PL169045B1

PL169045B1 - Sposób wytwarzania tabletki farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania hipercholesterolemii PL

Info

Publication number: PL169045B1
Application number: PL92301951A
Authority: PL
Inventors: Robert W Shen; Jeffrey E Price
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-23
Publication date: 1996-05-31
Also published as: RU2108090C1; WO1993000915A1; SK281920B6; DE69227773D1; FI106843B; NO307686B1; AU669664B2; JP3313710B2; CZ282693A3; AU2293392A; EP0592594B1; SK194A3; CZ286958B6; FI935943L; HU222242B1; KR100240362B1; ATE173931T1; JPH06509097A; ES2124736T3; CA2110166C

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletki farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania hiper- cholesterolemii zawierajacej okolo 1000 mg subtelnie zmielonego chlorowodorku kolesty- polu, poliwinylopirolidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu, która ma twardosc wyzsza od 40 SCU i kruchosc 0-0,1 %/15 minut, znamienny tym, ze do odwodnionej zawiesiny subtelnie zmielonego chlorowodorku kolestypolu dodaje sie 10-200 mg poliwiny- lopirolidonu, suszy sie wytworzona mieszanine, rozdrabnia sie wysuszony material, do rozdrobnionego materialu dodaje sie 1-50 mg koloidalnego dwutlenku krzemu i 1-30 mg stearynianu magnezu i sprasowuje sie wytworzona mieszanine na tabletki. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania hipercholesterolemii, zawierającej skuteczną ilość chlorowodorku kolestypolu. Sposobem według wynalazku otrzymuje się wyjątkowe i nowe tabletki o dużej sile działania (np. 1000 mg) chlorowodorku kolestypolu o korzystnej twardości, kruchości i grubości.

Kolestypol jest zasadową żywica anionowymienną opisanąjako kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu (chlorowodorek) o wysokiej masie cząsteczkowej, w którym w przybliżeniu 1z 5 aminowych azotów jest protonowany. Można go także nazwać chlorowodorkiem kopolimeru dietylenotriaminy i epichlorohydryny. Jest to jasnożółta żywica, która jest higroskopijna i pęcznieje po umieszczeniu w wodzie lub płynach wodnych. Patrz Merck Index (wyd. 10) nr 2440, str. 2438.

Chlorowodorek kolestypolu jest dostępny w handlu w postaci granulowanej jako COLESTID^r Granulki. Patrz Physicians Desk Reference (PDR) wyd. 42, str. 2119 (1988).

169 045

COLESTID^r Granulki są sprzedawane jako środek przeciw hiperlikemii do stosowania doustnego. Sąto granulki bez smaku i bez zapachu, aczkolwiek mogąmieć wyraźną konsystencję ziarnistą po zawieszeniu w płynach spożywanych doustnie.

Cholesterol jest głównym i prawdopodobnie jedynym prekursorem kwasów żółciowych. Podczas normalnego trawienia kwasy żółciowe są wydzielane w postaci żółci przez wątrobę i pęcherzyk żółciowy do jelit. Kwasy żółciowe emulgują materiały tłuszczowe i lipidowe, które znajdują się w pokarmach, ułatwiając w ten sposób absorpcję. Główna część wydzielanych kwasów tłuszczowych jest ponownie absorbowana z jelit i zawracana przez krążenie wrotne do wątroby, uzupełniając w ten sposób cykl jelitowo-wątrobowy. W normalnej surowicy znajduje się tylko bardzo mała ilość kwasów żółciowych. Physicians Desk Reference (P.D.R.) wyd. 42, str. 2115.

Chlorowodorek kolestypolu, sprzedawany np. jako COLESTID Granulki, jest zalecany do terapii wspomagającej obok diety do zmniejszania podwyższonego poziomu cholesterolu w surowicy u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (podwyższony poziom lipoprotein o niskiej gęstości). Te granulki muszą być przyjmowane doustnie i typowo wymagają do konsumpcji doustnej mieszaniny z nośnikiem o przyjemnym smaku.

Typowa dawka dzienna COLESTIDU Granulek stosowana w przypadku hipercholesterolemii zmienia się od 15 do 30 g/dzień. Pacjenci przyjmujący ten lek zwykłe muszą przyjmować go przez całe życie, aby utrzymać zmniejszony poziom cholesterolu w surowicy.

Jednak granulki COLESTIDU nie są dobrze tolerowane przez pacjentów z powodu chropowatości ich powierzchni, co poważnie obciąża farmaceutyczną elegancję i akceptację przez pacjentów. Ponadto stosowanie formulacji granulowanych oznacza, że lek musi być zmieszany z ciekłym nośnikiem podczas konsumpcji, co jest niedogodne dla wielu pacjentów. Na przykład, aby przyjąć taki lek pacjent musi odmierzyć proszek, zdyspergować go w ciekłym nośniku i wypić całość. Zatem potrzebnajest bardziej elegancka i dogodna postać chlorowodorku kolestypolu, taka jak tabletek.

W zgłoszeniu patentowym USA nr 07/623,904, zgłoszonym 19 grudnia 1990 (któremu odpowiada publikacja międzynarodowa nr WO 89/12452, opublikowana 28 grudnia 1989) ujawniony jest drobno zmielony chlorowodorek kolestypolu i wytworzone z niego tabletki. Niektóre różnice między tymi tabletkami i tabletkami otrzymanymi sposobem według niniejszego wynalazku są zestawione w tabeli 1. W tabeli 2 przedstawione są niektóre z różnic między procesami stosowanymi do wytwarzania tych dwóch różnych tabletek.

Według tabeli 1, tabletki otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku są twardsze niż znane tabletki, ale jeszcze łatwo się rozpadają. Tabletki te korzystnie są mniejsze niż tabletki znane ze stanu techniki. Inne korzystne własności tabletek, takie jak kruchość i czas rozpadu, także są przedstawione w tabeli.

Według tabeli 2, w sposobie według wynalazku stosuje się metodę granulacji mokrej w etapie wytwarzania masy tabletkowej, a nie bezpośrednią kompresję, unikając w ten sposób powtórnego suszenia materiału. Niniejszy wynalazek wykorzystuje jednoetapowy proces suszenia, podczas gdy w znanym stanie techniki stosuje się dwuetapowy proces suszenia. Te i inne różnice zilustrowane są w przykładach poniżej.

W Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, wyd. przez H.A. Lieberman i L. Lachmana (1980), Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork i Bazylea, str. 114-116, 122-129, 184-185, znajduje się opis granulacji mokrej, która jest dobrze znaną metodą wytwarzania granulatu do tabletkowania. Stwierdza się, że jest to proces, który wykorzystuje się do wytwarzania tabletek o wysokiej dawce leku. Opisanych jest także kilka substancji pomocniczych, takich jak środki wiążące, które stosuje się w formulacjach do tabletek obok substancji czynnej. Wymienione są następujące środki wiążące, które stosuje się w granulacji mokrej: skrobia, skrobia wstępnie zżelowana, żelatyna, poliwinylopirolidon, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, etyloceluloza, poliakryloamidy, poliwinylooksazolidon i polialkohol winylowy. Stwierdza się, że środek wiążący ma podstawowe znaczenie dla jednorodności wielkości cząstek granulatu, odpowiedniej twardości, łatwości tłoczenia i ogólnej jakości tabletki.

169 045

Poliwinylopirolidon, znany także jako PVP i Povidon, jest dobrze znanym środkiem wiążącym do tabletek i substancją pomocniczą do granulowania. Farmakopea amerykańska USP XXTT (1990) “Povidone” str. 1118.

Z publikowanego zgłoszenia europejskiego 0 347 748 znana jest kompozycja do powlekania granulek leku, która jest złożona z polimeru, takiego jak povidon i mikrokrystalicznej celulozy. Uważa się, że materiał polimeryczny pełni funkcję takiego środka wiążącego i nośnika dla celulozy mikrokrystalicznej, a celuloza mikrokrystaliczna nadaje granulkom doskonałą podatność na tłoczenie.

W Remington Pharmaceutical Sciences, RPS, John E. Hoover, Managiny Editor, wyd. 14, (1970) Mack Publishing Co., Pa, str. 1655-1659 opisane są różne etapy i urządzenia, które mogą być stosowane w metodzie granulacji mokrej przy wytwarzaniu tabletek.

Znany jest chlorowodorek kolestypolu w postaci kulistych perełek, w których co najmniej 75% cząstek wagowo lub objętościowo ma średnicę większą niż 100 pm, a 30% wagowo lub objętościowo ma średnicę większą niż 80 pm. Patrz PDR, jak wyżej, str. 2115. Znane jest także stosowanie doustnego preparatu chlorowodorku kolestypolu w postaci kulistych perełek do leczenia hipercholesterolemii. Patrz np. opis patentowy USA 3 692 895.

Chlorowodorek kolestypolu w postaci bardzo drobnych kuleczek znany jest z międzynarodowej publikacji WO 90/02148, z dnia 8 marca 1990.

Opis patentowy USA 4 404 346 ujawnia i zastrzega sposób zmniejszania wielkości cząstek żywicy cholestyraminy o działaniu przeciwhipercholesterolemicznym. Sproszkowaną żywicę cholestyraminową wytwarza się przez spęcznienie lub obkurczanie cząsteczek żywicy przez kontakt z wodą lub rozpuszczalnikiem organicznym w celu wprowadzenia naprężenia do cząstek i proszkowanie spęcznionych lub obkurczonych cząstek przez mielenie ich w obrotowym młynie tarczowym. Uzyskano cząstki o takiej wielkości, że 90% wag. i/lub 90% liczby cząstek ma średnicę poniżej 30 pm w stanie mokrym spęcznionym.

Z opisu patentowego EP-0026574 znany jest sposób zmniejszania wielkości cząstek syntetycznych polimerycznych żywic jonowymiennych lub adsorbujących ogólnie, a konkretnie cholestyraminy. Znana jest także sproszkowana syntetyczna polimeryczna żywicajonowymienna lub adsorbująca otrzymana tym sposobem, sproszkowana cholestyramina wytworzona tym sposobem i same żywice w preparatach farmaceutycznych.

Z opisu patentowego USA 3 692 895 znany jest sposób wykorzystania chlorowodorku kolestypolu do zmniejszenia hipercholesterolemii u ludzi. Ujawniono kompozycje (obejmujące tabletki i kapsułki) i sposoby zmniejszania hipercholesterolemii u ssaków i ptaków. Kompozycje i sposoby wykorzystują skuteczną doustnie ilość nietoksycznego polimeru wytworzonego z polietylenopoliaminy takiej jak tetraetylenopentaamina i substancji dwufunkcyjnej takiej jak epichlorohydryna lub 1,2:3,4-diepoksybutan.

Z opisu patentowego USA 4 439 419 znany jest sposób zastosowania chlorowodorku kolestypolu do zobojętniania kwasów żołądkowych i leczenia nadkwasoty u ludzi wykazujących nadmierną kwasowość żołądkową oraz leczenie wrzodów.

Korzystna metoda wytwarzania chlorowodorku kolestypolu do zastosowania medycznego jest znana z opisu patentowego USA 3 803 237 jako “proces perełkowy”. Z opisu patentowego USA 4 631 305 znane sątłoczone tabletki zawierające materiał polimeryczny, taki jak chlorowodorek kolestypolu jako środek rozsadzający tabletki.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletki farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania hipercholesterolemii, która zawiera około 1000 mg subtelnie zmielonego chlorowodorku kolestypolu, poliwinylopirolidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu i która ma następujące właściwości fizyczne:

Twardość powyżej 4-0 SCU

Kruchość 0-0,1%/l 5 minut

Sposób według wynalazku polega na tym, że do odwodnionej zawiesiny subtelnie zmielonego chlorowodorku kolestypolu dodaje się 10-200 mg poliwinylopirolidonu, suszy się wytworzoną mieszaninę, rozdrabnia się wysuszony materiał, do rozdrobnionego materiału dodaje się 1 -50 mg

169 045 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1-30 mg stearynianu magnezu i sprasowuje się wytworzoną mieszaninę na tabletki.

Przez “twardość” rozumie się wielkość siły potrzebnej do rozkruszenia tabletki umieszczonej wzdłużnie w twardościomierzu. Mierzy się ją w jednostkach Strong Cobb’a (SCU).

“Kruchość” jest miarą trwałości tabletki potrzebnej aby wytrzymała ruchy obrotowe bębna powlekającego i etap pakowania. Mierzy się jąco pewien czas, z przerwami takimi jak 15 minut, w kruchościomierzu Roche.

Przez “grubość” rozumie się wysokość tabletki zmierzoną mikrometrem.

“Czas rozpadu” jest to czas potrzebny dla rozpadu tabletki w oczyszczonej wodzie (37°C) i mierzy się go w minutach.

