, a R5 i M mają wyżej podane znaczenie;
— związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a R5 i M mają wyżej podane znaczenie;
— związek o wzorze 3, w którym R6, r7 i (HY) mają wyżej podane znaczenie, X oznacza (CH 2)n, a n wynosi jeden, dwa, trzy lub cztery.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania:
— kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[ 1 -(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1 -sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminoksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2S-[2a,3e(Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól tetrabutyloamoniową (1:1) kwasu (2S-trans)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminooksy/metylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2o,3a(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-z4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[2-(aminooksy)etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól, N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilojoksoacetylo]-amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[3-(aminooksy)propylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[ 1 -(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1 -sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazo[ilo]oksoacetylo]-amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[4-(aminooksy)butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać w reakcji związku o wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R8 mają wyżej podane znaczenia.
Związek o wzorze 3 można wytwarzać ze związku o wzorze 6 przez całkowite lub częściowe usunięcie zabezpieczających grup R6, r7, R9, R10. Również można hydrolizować (stęż. HCl, około 80°C) cykliczne kwasy hydroksamowe o wzorze 7 z utworzeniem hydroksyloamin o wzorze 3.
Alternatywnie, związek o wzorze 3 można wytwarzać ze związku 8 przez deoksygenację oraz całkowite lub częściowe usunięcie zabezpieczających grup R6, R7, r9, rw.
Związki o wzorze 6 i 8 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 9, w którym Z oznacza grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca, trifluorooctan, alkilosulfonian, arylosulfonian, lub inne aktywne estry alkoholi, R6 ma wyżej podane znaczenie, a m wynosi 0 lub 1.
W związku o wzorze 11 R” i R” są kombinacjami odpowiednich grup zabezpieczających, takich jak t-butyloksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl czy H lub R” i R12, wzięte razem, tworzą dwuwartościową, cykliczną grupę zabezpieczającą, taką jak grupa izopropylidenowa (CH 3)2C lub grupa ftalilowa. W przypadku gdy Rn= R”2 = BOC ((BOC)2NON), związek o wzorze
167 312 jest związkiem nowym. W związkach o wzorach 6 i 8, R9 i R10 są równoważne R11 i R12 w związku o wzorze 11.
Związek o wzorze 12 wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 13 z węglanem di-t-butylu w mieszaninie wody, tetrahydrofuranu (THF) i NaOH z utworzeniem związku o wzorze 15. Związek pośredni o wzorze 14 jest także opisany w literaturze: R. Sulsky i J. P. Demers, Tetrahedron letters, 30,(1989), 31-34.
Związek o wzorze 14 poddaje się reakcji z węglanem di-t-butylu w tetrahydrofuranie i
4-dimetyloaminopirydynie z utworzeniem związku o wzorze 15.
Związek o wzorze 15 uwodarnia się w obecności palladu na węglu aktywnym z utworzeniem związku o wzorze 12.
Związek o wzorze 9 można wytwarzać przez chlorowcowanie (na przykład norma NBS) odpowiadającego alkilopodstawionego związku o wzorze 16, w którym R3, R4 mają wyżej podane znaczenia, lub przez konwersję odpowiadających N-tlenków o wzorze 17 za pomocą chlorku acetylu lub bezwodnika trifluorooctowego. Wprowadzoną w ten sposób grupę octanową podstawia się następnie jonem chlorowca, a w przypadku gdy m wynosi jeden, pozostałe we wzorze 17 ugrupowanie N-tlenkowe odtlenia się, otrzymując związek o wzorze 9.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym n wynosi 0, związki o wzorze 10, w którym Z oznacza chlorowiec, a X oznacza wiązanie pojedyncze wytwarza się przez reakcję związków o wzorze 18 z POCl3. Związek o wzorze 18 jest równoważny związkowi o wzorze 10, w którym Z oznacza OH, a n wynosi 0.
Alternatywnie, związek o wzorze 9 można wytworzyć przez konwersję grupy Z - X w związku o wzorze 9 do zmodyfikowanej grupy Z'-X', jak zilustrowano na schemacie 1 i schemacie 2, przedstawionym na rysunku. Związek o wzorze 19 jest identyczny ze związkiem o wzorze 9 jeśli Z oznacza chlorowiec, X oznacza CH 2, a m wynosi 0; związek o wzorze 19 jest także identyczny ze związkiem o wzorze 10 jeśli Z oznacza chlorowiec, a X oznacza CH 2. Gdy Z oznacza OH i X oznacza (CHa)n, związek o wzorze 24 (otrzymany ze związku o wzorze 23) jest identyczny ze związkiem o wzorze 10.
Aldehydy o wzorze 21 (n = 3,4) z odpowiednimi grupami zabezpieczającymi R13, takimi jak octanowa, benzylowa, etc., są znane z literatury. Alternatywnie, związek o wzorze 22 można wytwarzać ze związku o wzorze 19, poprzez związek o wzorze 20, zgodnie ze schematem 2, przedstawionym na rysunku.
Potrzebny odczynnik Wittiga o wzorze 26 (n = 4) z odpowiednią grupą zabezpieczającą R , taką jak benzylowa, jest znany z literatury.
Alternatywnie, związek o wzorze 22 można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze 27, w którym X oznacza CR3R4 lub (CH 2)n gdzie n wynosi 1, 2, 3, 4 (jak określono poprzednio), ze związkiem o wzorze 28, w którym R6 jest odpowiednią grupą zabezpieczającą grupę fenolową (jak określono poprzednio) lub R6/R6 jest grupą zabezpieczającą ugrupowanie katecholowe (jak określono poprzednio), a m wynosi 0, 1, 2 lub części 1 i 2.
Zamiast związku o wzorze 27 można stosować jego pochodne, takie jak wodziany i addukty z wodorosiarczynem. Związek o wzorze 27 może być wytworzony ze związków o wzorze 29 przez bezpośrednie utlenianie (np. za pomocą Se02) lub przez utlenianie pośrednie (np. nitrozowanie, a następnie działnie N 2O 4 lub kondensację z dimetoksydimetyloaminometanem, a następnie ozonolizę). W związku o wzorze 29 X oznacza CR3R4, (CH 2)n, D oznacza H lub OR13, R7 ma wyżej podane znaczenie, a n wynosi 1, 2, 3, 4.
Związki o wzorze 28 mogą być wytworzone przez redukcję odpowiednich związków dwunitrowych, jak przedstawiono dla pochodnej 28 zabezpieczonej grupą izopropylidenową (R6/R6 = C(CH 3)2) w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904757, przykład 3D.
Alternatywnie, związek o wzorze 28 może być wytworzony przez redukcję zabezpieczonego amino-nitrokatecholu, jak przedstawiono dla dibenzylozabezpieczonej pochodnej o wzorze 33, którą wytwarza się ze związku o wzorze 30, poprzez związki o wzorach 31 i 32 (schemat 3, przedstawiony na rysunku).
Związek dibenzylowy o wzorze 33 jest związkiem nowym.
Związek o wzorze 17, w którym m wynosi 1, może być wytworzony przez utlenianie związku o wzorze 16 za pomocą kwasów nadtlenowych lub przez reakcję związku o wzorze 34 (w którym R6
167 312 ma znaczenie określone poprzednio) ze związkiem o wzorze 29 (w którym X i D określono jak poprzednio).
Związek o wzorze 34 może być wytworzony przez reakcję związku o wzorze 35 z NaN 3 w dimetylosulfotlenku.
Izopropylideno-zabezpieczona pochodna o wzorze 35 (R6/R6 = C(CH 3)2) została ujawniona w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904775. Wymiana izopropylidenowej grupy zabezpieczającej na inne grupy zabezpieczające może być dokonana przez usunięcie grupy izopropylidenowej na drodze hydrolizy (stęż. HCl/80°C) i następnie zabezpieczenie 4,5-dinitrokatecholu inną grupą zabezpieczającą grupę fenolową lub katecholową. Oczywiście, taka wymiana grupy zabezpieczającej na inną grupę zabezpieczającą R6 może być również przeprowadzona na późniejszym etapie syntezy, jak przedstawiono na rysunku za pomocą schematu 4. Na schemacie tym związek o wzorze 40 otrzymuje się ze związku o wzorze 36 poprzez związki o wzorach 37, 38 i 39.
Korzystna metoda wytwarzania korzystnego związku z przykładu XX obejmuje następującą sekwencję.
Przykłady XX.A - XX.B - XXI - III - VIII - IX - XX.H - XX.J.
β-Laktamy o wzorze 1 wykazują działanie przeciwko mikroorganizmom gram-dodatnim i gram-ujemnym. Szczególne znaczenie ma dobra czynność przeciwko organizmom gram-ujemnym, wykazywana in vitro i in vivo przez nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku. Nowe związki mogą być stosowane jako środki do zwalczania infekcji bakteryjnych (w tym infekcji przewodu moczowego i infekcji układu oddechowego) u ssaków, takich jak zwierzęta udomowione (na przykład psy, koty, krowy, konie itp.) i ludzie.
Działanie farmakologiczne kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2chinoksalinokarboksylowego wykazano na teście MIC (minimalne stężenie hamujące), a wyniki zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1
MIC Qyg/ml):Rozcieńczenie agaru: 104 CFU
1 2 3 4
Organizm SC # Test SQ26.776
Staph. aureus 1276 >100 >»100
Staph. aureus 2399 —
Staph, aureus 2400 —
Staph. aureus 10165
Strep. faecalis 9011 —
Strep. faecalis 9610
Strep. agalactiae 9287 25 25
Strep. agalactiae 14008 25 >100
Micro. luteus 2495 12,5 4,3
B. subtilis 3777 >100 100
Lis. monocytogenes 8523 50 >100
E. coli 8293 0,2 0,4
E. coli 10857 20,05 0,1
E. coli 10896 0,1 0,2
E. coli 10909 20,05 20,05
E. coli 12864 0,8 12,5
K. pneumoniae 10440 12,5 0,2
K. pneumoniae 9527 1,6 20,05
Prot. mirabilis 3855 0,1
Prov. rettgeri 8479 20,05 —
167 312
Ί
1 2 3 4
Prot. vulgaris 9416 —
Sal. typhosa 1195 —
Shig. sonnei 8449 0,8 0,1
Ent. cloacae 8236 3,1 0,1
Ent. aerogenes 10078 0,3 0,2
Citro. freundii 9518 1,6 0,1
Ser. marcescens 9783 1,6 0,1
Ps. aeruginosa 9545 6,3 0,4
Ps. aeruginosa 8329 2,1 3,1
Ps. cepacia 14164 0,4 50
Areto. calcoaceticus 8333 25 50
Areto. anitratus 14207 3,1 25
Nocardia autotrophica 8994 >100 >100
Mycobac. fortuiluni 8571
Candida albicans 5314
Sac. cetevisiae 12955
sc# — numery depozytów
Tabela 2
Odzyskiwany mocz myszy
Godziny % Odzyskiwania
E. coli Ps. aeurgjnosa
SC PO SC PC
0-2 godzin 27,0 0,3 16,7 1,3
2-4 godzin 0,9 0 0,4 0
4-6 godzin 0,4 0 — —
Całkowita (0-6 godz) 28,2 0,3 17,1 1,3
W tabeli 3 przedstawiono wyniki testu ochrony myszy, które podano w postaci średniej dawki terapeutycznej ED 50 (mg/kg).
Tabela 3
Test ochrony myszy ED50 (mg/kg)
Organizm SC# Test Odnośnik
E. coli 8294 20,08 0,2
Ps. aeruginosa 8329 1,5 1,4
(mysz normalna)
Ps. aeruginosa 8329 6,3 4,0(85%)
(mysz z neutrop.)
Ps. aeruginosa 8329 4,8 2,5(83%)
(mysz z neutrop.)
167 312
W tabeli 4 przedstawiono test wiązania badanego związku z surowicą.
Tabela 4
Surowica
Typ Wiązanie (%)
MSA 93,4%
W tabeli 5 przedstawiono wyniki testu badania trwałości /J-laktamazy o stężeniu 100 pg/ml. Tabela 5
Trwałość /J-Laktamazy (Antybiotyk w 100 /ig^ml)
Enzym Odnośnik = 100 SO
Staph. Ampicillin
TEM Cephaloridine 0,012
K1 Cephaloridine 0,56
P99 Cephaloridine si0,001
W celu zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, nowe związki można podawać ssakowi potrzebującemu takiego leczenia w ilości od około 1,4 mg/kg/dzień do około 350 mg/kg/dzień, korzystnie od około 14 mg/kg/dzień do około 100 mg/kg/dzień. Wszystkie sposoby podawania, stosowane w przeszłości do dostarczania penicylin i cefalosporyn do miejsca infekcji, są również przewidziane do stosowania J-laktamów wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku. Do takich metod podawania należą podawanie doustne, dożylne, domięśniowe i w postaci czopków.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Skrót t. t. oznacza temperaturę topnienia, natomiast skrót t. w. oznacza temperaturę wrzenia.
