PL168230B1 - Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę /1-4EZ-alkilową, a R2 oznacza grupę /1-7E/-alkilową, w postaci wolnej albo w postaci soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri ma znaczenie wyżej podane, albo jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane i otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej albo w postaci soli.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu o właściwościach farmaceutycznych, zwłaszcza o właściwościach antagonistycznych wobec serotoniny.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (1-4C)-alkilową, a R2 oznacza grupę (1-7C)-alkilową, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Powyższe związki mają zastosowanie farmaceutyczne.

Korzystnie R1 oznacza rodnik metylowy.

W podstawniku R2 grupa (1-7C)-alkilowa oznacza korzystnie grupę (1-4C)-alkilową, zwłaszcza metylową.

Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci wolnej lub w postaci soli. Odpowiednie sole obejmują sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rima zacceenie wyżej podaee,alboeeoo eaaktywną pochodą ą poddjy e się kondensacji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, po czym otrzymane związki o wzorze 1 wyodrębnia się jako takie albo jako sole addycyjne z kwasami, albo jako czwartorzędowe sole amoniowe.

Proces można prowadzić w sposób konwencjonalny dla analogicznych związków.

Na przykład grupę kwasu karboksylowego można aktywować w postaci reaktywnej pochodnej kwasowej.

Odpowiednie reaktywne pochodne kwasowe można wytwarzać drogą reakcji z N,N’-karbonylo-diimidazolem, otrzymując pośredni ^dazoM kwasu karboksylowego albo drogą reakcji z N-hydrpksy-sukcynimiOem. Można też stosować halogenek kwasowy, na przykład chlorek kwasowy, np. otrzymywany drogą reakcji z chlorkiem oksalilu.

Alkohol o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2 albo z jego reaktywną pochodną. Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do 7o°C. Korzystnie stosuje się obojętny rozpuszczalnik, np. octan etylu. Alkohol można również stosować np. w postaci soli metalu alkalicznego, zwłaszcza soli litowej. Sole takie można wytwarzać w sposób konwencjonalny np. przez reakcję n-butylolitu z alkoholem w tetrahydrofuranie. Jeśli to pożądane, reakcję można prowadzić w obecności heterocyklicznej lub trzeciorzędowej aminy, np. pirydyny lub metyloaminy.

Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od około -10°C do około 10°C. Jako izze odpowiednie rozpuszczalniki organiczne stosuje się np. eter albo dimetoksretaz.

168 230

Związki o wzorze 1 można wyodrębniać i oczyszczać w znany sposób.

O ile wytwarzanie substancji wyjściowych nie jest tu szczegółowo opisane, to związki te są znane albo też można je wytwarzać w sposób analogiczny do metod znanych albo do metod tu opisanych, np. w przykładzie.

Związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady można przeprowadzać w sole. Na przykład sole addycyjne z kwasami można wytwarzać w sposób konwencjonalny drogą reakcji z odpowiednim kwasem, np. kwasem solnym, kwasem malonowym, kwasem bromowodorowym, kwasem maleinowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem szczawiowym i kwasem winowym. Czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób, np. drogą reakcji z jodkiem metylu.

Związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli i związków kompleksowych, nie były dotychczas opisane w literaturze jako substancje farmaceutyczne. Wykazują one cenne właściwości farmakologiczne, jak to wykazano w testach na zwierzętach i w związku z tym można je stosować w lecznictwie.

W szczególności związki te wykazują działanie socjotropowe (A.K. Dixon i in., Adv. Study Behav., 1990, 19, 171-204), jak wykazano np. w teście z intruzem na myszy opisanym przez A.K. Dixona, Triangle, 1982, 21, 95-105. W teście tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują uwarunkowany dawką wzrost zorientowanych na zbliżanie się działań społecznych po podaniu dawek około 0,01-100 gg/kg. Działania te są widoczne po doustnym lub pozajelitowym podaniu i wpływają na badanie socjalne (wzrost) i obronną sprzeczność uczuć (obciążenie).

Związki o wzorze 1 wywierają również wpływ na zachowanie społeczne, jak wykazano w teście według K.A. Dixona i in., Adv. Study Behav., 19,171 (1990), gdzie pary indywidualnie hodowanych samców wprowadza się razem do dużej klatki nieznanej im obu i rejestruje się ich zachowanie i postawy. W teście tym jeden z partnerów tej pary otrzymuje testowany związek lub podłoże śródotrzewnowo na 45 minut przed socjalnym spotkaniem. W przypadku śródotrzewnowego podawania w dawkach około 0,01-100 fig/kg związki wykazują wpływ na społeczne zachowanie myszy, np. obserwuje się wzrost badania socjalnego.

Związki o wzorze 1 redukują także wzrost poziomu kortikosteronu w osoczu wywołany u myszy obecnością agresywnego, lecz niedostępnego samca myszy. Związki te podawane per os przez 14 dni w dawkach około 0,1-10 mg/kg doprowadzają poziom kortikosteronu w osoczu do stanu normalnego.