Przez “zawiesinę” drobno zmielonego chlorowodorku kolestypolu rozumie się mieszaninę kuleczek chlorowodorku kolestypolu i wody w stosunku od 5 do 1 (wody do kuleczek) do stosunku 12 do 1 (wody do kuleczek), którą zmielono w precyzyjnej przyrostowej maszynie tnącej,· takiej jak młyn Comitrol, zgodnie ze sposobem opisanym w międzynarodowej publikacji Nr WO 89/12452, z dnia 28 grudnia 1989. Perełki chlorowodorku kolestypolu wytwarza się w “procesie perełkowym”, opisanym w opisie patentowym USA 3 803 237 i możnaje wykorzystać w zawiesinie w stanie suchym (np. wzór B-3 na schemacie B) lub w stanie mokrym (np. A-3 na schemacie A), przy czym korzystny jest stan mokry. Perełki można także wytworzyć w “procesie drobnych perełek”, który jest opisany w międzynarodowej publikacji w WO 90/02148, z dnia 8 marca 1990.

Przez “drobno zmielone” rozumie się zasadniczo nie kulistą formę chlorowodorku kolestydu (ponad 95% niekulistych pokruszonych cząstek, korzystnie ponad około 99%), w której ponad 75% cząstek wagowo lub objętościowo ma średnicę mniejszą niż około 100 pm, bardziej korzystnie więcej niż około 75% cząstek wagowo lub objętościowo ma średnicę mniejszą niż około 65 pm i więcej niż około 30% cząstek (jako procent ich całkowitej masy lub objętości) ma średnicę mniejsząniż około 30 pm. Średnicę cząstek można zmierzyć standardową techniką rozpraszania światła. “Drobno zmielona” forma chlorowodorku kolestypolu jest także opisana w publikacji międzynarodowej nr WO 89/12452, z dnia 28 grudnia 1989, powołanej powyżej.

Termin “odwodniona” oznacza, że z zawiesiny usunięto wodę znanym konwencjonalnym sposobem, obniżając zawartość wilgoci do 74-85%, a korzystnie 80%.

U pacjentów z hiperlipemią, u których poziom cholesterolu w surowicy wynosi powyżej 200 mg na 100 ml, tabletki wytworzone sposobem według wynalazku wykazywały skuteczne obniżenie poziomu cholesterolu.

Aktualne dane kliniczne wykazują, że podawanie takim pacjentom dwóch 1000 mg tabletek dwa razy dziennie obniża poziom cholesterolu o około 12%, a podawanie 8 tabletek 1000 mg dwa razy dziennie - o około 24%.

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku zwykle mają następujące cechy fizyczne: masa tabletki: 1017 mg - 1079 mg i czas rozpadu - mniej niż 5 minut. Tabletki mogą być tłoczone i korzystna masa tabletki wynosi około 1048 mg, twardość 40 do 50 SCU, a grubość 0,8128 cm - 0,8636 cm.

W sposobie według wynalazku jako substancje pomocnicze stosuje się poliwinylopirolidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu. Korzystnie stosuje się od około 40 do około 50 mg poliwinylopirolidonu, od około 5 do około 10 mg koloidalnej krzemionki i od około

2,5 do 3,5 mg stearynianu magnezu, a najkorzystniej około 490 mg poliwinylopirolidonu, około 5 mg koloidalnej krzemionki i około 3 mg stearynianu magnezu. Korzystną ilością poliwinylopirolidonu jest 40 mg.

W sposobie według wynalazku na tabletkę można jeszcze nałożyć powłoczkę uszczelniającą zawierającą octanoftalan -celulozy i triacetynę. Ilość tych składników w powłoczce uszczelniającej korzystnie wynosi -2 do 100 mg octanoftalanu celulozy i od około 0,5 do około 20 mg triacetyny, przy czym najkorzystniej około 15,6 mg octanoftalanu celulozy i około 3,12 mg triacetyny.

169 045

Na tabletkę można także nałożyć powłóczkę przezroczystą, oprócz uszczelniającej, składającą się z hydroksypropylometylocelulozy i triacetyny. Ilości tych składników w powłoczce przezroczystej korzystnie wynoszą; od około 5 do około 100 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 E5 o lepkości 5-10*3 Pa-s, od około 5 do około 100 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 15-10-3 P_a.- i od około 2 do około 80 mg triacetyny, najkorzystniej około 30 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 E5 o lepkości 5-10*3 Pa-s, około 30 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 15-10-3 Pa-s i około 12 mg triacetyny.

Tabletki powleka się, aby utrzymać strukturalną całość po wystawieniu na działanie wilgotnego powietrza nie przedłużając istotnie czasu rozpadu. W ten sposób wytwarza się trwałą postać użytkową.

Powlekane tabletki z wykańczającą powłoczkąwytworzone sposobem według wynalazku typowo mająnastępującącharakterystykę fizyczną: masa tabletki: 1100 -1230 mg; czas rozpadu: poniżej 30 minut; twardość: powyżej 60 SCU; grubość 0,508 cm -1,02 cm, kruchość: 0 - 0,1%/15 minut. Korzystnie, tabletki mająmasę około 1138 mg, twardość 70 - 80 SCU, grubość 0,952 cm i kruchość 0%/l 5 minut.

Poliwinylopirolidon jako środek wiążący dodaje się zwykle raczej w etapie granulacji mokrej a nie przygotowywania masy tabletkowej, jak w sposobie według wynalazku. Eliminuje to etap ponownego nawilżania/suszenia, co oszczędza czas i redukuje koszty. Aczkolwiek niezamierza się ograniczać teorią, uważa się, że dodawanie poliwinylopirolidonu, zgodnie ze sposobem według wynalazku, może zwiększyć spójność cząsteczek chlorowodorku kolestypolu, w których występują dwa podstawowe wiązania, siły wzajemnego oddziaływania i siły wewnętrzne. Dodatek poliwinylopirolidonu w procesie wytwarzania chlorowodorku kolestypolu może zwiększyć spójność wiązań międzycząsteczkowych i wewnątrzcząsteczkowych, dzięki charakterowi struktury polimerycznej.

Schemat A przedstawia sposób według niniejszego wynalazku, w którym stosuje się jednoetapową metodę suszenia, obejmującą granulację na mokro masy tabletkowej. Schemat B przedstawia alternatywną metodę granulowania na mokro, która wykorzystuje dwuetapowy proces suszenia podobny do tego, jaki ma miejsce podczas farmaceutycznego wytwarzania granulowanych tabletek. Tabletki były wytwarzane obiema metodami i okazało się, że schemat A jest dużo bardziej skuteczny niż schemat B.

