PL168865B1

PL168865B1 - Method for the production of m-ethylthioaniline

Info

Publication number: PL168865B1
Application number: PL29514292A
Authority: PL
Inventors: Halina Poslinska-Bucewka; Jan Wojciechowski; Hanna Beczkowicz; Kamil Eksanow; Slawomir Paszkowski
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1996-04-30
Also published as: PL295142A1

Abstract

Sposób wytwarzania m-etylotioaniliny 57) o wzorze 1, polegający na redukcji chlorku kwasu “ m-nitrobenzenosulfonowego pyłemcynkowymw środowisku kwasu solnego, znamienny tym, ze chlorek kwasu m-nitrobenzenosulfonowego o wzorze 2, zawieszony w roztworze kwasu solnego o stężeniu od 12 do 15% wagowych, korzystnie w obecności emulgatora, redukuje się dozując pył cynkowy w temperaturze poniżej 15°C, po czym ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze około 95°C, wydziela się chlorek m-aminotiofenylocynku o wzorze 3, który dodaje się do mieszaniny alkilującej, składającej się z siarczanu dietylowego 1 wodorotlenku sodowego, ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 90-95°C, a następnie wyodrębnia się produkt w znany sposób.A method for producing m-ethylthioaniline 57) of formula 1, consisting in reducing m-nitrobenzenesulfonic acid chloride with zinc dust in a hydrochloric acid medium, characterized in that m-nitrobenzenesulfonic acid chloride of formula 2, suspended in a hydrochloric acid solution with a concentration of 12 to 15% by weight, preferably in the presence of an emulsifier, is reduced by dosing zinc dust at a temperature below 15°C, then the reaction mixture is heated at a temperature of about 95°C, m-aminothiophenylzinc chloride of formula 3 is isolated, which is added to an alkylating mixture consisting of diethyl sulfate and sodium hydroxide, the mixture is heated at a temperature of 90-95°C, and then the product is isolated in a known manner.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania m-etylotioaniliny o wzorze 1. Związek ten jest półproduktem do wytwarzania maleinianu tietylperazyny, stosowanego jako lek o swoistym działaniu przeciwwymiotnym.The subject of the invention is a process for the preparation of m-ethylthioaniline of formula 1. This compound is an intermediate for the preparation of thiethylperazine maleate, used as a drug with specific antiemetic activity.

Z literatury (T. Zinke, J. Miller, Berichte, 46 I, 1913, strony 775-786) znany jest pięcioetapowy sposób wytwarzania m-etylotioaniliny z kwasu m-aminobenzenosulfonowego (kwasu metanilowego). Sposób ten polega na acetylowaniu kwasu metanilowego w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, następnie przeprowadzeniu soli sodowej kwasu m-acetyloaminobenzenosulfonowego w chlorku kwasu m-acetyloaminobenzenosulfonowego za pomocą pięciotlenku fosforu, redukcji chlorku pyłem cynkowym w środowisku etanolu i kwasu solnego do disiarczku di-(m-acetyloaminofenylowego), alkilowaniu disiarczku siarczanem dietylu do m-etylotioacetanilidu, a następnie hydrolizie w celu usunięcia zabezpieczającej grupy acetylowej.A five-step process for the preparation of m-ethylthioaniline from m-aminobenzenesulfonic acid (methanilic acid) is known from the literature (T. Zinke, J. Miller, Berichte, Jan 46, 1913, pages 775-786). This method consists in acetylating methanilic acid in an aqueous solution of sodium hydroxide, then converting the sodium salt of m-acetylaminobenzenesulfonic acid in m-acetylaminobenzenesulfonic acid chloride with phosphorus pentoxide, reducing chloride with zinc dust in ethanol and hydrochloric acid to di- (m-acetylaminophenyl disulfide) ), alkylation of the disulfide with diethyl sulfate to m-ethylthioacetanilide, followed by hydrolysis to remove the acetyl protecting group.

Znany jest również sposób wytwarzania m-etylotioaniliny z chlorku kwasu m-nitrobenzenosulfonowego (Zh. Org. Khim., 6(4), 1970, strony 809-812). Polega on na redukcji chlorku kwasu m-nitrobenzenosulfonowego do 3-aminotiofenolu pyłem cynkowym w stężonym kwasie solnym, przebiegającej z bardzo niską wydajnością 20% i wymagającej bardzo długiego czasu reakcji, rzędu 30 godzin, a następnie alkilowaniu 3-aminotiofenolu bromkiem etylu z wydajnością 80%.There is also known a process for the preparation of m-ethylthioaniline from m-nitrobenzenesulfonic acid chloride (Zh. Org. Khim., 6 (4), 1970, pages 809-812). It consists in the reduction of m-nitrobenzenesulfonic acid chloride to 3-aminothiophenol with zinc dust in concentrated hydrochloric acid, proceeding with a very low efficiency of 20% and requiring a very long reaction time of 30 hours, and then alkylation of 3-aminothiophenol with ethyl bromide with the efficiency of 80% .

