PL169086B1 - Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL

Info

Publication number
PL169086B1
PL169086B1 PL92297118A PL29711892A PL169086B1 PL 169086 B1 PL169086 B1 PL 169086B1 PL 92297118 A PL92297118 A PL 92297118A PL 29711892 A PL29711892 A PL 29711892A PL 169086 B1 PL169086 B1 PL 169086B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbonyl
ketoethyl
methylamino
cyclohexanecarboxylic acid
acid
Prior art date
Application number
PL92297118A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297118A1 (en
Inventor
Raffaello Giorgi
Alessandro Subissi
Luigi Turbanti
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of PL297118A1 publication Critical patent/PL297118A1/xx
Publication of PL169086B1 publication Critical patent/PL169086B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)- ( 1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloa mino}karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-1 o ogól- nym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' lacznie oznaczaja dwuwartosciowy kation wybrany sposród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopu- szczalnych kationów lub zasad organicznych, wzglednie, gdy R' oznacza H+, to wówczas R oznacza sód, potas, grupe imidazolowa, lizyne, choline, dwuetanoloamine, arginine lub histydyne, znamienny tym, ze zwiazek wybrany sposród kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoety- lo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowe go-1 lub kwasu (+)-(1S,2R)-2-( [N-(2-hydroksyamino-2-ke- toetylo)-N-metyloamino) karbonylo) cykloheksanokarboksy lowego-1 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem wybranym spo- sród wodorotlenków lub weglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu, zdefinio- wanych w niniejszym opisie, wzglednie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z woda, przy czym w przypad- ku uzycia kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2- ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo)cykloheksanokarbok sylowego-1 prowadzi sie nastepnie hydrogenolize za- bezpieczajacej grupy benzylowej z uzyciem wodoru pod cis- nieniem atmosferycznym, w obecnosci odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrebnia sie powstala sól o wzorze przedstawionym na rysunku. PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 z metalami lub zasadami organicznymi o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' łącznie oznaczają dwuwartościowy kation wybrany spośród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopuszczalnych kationów lub zasad organicznych, względnie, gdy R oznacza H*, to wówczas R oznacza sód, potas, grupę imidazolową, lizynę, cholinę, dwuetanoloaminę, argininę lub histydynę. Nowe sole o wzorze przedstawionym na rysunku mają działanie hipotensyjne i znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków farmaceutycznych.
Kwas (+)-(!S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetyIo)-N-metyIoamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowy-1 (D.C.I. Idrapril) ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 337 348 jako nowy środek inhibitujący ACE, a zatem wykazujący działanie hipotensyjne. Kwas ten pod działaniem powietrza w normalnych warunkach temperaturowych i przy normalnej wilgotności ulega samorzutnemu rozkładowi, co prowadzi do powstania zanieczyszczeń szkodzących jego przydatności
169 086 terapeutycznej. Ten proces rozkładu przyśpiesza także wzrost temperatury kwasu przechowywanego w takich warunkach.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek wybrany spośród kwasu (+)-(1S,2R)-2{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowego -1 lub kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[Ń-(2-hydiOksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloaminojkt^i^bonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 poddaje się reakcji ze związkiem wybranym spośród wodorotlenków lub węglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych, wapnia lub magnezu zdefiniowanych w niniejszym opisie, względnie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym lub jego mieszaninie z wodą, lub w wodzie przy czym w przypadku użycia kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 prowadzi się następnie hydrogenolizę zabezpieczającej grupy benzylowej z użyciem wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrębnia się powstałą sól o wzorze przedstawionym na rysunku.
Sole wytworzone sposobem według wynalazku nie ulegają wyżej wspomnianemu samorzutnemu rozkładowi i procesom degradacji. Sole te, zwłaszcza po ich dokładnym oczyszczeniu, są związkami trwałymi w normalnych warunkach atmosferycznych. Nie ulegają one niekorzystnym przemianom gdy przechowuje się je jako takie lub w postaci składnika (w stanie stałym) preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki. Kompozycje liofilizowane, itd. Zastosowanie tych soli jako substancji czynnych leków eliminuje konieczność stosowania kosztownych metod zabezpieczających, potrzebnych w przypadku przechowywania i przeprowadzania w postaci preparatów macierzystego kwasu.