S C H E MA T A.

Schemat A opisuje korzystną metodę wytwarzania powlekanych tabletek 1000 mg chlorowodorku kolestypolu.

Związki A-1 i A-2 polimeryzuje się i sieciuje sposobem według opisu patentowego USA 3 803 237. Do wytworzonego materiału dodaje się wodę w stosunku 5 części wody na 1 część wytworzonego materiału do 12 części wody na 1 część wytworzonego materiału i uzyskuje się zawiesinę chlorowodorku kolestypolu (A-3). Korzystny jest stosunek 12 części oczyszczonej wody USP najedną część wytworzonego materiału. Zawiesinę miele się w precyzyjnej przyrostowej maszynie tnącej, takiej jak młyn Comitrol i otrzymuje się zmieloną zawiesinę chlorowodorku kolestypolu (A-4) o wilgotności około 92%. Zmieloną zawiesinę odwadnia się i otrzymuje się zmielony odwodniony chlorowodorek kolestypolu (A-5) o wilgotności około 80%. Do zmielonego odwodnionego chlorowodorku kolestypolu dodaje się środek wiążący Povidon USP K = 30 w ilości 4% i otrzymuje się zmielony, odwodniony chlorowodorek kolestypolu z povidonem (A-6). Materiał granulowany na mokro przepuszcza się przez suszarkę, taką jak suszarka Wyssmont lub suszarka próżniowa Inox aż do straty podczas suszenia do poniżej 1 % wilgotności i otrzymuje się agregaty wysuszonego zmielonego chlorowodorku kolestypolu z povidonem (A-7). Korzystne jest zastosowanie suszarki próżniowej Inox. Następnie rozbija się agregaty stosując młyn mikroproszkowy z sitem 046 lub inny odpowiedni młyn taki jak Comil, aby rozbić agregaty utworzone podczas suszenia. Dodaje się koloidalny dwutlenek krzemu jako środek poślizgowy i zapobiegający zbrylaniu oraz dodaje się stearynian magnezu jako substancję smarującą. Z wytworzonego materiału magnezu tłoczy się tabletki stosując prasę ze stemplem D (siła kompresji 35 585 - 44 482 N i otrzymuje się wytłoczone tabletki (A-8).

169 045

Na tabletce umieszcza się powłoczkę uszczelniając z octanoftalanu celulozy NF (CAP), którą rozpuszcza się w mieszaninie ketonu metylowo-etylowego (NEK) i bezwodnego alkoholu 3 A i otrzymuje się tabletki z powłoczkąuszczelniającą(A-9). Triacetynę zgodnie z wymaganiami farmakopei amerykańskiej stosuje się jako plastyfikator dla roztworu CAP. Ten roztwór uszczelniający daje barierę, która pozwala na naniesienie wodnej powłoczki przezroczystej na powierzchnię tabletki bez zapoczątkowania rozpadu rdzenia tabletki podczas kontaktu.

Natabletce umieszcza się wodnąprzezroczystąpowłoczkę składającąsię zhydroksypropylometylocelulozy E5 2910 według farmakopei amerykańskiej o lepkości 5 -10³Pa-s i 15·10³ Pa-s i otrzymuje się tabletki z przezroczystą powłoczką (A-10). Substancje stałe na przezroczystą powłoczkę rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie, zgodnie z wymaganiami farmakopei amerykańskiej, z użyciem triacetyny USP jako plastyfikatora. Przezroczysta powłoczka nadaje tabletkom- odporność na spęcznienie, gdy są wystawione na działanie wilgotnego środowiska.

W końcu tabletkę woskuje się woskiem Carnauba NF nr 120 w celu ułatwienia jej pakowania i otrzymuje się powlekaną tabletkę z 1000 mg chlorowodorku kolestypolu (A-11).

schemat B

Schemat B opisuje alternatywną metodę wytwarzania powlekanej tabletki 1000 mg chlorowodorku kolestypolu według niniejszego wynalazku.

Związki B-1 i B-2 polimeryzuje się i sieciuje sposobem według opisu patentowego USA 3 803 237. Wytworzony materiał przemywa się wodą w stosunku 8 części oczyszczonej wody USP na 1 część wytworzonego materiału, po czym suszy się do wilgotności poniżej 1% i otrzymuje się chlorowodorek kolestypolu USP (B-3). (Patrz np. “proces perełkowy” według opisu patentowego USA 3 803 237). Do chlorowodorku kolestypolu USP dodaje się wodę w stosunku 5 części wody na 1 część chlorowodorku kolestypolu USP do 12 części wody na 1 część chlorowodorku kolestypolu USP. Korzystnie jest stosunek 12 części oczyszczonej wody USP na 1 część chlorowodorku kolestypolu USP. Chlorowodorek kolestypolu USP i wodę miesza się i otrzymuje zawiesinę chlorowodorku kolestypolu (B-4). Zawiesinę miele się w młynie Comitrol i otrzymuje się zmielonązawiesinę chlorowodorku kolestypolu (B-5). Zawiesinę tę następnie odwadnia się na lejku Buchnera i otrzymuje się zmielony, odwodniony chlorowodorek kolestypolu (B-6). Następnie materiał suszy się do obniżenia zawartości wilgoci do 20% i otrzymuje się zmielony, połowicznie wysuszony chlorowodorek kolestypolu (B-7). (Patrz np. proces ujawniony w międzynarodowej publikacji nr WO 89/12452, z 28 grudnia 1989). Materiał ten umieszcza się w zbiorniku na produkt aparatury ze złożem fluidalnym GLATT. Do GLATT wtryskuje się roztwór povidonu i otrzymuje się granulki chlorowodorku kolestypolu z Povidonem (B-8). Granulki te suszy się w GLATT aż do uzyskania temperatury wylotowej około 60°C i uzyskuje się wysuszone agregaty zmielonego, granulowanego chlorowodorku kolestypolu z Povidonem (B-9). Następnie rozbija się agregaty stosując młyn mikroproszkowy z sitem 046 lub inny odpowiedni młyn taki jak Comil, aby rozbić agregaty utworzone podczas suszenia. Dodaje się koloidalny dwutlenek krzemu jako środek poślizgowy i zapobiegający zbrylaniu oraz dodaje się stearynian magnezu jako substancję smarującą. Z- wytworzonego materiału tłoczy się tabletki stosując Manesty Express ze stemplem D i otrzymuje się wytłoczone - tabletki (B-10).