Ponadto związki o wzorze 1 wykazują właściwości antagonistyczne wobec 5 HT3, co wykazano w sposób następujący:

1. Związki te wykazują silne i selektywne właściwości wiążące wobec miejsc wiążących 5-HT3, np. komórek N1E-115, mierzone zgodnie z metodą opisaną przez D. Hoyer i H.C. Neijt, Mol. Pharm., 33, 303-309. Związek z przykładu wykazuje wartość pKd wynoszącą 8,87 ± 0,01.

2. Związki te oddziałują na opróżnianie żołądka u szczurów, jak wykazano w testach in vivo po śródotrzewnowym podaniu w dawkach około 0,01-1 mg/kg. Testowane związki podaje się na 15 minut przed podaniem 25 szklanych kulek i stopień opróżniania żołądka mierzy się w 5, 10, 15 i 30 minut po podaniu kulek. Związek z przykładu wykazują wartość ED50 wynoszącą 0,2 mg/kg śródotrzewnowo.

3. Związki te wywołują blokadę Benzold Jarisch Reflex, jak to wykazano np. w teście według J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 36-44 (1984). Związek z przykładu wykazuje ID50 wynoszącą 70 gg/kg.

Związki o wzorze 1 są więc wskazane do leczenia zaburzeń psychiatrycznych, zwłaszcza do leczenia lęków różnego pochodzenia i schorzeń uwarunkowanych stresem. Związki te są również wskazane do leczenia schorzeń takich, jak społeczne wycofanie się, choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, psychozy, depresje, zaburzenia poznawcze, zaburzenia w czuwaniu, np. choroby geriatryczne, paniki, agorafobia, natrętne zaburzenia obsesyjne.

Zalecana dawka dzienna wynosi około 0,01-5 mg związku podawana zazwyczaj np. w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie.

Korzystny jest związek z przykładu.

168 230

Związki według wynalazku można podawać w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub związków kompleksowych. Sole takie można wytwarzać w znany sposób i wykazują one ten sam poziom aktywności, co związki wolne.

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać w kompozycje farmaceutyczne zawierające związek aktywny wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycje takie można otrzymywać w znany sposób.

Związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli nie były dotychczas specyficznie opisane w literaturze. Z literatury znane są związki podobne, jak:

- ester (1H, 5H)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]-okt-3-ylowy kwasu 7-hydroksy-1H-indolo-3-karboksylowego, wspomniany w Mol. Toxicol. 1, 341-350, 1987 jako możliwy mniejszy metabolit wytwarzany in vitro w procesie metabolizmu estru (1H, 5H)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]-okt-3-ylowego kwasu 1H-indolo-3-karboksylowego przez zróżnicowane szczurze i ludzkie komórki wątrobiaka:

- 1,2,3,9-tetrahydro-8-hydroksy-9-metylo-3-[(2-metylo- lH-imidazol-1 -ilo)-metylo]-4Hkarbazol-4-on, wspomniany w Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25 (Suppl. 1) 75-77, 1989, jako metabolit 1,2,3,9-tetrahydro-9-mety]o-3-[(2-metylo-lH-imida7.ol-1-ilo)-metylo]-4H-karbazol4-onu.

Przykład. Ester (la H,5 aH)-8-metylo-8-aza-bicyklo [3,2,1]okt-3a-ylowy kwasu 7-metoksy-1 H-indolo-3-karboksylowego.

19,1 g kwasu 7-metoksy-1H-indol-3-ilo-karboksylowego zawiesza się w 300 ml octanu etylu. Następnie dodaje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej 10 ml chlorku oksalilu. Uzyskany czerwono-brunatny roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie zatęża się do 2/3 początkowej objętości. Następnie wkrapla się roztwór 14 g tropiny w 50 ml octanu etylu w temperaturze około 50°C. Otrzymaną mieszaninę miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze około 50°C, a następnie prze noc w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę rozpuszcza się przez dodanie wody i mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, a następnie przemywa 2N kwasem solnym. Kwaśną fazę alkalizuje się węglanem potasu, ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu i odparowuje, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 298-299°C (rozkład).

O

OR^I

H

WZÓR 1 'OH

ORj I

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę /1-4C/-alkilową, a R2 oznacza grupę /1-7C/-alkilową, w postaci wolnej albo w postaci soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, albo jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane i otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej albo w postaci soli.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru (1aH, 5aH)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3a-ylowego kwasu 7-metoksy-1H-indolo-3-karboksylowego, w postaci wolnej albo w postaci soli, kwas 7-metoksy-lH-indol-3-ilokarboksylowy poddaje się kondensacji w tropiną, po czym otrzymany związek wyodrębnia się w postaci wolnej albo w postaci soli