Przykład I. 2,3-dioksomaślan t-butylu.
Powyższy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną przez H. Dahn, H. Cowal i H. P. Schlunke, Helv. Chim. Acta 53, 1598 (1970) przez utlenianie (N 2O 4) 2-oksoimino-3-oksomaślanu t-butylu. T. t. 62-66°C.
Przykład II. Ester 1,1,-dime tyło wvk wasu2,2,7-tnmetylo-l,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino6-karboksylowego.
[5,6-Diamino-2,2-dimetylo-l,3-benzo-dioksol; sól dwuchlorowodorkowa] (opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904775, przykład 3D) (6,8 g; 0,02 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 25 ml wody i 10 ml tetrahydrofuranu i pH roztworu ustawiono na 5,5 przez dodanie 2N NaOH. Po dodaniu związku z przykładu I (3,8 g; 0,02 mmola) mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, zatężono pod próżnią, usuwając rozpuszczalnik organiczny tetrahydrofuran, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) po czym odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który krystalizowano przez dodanie eteru naftowego. T. t. 104-105°C; wydajność 5,2 g (82%).
C17 H 20N 2O4
%C obliczono 64,54 znaleziono 64,40
%H obliczono 637 znaleziono 6,,41
%N obliczono 8,88 zna^zżono 8,86
IR(KBr): 1710 cm1; 1H NMR (DMSO-de): <5= 1,65 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (DMSO-de): <5 = 21,95 (q); 25,28 (q); 27,46 (q); 82,22 (s); 102,94 (d); 103,50 (d); 120,43 (s); 137,24 (s); 140,28 (s); 142,50 (s); 147,94 (s); 150,16 (s); 151,43 (s); 164,61 (s).
Przykład III. Ester 1,1-dimetyloetyłowykwasu7-bromometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g] chinoksalino-6-karboksylowego.
167 312
Do roztworu związku z przykładu II (7,8 g; 24,6 mmola) w 150 ml suchego tetrachlorometanu dodano N-bromosukcynimid (4,38 g, 24,6 mmola) i ślad azobisizobutyronitrylu (AIBN) i zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po tym okresie dodano niewielką dodatkową ilość katalizatora (AIBN). Po ochłodzeniu, utworzony sukcynoimid odsączono (2,1 g), a przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą układu octan etylu/toluen (1:6). Po odparowaniu odpowiednich frakcji, uzyskano odpowiadającą dibromopochodną jako produkt uboczny (0,8 g; 7%), pożądany związek monobromowy jako produkt główny (6,5 g, 67%) i odzyskany materiał wyjściowy (1,8 g; 23%). Po rekrystalizacji związku monobromowego z eteru naftowego (frakcja o t. w. 60-80°C), zawierającego ślad octanu etylu, otrzymano czystą próbkę związku tytułowego; t. t. 130,5°C131,5°C; wydajność 4,85 g (50%).
IR(KBr): 1728cm_1; 1H-NMR (DMSO-de): <5= 1,63 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,97 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (DMSO-de): <5 = 24,16 (q); 27,43 (q); 31,82 (t); 82,91 (s); 103,14 (d); 103,63 (d); 121,18 (s); 138,62 (s); 140,13 (s); 141,53 (s); 146,98 (s); 151,59 (s); 152,24 (s); 163,53 (s) ppm.
Przykład IV. N-benzyloksykarbaminian t-butylu.
Do mieszanego roztworu O-benzylohydroksyloaminy (16,0 g; 0,13 mola) i węglanu di-t-butylu (28,4 g; 0,13 mola) w mieszaninie wody (150 ml) i tetrahydrofuranu (150 ml) wkraplano 2N NaOH w celu uzyskania pH 8 - 9 i utrzymywano takie pH przez dalsze 2 godziny przez dodawanie od czasu do czasu 2N NaOH. Po ekstrakcji octanem etylu połączono warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgS04) i odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który użyto w następnym przykładzie bez żadnego dodatkowego oczyszczania; wydajność 29 g (100%).
Przykład V. Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu (fenylometoksy)imidodiwęglowego.
Do mieszanego roztworu związku z przykładu IV (29 g; 0,13 mola), trietyloaminy (27,9 ml; 0,2 mola) i 4-dimetyloaminopirydyny (ilość śladowa) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml) wkroplono roztwór węglanu di-t-butylu (39,7 g; 0,18 mola) w 20 ml suchego tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 40°C. Mieszanie kontynuowano w tej temperaturze (40°C) przez dodatkowe 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przeniesiono do eteru, przemyto roztworem buforowym o pH = 4 (cytrynian) i solanką, wysuszono (MgS04) i odparowano pod próżnią. Z oleistej pozostałości (ciągle zawierającej kilka ml eteru) przez ochłodzenie do 0°C wykrystalizowano związek tytułowy; 1177,5-78,5°C; wydajność 70,4%; próbkę analityczną rekrystalizowano z eteru naftowego (t. w. 40-60°C); 1 1. 77,5-78,5°C.
C17H25NO5 %C obliczono 63,14 znaleziono 63,14 %H obliczono 7,759 znaleziono 7,82 %N obliczono 4,33 znaleziono 4,35
IR(KBr): 1755 cm’1
H-NMR (DMSO-da): δ = 1,49 (s, 18H); 4,88 (s, 2H); 7,42 (s, 5H) ppm.
Przykład VI. Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu hydroksyimidodiwęglowego.
Roztwór związku z przykładu V (8,09 g; 0,025 mola) w etanolu (150 ml) uwodorniono w obecności palladu (10%) na węglu aktywnym (3,5 g). Po 15 minutach uwodornianie zakończyło się (kontrolowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej), katalizator usunięto przez odsączenie a przesącz odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość zestalono przez mieszanie z pentanem; 1 1. 88,5-89,5°C; wydajność 71,2%; próbkę analityczną rekrystalizowano z eteru naftowego (t. w. 60-70°C); t. t. spiek. 88,7°C, 91-92°C.
C10H19NO5 %C obliczono 51,49 znaleziono 51,48 %H obliczono 8,21 znalezżono 8,21 %N obliczono 6,00 znaleziono 6,02
IR(KBr): 1775, 1752, 1685 cm’1;
1H-NMR (DMSO-de): <5= 1,48 (s, 18H); 9,95 (s, 1H).
Przykład VII. Sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniowa kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(foimiyloamino)4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-l-azetydyno-sulfonowego.
167 312
Do zawiesiny soli monopotasowej kwasu (2R-cis)-3-[[[2--formyloamino)-4-tiazoliio]-oksO( aceiylo]ammo]-2-metylo-4-okso-1-azeiydyncsulfcnowegc, opisanej w przykładzie XVIA (10,0 g; 0,025 mola) w wodzie (250 ml) dodano wodorosiarczan teirabutyloamoniowy (9,33 g; 0,027 mola) i pH ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N KOH. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (100 ml, 60 ml, 60 ml) a połączone warstwy organiczne przemyto kilkoma ml wody, wysuszono (MgSC^) i odparowano pod próżnią, otrzymując lepką pianę, która po wymieszaniu z eterem naftowym (t. w. 60-80°C) zestaliła się; substancję stałą wydzielono przez odsączenie i wysuszono pod próżnią nad P2O5; t. t. = 82-88,5°C), z rozkładem; wydajność 11,6 g (77%).
C 26H 45N 5O7S2 %C obliczono 51,72 znaleziono 50,96 %H obliczono 7,51 znaleziono 7,(61 %N obliczono 11/6) znaleziono 11,30 %N obliczono 10,62 znaleziono 10,40
IR(KBr): 1760 cn?
1H-NMR (DMSO-d6): <5 = 0,89 (t, 12H); 1,22 (d, 3H; J = 7Hz); 1,15-1,75 (m, 16H); 3,00-3,25 (m, 8H); 4,02 (kwin(ps), 1H, J' = 6Hz); 5,05 (d,d, 1H, J' = 6Hz, J = 8,5 Hz); 8,41 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 12,68 (s, 1H).
Przykład VIII. Ester 1 ,1-dimetyloetylowy kwasu 7([[[bis(1,1-dimetyloetoksy)karbcnylc]aminc]oksy,]metylc](2,2-dίmetylo-1,3-dioksolc[4,5(g] chmcksairnc(6(karboksylowegc.
Drobno roztarty węglan potasu (2,71 g; 19,6 mmola), ^N^BOC-hydroksyloaminę (1,43 g; 6,13 mmola) i śladową ilość jodku sodu dodano do zawiesiny związku z przykładu III (1,94 g; 4,9 mmola) i kontynuowano mieszanie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość wchłonięto do octanu etylu, przemyto dwukrotnie roztworem buforowym o pH 3 (cytrynian) i wysuszono (Na2SO 4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano olej (4,4 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/toluen (1:3). Stosowne frakcje połączono, odparowano pod próżnią, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju, który użyto do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania, wydajność 2,21 g (92%); t. t. 91-94°C (z heksanu).
IR(film): 1790, 1750- 1710cm1;
1H-NMR (DMSO-de): ó= 1,27 (s, 18H); 1,60 (s, 6H); 1,79 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) ppm.
Przykład IX. Chlorowodorek kwasu 3-[(aminocksy)metylc](6,7-dihydroksy-2-chinoksallnckarboksylowego.
Zawiesinę związku z przykładu VIII (4,1 g; 7,5 mmola) w 60 ml stęż. HCl ogrzewano do 80-85°C przez 90 minut. Po tym okresie materiał wyjściowy z przykładu VIII rozpuścił się, tworząc na końcu nowy osad. Po ochłodzeniu do 0°C osad odsączono, przemyto kilkoma ml stęż. HCl i wysuszono pod próżnią nad P2O5; wydajność 1,9 g (88%).
C10H9N3O5' · 1,6 HCl · 0,5 H 20
%C obliczono 37,71 znaleziono 38,<W
%H obliczono 3,67 znaleziono 3,·^^
%N obliczono 13,90 zna^zżono 11,80
%Cl obliczono 17,81 zna^zżono
IR(KBr): 1720 cm-’
1H-NMR (D2O): <5 = 5,32 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 6,63 (s, 1H) ppm.
Przykład X. Sól disodowa kwasu [2R-[2 α,3αfZ)]](3-[[[[1-[2-(formyloaminc)(4(tiazolllo]( 2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)ammo](2-cksC(eiylidenc]-amlno]cksy]meiylo](6,7-di( hydrcksy-2-chinoksalinckarboksylowego.
Związek z przykładu VII (9,6 g; 0,015 mola) rozpuszczono w wodzie (80 ml) i obniżono pH przesączonego roztworu przez dodanie 2N HCl do wartości 2,0. Następnie dodano w małych porcjach sól chlorowodorkową z przykładu IX (1,44g; 5,0 mmola), korygując stale pH roztworu do wartości 2,0 przez dodawanie 2N NaOH. Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dalsze 4,5 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N NaOH i prawie przezroczysty roztwór przesączono i liofilizowano. Otrzymany proszek ponownie rozpuszczono w
167 312 wodzie (75 ml), znów przesączono i przepuszczono przez kolumnę z wypełnieniem Dowex 50 W X 8, 0,84mm - 0,297 mm (wielkość sita) (forma Na+). Po liofilizacji odpowiednich frakcji uzyskano 5,6 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując wodą w celu usunięcia między innymi odzyskanej soli sodowej materiału wyjściowego z przykładu VII. Frakcje zawierające związek tytułowy z HI^85%, oznaczone za pomocą HPLC (wydajność 15%) chromatografowano ponownie na żywicy XAD-2, eluując wodą, uzyskując po liofilizacji żółtawy proszek o czystości 95,1% oznaczone za pomocą HPLC.
IR(KBr): 1755 cm’1;
1H NMR (DMSO-de): <5 = 1,14 (d, 3H; J = 7Hz); 4,00 (kwin(ps) 1H; J = 7Hz; J' = 6Hz); 5,15 (dd, 1H, J' = 6Hz; J = 9Hz);5,55 (d, 1H; J= 14Hz); 5,70 (d, 1H; 6,76 (s, 1H); 6,98 (s,
1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,97 (d, 1H: J = 9Hz)ppm
Przykład XI. Kwas [2R-[2cr,3a(Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1solfo-3-azetydyoylo)amino]-2-o0soetylideoo]amioo]o0sy]metylo]-6,7-dihydro0sy-2-chioo0saliookarboksylowy.