Sposób według wynalazku ilustruje schemat, na którym Q oznacza wspomniany wodorotlenek albo sól metalu alkalicznego lub wapniową, względnie zasadę organiczną.
W sposobie według wynalazku korzystnym katalizatorem uwodornienia jest Pd osadzony na węglu drzewnym, lecz można także stosować PtCh/AbOa i nikiel Raneya.
Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi są metanol lub etanol, a ponadto propanol, tetrahydrofuran lub dioksan.
Sole o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku stanowią substancje czynne środków farmaceutycznych przeznaczonych do podawania doustnego lub pozajelitowego. Takie środki i ich preparaty wytwarza się znanymi technikami farmaceutycznymi, z użyciem znanych zarobek, nośników i rozpuszczalników.
Przy podawaniu doustnym będzie się stosować dawkę 25-150 mg/dzień, a przy podawaniu pozajelitowym 2,5 - 25 mg/dzień.
Siła działania farmakologicznego soli wytwarzanych sposobem według wynalazku jest przy odpowiednich dawkach praktycznie porównywalna z siłą działania macierzystego kwasu. Fakt ten udowodniono doświadczalnie, dokonawszy porównania macierzystego kwasu i jego soli wapniowej (otrzymanej w poniższym przykładzie I) w próbie inhibitowania wzrostu ciśnienia wywołanego doustnym podaniem angiotensyny I przytomnemu szczurowi (próba A) oraz z próbie farmakokinetycznej, w której badano stężenie leku w surowicy krwi psa po doustnym podaniu 8 μmoli/kg (próba B). Wyniki obu prób przedstawiono w tabeli 1, w której podano wartości ED50 (pmole/kg) oraz granice ufności przy przedziale ufności 95% (próba A) oraz wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas, pg-minutę/ml) i F (%) (próba B).
Tabela 1
Związek Próba A Próba B
ED50 AUC F
Kwas 2,83 (0,12-8,13) 82 ± 12 27
Sól Ca 3,06 (0,43 - 7,40) 189 ±56 62
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Sól wapniowa kwasu (+)-(1S, 2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
169 086
W trakcie intensywnego mieszania do zawiesiny 15,2g wodorotlenku wapniowego w wodzie (152 ml) dodano w atmosferze azotu roztwór 75g kwasu (+)-(1S,2R)-2- { [N-(2-benzyloksyamino2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 w 1150 ml metanolu i mieszanie kontynuowano przez 20 minut w atmosferze azotu i 20°C. Po dodaniu 15g 10% Pd/C w 152 ml wody prowadzono w ciągu 3 godzin uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 101,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo około 5000 ml), katalizator odsączono i przemyto 300 ml mieszaniny wody z metanolem (1 : 1), po czym przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężano pod próżnią w 40°C do usunięcia całego metanolu. Na tak otrzymaną zawiesinę podziałano dwukrotnie 200 ml metanolu, przy czym każdorazowo cały rozpuszczalnik usuwano pod próżnią w 40°C. Otrzymaną zawiesinę chłodzono przez 20 godzin w 0 - 4°C, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto na sączku 70 ml wody ochłodzonej do 0 - 4°C. Otrzymano 55g (wydajność 85%) stałej substancji barwy kości słoniowej o następujących danych fizykochemicznych:
Temperatura topnienia >250°C [α]ϋ = + 35,3° (c = 1,%Θ)
Metale ciężkie <30 ppm
Popiół siarkowy = 40,6% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
Ca (EDTA) = 11,7%
K. F. = 7,8%
Etanol = 400 ppm
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck
Faza ruchoma - nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC)
Kolumna Nucleosil Cb5 μ (250 x 4,6)
Eluent CH3CN/H3PO4 0,1% = 20/80
Prędkość przepływu 0,8 ml/minutę
Długość fali = 214 nm
Wtrysk 20 ml 0,01% roztworu CH3CN/H2O = 20/80
Czystość chiralna produktu oznaczona metodą HPLC w kolumnie chiralnej: Kolumna chiralna AGP
Eluent CftCN/bufor o pH 4,1 = 1/99
Przepływ 0,7 ml/minutę
Długość fali = 214 nm
Wtrysk 20 μ 0,01% roztworu CH3CN/H2O = 1/99
Czystość chemiczna:całkowita ilość zanieczyszczeń = 0,5%
Czystość optyczna >98%