Tak więc znane sposoby wytwarzania m-etylotioaniliny są bardzo uciążliwe w przemysłowym stosowaniu z uwagi na trudne technologicznie procesy i wydłużone cykle syntezy. Są one również nieefektywne ze względu na niskie wydajności sumaryczne.Thus, the known processes for the preparation of m-ethylthioaniline are very burdensome to use industrially due to technologically difficult processes and extended synthesis cycles. They are also inefficient due to low cumulative performances.

Ponadto z polskiego opisu patentowego nr 56970 znany jest sposób otrzymywania mmetylotioaniliny, polegający na redukcji chlorku kwasu m-nitrobenzenosulfonowego pyłem cynkowym w środowisku kwasu siarkowego z utworzeniem krystalicznego osadu siarczanu m-aminotiofenolu, a następnie alkilowaniu siarczanem metylu. Jednakże wielokrotne próby eksperymentalne przeprowadzenia redukcji sposobem opisanym w polskim opisie patentowym nr 56970 wykazały, ze w podanych warunkach nie otrzymuje się osadu siarczanu m-aminotiofenolu, lecz osad siarczanu cynku. Tak więc nie jest możliwe odtworzenie tego sposobu przez specjalistę.Moreover, the Polish patent specification No. 56970 describes a method for the preparation of mmethylthioaniline, consisting in the reduction of m-nitrobenzenesulfonic acid chloride with zinc dust in a sulfuric acid environment to form a crystalline precipitate of m-aminothiophenol sulfate, followed by alkylation with methyl sulfate. However, multiple experimental attempts to carry out the reduction using the method described in the Polish patent specification No. 56970 showed that under the given conditions no m-aminothiophenol sulfate precipitate was obtained, but zinc sulfate precipitate. Thus, it is not possible for a skilled person to reproduce this method.

168 865168 865

Okazało się, że m-etylotioanilinę można otrzymać z wysoką wydajnością, stosując jako substrat chlorek kwasu m-nitrobenzenosulfonowego, jeżeli redukcję przeprowadzi się pyłem cynkowym w środowisku kwasu solnego, ewentualnie w obecności emulgatora, wydzielając z mieszaniny reakcyjnej produkt redukcji, chlorek m-aminotiofenylocynku o wzorze 3, który poddaje się alkilowaniu.It turned out that m-ethylthioaniline can be obtained with high yield, using m-nitrobenzenesulfonic acid chloride as a substrate, if the reduction is carried out with zinc dust in a hydrochloric acid medium, possibly in the presence of an emulsifier, releasing the reduction product from the reaction mixture, m-aminothiopheny zinc chloride with formula 3, which is alkylated.

Sposobem według wynalazku chlorek kwasu m-nitrobenzenosulfonowego o wzorze 2, zawieszony w roztworze kwasu solnego o stężeniu od 12 do 15% wagowych, korzystnie w obecności emulgatora redukuje się, dozując pył cynkowy w temperaturze poniżej 15°C, korzystnie w zakresie temperatur 8-10°C, po czym ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze około 95°C. Następnie po zobojętnieniu wydziela się chlorek m-aminotiofenylocynku o wzorze 3, który dodaje się do mieszaniny alkilującej, składającej się z siarczanu dietylowego i wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa do temperatury 90-95°C. Produkt wyodrębnia się w znany sposób.In the process according to the invention, m-nitrobenzenesulfonic acid chloride of the formula II, suspended in a hydrochloric acid solution with a concentration of 12 to 15% by weight, preferably in the presence of an emulsifier, is reduced by dosing zinc dust at a temperature below 15 ° C, preferably in the temperature range 8-10 ° C and the reaction mixture is heated to about 95 ° C. Subsequently, after neutralization, m-aminothiophenyl zinc chloride III is separated, which is added to the alkylating mixture consisting of diethyl sulfate and aqueous sodium hydroxide solution and heated to 90-95 ° C. The product is isolated in a known manner.

Przy stężeniu kwasu solnego poniżej 12% wagowych wydajność reakcji maleje, natomiast przy stężeniu kwasu solnego powyżej 15% wagowych rośnie obciążenie mieszaniny poreakcyjnej solami nieorganicznymi, co utrudnia jej obróbkę i niekorzystnie wpływa na czystość produktu.At a hydrochloric acid concentration below 12% by weight, the reaction efficiency decreases, while at a hydrochloric acid concentration above 15% by weight, the loading of the post-reaction mixture with inorganic salts increases, which makes its processing difficult and adversely affects the purity of the product.