Do roztworu 228 mg (0,36 mmola) związku z przykładu X (HI = 95%, HPLC) w 90 ml wody dodano 27 ml tetrahydrofuranu, po czym pH roztworu obniżono do pH = 0,8-1,0 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, deformylując około 90% wyjściowego związku z przykładu X (potwierdzone za pomocą HPLC). Wytrącony żółtawy, amfoteryczny związek tytułowy odsączono, przemyto wodą i oczyszczono przez ponowne rozpuszczenie w 10 ml wody przy pH 5,5-6,0 (dodanie 0,5 N NaOH) i ponowne wytrącenie przy pH 1,0 (dodanie 2N HCl). Po mieszaniu przez dalsze 30 minut osad odsączono, przemyto kilkoma ml wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5, otrzymując 90 mg tytułowego związku o czystości 97%; t.t.>200°C, z rozkładem.
IR(KBr): 1740 cm’1;
1H NMR (DMSO-de): <5 = 1,02 (d, 3H; J = 7Hz); 3,97 (kwin(ps) 1H; J = 7Hz; J' = 6Hz); 5,06 (dd, 1H; J' = 6Hz, J = 8Hz); 5,63 (d, 1H, J= 14Hz); 5,70 (d, 1H; J= 14Hz); 6,91 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,42 (d, 1H; J = 8 Hz) ppm;
Przykład XII. Sól tetrabutyloamoniowa (1:1) kwasu (2S-trans)-3-[[[2-(formyloamioo)4-tiazrlilr]-oksracetylr]aminr]-2-metylo-4-okso-1-azytydynosulfonowego.
Do zawiesiny soli monopotasowej kwasu (2S-traos)-3-2-(formyIoamioo)-4-tianolilo]-o0soacetylr]amino]-2-metylr-4-okso-1-azetydynrsulfrnowego (10,0 g; 0,025 mola) w wodzie (250 ml) dodano wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (10,32g; 0,030 mola) i ustawiono pH na 5,0-6,0 przez dodanie 2N KOH. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (100 ml, 70 ml, 70 ml) a połączone warstwy organiczne przemyto kilkoma ml wody, wysuszono (MgSC>4) i odparowano pod próżnią, otrzymując lepką pianę, którą zestalono przez mieszanie z eterem naftowym (t. w. 60-80°C); substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią nad P2O5; 1.1. 82°C (spiek), 120,5°C (rozkład); wydajność: 13,23 g (87%).
C26H45N5O7S2 %C obliczono 51,72 znaleeiono 51,03 %H obliczono 7,51 znaleeiono 7755 %N obliczono l^óO znaleeiono 11,66
IR(KBr): 1770, 1670 cm’1;
1H NMR (DMSO-da): δ = 0,91 (t, 12H); 1,43 (d, 3H; J = 7Hz); 1,10-1,80 (m, 16H); 3,00-3,30 (m, 8H); 3,82 (d, k, 1H; J = 7 Hz, J' = 3Hz); 4,46 (dd, 1H; J' = 3Hz, J = 8Hz); 8,54 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,78 (d, 1H; J = 8Hz); 12,68 (s, szeroki, 1H).
Przykład XIII. Sól disodowa kwasu [2S-[2a,3e(Z)]]-3-[[[[1-[2-formyloamino-4-tiazolilo]2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-okso-etylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-aihydro0sy-2-chioo0salioo0arboksylowego.
Związek z przykładu XII (4,53 g; 7,5 mmola) rozpuszczono w wodzie (40 ml) i pH przesączonego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie 2N HCl. Następnie dodano małymi porcjami sól chlorowodorkową z przykładu IX (1,44g; 5,0 mmola), korygując ciągle pH roztworu do wartości 2,0 przze dodawanie 2 N NaOH. Mieszznie pizz tym pH konnyynowaao przze dakzz 4,5gg0zinal po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N NaOH i prawie przezroczysty roztwór przesączono i lioflliznwaon. W celu zastąpienia kationu tetrabotyloamnniowegn kationem
167 312 sodowym tak otrzymany proszek ponownie rozpuszczono w wodzie (40 ml), znów przesączono i przepuszczono przez kolumnę z wypełnieniem Dowex 50 W X 8, 0,84 mm - 0,297 mm (wielkość sita) (forma Na+). Po liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 5,0 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując wodą w celu usunięcia odzyskanej soli sodowej materiału wyjściowego z przykładu XII.
Frakcje zawierające związek tytułowy o czystości ^88%, HPLC, (wydajność 14%) chromatografowano na żywicy XAD-2, eluując wodą i otrzymując po liofilizacji żółtawy proszek o HI = 95,6%, HPLC: wydajność 140 mg (4,4%).
IR(KBr): 1760 cm-1;
1H NMR (DMSO-de -TFA): <5= 1,39(d, 3H; J = 7 Hz); 3,77 (d, kw.), 1H; J = 7Hz); 4,44 (d), 1H; J' = 3Hz); 5,60 (d, 1H; J = 14 Hz); 5,68 (d, 1H; J = 14Hz); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H) ppm.
Przykład XIV. Kwas [2S-[2a,3e (Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metvlo-4-okso-1sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
Do roztworu 120 mg (0,19 mmola) (HI = 93-95%, HPLC) w wodzie (45 ml) dodano tetrahydrofuran (13,5 ml), po czym pH roztworu obniżono do pH = 0,8-1,0 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 27 godzin, deformylując około 90% materiału wyjściowego (potwierdzono przez HPLC). Ciągle przezroczysty roztwór zatężono pod próżnią do połowy jego objętości i pH ustawiono na 1,0 przez dodanie 0,5 N NaOH. Po ochłodzeniu do 5°C wytrącony żółtawy amfoteryczny związek tytułowy odsączono, przemyto lodowatą wodą i oczyszczono przez ponowne rozpuszczenie w 7 ml wody do pH 5 (dodatek 0,5 N NaOH) i ponowne wytrącenie przy pH 1,0 (dodanie 2 N HCl). Po mieszaniu przez dalsze 30 minut w 10°C osad odsączono, przemyto kilkoma ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5, otrzymując 70 mg (65%) związku tytułowego.
IR(KBr): 1760 cm'1; L 1. = >178°c, z rozkładem.
1H-NMR (DMSO-da): <5= 1,37 (d, 3H; J = 7 Hz); 3,72 (d, kw. 1H; J = 7Hz; J' = 3 Hz); 4,42 (dd, 1H, J' = 3Hz, J = 8Hz), 5,66 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,47 (d, 1H; J = 8Hz) ppm.
Przykład XV. Kwas [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[ 1 -(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1 sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalmokarboksylowy.
Przykład XVA. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3-okso-5-(fenylometoksy)pentanowego.
Analogicznie do procedury opisanej przez D. W. Brooks, R. P. Kellog i C. S. Cooper, J. Org. Chem. 52, 192, (1987) przereagowano octan t-butylu (33 ml; 0,20 mola) z eterem benzylowo chlorometylowym (50 ml; 0,22 mola). Oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy /octan etylu (5:1), otrzymując związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, zawierającego jeszcze około 10% (z NMR) acetooctanu etylu. Materiał ten użyto do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania. Wydajność 3,41 g (61%).
IR(film): 1738, 1712 cm’1;
1H-NMR (DMSO-de): <5= 1,34 (s, 9H); 2,72 (t, 2H; J = 7Hz); 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); J = 7 Hz); 4,39 (s, 2H); 7,27 (s(ps), 5H) ppm.
Przykład XVB. Ester 1,1-dimetyloetvlowy kwasu 2-(hydroksyimino)-3-okso-5-(fenylometoksy)pentanowego.
Przy mieszaniu i ochłodzonego (0°C) roztwór azotynu sodu (1,5 g; 22 mmola) w wodzie (15 ml) wkroplono w ciągu 10 minut do roztworu związku z przykładu XVA (5,56 g; 20 mmoli) w kwasie octowym (3,0 g; 50 mmoli) i kontynuowano mieszanie w 0°C przez dalsze 10 minut i w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Produkt reakcji ekstrahowano eterem a połączone fazy eterowe przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu (CaSOą) rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość (5,7 g), którą zestalono przez podziałanie eterem naftowym (t. w. 60-70°C). Wydajność: 3,65 g (59,5%), 1198-100°C (t. t. 100-101°C) po rekrystalizacji z mieszaniny eter-eter naftowy).
IR(KBr): 1730, 1679 cm’1;
1H-NMR (DMSO-da): <5= 1,46 (s, 9H); 3,02 (t, 2H; J = 7Hz); 3,70 (t, 2H; J = 7Hz); 4,45 (s, 2H); 7,31 (s(ps), 5H); 13,10 (s(szeroki), 1H)ppm.
167 312
Przykład XVC. Wodzian estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,3-diokso-3-(fenylometoksy)butanowego.
Do roztworu związku z przykładu XVB (28,8 g; 94 mmole) w chloroformie (250 ml) dodano w temperaturze -25°C bezwodny siarczan sodu (10,0 g) a następnie roztwór czterotlenku azotu (4,4 g; 48,0 mmola) w suchym chloroformie (60 ml). Po mieszaniu przez 5 godzin w -25°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 4 dni. Po odsączeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostały olej (30 g) rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (10%) i solanką. Po wysuszeniu (CaSO4) i usunięciu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej otrzymano olej, który użyto do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania: wydajność 27,5 g (94%).
Przykład XVD. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,2-dimetylo-7-[2-(fenylometoksy)etylo]1,3-dioksolo [4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego.
Świeżo otrzymany, surowy związek 5,6-diamino-2,2-dimetylo)-1,3-benzodioksol (16,4g; 91 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie wody (180 ml) i tetrahydrofuranu (90 ml), po czym mieszając, dodano surowy związek z przykładu XVC (27,5 g; około 90 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 60 minut w 80-85°C, a następnie odparowano pod próżnią, uzyskując pozostałość, którą podzielono między octan etylu (350 ml) i wodę (150 ml). Po ekstrakcji fazy wodnej octanem etylu połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano oleistą pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy (t. w. 60-70°C). Wydajność: 20,2 g (51%).
IR(film): 1735, 1720 (ostry) cm’1;
1H-NMR (DMSO-de): <5= 1,56 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 3,31 (t, 2H; J = 7Hz); 3,81 (t, 2H; J = 7Hz); 4,44 (s, 2H); 7,23 (s(ps), 5H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm.
Przykład XVE. Ester (1,1-dimetyloetylowy) kwasu 7-(2-hydroksyetylo)-2,2-dimetylo-1,3dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Związek z przykładu XVD (10,5 g; 24,0 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (200 ml) i uwodorniano przez 15 minut w obecności palladu (10%) na węglu (3,0 g). Katalizator usunięto przez odsączenie i oddestylowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, uzyskując pozostały olej (8,1 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/eter naftowy (45:55). Wydajność 6,2 g (75%); 11. 88-90°C (90-92°C z eteru naftowego).
C ieH 22N 2O 5 Analiza elementarna %C obliczono 66,41 znaleziono 62,21 %H obliczono 6,40 znaleziono 6,57 %N obliczono 8,09 znaleziono 8,19
IR(KBr): 1735 cm’1;
1H-NMR (DMSO-de): δ = 1,60 (s, 9H); 1,79 (s, 6H); 3,18 (t, 2H; J = 7Hz); 3,78 (kw(ps), 2H; J = 7Hz; J' = 7Hz); 4,76 (t, 1H); J' = 7Hz); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H)ppm.
Przykład XVF. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[2-[[biss’l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]etylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (5,0 g; 28,6 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVE (9,9 g; 28,6 mmola), trifenylofosfiny (7,5 g; 28,6 mmola) i estru bis( 1,1-dimetyloetylowego) kwasu hydroksykarbonoimidowego (6,1 g; 26 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy./ octan etylu (gradient 20-30%); pierwsze frakcje zawierały odpowiadający winylo-związek (odwodniony materiał wyjściowy; wydajność 4,5 g; 53%), frakcje późniejsze pożądany związek tytułowy; wydajność: 4,8 g (33%); lepki olej.
IR(film): 1785, 1750, 1720 cm’1;
167 312 1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,35 (s, 18H); 1,59 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 3,37 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,41 (s, 1H) ppm.
Przykład XVG. Kwas 3-[2-(aminooksy)etylo]-4, 7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowy. HCl.
W prostym aparacie do destylacji próżniowej mieszaninę związku z przykładu XVF (1,8 g; 3,3 mmola) i stęż. HCl (70 ml) ogrzewano przy 85-90°C i około 700 hPa, oddestylowując powstający aceton. Po 90 minutach mieszaninę odparowano pod próżnią, uzyskując żółtą substancję stałą (1,0 g), która zawierała jeszcze około 20% odpowiadającego oksymu acetonowego związku tytułowego. Po ponownej hydrolizie tej substancji stałej za pomocą stęż. HCl (40 ml) w tych samych warunkach (85-90°C; 700 hPa) otrzymano po ochłodzeniu osad, który odsączono, przemyto kilkoma ml stęż. HCl i wysuszono pod próżnią nad P2O 5: wydajność 0,4 g (40%); t. t. >300°C; czystość 96% (HPLC).
IR(KBr): 1750 ci©1;
1H-NMR (DMSO-d6/kwas trifluorooctowy 1:1): <5 = 3,56 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm.