Przykład II. Sól sodowa kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloaminojkarbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Do zawiesiny 15,2g wodorotlenku wapniowego w 1500 ml wody dodano w trakcie intensywnego mieszania w atmosferze azotu 50g kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo) cykloheksanokarboksylowego-1 i mieszaninę mieszano intensywnie przez 60 minut w 20°C. Jasną zawiesinę przesączono przez sączek z bibuły, a przesącz zatężono pod próżnią w 40°C do 200 ml. Po chłodzeniu w 0 - 4°C przez 24 godziny wytrącony produkt odsączono i przemyto na sączku 50 ml ochłodzonej do 0 - 4°C wody. Otrzymano 48,2g (wydajność 84%) stałej substancji barwy kości słoniowej o następujących danych fizykochemicznych:
Temperatura topnienia >250°C [α]02° = + 34,8° (C= 1, H2O)
Ca (EDTA) = 10,1% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
K. F. = 9,04%
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
169 086
Faza ruchoma - nBuOH/AcOH/HiO = 6/2/2
Pojedyncza plamka
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 1,0%
Czystość optyczna >98%
Przykład ΠΙ. Sól sodowa kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
W trakcie mieszania w 20°C 40g kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 dodano do 7,6g wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 95% etanolu (1050 ml). Po dodaniu 7g 10% Pd/C w postaci zawiesiny w 35 ml wody prowadzono w ciągu 3 godzin uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 101,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo 4850 ml), katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie 95% etanolem (150 ml). Przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężono pod próżnią w 30°C do niewielkiej objętości. Na pozostałość podziałano dwukrotnie 200 ml metanolu, przy czym każdorazowo całość zatężano do niewielkiej objętości, a potem pozostałość rozcieńczono acetonem (200 ml) i wytrącony produkt odsączono i przemyto na sączku acetonem (100 ml). Otrzymano 56g związku tytułowego w postaci higroskopijnej białej substancji stałej o następujących danych fizykochemicznych:
[a]D 20 = + 26,0° (c= 1,H2O)
Metale ciężkie <20 ppm
Popiół siarkowy = 19% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
K. F. = 2,5%
Etanol = 1,1%
Aceton = 5,8%
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
Faza ruchoma nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 2,0%
Czystość optyczna >95%
Przykład IV. Sól L-lizyny i kwasu (+)-(1S,R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
W trakcie mieszania do roztworu kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 w 95% etanolu (725 ml) dodano 21g lizyny rozpuszczonej w wodzie (38 ml). W atmosferze azotu do tego roztworu dodano 5g 10% Pd/C i w ciągu 3 godzin prowadzono uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 1^01,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo 3600 ml), katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie na sączku absolutnym etanolem (150 ml). Przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężono pod próżnią w 30°C, a na pozostałość podziałano dwukrotnie acetonem (200 ińl), po czym substancje lotne odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano acetonu (200 ml), całość przesączono i pozostałość na sączku przemyto acetonem (100 ml). Otrzymano 49g związku tytułowego w postaci higroskopijnej białej substancji stałej. Analiza HPLC przeprowadzona w warunkach z przykładu I wykazała, że całkowita ilość zanieczyszczeń wynosiła 4%.
Przykład V. Sól potasowa kwasu (+)-(1S,2r)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Postąpiwszy jak w przykładzie IV, lecz z użyciem odpowiednich reagentów otrzymano wysoce higroskopijną białą substancję czynną o następujących danych fizykochemicznych:
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
Faza ruchoma nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
169 086
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 4,0%
Czystość optyczna >90%
Przykład VI. Sól imidazolu i kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Postąpiwszy jak w przykładzie IV, lecz wprowadziwszy odpowiednie zmiany, otrzymano higroskopijny żywicowaty produkt. Analiza HPLC prowadzona w takich warunkach jak w przykładzie I wykazała, że produkt zawierał 10% zanieczyszczeń.
Przykład V. Macierzysty kwas oraz związki otrzymane w przykładach I i II są substancjami stałymi, a zatem można je zważyć i scharakteryzować ich właściwości fizyczne. Zbadano je pod kątem ich trwałości w 60°C na powietrzu następującą metodą.