Korzystnie stosuje się kwas solny o stężeniu około 13% wagowych.Hydrochloric acid is preferably used at a concentration of about 13% by weight.

Jako emulgator korzystnie stosuje się emulgatory niejonowe, zwłaszcza produkty kondensacji tlenku etylenu z nasyconymi kwasami tłuszczowymi, jak na przykład Rokacet S-7, i ich mieszaniny.The emulsifier used is preferably non-ionic emulsifiers, in particular condensation products of ethylene oxide with saturated fatty acids, such as, for example, Rokacet S-7, and mixtures thereof.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku mieszaninę alkilującą wytwarza się przez wkroplenie stężonego kwasu siarkowego do bezwodnego etanolu w temperaturze 40°C.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the alkylating mixture is prepared by dropwise addition of concentrated sulfuric acid to anhydrous ethanol at a temperature of 40 ° C.

Związek pośredni w sposobie według wynalazku, chlorek m-aminotiofenylocynku o wzorze 3 jest związkiem nowym, dotychczas nieopisanym w literaturze.An intermediate in the process according to the invention, m-aminothiophenyl zinc chloride of the formula III is a novel compound, hitherto not described in the literature.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się m-etylotioanilinę o wzorze 1 z całkowitą wydajnością rzędu 60% bez konieczności zabezpieczania grupy aminowej. Czas potrzebny do wytworzenia m-etylotioaniliny sposobem według wynalazku jest znacznie krótszy w porównaniu ze sposobami znanymi ze stanu techniki. Czystość produktu wynosi prawie 100%.The m-ethylthioaniline of formula I is obtained by the process of the invention in an overall yield of 60% without the need to protect the amino group. The time needed to prepare m-ethylthioaniline by the process of the invention is much shorter than that of the prior art methods. The purity of the product is almost 100%.

Wynalazek objaśniają szczegółowo poniższe przykłady, w których podano szczególnie korzystne warianty jego realizacji, nie ograniczając jego zakresu.The invention is illustrated in detail by the following examples which give particular preferred embodiments of its embodiment without restricting its scope.

Przykład I. Otrzymywanie chlorku m-aminotiofenylocynkuExample I. Preparation of m-aminothiophenyl zinc chloride

Do 3,3 1 13% wodnego roztworu kwasu solnego dodano 9 g emulgatora Rokacet S-7 i całość ochłodzono do temperatury 0-3°C. Następnie dodano 168 g chlorku kwasu m-nitrobenzenosulfonowego o czystości 98,3%, po czym w przepływie azotu dozowano w ciągu 2-3 godzin 390 g pyłu cynkowego, utrzymując temperaturę 8-10°C. Po dodaniu całej ilości pyłu cynkowego mieszaninę reakcyjną ogrzano ostrożnie (w temperaturze około 60°C następuje stopienie resztek nieprzereagowanego chlorku kwasu m-nitrobenzenosulfonowego i jego szybka redukcja, co powoduje związany z tym skok temperatury) do temperatury 95°C i utrzymywano w tej temperaturze przez około 15 minut.9 g of Rokacet S-7 emulsifier were added to 3.3 L of a 13% aqueous solution of hydrochloric acid and cooled to 0-3 ° C. 168 g of m-nitrobenzenesulfonic acid chloride with a purity of 98.3% were then added, then 390 g of zinc dust were metered in over 2-3 hours under nitrogen flow, maintaining the temperature at 8-10 ° C. After all zinc dust had been added, the reaction mixture was carefully heated (at a temperature of about 60 ° C, the remaining unreacted m-nitrobenzenesulfonic acid chloride was melted and rapidly reduced, resulting in a temperature jump) to 95 ° C and kept at this temperature for about 15 minutes.

Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono nieprzereagowany pył cynkowy. Przesącz ogrzano do temperatury około 60°C i w tej temperaturze wkroplono do niego 355 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do uzyskania pH roztworu około 5. Po zakończeniu wkraplania roztworu wodorotlenku sodowego i ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrącony brązowy, nierozpuszczalny w wodzie osad odsączono i przemyto go wodą.After cooling the reaction mixture to room temperature, the unreacted zinc dust was filtered off. The filtrate was heated to a temperature of about 60 ° C, and at this temperature, 355 ml of 40% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to it until the pH of the solution was approximately 5. After the addition of the sodium hydroxide solution was completed and the solution was cooled to room temperature, a brown, water-insoluble precipitate formed was filtered off and washed with water. water.

Próbkę otrzymanego surowego osadu przemyto dokładnie wielokrotnie wodą destylowaną i poddano go analizie metodą miareczkowania kompleksometrycznego wersenianem disodowym w celu oznaczenia zawartości cynku. Stwierdzona w ten sposób zawartość cynku wynosi 29,23% wag. (obliczona zawartość teoretyczna dla wzoru C6H6NSZnCl: 29,07%).A sample of the obtained crude precipitate was washed thoroughly with distilled water several times and analyzed by complexometric titration with disodium edetate in order to determine its zinc content. The zinc content thus found is 29.23% by weight. (calculated theoretical content for the formula C6H6NSZnCl: 29.07%).

Widmo IR (tabletka KBr): v (cm'¹) 3452-3110 (NH rozc.), 3100-3000 (CH rozc.), 1650-1550 (NH def.), 1330-1260 (CN rozc.), 900-650 (CH def.), 810-750 (podstawienie meta).IR spectrum (KBr tablet): v (cm ' ¹ ) 3452-3110 (dil NH), 3100-3000 (CH dil), 1650-1550 (NH def), 1330-1260 (CN dil), 900 -650 (CH def.), 810-750 (meta substitution).

168 865168 865

Po wysuszeniu surowego osadu w temperaturze pokojowej otrzymano 137 g chlorku m-aminotiofenylocynku o czystości oznaczonej metodą kompleksometryczną 85,7%, co stanowi 77% wydajności teoretycznej.After drying the crude precipitate at room temperature, 137 g of m-aminothiophenyl zinc chloride were obtained with a purity determined by complexometric method of 85.7%, which is 77% of theoretical yield.

Przykład U. Otrzymywanie m-etylotioanilinyExample U. Preparation of m-ethylthioaniline

Do 88 ml bezwodnego' etanolu wkroplono 79 ml stężonego kwasu siarkowego, regulując wkraplanie tak, aby temperatura nie przekraczała 40°C. Po zakończeniu wkraplania zawartość kolby ochłodzono do temperatury 20-30°C. W drugiej kolbie rozpuszczono 318 g wodorotlenku sodu w 1,06 1 wody. Do otrzymanego roztworu wodorotlenku sodu wkroplono wcześniej przygotowaną mieszaninę etylującą w takim tempie, aby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończeniu dozowania mieszaniny etylującej dodano jednorazowo 151 g chlorku m-aminotiofenylocynku o czystości 85,7%. Następnie całość ogrzewano w temperaturze 90-95°C w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano m-etylotioanilinę toluenem. Z ekstraktu oddestylowano toluen, a pozostałość rozdestylowano pod próżnią, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 124-125°C/266,6-399,9Pa. Otrzymano 70,2 g produktu o czystości 98,5%, co stanowi 78,3% wydajności teoretycznej.79 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise to 88 ml of anhydrous ethanol, controlling the dropwise so that the temperature did not exceed 40 ° C. After completion of the dropwise addition, the contents of the flask were cooled to 20-30 ° C. In a second flask, 318 g of sodium hydroxide was dissolved in 1.06 L of water. The previously prepared ethylating mixture was added dropwise to the obtained sodium hydroxide solution at such a rate that the temperature did not exceed 40 ° C. After the dosing of the ethylating mixture was finished, 151 g of m-aminothiophenyl zinc chloride with a purity of 85.7% were added all at once. It was then heated at 90-95 ° C for 2 hours, then cooled to room temperature and m-ethylthioaniline was extracted with toluene. Toluene was distilled from the extract and the residue was distilled in vacuo, collecting the fraction boiling at 124-125 ° C / 266.6-399.9 Pa. The obtained product was 70.2 g of 98.5% purity, which is 78.3% of theory.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 1.50

Claims

Patent claims

A method for the preparation of m-ethylthioaniline of the formula 1, consisting in the reduction of m-nitrobenzenesulfonic acid chloride with zinc dust in a hydrochloric acid medium, characterized in that m-nitrobenzenesulfonic acid chloride of the formula 2, suspended in a hydrochloric acid solution with a concentration of 12 to 15 % by weight, preferably in the presence of an emulsifier, is reduced by dosing zinc dust at a temperature below 15 ° C, and then the reaction mixture is heated to about 95 ° C, m-aminothiophenyl zinc chloride of formula 3 is released, which is added to the alkylating mixture. consisting of diethyl sulphate and sodium hydroxide, the mixture is heated to 90-95 ° C and the product is then isolated in the usual manner.

2. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the emulsifier is a non-ionic emulsifier, especially condensation products of ethylene oxide with saturated fatty acids or mixtures thereof.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the ethylating mixture is prepared by dropping concentrated sulfuric acid into anhydrous ethanol at a temperature of about 40 ° C.