Przykład XVH. Sól tetrabutyloamoniowa(1:2) kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[1-[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-okso-l-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy^tylo^J-dihydroksy^-chinoksalinokarboksylowego.
Sól tetrabutyloamoniową z przykładu VII (0,78 g; 1,30 mmola) rozpuszczono w wodzie (35 ml) i obniżono pH przesączonego roztworu do 1,9 przez dodanie wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,21 g). Następnie dodano w małych porcjach sól chlorowodorkową z przykładu XVG (0,39 g; 1,30 mmola), korygując stale wartość pH do 2,0 przez dodawanie roztworu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie (20%). Mieszanie przy tym pH (2,0) kontynuowano przez dalsze 4,0 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8 przez dodanie wodoortlenku tetrabutyloamoniowego i liofilizowano przezroczysty roztwór, otrzymując 2,5 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem wodaacetonitryl (15%).
Z pierwszych frakcji wydzielono izomer E (wydajność: 240 mg, 17%), podczas gdy frakcje późniejsze zawierały czysty izomer związku tytułowego, wydajność: 355 mg (25%); 1.1.110°C spiek, 134-136°C; czystość 97,7% HPLC.
IR(KBr): 1765 cmY
200 MHz - 1H-NMR (DMSO-d6 - TFA): <5 = 0,90 (t, 24H); 1,15-1,42 (m, 16H), przesłonięte przez 1,28 (d, 3H; J = 7Hz); 1,42-1,75 (m, 16H); 3,0-3,3 (m, 18H); 3,57 (t, J = 7Hz); 4,00 (kw(ps), 1H, J = 7Hz, J' = 6Hz); 4,55 (t, 2H, J' = 7Hz); 5,09 (d, 1H, J' = 6Hz); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H) ppm.
Przykład XVI. Kwas [2R-[2a,3 cr(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiaz.olilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
Do roztworu soli tetrabutyloamoniowej z przykładu XVH (317 mg; 0,29 mmola) o czystości = 98% z HPLC) w wodzie (72 ml) dodano tetrahydrofuran (22 ml), a następnie pH roztworu obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (15 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a wytrącony żółtawy amfoteryczny związek tytułowy odsączono, przemyto kilkoma ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5: wydajność 105 mg (62,5%); t. t.>300°C; czystość: 98,6% (HPLC).
C20H19N7O10S2 · 2,5 H2O. Analiza elementarna
%C obliczono 33,33 znaleziono 38,28
%H obliczono 3,86 znaleziono 3,95
%N obliczono 11,65 znaleziono H/W
IR(KBr): 1740 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6/kwas trifluorooctowy): <5=1,07 (d, 3H; J = 7Hz); 3,65 (t, 2H); 3,98 (kwintet(ps), 1H, J = 7Hz, J = 6Hz); 4,68 (t, 2H); 5,02 (d, 1H, J' = 6Hz); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ppm.
167 312
Przykład XVI. Alternatywna metoda wytwarzania kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[1(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinQkarboksylowego.
Przykład XVIA. Sól monopotasowa kwasu (^R-cis^-tjf^-formyloaminoj^-tiazolilo]QksoacetylQ]amino]-2-metylo-4-oksQ-1-azetydynosulfonowego.
i^-Diazabicyklo^AO^ndec^-en (DBU) (16,5 ml; 0,11 mola) wkroplono do zawiesiny amfoterycznej soli wewnętrznej kwasu (2R-cis)-3-amino-2-metylo-4-okso-i-azetydynQsulfonQwegQ (18,02 g; 0,10 mola) w suchym dichlorometanie (180 ml) w 10°C i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez dodatkową godzinę. Następnie roztwór ochłodzono do -30°C (roztwór A), kwas formyloamino-tiazoliloglioksalowy (22,22 g; 0,111 mola) zawieszono w suchym dichlorometanie (360 ml), a następnie rozpuszczono przez dodanie trietyloaminy (17,0 ml; 0,122 mola). Po mieszaniu dodatkowo przez 1 godzinę odsączono materiał nierozpuszczalny, a przesącz ochłodzono do -30°C (roztwór B).
Do roztworu B wkroplono w -30°C pirydynę (0,62 ml), następnie chlorek trimetyloacetylu (13,38 g; 0,111 mola), po czym roztwór A. Mieszaninę mieszano w -25°C do -30°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej. Po odparowaniu pod próżnią pozostałość rozpuszczono w etanolu (600 ml) i wkroplono do niej roztwór octanu potasu (28 g; 0,285 mola) w etanolu (180 ml). Mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono wytrącony osad, przemyto etanolem, wysuszono pod próżnią i oczyszczono przez rekrystalizację z gorącej wody (270 ml). Wydajność 28,4 g (70%) t. t. >230°C.
IR(KBr): 1755, 1670 cm'1;
i H-NMR (DMSO-d6): <5 = 1,22 (d, 3H; J = 7Hz); 4,07 (kwin(ps), 1H; J = 7Hz, J' = 6Hz); 5,11 (dd, 1H; J' = 6Hz; J = 8,5 Hz); 8,45 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,40 (d, 1H; J = 8,5Hz); 12,70 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIB. Kwas ^R-cisj-S-T^-Tnino^-tiazoliiojoksoacetylojaminoj^-metylo^okso -1 -azetydynosulfonowy.
Związek z przykładu XVIA (20 g; 55,2 mmola) zawieszono w 270 ml wody. Wartość pH nastawiono na 0,5 za pomocą 3N kwasu chlorowodorowego, a otrzymany roztwór mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej. Przy pobieraniu próbki do analizy tle, wytrącił się związek tytułowy. Został odsączony, przemyty wodą i wysuszony pod próżnią. Wydajność: 12,6 g (68,4%), t. t.>300°C.
IR(KBr): 1710, 1760 cm^;
1 H-NMR (DMSO-d6): ó = 1,20 (d, 3H); 4,03 (dkw, 1H); 5,02 (dd, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (s, szerokie, NH 2, SO3H i woda); 9,70 (d, 1H); ppm.
Przykład XVIC. Kwas [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-t[[l-(2-aminQ-4-tiazQlilo)-2-[(2-metylo-t^·okso-1— sulfot3-azytydynylo)amino]t2toksoeiylideno]amino]oksy]etylo]t6,7-dihydrQksy-2tchinoksalinot karboksylowy.
Związek z przykładu XVIB (0,33 g; 1,0 mmola) zawieszono w wodzie (15 ml) i ustawiono pH na 5,5-6,0 przez dodanie roztworu wodorotlenku tetrabutyloarnDniDwego w wodzie (20%), otrzymując klarowny roztwór. pH tego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie wodorosiarczanu tetrabutylQamoniowego (0,14g). Następnie sól chlorowodorkową kwasu 3-[(2-aminooksy)etylo]t 6,7tdihydrQksyt2tchmoksalmQ-2tkarbQksylowegQ (0,5 g; około 1,0 mmola; czystość z HPLC: 64%) (Przykład XVG) dodano w małych porcjach, korygując ciągle roztwór pH do 2,0 przez dodawanie roztworu wodorotlenu tetrabutylQamQniQwego w wodzie (20%). Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dodatkowe 4,5 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8 przez dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i roztwór liofilizowano, uzyskując 1,7 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowa^ (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem woda-acetonitryl (gradient 10-15%). W wyniku liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 0,18 g (17%) soli dittetrabutylQamQniowej kwasu [2Rt[2α,3α(Z)]]t3-[2-(formylQamino)-4iiazQlilQ]-2-oksoetylldeno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinQkarbQksylowego, z którego otrzymano związek tytułowy przez strącenie przy pH 2,0 (dodanie 2N HCl). Wydajność: 50 mg, (54%); t. t.>198°C, rozkład.
Przykład XVII. Kwas [2R-[2α,3α(Z)]]t3t[3-[[[it(2-aminot4ttiazolilo)-2t[(2-metylo-4toksQitSulfot3-azetydynylo)amino]t2-oksQetylidenQ]amino]Qksy]propylo]-6,7tdihydroksyt2tchinoksat linokarboksylowy.
167 312
Przykład XVIIA. Ester 1,1-dimziyloziylowy kwasu 7-[[(dimztoksyfosfinylo)mziylo]-2,2( dimetylo-1,3-dioksclc]-[4,5(g]chincksalino-6-karboksylowego.
Mieszaninę związku z przykładu III (3,95 g; 10,0 mmola) i fosforynu trimztylu (3,5 ml; 30,0 mmola) ogrzewano na łaźni olejowej w 140°C przez 30 minut i w tym czasie oddestylowano składniki lotne. Po ochłodzeniu pozostałość przeniesiono do eteru naftowego i odparowano pod próżnią, otrzymując lepki olej (5 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Po odparowaniu odpowiednich frakcji pod próżnią uzyskano bezbarwny olej, który zestalił się przy mieszaniu z kilkoma ml eteru naftowego. Wydajność 2,77 g (65%); 1.1. = 86,3-87,9°C (z eteru naftowego).
^9^5^0^
%C obliczono 55,77 znaleziono 55/,5
%H obliczono 5,94 znalezżono 66,8
%N obliczono 6,,0 znalezżono 6,92
IR(KBr): 1720 cm1
200-MHz(1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,57 (s, 9H); 1,75 (s, 6H); 3,58 (d, 6H; J(31P-1H)= 11,0 Hz); 3,92 (d, 2H; J^P^H) = 22,4 Hz); 7,36 (s, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIIB. Ester 1,1-dimztyloztylowy kwasu 7-[(3-acetyloksy)-l-prcpenylc](2,2( dimetylo-1,3-dicksolc[4,5-g]chinoksallnc(6-karboksylowegc.
Do roztworu (2,5 M) n(butylclltu (12 ml; 30,1 mmola) wkroplono roztwór dilzcprcpyloaminy (4,2 ml; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml), mieszając w 0°C. Mieszaninę trzymano w 0°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono do -30°C. Wkroplono roztwór fosforanu z przykładu XVIIA (12,7 g; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml), a po mieszaniu w -30°C przez dalsze 30 minut dodano powoli roztwór 2-acetcksyacetaldehydu (3,06 g; 30,0 mmola) w suchym ieirahydrcfuranie (60 ml). Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej, a pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wody i ustawiono pH na 3 przez dodanie 2N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (MgSC4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy (1.3) otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę stereoizcmerów. Wydajność: 7,2 g (60%).
Przykład XVIIC. Ester 1,2-dimeiyloetylowy kwasu 7-(3-hydroksypropylo)-2,2-dimztylO(
1,3-dicksolc[4,5-g]chincksalmc(6(karboksylcwego.
Mieszaninę izomerów z przykładu XVIIB (3,82 g; 9,5 mmola) rozpuszczono w suchym metanolu (270 ml) i uwodorniano przez 12 minut (kontrolowano za pomocą tle) w obecności palladu (10%) na węglu (2g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparowaniu przesączu pod próżnią otrzymano oleistą pozostałość (10,4 g), zawierającą około 70% (na podstawie NMR) pożądanego estru 1,1-dimztyloztylowzgo kwasu 7-(3-acetyloksy)propylo-2,2-dimztylo-1,3-droksolO( [4,5-g]-chinoksalinC(6-karbcksylowego i około 30% (z NMR) propylowego produktu ubocznego. Tę surową pozostałość użyto do dalszego etapu bez żadnego oczyszczania.
Do mieszanego roztworu tak otrzymanej pozostałości (3,62 g) w metanolu (100 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasu (1,51 g; 27 mmoli) w wodzie (7 ml) i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej, a pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wody. Wartość pH mieszaniny doprowadzono do 3 przez dodanie 2N HCl, a następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu.
Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSC4) i odparowano, otrzymując pozostałość, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy/octan etylu (3:1). Najpierw eluował związek propylowy (wydajność: 0,61 g; t. t. 91,793,1°C), a następnie pożądany alkohol, z wydajnością: 0,99 g (30%); t. t. 97,6-98,1°C (z eteru naftowego o t. w. 60-70°C). Przy zastosowaniu tylko jednego równoważnika wodorotlenku potasu wydajność pożądanego alkoholu może być podniesiona do 70%.
C19H 24N 2O 5 (360,4). Analiza elementarna
%C obliczono 63,32 ζγ^Ιοζϊοπο 63,04
%H obliczono 6,71 zna^zżono 6,74
%N obliczono Ί,ΊΊ zna^zżono Ί,^
167 312
IR(KBr): 1725 cm’’;
1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,60 (s, 9H); 1,7-2,0 (m, 8H; przysłonięte przez singlet δ = 1,77); 3,02 (t, 2H); 3,48 (k(ps), 2H); 4,57 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIID. Ester 1, 1-dimetyloetylowy kwasu 7-[3-[[bis (1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminp]oksy]propylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalino-e-karboksylowego.
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,35 ml; 2,2 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml) wkorplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVIIC (0,80 g; 2,2 mmola), trifenylofosfiny (0,58g; 2,2 mmola) i estru bis(1,1-dimetyloetylowego) kwasu hydroksykarbonoimidowego (0,47 g; 2,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (13 ml) i kontynuowano mieszanie przez 4 do 5 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy ./octan etylu (gradient 20-30%); wydajność: 0,55 g (48%); lepki olej.
IR(film): 1792, 1751, 1720 cm'1;
’H-NMR (DMSO-de): δ = 1,33 (s, 18H); 1,49 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 1,90 (mc, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIIE. Chlorowodorek kwasu 3-[3-(amino-oksy)propylo]-e,7-dihydroksy-2chinoksalinokarboksylowego.
Mieszaninę związku z przykładu XVIID (0,50 g; 0,87 mmola) i stęż. HCl (5 ml) ogrzewano do 85-90°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu do 0°C osad odsączono, przemyto kilkoma ml stęż. HCl i wysuszono pod próżnią nad P2O 5; wydajność: 0,22 g (80%); t. t. rozkład > 170°C; czystość na podstawie HPLC: 93%.
IR(KBr): 1710 cm’’;
’H-NMR (DMSO-d6/kwas trifluorooctowy 1:1): <5 = 2,0-2,35 (m, 2H); 3,43 (t, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm.
Przy kład XVIIF. Sól tetrabutyloamoniowa (1:2) kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[1-[2(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-oksy-l-sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-pksoetylideno]amino]oksy]propylo]-e,7-dihydroksy-2-chmoksalinokarboksylowego.
Sól N,N,N-tributylo-l-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2--formyloamino)-4-tiazolilo]oksoa-etylo]amino]-2-metylo-4-okso- 1-azetydyno-sulfonowego (Przykład VII) (0,38 g; 0,63 mmola) rozpuszczono w wodzie (12,5 ml), a pH przesączonego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie 2N HCl. Następnie dodano w małych porcjach sól chlorowodorkową z przykładu XVIIE (0,18 g; 0,57 mmola) korygując ciągle wartość pH roztworu do 2,0 przez dodawanie roztworu wodnego wodorotlenku teterabutyloamoniowego (40%). Mieszanie przy tym pH (2,0) kontynuowano przez dalsze 4,0 godziny, po czym pH roztworu ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i prawie przezroczysty roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 1,0 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem woda-acetonitryl (10-20% gradientu). Z pierwszych frakcji wydzielono izomer E (wydajność: 70 mg, 11%), natomiast frakcje późniejsze zawierały czysty izomer Z związku tytułowego, wydajność: 230 mg (36%); czystość = 97% z HPLC.
IR(KBr): 1765 cm’’;
200 MHz-1 H-NMR (DMSO): 5 = 0,92 (t, 24H); 1,17-1,42 (m, 16H); przesłonięte przez 1,28 (d, 3H, J = 7Hz); 1,42-1,65 (m, 16H); 2,05 (m, 2H); 2,93 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,05-3,25 (m, 16H); 3,98 (kw(ps), ’H, J = 7Hz, J = 6Hz); 4,13 (t, 2H, J = 7Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 9Hz); 7,02 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,65 (d, 1H, J = 9Hz) ppm.
Przykład XVIIG. Kwas [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[['[1-(2-amino-4’tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sufo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-e,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
Do roztworu soli tetrabutyloamoniowej z przykładu XVIIF (220 mg; 0,20 mmola) (czystość = 98% z HPLC) w wodzie (48 ml) dodano tetrahydrofuran (14,5 ml), a następnie pH roztworu obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, a wytrącony żółtawy, amfoteryczny związek odsączono, przemyto kilkoma ml lodowatej wody i wysuszono nad P2O5; wydajność 80 mg (67%); 11. rozkład > 203°C; czystość 97,0% z HPLC.
IR(KBr): 1740 cm’’;
167 312
1H-NMR (DMSO-d6 - kwas trifluorooctowy): <5= 1,22 (d, 3H; J = 7 Hz); 2,17 (kwintet(ps), 2H), 3,21 (t, 2H); 4,04 (kwintet (ps), 1H, J = 7Hz, J = 6Hz); 4,28 (t, 2H); 5,08 (d, 1H; J' = 6Hz); 6,97 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); ppm.
Przykład XVIII. Kwas [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Przykład XVIIIA. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (E)-7-[4-(acetyloksy)-1-butenyloj2.2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalmo-6[karboksylowego.
Do roztworu (2,5 M) n-butylolitu (12 ml; 30,0 mmoli) w heksanie wkroplono roztwór diizopropyloaminy (4,2 ml; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml), mieszając w temperaturze -5°C. Mieszaninę trzymano w 0°C przez 30 minut, po czym ochłodzono do -30°C. Wkroplono roztwór fosfonianu z przykładu XVA, mieszano przez dalsze 30 minut w -30°C, a następnie wkroplono roztwór 3-acetyloksypropanolu, przygotowany zgodnie z procedurą literaturową: R. G. Hofstraat, J. Lange, H. W. Scheereni R. J. F. Nivard, J. Chem. Soc. Perkin trans. 1,1988,2315, (3,48 g; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (70 ml). Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez dodatkowe 2 godziny. Usunięto rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i rozpuszczono pozostałość w octanie etylu i wodzie oraz ustawiono pH na 3, przez dodanie 2N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (MgSCk). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, oleistą pozostałość (15,9 g) oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy (1:3), otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę stereoizomerów (E/Z). Wydajność: 6,5 g (52,6%).
Mieszając mieszaninę stereoizomerów (E/Z) z eterem naftowym otrzymano czysty, krystaliczny izomer E, wydajność: 4,02 g (34%); 11. 90,7-91,2°C.
C22H 20N 2O 6 (414,5). Analiza elementarna.
%C obliczono 63,76 %H obliczono 6,32 %N obliczono 6),76 znaeeziono znaeeziono znaeezóono
63,11
6,39
65,71 .-1.
IR(KBr): 1735, 1722 cm’ 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,60 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,62 (kw, 2H; J = 6Hz, J' = 6Hz); 4,19 (t, 2H; J = 6Hz); 6,82 (d, 1H; J = 16Hz); 7,03 (dd, 1H, J' = 6Hz, J = 16Hz); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIIIB. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[4-acetyloksybutylo]-2,2-dimetylo1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Izomer E z przykładu XVIIIA (3,60 g; 8,7 mmola) rozpuszczono w suchym metanolu (70 ml) i uwodorniano przez 4 minuty (kontrola za pomocą tle) w obecności palladu (10%) na węglu (0,5 g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparowaniu przesączu pod próżnią, otrzymano oleistą pozostałość, zawierającą octan i śladową ilość butylowego produktu ubocznego. Tę surową pozostałość użyto do następnego etapu bez żadnego oczyszczania. Wydajność 3,58 g (99%).
Przykład XVIIIC. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-(4-hydroksybutylo)-2,2-dimetylo1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do mieszanego roztworu otrzymanej w ten sposób pozostałości z przykładu XVIIIB (3,54 g; 8,5 mmola) w metanolu (95 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasu (0,52 g; 9,35 mmola) w wodzie (6,5 ml) i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 25 minut. Usunięto rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i przeniesiono pozostałość do octanu etylu i wody. pH mieszaniny doprowadzono do 3 przez dodanie 2N HCl, po czym mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując pozostałość, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy/octan etylu (3:1). Przed pożądanym alkoholem eluowała najpierw śladowa ilość związku butylowego, wydajność 2,94 g (92,52%).
Alternatywna metoda wytwarzania związku tytułowego z przykładu XVIIIC.
Przykład XVIIID. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
167 312
Do roztworu tetrafluoroboranu srebra (2,14g; 11,0 mmola) w suchym dimetylosulfotlenku (100 ml) dodano pod argonem bromek z przykładu III (3,95 g; 10,0 mmola) i mieszano mieszaninę przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu N,N-diizopropyloaminy (2,6 ml; 15,0 mmola) mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 24 godziny, po czym mieszaninę wylano do wody z lodem (500 ml). Roztwór ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO-ł) i odparowano pod próżnią, otrzymując pozostałość (3,5 g), z której po podziałaniu kilkoma ml układu octanu etylu/toluen wydzieliły się żółtawe igły. Wydajność: 1,30 g (39%); 11. spiek 193-195°C rozkład.
Chromatografia cieczy macierzystej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem układem octan etylu/toluen (1:3), pozwoliła na uzyskanie dodatkowej ilości pożądanego związku tytułowego (0,65 g), a poza tym odpowiadającego alkoholu. Całkowita wydajność tytułowego związku aldehydowego: 1,95 g (59%).
C17H ieN 2O 5
%C obliczono 61,81 znaleziono 61180
%H obliczono 5,49 znaleziono 5/54
%N obliczono 8,48 znaleziono 88^0
IR(KBr): 1735, 1705 „ -1. cm ;
100 MHz-1H-NMR (DMSO-de): δ = 1,61 (s, 9H); 1,84 (s, 6H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 10,15 (s, 1H) ppm.
Przy kład XVIIIE. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,2-dimetylo-7-[4-(fenylometoksy)1-butenylo]-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do mieszanej zawiesiny bromku 3-(benzyloksy)propylotrifenylofosfoniowego, przygotowanego zgodnie z procedurą opisaną w literaturze: F. E. Ziegler, I. K. Scott, K. P. Uttam i W. Tein-Fu, J. Amer. Chem. Soc. 107, 2730 (1985) (10,3 g; 21,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (500 ml) dodano do 0°C 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (8 ml; 20,0 mmola) w przeciągu okresu 30 minut. Następnie wkorplono w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C roztwór związku z przykładu XVIIID (6,9 g; 21,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (230 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz odparowano pod próżnią i przeniesiono pozostałość do octanu etylu i wody. pH mieszaniny doprowadzono do 3 przez dodanie 2N HCl i następnie ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SOą) i usunięto rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/toluen (1:3), otrzymując pożądany olefinowy związek tytułowy w postaci mieszaniny stereoizomerów (E/Z); wydajność: 6,28 g (68%); olej.
Przykład XVIIIF. Ester 1, 1-dimetyloetylowy kwasu 7-(4-hydroksybutylo)-2,2-dimetylo1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Olefinę z przykładu XVIIIE (mieszanina stereoizomerów) (3,01 g; 6,5 mmola) rozpuszczono w suchym metanolu (40 ml) i uwodorniano przez 15 minut (kontrolowano za pomocą tle) w obecności palladu (10%) na węglu (0,5 g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparowaniu przesączu pod próżnią, otrzymano oleistą pozostałość związku tytułowego, zabezpieczonego jeszcze grupą benzylową, którą użyto w następnym etapie bez żadnego dodatkowego oczyszczania. Wydajność: 2,6 g (87%).
Surowy powyższy związek benzylowy (2,53 g; 5,4 mmola) rozpuszczono w surowym dimetyloformamidzie (30 ml), a następnie uwodorniano przez 4 minuty w obecności palladu (10%) na węglu (0,4 g). Po zwykłej obróbce, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy/octan etylu (gradient) i uzyskując odzyskany związek benzylowy oraz pożądany związek tytułowy. Po ponowym uwodornieniu odzyskanego związku tytułowego i oczyszczeniu chromatograficznym, otrzymano pożądany alkohol z wydajnością całkowitą 81%, t. t. 80,5-81,5°C (z układu eter/eter naftowy).
C 20H 26N 2O 5 (374,4). Analiza elementarna.
%C obliczono 64,15 znaleziono 64,04
%H obliczono 7,00 znaleziono 6,99
%N obliczono 7,48 znaleziono 7,,^^
167 312
IR(KBr): 3350 cm’1 (OH); 1727 cm’1 (CO);
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,3-1,9 (m, 4H; przesłonięte przez 1,58 (s, 9H) i 1,76 (s, 6H); 2,98 (t, 2H; J = 7Hz); 3,40 (kw(ps), 2H; J' = 7Hz); 4,40 (t, 1H; J = 7Hz); 7,32 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIIIG. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[4-[[bis-[(1,1-Oimetyloetoksy)0arbooylo]amioo]o0sy]botylo]-2,2-dimetylo-1,3-aio0solo[4,5-g]chinoksalino0arbok sylowego.
Roztwór azodikarboksylaou dietylu (1,62 ml; 10,3 mmola) w suchym tetzahyarofuraoie (15 ml) w-kroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVIIIC lub XVIIIF (3,85 g; 10,3 mmola), trifsoylofosfioy (2,70 g; 10,3 mmola) i związku tytułowego z przykładu VI (2,19g; 9,4 mmola) w suchym tetrahydrofuraoie (70 ml) i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftowy/octan etylu (gradient 20-30%); wydajność 4,32 g (71%), lepki olej.
IR(film): 1792, 1751, 1720 cm’1;
H-NMR (DMSO-d6): <5 = 1,48 (s, 18H); 1,50-1,95 (m, 4H) przesłonięte przez 1,49 (s, 9H) i 1,76 (s, 6H)); 3,01 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 7,39 (s, 1H) ppm.
Przykład XVIIIH. Chlorowodorek kwasu 3-[4-(aminooksy)butylo]-6,7-dihydroksy-2[ chiooksalioo-2-karboksylowego.
W prostej aparaturze do destylacji próżniowej ogrzewano mieszaninę związku z przykładu XVIIIG (2,68 g; 4,54 mmola) i stęż. HCl (100 ml), przy 85-90°C i około 700 hPa, oddestylowując powstający aceton. Po 2 godzinach mieszaninę odparowano pod próżnią, otrzymując żółtą substancję stałą, którą rozpuszczono w kilku ml wody, a następnie liofilizowano (1,78 g; czystość = 88,2% na podstawie HPLC). Ponowna hydroliza tego materiału stęż. HCl (70 ml) przy zastosowaniu podobnych warunków (80-85°C, 600 hPa) nie polepszyła czystości pożądanego związku. Wydajność: 1,58 g (ilościowa); czystość = 76,7% (z HPLC). Materiał ten użyto w następnym etapie bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
IR(KBr): 1750 cm’1;
1H-NMR (DMSO^/TFA 1:1): <5= 1,7 (mc, 4H); 3,35 (mc, 2H); 4,05 (mc, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm.
Przy kład XVIII I. Sól tetrabutyloamnniowα (1:2) kwasu [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[1-[2(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetyaynylo)amino]-2-oksoetyliasno]]amioo]oksy]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokαrboksylowego.
Sól N,N,N-tributylo-1-butanoaminiową kwasu (2R-cis)-3-[[[2--formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]αmino]-2-metylo-4-okso-1-anetyayoosulfnnowegn (przykład VII) (1,21 g; 2,0 mmola) rozpuszczono w wodzie (40 ml), a pH rozpuszczonego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,17 g). Następnie dodano w małych porcjach sól chlorowodorkową z przykładu XVIIIH (0,82 g; około 2,0 mmola; czystość z HPLC: 77%), korygując stale wartość pH roztworu do 2,0 przez dodawanie roztworu wodoortlenku tetrabutyloamoniowego (TBA-OH) woda (20%). Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny, po czym pH zawiesiny nastawiono na 5,8 przez dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i roztwór liofilizowano, uzyskując 4,66 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem woda-acetonitryl (15%). Po liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 0,43 g (19%) materiału o czystości (z HPLC) 77-86% i 0,51 g (22,8%) dodatkowego rzutu o czystości z HPLC 95,4-97,4%; wydajność całkowita: około 37%; 1.1. 97° spiek, rozkład >100°C.
IR(KBr): 1762 cm’1;
200 MHz-1H-NMR (DMSO-de): <5 = 0,90 (t, 24H); 1,10-1,40 (m, 16H) przesłonięte przez 1,28 (d, 3H, J = 7Hz); 1,40-1,85 (m, 20H); 2,88 (t, 2H); J = 7Hz); 3,25 (m, 16H); 3,97 (kwin(ps), 1H, J = 7Hz, J' = 6Hz); 4,27 (t, 2H, J = 7Hz); 5,06 (dd, 1H, J' = 6Hz; J = 9Hz); 7,01 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,46 (d, 1H, J' = 9Hz)ppm.
Przykład XVIIIJ. Kwas [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sulfo-3-anetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chiooksalinokarbnksylowy.
167 312
Do roztworu soli iztrabutyloamoniowzj z przykładu XVIIII (336 mg; 0,3 mmola) o czystości = 97,4% na podstawie HPLC) w wodzie (75 ml) dodano tetrahydrofuran (25 ml), a następnie pH roztworu obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (16 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 godzin a strącony żółtawy, amofoteryczy związek tytułowy odsączono, przemyto kilkoma ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5. Wydajność 160 mg (87,4%); t. t. rozkład >217°C; czystość 98,8% (z HPLC).
C22H23N7O10S2 · 2,6 H2O %C obliczono %H obliczono %N obliczono
40,25
4,33
14,94 zna^zżono zna^zżono
40,01
4,28
15,00
-1.
IR(KBr): 1745 αϊ
1H-NMR (DMSO-d6 - TFA): δ =1,18 (d, 3H; J = 7Hz); 1,80 (mc, 4H); 3,30 (t, 2H); 4,05 (kwintzt(ps), 1H, J = 7Hz, J = 6Hz); 4,20 (, 2H); 5,07 (d, 1H, J' = 6Hz); 6,89 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) ppm.
Przykład XIX. Alternatywne wytwarzanie kwasu [2R-[2α,3α(Z)]](3([5-[[[1-(2-aminO(5( tiazoliio)-2-[(2-metylo-4-okso-1(Suifo-3-azetydylo)amino]-2-oksoztylideno]amlno]oksy]butyic]0,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Kwas (2S-cis)-3-[[[(2-amίno-4-[iazoliro)aksoacetylojamino]-2(metylo-4-okso-1 -azetydynosulfonowy (0,50 g; 1,5 mmola) zawieszono w wodzie (30 ml) i ustawiono pH na 5,5(0,0 przez dodanie roztworu wodorotlenku ieirabutyloamoniowego w wodzie (20%), otrzymując klarowny roztwór. Odczyn pH tego roztworu obniżono do wartości 2,0 przez dodanie wodorosiarczanu tztrabutyloamonlowego (0,14 g). Następnie dodano w małych porcjach chlorowodorek z przykładu XVIIIH, monochiorowodorek kwasu 3-[4-(aminooksy)buiylo](0,7(dihydroksy-2-chinoksalino(2-karboksylowzgo (0,62 g; około 1,5 mmola); czystość z HPLC (77%) korygując stale pH do 2,0 przez dodawanie roztworu wodorotlenku tztrabutyicamonlowzgo w wodzie (20%). Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dodatkowe 3,0 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8 przez dodanie wodorotlenku amoniowego i roztwór liofilizowano, otrzymując 3,12g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem woda(acetoniiryl (12%). W wyniku liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 0,11 g (5,7%) soli di-TBA, z której otrzymano związek tytułowy przez rozpuszczenie w wodzie (10 ml) i strącenie przy pH 2,0 (dodanie 2N HCl). Wydajność: 30 mg (4%); 11. rozkład 198°C.
Przykład XX. Kwas [2R([2α,3α(Z)]]-3-[[[[l((2-amlnO(5·(tlazoiiio)(2([(2-metylo-4-okso-1suifo(3(azetydynylo)amlno](2-cksoetyiidzno]ammo]oksy]mztyio](0,7(dlhydroksy-2(chinoksailnokarboksylowy.
Przykład XXA. 2-Tlznzk 0,0-dlmetylo[1,3]dloksoio [4,5-^-2,1,3-benzooksadiazolu.
133g 2,2-dimetylo-5,6-dimrro-1,3-benzodioksolu rozpuszczono w 1200ml dimztyiosulfo( tlenku i dodano 39,9 g azydku sodu oraz mieszano mieszaninę w 85-90^ przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej ciemny roztwór wylano do 31 lodowatej wody. Natomiast utworzył się osad związku tytułowego. Został wydzielony przez odsączenie, przemyty lodowatą wodą, ponownie rozpuszczony w octanie etylu (51) i wysuszony nad Na2SC4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano 115,7 g związku tytułowego w postaci żółtych igieł. T. t. 185-187^.
1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,71 (s, 6H); 6,79 (s, 1H); 7,04 (s, 1H) ppm.
Przykład XXB. Ester 2,2-dimztylowy 5,8-ditlznku kwasu 2,2,7-trlmetylo-2,3-dioksoiO( [4,5-g]chinoksalinO(0-karboksyiowego.
Do 32 g związku z przykładu XXA i 4,75 g acetooctanu t-butylu w 750 ml etanolu dodano powoli 155 ml IN roztworu NaOH (stałego) w etanolu (abs.). Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła od temperatury pokojowej do 40°C. Po zakończeniu dodawania NaOH utrzymywano temperaturę 50(00oC, ogrzewając przez 45 minut. Utworzył się żółty osad. Po ochłodzeniu lodem osad oddzielono przez odsączenie i przemyto wodą. Po wysuszeniu nad P2O5 otrzymano czysty związek tytułowy, w ilości 43,6 g żółtych igieł. T. t. 205-207^ (z toluenu).
1H-NMR (DMSO(do): <5= 1,55 (s, 9H); 1,76 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 7,65 (s, 1H) ppm
IR(KBr): 1740 cm-1 (COO+)
167 312
Przykład XXC. 5-tlenek estru 1,i-dimetyloeiylowego kwasu 7t[(irifluorQaceiyloksy)metylQ]-2,2tdimetylo-i ,3-dioksQlQ[4,5-g]chinQksalinQt6-karboksylQwego.
Do 20 g związku z przykładu XXB, zawieszonego w 60 ml dichlorometanu, dodano w -20°C roztwór 100 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 40 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 30 minut otrzymano pomarańczowo zabarwiony roztwór. Następnie roztwór mieszano przez jedną godzinę w 0°C. Kolor zmienił się na ciemno zielony. Następnie oddestylowano pod próżnią w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik, nadmiar bezwodnika kwasu trifluorooctowego i utworzonego kwasu trifluorooctowego. Po odparowaniu pod próżnią z pompy olejowej przez dodatkowo jedną godzinę, otrzymano beżową pianę. Pianę tę zmieszano ze 150 ml eteru i ochłodzono do -20°C. Otrzymano ciemnoczerwoną zawiesinę. Po odsączeniu i przemyciu eterem i heksanem otrzymano związek tytułowy (20,4 g) w postaci beżowej substancji stałej. Związek jest nietrwały i musi być natychmiast użyty do dalszych przekształceń.
Przykład XXD. Ester 1,1-dimetyloetylo\wr5-tienkukwasu7t(bromometylo)-2,2tdimetylo1,3-dioksolo[4,5tg]chinoksalino-6-karboksylowego.
g Surowego estru 1 J^dimetyloetylowego 5-tlenku kwasu 7-[(trifluoroacetyloksy)metylo]t 2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalinot6tkarbQksylowego i 7 g bromku litu mieszano przez 3 godziny w temperaturze 50°C w 750 ml acetonu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostałość zawieszono w mieszaninie toluenyoctan etylu (6:1), a po odsączeniu przesącz przepuszczono przez kolumnę z 500 g żelu krzemionkowego. Układ toluen/octan etylu (6:1) jako eluent. Z odpowiednich frakcji otrzymano po odparowaniu 14,7 g czystego związku tytułowego w postaci białego krystalicznego osadu. T. t. = 196-198°C.
IR(KBr): 1735 cm^ (COO+)
1H-NMR (DMSO-d6): <5 = 1,62 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 4,60 (s, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,77 (s, 1H)ppm.
Przykład XXE. 5-tlenek estru i,1-dimeiyloetylowego kwasu 7t[[[bis[1,1tdimeiyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]metylo]t2,2-dimetylo-1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalinot6-karboksylowego.
Mieszaninę związku tytułowego z przykładu XXD (2,05 g) i związku tytułowego z przykładu VI (1,4 g) oraz węglanu potasu (proszku) (7,1 g) i acetonu (100 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość przeniesiono do mieszaniny wody i octanu etylu. Przemytą fazę organiczną zatężono i oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem toluen/octan etylu (3:1). Frakcje zawierające związek tytułowy zebrano i zatężono. Wydajność 2,60 g; 1.1. = 122-124°C (lekko żółtawa substancja stała).
1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,29 (s, 18H); 1,50 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,93 (s, 2H); 7,40 (s, 1H) ppm.
Przykład XXF. Bromowodorek estru 1,i-dimetyloeiylowego kwasu 7t[(aminooksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalmQ-6-karboksylowego.
Związek tytułowy z przykładu XXE (0,563 g) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (20 ml) i w temperaturze -70°C dodano trójbromek boru (2 ml). Kontynuowano mieszanie przez 2 godziny w -70°C, i przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod próżnią brązową pozostałość o wyglądzie miodu rozpuszczono w 25 ml mieszaniny octan etylu/metanol w -80°C, mieszano przez 10 minut i ponownie odparowano. Pozostałość użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 0,32 g.
Przykład XXG. Chlorowodorek kwasu 3-[(aminooksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2tchinot ksalino-6-karboksylowego.
Związek z przykładu XXF (0,3 g) mieszano przez 1 godzinę ze stęż. kwasem chlorowodorowym (3 ml) w temperaturze 65-70°C. Utworzył się żółty osad związku tytułowego. Został wydzielony przez odsączenie i wysuszony nad P2O5 pod próżnią przez 8 godzin. Wydajność: 0,25 g.
Przykład XXH. Alternatywna metoda wytwarzania związku tytułowego z przykładu XI. Sól tetrabutyloamoniowa (1:2) kwasu [2R-[2α,3α(Z)]]t3-[[[[1t(2tformyloamino-4-tiazolilo)-2t[(2t meiylot4-okso-1tSulfo-3-azytydynylo)ammo]-2toksoeiylideno]amino]oksy]meiy.lo]-6,7tdihydroksyt 2-chinoksalinokarboksylowego.
2,1g Soii N,N,Nttribuΐylo-i-buΐanoamoniowej kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-oksoaceiylo]amino]t2-metylo-4-okso-i-azeiydyno-sulfonowego (Przykład VII) mieszano w 80 ml wody aż do całkowitego rozpuszczenia (1 godz.). Dodano 0,55 g wodorosiarczanu tetrabu167 312 tyloamoniowego i ustawiano pH roztworu na pH 2,0 (1N HCl). 1,2g związku z przykładu IX podzielono na 6 porcji. Co 20 minut do roztworu dodawano powoli jedną porcję, a po każdym dodaniu pH ponownie ustawiano na 2,0 (TBA+OH-). Po ostatnim dodaniu związku z przykładu IX roztwór reakcyjny mieszano przez dwie dodatkowe godziny, kontrolując pH co 20 minut i ustawiając ponownie na 2,0, w razie potrzeby. Reakcję trzymano przez ustawienie pH na 6,5 (TBA+OH-), a pozostały roztwór liofilizowano. Otrzymano 12-13 g stałego materiału surowego związku tytułowego, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową.
Przykład XXI. Kwas [2R-[2a,3 cr(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-lsulfo-3-azttydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2Chmoksalmokarbo ksylowego.
8,7 g Oczyszczonego, liofilizowanego związku z przykładu XXH mieszano przez jedną godzinę w 400 ml octanu etylu, otrzymując jednorodną krystaliczną substancję. Substancję tę rozpuszczono w 11 wody i 470 tetrahydrofuranu i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie pH ustawiono na 0,5 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszano roztwór przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Po około 8 godzinach utworzyły się kryształy związku tytułowego. Trzeciego dnia utworzony związek tytułowy wydzielono przez odsączenie i przemyto mieszaniną tetrahydrofuran/woda (1:10), zawierającą kilka kropli 1n kwasu chlorowodorowego. Po wysuszeniu nad P 2O 5 pod próżnią otrzymano stałą masę związku tytułowego. Mieszano ją ze 100 ml tetrahydrofuranu, zawierającego 3 krople wody, przez jedną godzinę. Po odsączeniu otrzymano 4,2 g związku tytułowego w postaci jasnożółtych igieł (suszenie nad żelem krzemionkowym przez 6 godzin). Czystość 99,5% (z HPLC). T. t. rozkład>208°C.
Przykład XXI. Alternatywna metoda wytwarzania Estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3-dioksolo[4,4-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do 38 g związku z przykładu XXB, rozpuszczonego w 100 ml CHCb (abs.) wkroplono 75 g PCb. Podczas dodawania temperatura wzrosła do 40°C (około 40 minut). Następnie kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowano pod próżnią utworzony POCb, rozpuszczalnik i nadmiar PCI3. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu etylu i mieszano z lodowatą wodą przez 30 minut, ustawiając pH za pomocą kwaśnego węglanu sodu między 6-7. Następnie wydzieloną fazę organiczną przemyto wodą i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 33 g czystego związku tytułowego w postaci białych kryształów.
Przykład XXII. Alternatywne wytwarzanie 5,8-ditlenku estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1 ^-dioksolo^^-gjchinoksalino^-karboksylowego.
Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1 ^-dioksolo^^-gjchinoksalino-6-karboksylowego (1,26 g; 4,0 mmola) w 20 ml chloroformu dodano 2,53 g (8,8 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej substancję stałą odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość podzielono między wodę i octan etylu. Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu, otrzymano 1,41 (ilościowo) mieszaniny związku tytułowego i 8-tlenku estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3dioksolo-^^-gj-chinoksalino^-karboksylowego. Mieszaninę chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylu/eter naftowy 1:2 jako eluenta, otrzymując 0,41 g (30,8%) mono-N-tlenku i 0,82 g (58,9%) di-N-tlenku. T. t. 181,9°C.
IR(KBr): 1735 cm-1 (CO);
1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,59 (s, 9H); 1,80 (s, 6H); 2,40 (s, 3H); 7,68 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); ppm.
Stosując powyższą procedurę z czterema równoważnikami MCPBA uzyskano di-N-tlenek z wydajnością 70%.
Przykład XXIII. 5,8-ditlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-bromometylo-2,2dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g']-chinoksalino-6-karboksylowego.
Do roztworu związku tytułowego z przykładu XX (3,48 g; 10,0 mmola) w 20 ml czterochlorku węgla dodano 1,78 g (10,0 mmola) N-bromosukcynimidu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i w ciągu 8 godzin dodano 10 porcji katalitycznych ilości azobisizobutyronitrylu. Mieszaninę ogrzewano przez noc, a po ochłodzeniu substancję stałą odsączono. Przesącz zatężono, a pozostałość (3,7 g, 87%) chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylu/eter naftowy
167 312
1:1 jako eluenta, otrzymując 1,87g (43,6%) związku tytułowego. T. t. 150,9°C.
IR(KBr): 1740 cm’1 (CO) 1H-NMR (DMSO-dD: δ = 1,60 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,62 (s, 2H); 7,73 (s, 1H); 7,79 (s, 1H) ppm.
Przy kład XXIV. 5,8-ditlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-[[[bis[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]metylo]-2,2-dimetylo-1(3-dioksolo[4,0-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do roztworu związku tytułowego z przykładu XXIII (1,81 g; 4,25 mmola) w 30 ml acetonu dodano 2,35 g (17,0 mmola) węglanu potasu, związek z przykładu VI (0,97g; 4,16 mmola) i katalityczną ilość jodku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem, rozpuszczono w octanie etylu oraz przemyto wodą, rozc. kwasem cytrynowym i ponownie wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 10 ml eteru i dodano równą ilość eteru naftowego. Po jednej nocy w lodówce, otrzymany osad odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszo, otrzymując 2,1 g (85,1%) związku tytułowego. T. t. 75,5°C.
IR(KBr): 1740, 1790’1 (CO);
1H-NMR (DMSO-de): <5= 1,29 (s, 18H); 1,55 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 5,06 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,80 (s, 1H) ppm.
Przykład XXV. 1 -Tlenek 5,6-bis(fenylometoksy)benzofurazanu.
Do roztworu 4,5-dibenzyloksy-1,2-dinitrobenzenu (1,9g; 5,0 mmola) w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 1,16 g (17,8 mmola) azydku sodu i mieszaninę mieszano w 85°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wylano do wody, a uzyskany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Wydajność związku tytułowego 1,49g (00,5%). T. t.: 206-208°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6): <5 = 5,28 (s, 4H); 7,2-7,6 (m, 12H) ppm.
Przykład XXVI. 1,4-ditlenek estru etylowego kwasu 3-metylo-6,7-bis(fenylometoksy)-2chinoksalinokarboksylowego.
Do zawiesiny związku tytułowego z przykładu XXV (1,04 g; 3,0 mmola) w 20 ml etanolu dodano w 60°C acetooctan etylu (0,78 g; 6,0 mmola) i wodorotlenek sodu (0,12 g; 3,0 mmola) w 4 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w 60°C przez 8 godzin i przez następne 10 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,62 g surowego produktu. Surowy materiał chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylu/eter naftowy jako eluenta, otrzymując 0,38 g (27,5%) związku tytułowego. T. t. 175-177°C (rozkład).
IR(KBr): 1740 cm’1 (CO);
1H-NMR (DMSO-d6): <5= 1,34 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,48 (kw, 2H); 5,42 (s, 4H); 7,3-7,6 (m, 10H); 7,82 (s, 1H); 7,91 (s, 1H)ppm.
Przykład XXVII. Kwas 3-metylo-6,7-(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowy.
Przykład XXVIIA. Ester fenylometylowy kwasu 3-metylo-e,7-bis(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowego.
Na związek z przykładu II (6,3 g; 20,0 mmola) działano przez 90 minut stężonym kwasem chlorowodorowym (170 ml) w 75°C, a utworzony osad oddzielono z zimnej zawiesiny przez odsączenie. Po wysuszeniu pod próżnią nad P2O5 i następnie przemyciu acetonitrylem, eterem i n-pentanem, ten surowy chlorowodorek (4,0 g; t. t. 201-202°C) zawieszono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml), po czym dodano powoli węglan potasu (12,4g; 0,09 mola) (wydzielanie się CO 2), a następnie dodano bromek benzylu (15,4 g; 0,09 mola). Po mieszaniu przez 4 godziny w 75°C mieszaninę ochłodzono, przesączono, a przesącz odparowano pod próżnią. Uzyskaną pozostałość przemyto kilkoma ml eteru, a następnie przeniesiono do octanu etylu i wody oraz ustawiono pH mieszaniny na 2 przez dodanie rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną dzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą krystalizowano z octanu etylu i eteru naftowego, wydajność: 3,8 g (39%), t. t. 137-139°C.
IR(KBr): 1715, 1703 cm’1;
1H NMR (DMSO-d6): <5 = 2,78 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 7,25-7,65 (m, 17H) ppm.
167 312
Przykład XXVIIB. Kwas 3-metylo-e,7-bis-(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowy. Związek z przykładu XXVIIA (4,9 g; 10,0 mmola) dodano do roztworu wodorotlenku potasu (2,2 g; 40,0 mmola) w mieszaninie etanol/woda (80 ml/16 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 20 godzin w 80°C, a następnie ochłodzono (5°C). Osad oddzielono przez odsączenie, przemyto eterem (4,3 g), a następnie zawieszono w wodzie (100 ml). Po skorygowaniu pH tej zawiesiny do 2 przez dodanie 2N HCl, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a wykrystalizowany związek tytułowy wydzielono przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią nad P2O5. Wydajność: 3,4 g (85%); 1 1. 198-200°C.
C 24H 20N 2O 4 0,1 H 2O
%C obliczono Ί\,6Ί znaleziono 7^1,50
%H obliczono 5,06 znateziono 5,(^3ł
%N obliczono 6,96 7,14
IR(KBr): 1752, 1717 cm’’;
’H-NMR (DMSO-d6): <5 = 2,78 (s, 3H); 4,39 (s, 4H); 7,25-7,70 (m, 12H); COOH zbyt szerokie, nie zarejestrowane.
Przykład XXVIII. Sól trifluorooctanowa (1:1) 4-bis(fenylometoksy)-’,2-benzenodiaminy.
Przykład XXVIIIA. 2,2-Dimetylo-N-[2-nitro-4,5-bis(fenylometoksy)fenylo]-propanoamid.
Do zawiesiny kwasu 2-nitro-4,5-dibenzyloksybenzoesowego (1,89 g; 5,0 mmola) w 30 ml t-butanolu dodano azydek difenylofpsforylu (1,65 g; 6,0 mmola) i trietyloaminę (0,61 g; 6,0 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po ochłodzeniu utworzony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią. Wydajność związku tytułowego: 1,74g(84%). T. t. 145-149°C.
IR(KBr): 1715 cm’’ (CO);
’H-NMR (DMSO-d6): <5 = 1,47 (s, 9H); 5,19 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,40 (mc, 10H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 9,65 (s, 1H)ppm.
Przykład XXVIIIB. N-[2-amino-4,5-bis(fenylometoksy)fenylo]-2,2-dimetylopropanoamid.
Związek tytułowy z przykładu XXVHIA (15,77 g; 35,0 mmola) rozpuszczono pod azotem w 350 ml dimetyloformamidu. Dodano 500 mg platyny (IV), mieszaninę ogrzewano do 60°C i uwodorniano, kontrolując zakończenie reakcji (1-5 dni) za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Wodór zastąpiono azotem, katalizator odsączono, a przesącz odparowano (wszystkie operacje pod azotem, w przeciwnym bowiem razie produkt ma głęboko niebieski kolor). Pozostałość roztarto z odgazowaną wodą w celu usunięcia resztek dimetyloformamidu. Wydajność po wysuszeniu związku tytułowego: 14,1 g (96%) 11. 115°C.
IR(KBr): 1680 cm’’ (CO);
H-NMR (DMSO-d6): <5 = 1,45 (s, 1H); 4,60 (s, szreokie, 2H); 4,91 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,40 (mc, 10H); 8,20 (s, 1H) ppm.
Przykład XXVIIIC. Sól trifluorooctanowa (1:1) 4-bis(fenylometoksy)-1,2-benzenodiaminy.
Mieszaninę związku tytułowego z przykładu XXVIIIB (1,0 g; 2,38 mmola) i 20 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez jedną godzinę w 0°C. Oddestylowano kwas trójfluorooctowy, a pozostałość roztarto z eterem. Związek tytułowy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod
próżnią. Wydajność: 0,78 g (74%). T. t.: C20H20N2O2· 1:1 CF3COOH 122,5°C.
%C obliczono 60,31 znaleziono 59,94
%H obliczono 4,82 znaleziono 4,83
%N obliczono 6,37 znaleziono
%F obliczono 13,60 znaleziono 13,60
IR(KBr): 1675 cm’’ (CO);
H-NMR (DMSO-d6)< 5 = 5,03 (s, 4H); 6,79 (s< 2H)< ^4^1 (mc, 1OH) ppm.
167 312
Przykład XXIX. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3-metylo-6,7-bis(fenylometoksy)-2chinoksalinokarboksylowego.
Sól trifluorooctanową (1:) 4,5-bis(fenylometoksy)-1,2-benzenodiaminy (5,48 g; 12,62 mmola) rozpuszczono w 45 ml mieszaniny woda/tetrahydrofuran (2:1), a pH doprowadzono do 5 za pomocą 2N roztworu wodoortlenku sodu. Dodano 2,3-dioksolomaślan t-butylu (3,44 g; 20,0 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 minut. Oddestylowano tetrahydrofuran i ekstrahowano pozostałość octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i mieszano z węglem aktywnym. Po odsączeniu i odparowaniu otrzymano żywicę, która wykrystalizowała. Materiał ten chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylu/eter naftowy (1:2) jako eluenta. Frakcje zawierające próbkę zebrano, otrzymując po odparowaniu i roztarciu z eterem naftowym 3,33 g (58%) związku tytułowego. T. t.: 111°C.
IR(KBr): 1725 cm’1 (co);
1H-NMR (DMSO-de): δ = 1,45 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 5,32 (s, 4H); 7,2-7,6 (m, 12H) ppm.
16*7312
R-NH N
H R2 , COHN^e ^R
n.
O SO3M
O
Wzór 2 (HY)mH2NO-X^ JM
R7-00C n
Wzór 3
h2n
C00-R8
Wzór 7
R9 R1°-NO-X .
R-OOC .N.
Ń
O-R5
O-R5
O
Wzór 8
Wzór 9
Wzór 12 ch2-o-nh2
Wzór 13 ζ yCH7-0-NH-C00-C(CH3)3
Wzór 14 i J/-CH--O-fjl-COO-C/CHA coocftw.
Wzór 15
R3,R-CH
R-OOC
O-R6
O-R6
Wzór 16
Wzór 19
P(OCH
O-R
O-R ρ
(CH3O)2P-CH
3'3
R
R-OOC^N O-Ru Wzór 20 zasada / H-CO-(CH2)n.£O_R
Wzór 21
Schemat 1 c d.
HO-(CH2)n. Ν /0-R6
Γ U
R-OOC ^N^%-R6 Wzor 24 n=3.4
Schemat 1
O-(CH2)n_2-CH=CH
R-OOC
R-
O-R6
O-R6 n = i Wzór 22
Schemat 2
D-ΧγΟ
R-OOC O
Wzór 27
OR
OR.
D-ΧγγΟ 7 /CH2
R-OOC 2
Wzór 29
BzO
BzO
Wzór 30
COOH TEA,OP(OPh)2N3 Bz0 NH-BOC H2/Pt°2.
t.-BuOH 80-97%
NO,
Bz
Wzór 31
NO,
60°C 5d,ilosę
NH NH-B0C TFA 67-890/. θΖ°ΧχΝΗς ’ TFA
BzO
NK
Wzór 33
Schemat
c.d. Schematu 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotyków β-laktamowych o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, X oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, M oznacza atom wodoru, grupę tetraalkiloamoniową, atom sodu, potasu lub dowolny kation zdolny do tworzenia dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i M mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą fenol lub R /R jest grupą zabezpieczającą układ katecholowy, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, (HY) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub innym kwasem nienukleofilowym, zdolnym do tworzenia stabilnej soli z hydroksyloaminą, a m wynosi 0,1 lub 2, względnie części 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, a R5 i M mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a R5 i M mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w którym R, R7 i (HY) mają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi jeden.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w którym R, R7 i (HY) mają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi dwa.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w którym r6, r7 i (HY) mają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi trzy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w którym r6, r7 i (HY) mają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi cztery.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2a,3 a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,Ntributylo-1 -butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo)-oksoacetylo]am.ino]-2metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminooksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2SΟαββ (Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydro-2-chinoksalinokarboksylowego, sól tetrabutyloamomowąkwasu(2S-trans)-3-flI2-(fonmyoamino-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo«4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminooksy/metylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2 a,3a(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2--formyloamino-'4-tiazolilo}-oksoacetylo]-amino]2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[2(aminrrksy/etylo)-6,7-dihydrΌksy-2-chinrksalmokarboksylowegr, po czym deformyluje się powstały związek.
    167 312
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]ammo]oksy]piOpylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalmokarboksyiowego, sól N,N,Ntributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-c^:s}^;^^[[[[^-(ff^rr^}^ll^£^i^ir^(^--4^tii^;^<^lllo)(^l^:^^^ce^ylo]-amino]2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[3(aminroksy/propyro)-6,7-dihydroksy--(Chmoksalmokarboksylrwego, po czym deformyluje się powstały związek.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4(tiazoiilo)(2-[(2-metylo-4-okso-i-sulfO(3(azetydynylo)amlno](2( oksoetylideno]ammo]oksy]butylr]-6,7-dihydroksy-2-thinoksallnokarboksylowegg,sólN,N,N-iributylr-1(butanoamoniową kwasu f2R[Cis}-3-[[[2-[foπnyloamino-[4[iazorllo)-oksoacetylo]-ammr]2-metylr-4-okso-1-azetydynosulfonrwego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[4(aminooksy/bulylo)-6,7-dihy·droksy'-2-chinoksalrnokarboksylrwego, po czym deformyluje się powstały związek.
PL91292287A 1990-11-05 1991-11-05 Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotykówß-laktamowych PL PL PL PL PL PL PL167312B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60894590A 1990-11-05 1990-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292287A1 PL292287A1 (en) 1992-06-01
PL167312B1 true PL167312B1 (pl) 1995-08-31

Family

ID=24438745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292287A PL167312B1 (pl) 1990-11-05 1991-11-05 Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotykówß-laktamowych PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5290929A (pl)
EP (1) EP0484881B1 (pl)
JP (2) JP3157565B2 (pl)
KR (4) KR100210631B1 (pl)
CN (3) CN1031825C (pl)
AT (1) ATE178604T1 (pl)
AU (2) AU648835B2 (pl)
CA (1) CA2053359C (pl)
CZ (1) CZ289671B6 (pl)
DE (1) DE69131090T2 (pl)
DK (1) DK0484881T3 (pl)
ES (1) ES2129397T3 (pl)
FI (1) FI915194L (pl)
GR (1) GR3030572T3 (pl)
HU (1) HU211402B (pl)
IE (1) IE913565A1 (pl)
IL (3) IL118368A (pl)
MX (1) MX9101767A (pl)
MY (2) MY113385A (pl)
NO (1) NO914320L (pl)
NZ (5) NZ240382A (pl)
PL (1) PL167312B1 (pl)
PT (1) PT99427A (pl)
SK (1) SK282124B6 (pl)
UY (1) UY23318A1 (pl)
YU (1) YU175791A (pl)
ZA (1) ZA918014B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
CN1188111C (zh) * 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
US20030133925A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-17 Shawar Ribhi M. Monobactam compositions and methods of use thereof
CN103724330B (zh) * 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
KR101583937B1 (ko) * 2014-06-09 2016-01-08 현대자동차주식회사 자동차용 연료센더 장치
CN105017167B (zh) * 2015-07-20 2017-10-20 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物的制备方法
JP2020502210A (ja) 2016-12-21 2020-01-23 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 抗生物質耐性菌株による感染症向けのアミジン置換β−ラクタム化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤を用いた併用療法
EP3747883A4 (en) 2018-01-29 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. MONOCYCLIC B-LACTAM COMPOUND FOR TREATING BACTERIAL INFECTION
CN113227088B (zh) 2018-12-18 2022-05-31 南京明德新药研发有限公司 单环β-内酰胺化合物在制药中的应用
CN114828850B (zh) 2019-12-19 2024-08-13 深圳嘉科生物科技有限公司 化合物在制药中的应用
MA62917B1 (fr) 2021-03-31 2025-11-28 Fedora Pharmaceuticals Inc. Composés de lactivicine, leur préparation et leur utilisation en tant qu'agents antibactériens
EP4433476A1 (en) * 2021-11-18 2024-09-25 Merck Sharp & Dohme LLC Chromane amidine monobactam antibiotics

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) * 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
PH15791A (en) * 1978-10-20 1983-03-25 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines
US4224336A (en) * 1979-04-17 1980-09-23 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
US4566876A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 Clairol Incorporated Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
FI872879A7 (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000239246A (ja) 2000-09-05
KR100210631B1 (ko) 1999-07-15
JPH04283579A (ja) 1992-10-08
MX9101767A (es) 1992-07-08
PL292287A1 (en) 1992-06-01
NZ280077A (en) 1997-01-29
UY23318A1 (es) 1992-04-24
FI915194A0 (fi) 1991-11-04
CN1159303C (zh) 2004-07-28
AU648835B2 (en) 1994-05-05
MY113385A (en) 2002-02-28
GR3030572T3 (en) 1999-10-29
ES2129397T3 (es) 1999-06-16
HU913462D0 (en) 1992-01-28
US5420277A (en) 1995-05-30
CN1031825C (zh) 1996-05-22
NZ260513A (en) 1997-01-29
DE69131090D1 (de) 1999-05-12
FI915194A7 (fi) 1992-05-06
AU659780B2 (en) 1995-05-25
EP0484881A2 (en) 1992-05-13
IL99829A0 (en) 1992-08-18
ZA918014B (en) 1992-07-29
SK282124B6 (sk) 2001-11-06
CA2053359A1 (en) 1992-05-06
CZ289671B6 (cs) 2002-03-13
NZ240382A (en) 1997-01-29
US5290929A (en) 1994-03-01
KR100228469B1 (ko) 2000-03-15
CN1067053C (zh) 2001-06-13
ATE178604T1 (de) 1999-04-15
DE69131090T2 (de) 1999-09-23
HUT59921A (en) 1992-07-28
CA2053359C (en) 2004-01-13
MY107454A (en) 1995-12-30
JP3299734B2 (ja) 2002-07-08
FI915194L (fi) 1992-05-06
NZ272437A (en) 1997-01-29
AU6889294A (en) 1994-10-06
IE913565A1 (en) 1992-05-22
CS334591A3 (en) 1992-05-13
EP0484881A3 (en) 1992-10-14
NO914320L (no) 1992-05-06
IL118367A0 (en) 1996-09-12
DK0484881T3 (da) 1999-10-18
IL99829A (en) 1997-01-10
KR100248590B1 (en) 2000-03-15
CN1251836A (zh) 2000-05-03
AU8694191A (en) 1992-05-07
IL118368A0 (en) 1996-09-12
KR100221505B1 (ko) 2000-03-15
US5705645A (en) 1998-01-06
HU211402B (en) 1995-11-28
CN1113228A (zh) 1995-12-13
KR920009827A (ko) 1992-06-25
NO914320D0 (no) 1991-11-04
IL118368A (en) 1997-09-30
CN1061414A (zh) 1992-05-27
NZ272438A (en) 1997-01-29
JP3157565B2 (ja) 2001-04-16
EP0484881B1 (en) 1999-04-07
YU175791A (sh) 1994-01-20
PT99427A (pt) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167312B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotykówß-laktamowych PL PL PL PL PL PL
JP2003520235A (ja) アゾール化合物の水溶性プロドラッグ
HU207315B (en) Process for producing triazol derivatives
SK31596A3 (en) Polar substituted hydrocarbons
US4654422A (en) Cephem intermediates
WO1996030348A1 (en) Synthesis of bis-indolylmaleimides
EP2675278A1 (en) Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives
EP0397350B1 (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US4291164A (en) Cephalosporin analogs and methods for production thereof
KR0131589B1 (ko) N-(5,6,7,8-테트라히드로피리도(2,3-d)피리미딘-6-일-알카노일)-글루탐산 유도체 및 그의 제조방법
EP0740667A1 (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
AU607487B2 (en) 7-substituted-2,3-(dihydro)bicyclic pyrazolidinones
SU1380612A3 (ru) Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты
CA2026038A1 (en) 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids
US5750526A (en) Pyrido 1,2,3-DE!quinoxaline derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
JPH08512289A (ja) ベンゾ〔ｆ〕キノキサリンジオン誘導体、その製造および医薬への使用
SE438858B (sv) Halogenerade 15-hydroxi-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning
AU2013201061A1 (en) Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives
HK1064664A1 (en) Novel phenylethanolamine compounds having beta2-acceptor excitatory function and their preparation method

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051105