W termostatowanym piecu w 60°C umieszczono 2g badanej substancji i w wyznaczonym czasie prowadzono analizę HPLC dla określenia czystości i ewentualnych zanieczyszczeń w związku.
Urządzenie: Układ zasilający wielorozpuszczalnikowy Waters 600E
Przestrajalny detektor absorbancji Waters 484
Iniektor typu pętli 20 μ
Moduł danych Integrato Waters 745
Kolumna Nucleosil Ci8 5 μ (250 x 4,6)
Faza ruchoma CH3CN/H3PO4 0,01% = 20/80
Prędkość przepływu 0,9 ml/minutę
Detektor: długość fali = 214 nm
Przygotowanie próbki: 20g badanej substancji rozpuszcza się w 100 ml H2O/CH3CN 80/20.
Wtrysk 20 μ
Czas retencji w tych warunkach = 7,9 minut
Wyniki przedstawiono w tabeli 2, w której w pierwszej kolumnie podano wyniki dla macierzystego kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego- 1.
Tabela 2
Czas Kwas macierzysty Związek z przykładu I Związek z przykładu III
Czystość (%) Zanieczyszczenia (%) Czystość (%) Zanieczyszczenia (%) Czystość (%) Zanieczyszczenia (%)
0 99,0 0,5 99,5 0,5 98,0 2,0
4 godziny 98,8 0,5 99,0 0,5 97,8 2,0
24 godziny 97,8 1,0 98,5 0,5 97,3 2,0
48 godzin 97,0 2,0 99,0 0,5 93,8 5,0
72 godziny 94,7 3,4 98,5 0,5 88,0 8,0
6 dni 91,0 6,4 99,0 0,5 85,3 15,0
7 dni 89,3 8,3 98,0 0,5 84,0 15,0
8 dni 86,6 10,4 99,0 0,5 82,3 16,0
9 dni 84,6* 11,8 99,5 0,5 78,0 20,0
14 dni 67,3* 22,0 99,0 0,5 75,0 22,0
20 dni 22,6* 64,4 99,5 0,5 60,0 36,0
*
Próbka stopiona
169 086 coo ©-^CO-N -CH2- CO-NH Ό CH3
RR1
169 086
RR'
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(! S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino}karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-l o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' łącznie oznaczają dwuwartościowy kation wybrany spośród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopuszczalnych kationów lub zasad organicznych, względnie, gdy R' oznacza H+, to wówczas R oznacza sód, potas, grupę imidazolową, lizynę, cholinę, dwuetanoloaminę, argininę lub histydynę, znamienny tym, że związek wybrany spośród kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 lub kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino Jkarbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 poddaje się reakcji ze związkiem wybranym spośród wodorotlenków lub węglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu, zdefiniowanych w niniejszym opisie, względnie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą, przy czym w przypadku użycia kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-l prowadzi się następnie hydrogenolizę zabezpieczającej grupy benzylowej z użyciem wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrębnia się powstałą sól o wzorze przedstawionym na rysunku.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 i związku wybranego spośród wodorotlenków lub węglanów metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu oraz zasad organicznych poddaje się reakcji z wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek metalu alkalicznego będący związkiem sodu lub potasu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako katalizator uwodornienia stosuje się pallad osadzony na węglu drzewnym.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród propanolu, tetrahydrofuranu lub dioksanu.