Wytłoczone tabletki powleka się powłoczką uszczelniającą (B-11), powłoczką przezroczystą (B-12) i woskuje się, jak opisano w schemacie A powyżej i otrzymuje się powlekane tabletki 1000 mg chlorowodorku kolestypolu (B-13).

Chlorowodorek kolestypolu jest usieciowanym polimerem. Związek pęcznieje w fazie wodnej zwiększając swoją objętość 3-4 razy. Jeżeli w chlorowodorku kolestypolu tłoczy się tabletkę bez środka wiążącego, tabletka nie uzyskuje twardości potrzebnej do wytrzymania, powlekania i pakowania. Kruchość takiej tabletki musi być niższa niż 0,1% w 15 , minutach a grubość mniejsza niż 0,86 cm. Tabletki otrzymane sposobem według wynalazku nieoczekiwanie mają te korzystne właściwości, jak szczegółowo opisano w przykładach poniżej.

Przykład I. Chlorowodorek kolestypolu - tabletka 1000 mg (w odniesieniu do schematu A).

1. Proces A:

1) Wytwarzamr zawi esiny (micS/^at^ie-nnelc^nii^^edieąid^r^uiniei

169 045

Wytwarzanie zawiesiny:

Kuleczki chlorowodorku kolestypolu 300

Oczyszczona woda USP 3600 kg

MIESZANIE - W odpowiednim zbiorniku miesza się powyższe składniki przez 30 minut do około 1 godziny lub aż do uwodnienia mieszaniny.

MIELENIE - Przepuszcza się powyższą mieszaninę przez młyn Comitrol 1700 ODWADNIANIE - Przepuszcza się zmielony materiał przez wirówkę Sharpie.

Całkowita wydajność po odwodnieniu około 1620 kg (zawartość wilgoci 82%).

2. Proces B: dodawanie PVP

Przygotowanie roztworu PVP:

Povidon (PVP) 12 kg

Oczyszczona woda USP 3(6 kg

WYTWARZANIE: W odpowiednim zbiorniku miesza się powyższe składniki aż do uzyskania przezroczystego roztworu.

MIESZANIE: Do mieszalnika Pony dodaje się 405 kg zmielonego odwodnionego kolestypolu i 12 kg roztworu povidonu (25%). Miesza się przez 5 minut.

Proces C: Suszenie

Gdy stosuje się suszarkę Wyssmont, suszy się wstępnie materiał przy następujących parametrach:

1) temperatura wlotowa 110°C

2) całkowity czas podawania 12 godz.

3) temperatura wylotowa nie odczytano

4) czas przebywania 3,5

5) końcowa wilgotność 20%

Następnie przesiewa się materiał przez sito nr 8 i suszy się w następujących warunkach:

1) temperatura wlotowa 87,7°C

2) całkowity czas podawania 5 god/.

3) czas przebywania ty5 godz.

4) końcowa wilgotność 0,2%

5) zawartość substancji rozpuszczalnych w wodzie 0,1%

Gdy stosuje się suszarkę próżniową Inox materiał suszy się przy następujących parametrach:

1) temperatura wlotowa 120-160°C

2) próżnia 22-25-10²P_a

3) temperaturę produktu należy utrzymywać poniżej 50°C

4) punkt końcowy suszenia gdy wilgotność spada do poniżej 1% (LOD)

Proces D: Deagregacja (mikronizowanie)

Partię materiału przepuszcza się przez mikropulweryzator (lub inne odpowiednie urządzenie do degradacji) z sitem 046 w kształcie ości śledzia.

Proces E: Mieszanie

Do mieszalnika o pojemności 0,14 m3 typu Patterson-Kelly (PK) dodaje się:

Wysuszony zmielony chlorowodorek kolesty-polu 50 kg Cab-o-sil (Koloidalny dwutlenek krzemu) 250 g

Stearynian magnezu 15 0 g

Miesza się odpowiednio przez 10 minut i 3 minuty.

Proces F: Tłoczenie

Mieszaninę z etapu 5 tłoczy się w urządzeniu Manesty Express z 800 mg stemplem D Motrin (1,89 cm x 0,96 cm, specjalny, kapsułkowaty eliptyczny) z siłą zgniotu 35585 - 44482 N

Własności fizyczne wytłoczonych tabletek były następujące (liczby są przybliżone):

Czas rozpadu (dla 6 tabletek) 4 minuty 53 sekundy

Grubość tabletki 0,83 cm

169 045

Twardość tabletki 43,7 SCU

Masa tabletki 10^66 mg

Kruchość 0-(,11 %/15 minut

Proces G: Wytwarzanie powłoczki uszczelniającej

na tabletkę		na partię 100 kg
1048 mg	Rdzenie wytłoczonych tabletek	103 kg
15,6 mg	Octanfflalan cdulozy NFF	1,544 kg
120 mg	Keton metyłowotetyłowo	11,88 kg
120 mg	Odwodmony alkoho 1 3A S.U>.	11,88 g

3,12 mg W odpowiednim

Triacetyna . 308,9 g zbiorniku miesza się powyższe składniki aż roztwór stanie się przezroczysty i wolny od grudek. Roztwór natryskuje się na partię materiału stosując perforowaną, misę do powlekania typu Accela-Cota o średnicy 121,9 cm przy następujących .parametrach:

Temperatura wlotowa	UGOC
Temperatura wylotowa
a. początkowa		temperatura pokojowa
b. w trakcie		emperatuira ^ł^k^łjłw^^a
Szybkość spryskiwania		430 g/mm.
Ciśnienie w dyszy bezpowietrznej (Graco)	88,964 77,92 N
Szybkość obrotu bębna		0 obn/mm.
Proces H: Wytwarzanie powłoki przezroczystej
na tabletkę			napattio 100 kg
1066 mg	T^t^l^^k^i kolestydu z uszczelniającą	powłoczką	105 kg
30 mg	Hydroksypropylometyłocelułoza o lepkości 5·Kj Pa-s	2,97 kg
30 mg	I lydrł)ksypaopyloIcetylocelulos.a o	^,S^7 kg
	lepkości 15·/0- Pa-s
12 mg	Triacetyna		/,188 kg

860 mg Oczyszczona woda 85,14 kg

Miesza się powyższe składniki, aż do uzyskania przezroczystego roztworu. Roztwór natryskuje się na tabletki w urządzeniu Accela-Cota opisanym powyżej przy następujących parametrach:

1. Temperatura wlotowa	80^50
2. Temperatura wylotowa
a. początkowa	45°C
b. w trakcie	40-45°C
3. Rozpylanie z powietrzem
a. dysza	344,75 kPa
b. cylinder	482,6 kPaa
4. Szybkość natrysku	660 g/mm.
5. Pistolet do opryskiwania Binke’a	4 dysze
6. Czas rozpadu	(0 mm.

Własności fizyczne tabletek z końcową powłoczką były następujące (liczby są przybliżone):

Masa 1188 mg

Czas rozpadu poniżej 30 min.

Twardość 60-80 SCU

Grubość

Kruchość

0,90 cm 0%>/15 min.

Przykład TT. 1000 mg tabletki Colestidu (dotyczy schematu B) kg chlorowodorku kolestypolu USP nawilża się 84 l oczyszczonej wody USP w odpowiednim zbiorniku i miesza się aż do zdyspergowania. W młynie Comitrol miele się na mokro

169 045 chlorowodorek kolestypolu w celu zmniejszenia wielkości cząstek. Odwadnia się zmieloną zawiesinę na lejku Buchnera i umieszcza się na tacach w celu wysuszenia do 20% wilgotności. Stosując następujące przepisy i metody tłoczy się tabletki, które mogą być powlekane:

Chlorowodorek kolestypolu, zmielony (20% wilgotności)

Przygotowanie substancji pomocniczych do granulacji:

PVP 280 g

Woda/etanol, 1/1 1100 g

Rozpuszcza się PVP w mieszaninie woda/alkohol stosując mieszanie. Do zbiornika produktu dodaje się chlorowodorek kolestypolu. Granuluje się roztworem PVP przy następujących parametrach:

T emperatura wlotowa 9 0°C

Temperatura wylotowa 40°C

Szybkość natrysku 8-70 gm/min.

Końcowe suszenie do temperatury wylotowej co najmniej 50°C.

Końcowe mieszanie:

Granulki kolestypolu z etapu jak wyżej 1 kg

Ca-bo-sil 5 g

Stearynian magnezu 3 g

Wskazówki: Należy mieszać powyższe składniki w mieszalniku Hobarta przez 5 minut, i wytłoczyć z mieszaniny tabletki stosując Manesty Express ze stemplem D (1,89 cm x 0,96 cm, specjalny kapsułkowato eliptyczny) i siłę zgniotu 35585-44482 N.

Własności fizyczne wytłoczonych tabletek, zmierzone na początku były następujące: (liczby są przybliżone)

Czas rozpadu (6 tabletek) 5 minut

Masa 1056 mg

Twardość 43,7 SCU

Grubość 0,35 5 cm

Kruchość 0%/4min.; 0,l%/15 mm.

Do powlekania tabletek stosuje się składniki wymienione w tabeli 3.

Do wytwarzania powłoczki uszczelniającej stosuje się następujące parametry (misa do powlekania o średnicy 60,96 cm)

Temperatura wlotowa powietrza: Temperatura wylotowa powietrza szybkość przepływu powietrza: dysza 206,8 kPa

Szybkość natrysku

Szybkość obrotu bębna

30°C

30^oC cylinder ; 413,7 kPa 20-35 obn/mm. 12-00 obn/mm.

Powłoczkę przezroczystą wytwarza się przy następujących parametrach:

Temperatura wlotowa powietrza Dobiera się taką, aby utrzymać temperaturę wylotową powietrza.

Temperatura wylotowa powietrza 40 - 50°C

Ciśnienie powietrza podczas rozpylania:

dysza 206,8 kPa cyiinder; 413,7 kPa

Szybkość obrotu bębna 12-00 obn/mm.

Pistolety Binks’a 1 powietrzny pistolet Binksa

W celu ułatwienia manipulacji tabletkami pokrywa się je woskiem Camauba NF. Własności fizyczne tabletek powlekanych z końcową powłoczką są podane w przykładzie I.

Przykłady III - XVIII. Wady innych tabletek

Następujące przykłady demonstrują-próby wytworzenia 1000 g tabletek Colestidu, które skończyły się jednak niepowodzeniem w procesie tabletkowania i/lub powlekania.

169 045

Przedstawione są stosowane receptury, otrzymane własności fizyczne i, w niektórych przykładach, etapy procesu. Te niepowodzenia wykazująmeoczekiwade efekty uzyskane dzięki tabletkom i sposobowi według wynalazku.

Przykład III. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 5 g

Odważono składniki i dobrze zmieszano w mieszalniku Hobarta.

Własności fizyczne były następujące: (tabletkarka firmy Kilian)

Masa 1005 mg

Rozpad 3 min , .55 sek.

Twardość 41,2444,1

Grubość 0,86-0,94 cm

Kruchość 4,92814%

Ciśnienie 19522 N

Ciśnienie przed tłoczeniem 1772 N

Wystąpiły problemy z kruchością i odkształcalnością. Nie można było uzyskać tabletek o żądanej masie.

Przykład IV. Stosowano następujące substancje pomocnicze do granulacji:

Pdvidon k = 30 (PVP) 300 g

Bezwodny alkohol S.D. 3A 2000 ml

Receptura była następująca:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 6 kg

Dwutlenek krzemu Stearynian magnezu 3 2 g

Odważono wszystkie materiały. Zmieszano substancje pomocnicze i granulat kolestypolu stosując T.K. Fielder mieszalnik z wysokim ścinaniem/granulat. Granulat (wilgotny) umieszczono w piecu w temperaturze 48,8°C na 12-16 godzin, aż do wyschnięcia. Jako substancję smarującą stosowano stearynian magnezu. Tłoczono w tabletkarce firmy Kilian.

Przykład V. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 3 g

AviceePH 102 30 g

Własności fizyczne były następujące: (tabletkarka firmy Kilian)

Masa 1030 mg

Kruchość 0.149% (needobaa)

Tabletki były miękkie i miały nieodpowiednią kruchość i sypkość.

Przykład VI. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 2,5 g

Własności fizyczne były następujące: (tabletkarka firmy Kilian)

Masa 100255 mg

Kruchość 0,77%

Tabletki nie były dostatecznie twarde, aby można było przeprowadzić powlekanie w bębnie, co wynika z niedostatecznej kruchości.

Przykład VII. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 5 kg

Środki pomocnicze do granulowania:

Pdvidon (PVP) 300 g

Oczyszczona woda USP 0000 ml

169 045

Zmieszano PVP i wodę aż do uzyskania przezroczystego roztworu. Odważono 5 kg chlorowodorku kolestypolu. Ogrzewano w suszarce ze złożem fluidalnym Glatt aż do osiągnięcia 50° (od lewej do prawej strony płyty) (wytrząsanie przez 5 sekund 7. przerwami 30 sekundowymi).

Temperatura wlotowa: 70°C

Temperatura wylotowa: 32°C “Exhaust Air Flap” 40%

Dobiera się taką szybkość natrysku, aby otrzymać produkt nie zlepiający się i przesiać.

Granulowanie było trudne do przeprowadzenia jeśli nie stosowano alkoholu jako środka granulującego.

Przykład VIII. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 6 6

Avicel PH 102 100 g

Własności fizyczne były następujące (tabletkarka firmy Kilian)

Masa teoretyczna 1100 mg

Masa otrzymana 650 mg

Twardość 42,5

Ciśnienie 17792N

Ciśnienie przed tłoczeniem 2224 N

Kruchość nie mierzono

Nie można było uzyskać tabletek o żądanej masie.

Przykład IX. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 6 6

Avicel PH 102 10 g

Materiały przesiano i zmieszano w mieszalniku Hobarta.

Własności fizyczne były następppujące:

Masa 1016 mg

Twardość 26-29 SCU

Kruchość 0,128% (medostaeeczjia)

Ciśnienie 8896- 17792 N

Ciśnienie przed tłoczeniem 1335 - 3558 N

Wystąpił problem z kruchością, ponieważ tabletki były zbyt miękkie.

Przykład X. Stosowano następującą recepturę:

kg 50 g 2,5 g

1052,5 mg

- 34 SCU

0,118% (nłedosateecaia)

17792N

2224 N

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony)

Avicel PH 102 Stearynian magnezu Należy zmieszać materiały.

Własności fizyczne były następujące:

Masa Twardość Kruchość Ciśnienie

Ciśnienie przed tłoczeniem

Kruchość tych tabletek nie była dobra, ponieważ tabletki były zbyt miękkie. Przykład XI. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 800 g

Avicel PH 102 76 g

Stearynian magnezu 5 g

Własności fizyczne były następujące (tabletkarka firmy Kilian):

Masa 1105 mg

Kruchość me mierzalna

169 045

Tabletki były zbyt miękkie, jak gąbka, z powodu wilgoci w kolestypolu.

Przykład XII. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Avicel PH 102 150 g

Stearynian magnezu 6 g

Własności fizyczne były następujące (tabletkarka firmy Kilian):

Masa 1156 mg

Twardość 36 - 44 SCU

Kruchość zła

Ciśnienie 19572N

Ciśnienie przed tłoczeniem 2447 N

Kruchość tych tabletek nie była dostatecznie dobra, aby mogły wytrzymać obrót bębna powlekającego.

Przykład XIII. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 700 g

Stearynian magnezu 4 g

Avicel PH 102 70 g

Własności fizyczne były następujące:

Masa 1050 mg

Twardość 33,2 SCU

Kruchość zaa

Przykład XIV. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1 kg

Stearynian magnezu 6 g

Avicel PH 102 100 g

Własności fizyczne były następujące:

Masa 1100 mg

Twardość 42,2 - 42J SCU

Kruchość 0,33%

Przykład XV. Stosowano następującą recepturę: (tabletkarka firmy Kilian)

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 940 g

Povidon (PVP) 0 0 g stearynian magnezu 2^ g

Cab-o-sil 4 g

Własności fizyczne były następujące:

Masa 1005 mg

Odkształcalność tych tabletek była słaba.

Przykład XVI. Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony) 1005 g

Povidon (PVP) 50 g

Cab-o-sil 5 g

Stearynian magnezu 5 g

Własności fizyczne były następupujące (tabletkarka firmy Kilian):

Masa W58 mg

Rozpad 5 minut

Twardość 40 SCU

Grubość 0,85 cm

Kruchość średnia

Przykład XVII.

Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (Zmielony) KHO g

169 045

HPMC 5 CPS (hydroksypropylometyloceluloza o lepkości 5 -10-3Pa-s)

Avicel PH 102 Stearynian magnezu Własności fizyczne były następujące:

Masa

Grubość Kruchość

Przykład XVIII.

Stosowano następującą recepturę:

Chlorowodorek kolestypolu (zmielony)

Povidon (PVP)

Chilsonator

Poddano procesowi chilsonikacji i zmielono. Wytłoczono tabletki. Własności fizyczne były następujące:

Masa 1040 mg

Twardość 17-00 SCU

Grubość 0,88 cm

Kruchość saaba g 50 g 3g

1103 mg 0,90 cm słaba

1000 g

4%

4488 N z sitem nr 8

Tabela 1

	Tabletki wytłoczone według wynalazku	Tabletki wytłoczone według stanu techniki
Wielkość tabletki Twardość tabletki Kruchość Czas rozpadu	1,8 cm x 0,97 cm x 0,83 cm > 40 SCU 0-0,1%/15 minut krótszy niż 5 min.	1,93 cm x 0,98 cm’ x 0,95· cm < 40 SCU 0,4% 6 minut, 50 sekund

Tabela 2

Sposób według wynalazku	Proces według stanu techniki
Metoda granulacji na mokro stosowana podczas wytwarzania masy tabletkowej z dodawaniem Povidonu jako środka wiążącego	Bezpośrednie tłoczenie tabletek
Jednoetapowe suszenie w suszarce Wyssmont lub w suszarce Inox	Dwuetapowe suszenie w suszarce talerzowej

Tabela 3

Składniki stosowane do powlekania tabletek (przykład II)

na tabletkę		na 10 kg tabletek
15,0 mg	octanoftalan celulozy	163 g
120 mg	aceton lub keton metylowoetylowy	1,26 kg
3,12 mg	triacetyna	32,7 g
120 mg	Bezwodny alkohol 3A S.D	1,26 kg
30 mg	HPMC E5 o lepkości 5· 10 3 p^	314 g
30 mg	HPMC o lepkości 15· W^Pa-s	314 g
12 mg	triacetyna	125,8 g
860 mg	oczyszczona woda	9 kg

169 045

SCHEMAT A

DIETYLENOTRIAMINA A-l l-CHLORO-2,3-EPOKSYPROPAN A-2 (CHLOROWODOREK)

POLIMERYZACJA KOLESTYPOLU

SIECIOWANIE KOLESTYPOLU

V

PRZEMYWANIE ROZPUSZCZALNEGO W WODZIE HCL KOLESTYPOLU (w stosunku 12/1)

ZAWIESINA KOLESTYPOLU A-3

MIELENIE W MŁYNIE COMITROL

ZAWIESINA ZMIELONEGO HCL KOLESTYPOLU A-4 (WILGOTNOŚĆ 92%)

ODWODNIENIE

ZMIELONY ODWODNIONY HCL KOLESTYPOLU A-5 (WILGOTNOŚĆ 80%)

DODAWANIE POYIDONU

ZMIELONY, ODWODNIONY HCL KOLESTYPOLU A-6

Z POVIDONEM

SUSZARKA WYSSMONT LUB SUSZARKA PRÓŻNIOWA ΙΝΟΧ

AGREGATY WYSUSZONEGO ZMIELONEGO HCL

KOLESTYPOLU Z POVIDONEM A-7 (MNIEJ NIŻ 10% WILGOTNOŚCI)

169 045

SCHEMAT A (ciąg dalszy)

DbAGRbGACJA CrRANULJbK (MIKROPULWERYZATOR lub COMIL)

MIESZANIE Z Ca-bo-sil i STEARYNIANEM MAGNEZU

TŁOCZENIE TABLETEK, STEMPEL D (SIŁA ZGNIOTU 35585-44482 N)

WYTŁOCZONE TABLETKI A-8

POWLEKANIE POWŁOCZKĄ USZCZELNIAJĄCĄ (CAP/SD ▼ ALKOHOL BEZWODNY 3A + MEK)

TABLETKI Z POWŁOCZKĄ USZCZELNIAJĄCĄ A-9

POWLEKANIE POWŁOCZKĄ

PRZEZROCZYSTĄ (WODNY/HPMC)

TABLETKI Z POWŁOCZKĄ PRZEZROCZYSTĄ A-10

WOSKOWANIE (WOSK CARNAUBA)

TABLETKI POWLEKANE

A-ll

169 045

SCHEMAT B

DIETYLENOTRI AMINA

4l-CHLORO-2,3-EPOKSYPROPAN (CHLOROWODOREK)

B-I

B-2

POLIMERYZACJA KOLESTYPOLU

SIECIOWANIE KOLESTYPOLU

PRZEMYWANIE ROZPUSZCZONEGO W WODZIE HCL KOLESTYPOLU (W STOSUNKU 8/1)

SUSZENIE DO WILGOTNOŚCI PONIŻEJ 1%

HCL KOLESTYPOLU USP + DODAWANIE WODY (12:1) MIESZANIE

ZAWIESINA HCL KOLESTYPOLU

MIELENIE W MŁYNIE COMITROL

ZMIELONA ZAWIESINA HCL KOLESTYPOLU

ODWODNIENIE

ZMIELONY, ODWODNIONY HCL KOLESTYPOLU

B-3

B—4

B-5

B-6

SUSZENIE W SUSZARCE TALERZOWEJ

169 045

SCHEMAT B (ciąg dalszy)

7ΜΓΡΤ ΠΝΥ PńłSTTCPTY ΠΡΤ ΚΩΤ FSTYPOT TT

R-7

GRANULOWANIE W APARACIE GLATT Z POYIDONEM

GRANULKI HCL KOLESTYPOLU Z POYIDONEM

B-8

CAŁKOWITE SUSZENIE W GLATT

WYSUSZONE, ZMIELONE, GRANULOWANE AGREGATY KOLESTYPOLU Z POYIDONEM

B-9

DEAGREGACJA GRANULEK (MIKROPULWENIZATOR LUB COMIL)

MIESZANIE Z CAB-O-SIL + STEARYNIAN MAGNEZU

TŁOCZENIE (MANESTY EXPRES)

WYTŁOCZONE TABLETKI

B-10

POWLEKANIE POWŁOCZKĄ

USZCZELNIAJĄCĄ (CAP/SD BEZWODNY ALKOHOL 3A + MEK)

TABLETKI Z POWŁOCZKĄ USZCZELNIAJĄCĄ B-ll

POWLEKANIE POWŁOCZKĄ PRZEZROCZYSTĄ (WODNY/HPMC)

TABLETKI i POWŁOCZKĄ PRZEZROCZYSTĄ B-12

WOSKOWANIE (WOSK CANAUBA)

TABLETKI POWLEKANE B-13

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania tabletki farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania hipercholesterolemii zawierającej około 1000 mg subtelnie zmielonego chlorowodorku kolestypolu, poliwinylopirolidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu, która ma twardość wyższą od 40 SCU i kruchość 0-0,1%/15 minut, znamienny tym, że do odwodnionej zawiesiny subtelnie zmielonego chlorowodorku kolestypolu dodaje się 10-200 mg poliwinylopirolidonu, suszy się wytworzoną mieszaninę, rozdrabnia się wysuszony materiał, do rozdrobnionego materiału dodaje się 1-50 mg koloidalnego dwutlenku krzemu i 1-30 mg stearynianu magnezu i sprasowuje się wytworzoną mieszaninę na tabletki.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę sprasowuje się na tabletki stosując siłę 35585 - 44482 N.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się około 40 mg poliwinylopirolidonu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 40-50 mg poliwinylopirolidonu, 5-10 mg koloidalnego dwutlenku krzemu i 2,5-3,5 mg stearynianu magnezu.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym że stosuje się około 40 mg poliwinylopirolidonu, około 5 mg koloidalnego dwutlenku krzemu i około 3 mg stearynianu magnezu.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na tabletkę nakłada się powłoczkę uszczelniającą składającą się z octanoftalanu celulozy i triacetyny.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że powłoczkę uszczelniającą wytwarza się z 2-100 mg octanoftalanu celulozy i 0,5-20 mg triacetyny.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że powłoczkę uszczelniaj ącą wytwarza się z około 15,6 mg octanoftalanu celulozy i około 3,12 mg triacetyny.

9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że na tabletkę nakłada się jeszcze powłoczkę przezroczystą składającą się z hydroksypropylometylocelulozy i triacetyny.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że powłoczka przezroczysta składa się z 5-100 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 E5 o lepkości 5-10'³ Pa-s, 5-100 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 15-10’³ Pa-s i 2-80 mg triacetyny.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że powłoczka przezroczysta składa się z około 30 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 E5 o lepkości 5-10³ Pa-s, około 30 mg hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 5-10‘³ Pa-s i około 12 mg triacetyny.