PL92297118A 1991-12-23 1992-12-23 Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL PL169086B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI913448A IT1252708B (it) 1991-12-23 1991-12-23 Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297118A1 PL297118A1 (en) 1993-09-06
PL169086B1 true PL169086B1 (pl) 1996-05-31

Family

ID=11361409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92297118A PL169086B1 (pl) 1991-12-23 1992-12-23 Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0575572A1 (pl)
JP (1) JPH06506002A (pl)
CN (1) CN1079474A (pl)
AU (1) AU657591B2 (pl)
BG (1) BG98050A (pl)
BR (1) BR9205652A (pl)
CA (1) CA2104372A1 (pl)
CZ (1) CZ379692A3 (pl)
EE (1) EE9400006A (pl)
FI (1) FI933685A7 (pl)
HR (1) HRP921454A2 (pl)
HU (1) HUT69287A (pl)
IT (1) IT1252708B (pl)
LV (1) LV10426B (pl)
MA (1) MA22749A1 (pl)
MX (1) MX9207543A (pl)
NZ (1) NZ245547A (pl)
PL (1) PL169086B1 (pl)
PT (1) PT101156A (pl)
RU (1) RU2079489C1 (pl)
SI (1) SI9200409A (pl)
SK (1) SK379692A3 (pl)
TN (1) TNSN92117A1 (pl)
WO (1) WO1993013056A1 (pl)
YU (1) YU110892A (pl)
ZA (1) ZA9210004B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
FR2817241B1 (fr) 2000-11-30 2003-03-07 Cebal Tube aluminium avec embout secable
JP2010504969A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓａｈａのアミン塩基塩及びその多形
CA3212302A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Carter Hoffmann, Llc Door movement system for cabinet

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1224627B (it) * 1988-04-12 1990-10-04 Guidotti & C Spa Labor Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
FI933685A0 (fi) 1993-08-20
HRP921454A2 (en) 1995-02-28
IT1252708B (it) 1995-06-26
YU110892A (sh) 1996-01-08
ZA9210004B (en) 1993-12-13
HUT69287A (en) 1995-09-28
EP0575572A1 (en) 1993-12-29
TNSN92117A1 (fr) 1993-06-08
PT101156A (pt) 1994-06-30
BG98050A (bg) 1994-04-29
JPH06506002A (ja) 1994-07-07
NZ245547A (en) 1995-12-21
LV10426A (lv) 1995-02-20
RU2079489C1 (ru) 1997-05-20
LV10426B (en) 1995-08-20
PL297118A1 (en) 1993-09-06
AU3087192A (en) 1993-07-28
HU9302389D0 (en) 1993-11-29
SI9200409A (en) 1993-09-30
SK379692A3 (en) 1995-04-12
ITMI913448A0 (it) 1991-12-23
MX9207543A (es) 1993-08-01
ITMI913448A1 (it) 1993-06-23
AU657591B2 (en) 1995-03-16
FI933685L (fi) 1993-08-20
WO1993013056A1 (en) 1993-07-08
FI933685A7 (fi) 1993-08-20
CA2104372A1 (en) 1993-06-24
MA22749A1 (fr) 1993-07-01
CN1079474A (zh) 1993-12-15
CZ379692A3 (en) 1993-09-15
EE9400006A (et) 1995-12-15
BR9205652A (pt) 1994-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8344139B2 (en) Process for preparing crystalline polymorphic forms of (6R)-L-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
SU1634138A3 (ru) Способ получени производных гуанина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
CN101501019B (zh) 短效苯并二氮杂*盐及其多晶型
KR0162641B1 (ko) N-치환된-4-피리미딘 아민 및-피리미딘 디아민 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4032575A (en) Benzylalcohol amine derivatives
KR20070113305A (ko) Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제의 신규 염 및 동질이상체
CS247159B2 (en) Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid&#39;s derivatives production
EP2081921A1 (en) Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
PL169086B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL
US4914222A (en) Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process
CA2224916A1 (en) New polymorphous form of doxazosine mesylate (form 1)
EP0193965A2 (en) Novel guanidinomethylcyclohexancarboxylic acid compounds, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
KR20020010688A (ko) 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물
RU2074858C1 (ru) Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция
EP0347820A1 (en) Novel spergualin-related compounds and preparation and application of the same
EP0232027A2 (en) N-carboxyalkyl compounds
EP0400889A1 (en) Crystalline deoxyspergualin and process for its preparation
FR2593177A1 (fr) Nouveaux benzimidazo
HK1137739B (en) Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
JPH07504647A (ja) トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デカ−２−イル〔ｒ−（ｒ▲＊▼，ｒ▲＊▼）〕−３−（１ｈ−インドール−３−イル−メチル）−３−メチル−４．９−ジオキソ−７，１１−ジフェニル−１０−オキサ−２，５，８−トリアザウンデカン酸エステルの合成法
JPS58148888A (ja) 麦角アルカロイド類
HK1202113B (en) Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
HK1103294B (en) Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride