PL169285B1 - Sposób wytwarzania β-amidoestru - Google Patents
Sposób wytwarzania β-amidoestruInfo
- Publication number
- PL169285B1 PL169285B1 PL30211190A PL30211190A PL169285B1 PL 169285 B1 PL169285 B1 PL 169285B1 PL 30211190 A PL30211190 A PL 30211190A PL 30211190 A PL30211190 A PL 30211190A PL 169285 B1 PL169285 B1 PL 169285B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- groups
- hydrogen
- formula
- 10aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- -1 Cnoalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 40
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4,4-diphenyl-5h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound CCOC(C)OC1C(=O)OC(OC(C)(C)C)=NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N1=C(OC(C)(C)C)OC(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSOADPDMLUHPW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC XHSOADPDMLUHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N amino(nitro)azanide Chemical group N[N-][N+]([O-])=O GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania β-amidoestru o wzorze 38, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy C2-iialkanoiloksylowe, C3-iialkenoiloksylowe, C3 ualkinoiloksylowe lub C?.naryloilok- sylowe, albo A i B razem tworzą grupę okso, E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy C2.iialkanoiloksylowe, C3.ualkenoiko ksylowe, C3.iialkinoiloksylowe lub C7-iiaryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso, G oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę C2 iialkanoiloksylową,C3-i lalkenoiloksylową, C3-ialkinoiloksylową lub C7. 11 aryloiloksylową, albo G1 M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G 1 M razem tworzą pierścień oksiranowy, albo M i F razem tworzą grupę oksetanową, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C21 ialkanoiloksylową, C31 ialkenoiloksylową, C3-1 ialkinoiloksylową lub C7iiaryloiloksylową, albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C2i ialkanoiloksylową, C3-1 ialkenoiiolkyJow^ C3-1 ialkinoiloksylową lub C7- iiaryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę Ci-ioalkoksylową, C2-iialkanoiioIkylo wą, C3-iialkenoiloksylową, C3.iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową, Xi, Χ21 Χ3 niezależnie oznaczają grupy ochronne dla grupy hydroksylowej, U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Cnoalkilowe, C2 ioalkenylowe, C6-ioalkinylowe, C6-i0arylowe lub podstawione grupy C6- Darylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę C6-i0arylową, podstawioną grupę C6 K0rylową, heteroarylową, grupę Cnoalkilową, C2-ioalkenylową lub C2 ioalkinylową, Cnoalkiloksylową, C2-ioalkenyloksylową, C2-ioalkinylo- ksylową, C6-i0aryloksylową lub heterorn-yloksylową, znamienny tym, że oksazynon o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę C6.i0arylową,podstawioną C6 ioarylową, heteroarylową, Cmalkilową, C2-ioalkenylową, C2-ioalkinylo- wą lub grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Ci-ioalkilową, C2-ioalkenylową, C2-ioalkinylową, C6-i0arylową lub heteroarylową, R2 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R31 Ró niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1 ujalkilowe, C2 ioalkenylowe, C2-ioalkinylowe, C6ioarylowe lub heteroaiylowe, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze 37, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, Χ21 Χ3 mają znaczenia wyżej podane, w obecności trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego w ilości wywołującej reakcję oksazynonu z alkoholem
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania β-amidoestru o wzorze 38, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy C2-iialkanoiloksylowe, C3-iialkenoiloksylowe, C3-iialkinoiloksylowe lub CYnaryloiloksylowe, albo A i B razem tworzą grupę okso; E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy C2-nalkanoiloksylowe,
169 285
C3-iialkenoiloksylowe, C3-iialkinoiloksylowe lub Cknaryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę C^nalkanoiloksylową, C3-nalkenoiloksylową, C3-ualkinoiloksylowąlub C7-iiaryloiloksylową, albo G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy; albo M i F razem tworzą grupę oksetanową, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C2iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7.ii aryloiloksylową, albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C2-iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso; K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę Ci-ioalkoksylową, C2-iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową; Xi, Χ2 i Χ3 niezależnie oznaczają grupy ochronne dla grupy hydroksylowej; U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-ioalkilowe, C2-ioalkenylowe, C2-ioalkinylowe, C6-ioarylowe lub podstawione grupy C6-ioarylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę C6-ioarylową, podstawioną grupę C6-ioarylową, heteroarylową, grupę Ci-ioalkilową, C2-ioalkenylową lub C2ioalkinylową, Ci-ioalkiloksylową, C2-ioalkenyloksylową, C2-ioalkinyloksylową, Ckioaryloksylową lub heteroaryloksylową.
β-Amidoester o wzorze 38 jest półproduktem do syntezy taksolu. Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza znaczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii, jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeutycznym środkiem do leczenia raka o szerokim zakresie aktywności przeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34.
W związku z taką aktywnością, taksol jest obecnie poddawany próbom klinicznym we Francji i Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Taksol do tych prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze tych wolno rosnących wiecznie zielonych drzew taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że ograniczone dostawy taksoli nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadowalające.
Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6558 (1988) znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak procesem wieloetapowym, długotrwałym i kosztownym.
W innym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przez Greene i in. w JACS 110,5917 (1988), stosuje się 10-deacetylobakatynę III z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.
10-deacetylobakatyna III jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greena i in., 10-deacetylobakatynę III przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej Cio i przyłączenie C13 β-amidoestrowego łańcucha bocznego na drodze estryfikacji alkoholu C -13 za pomocą związku zawierającego grupę βamidokarboksylową. Chociaż sposób ten obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak synteza związku z grupą β-amidokarboksyłową jest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest niezbędny w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ - jak przedstawił to Wani i in. w JACS 93, 2325 (1971) obecność β-amidoestrowego łańcucha bocznego przy C13 jest niezbędna dla aktywności przeciwrakowej.
Główną trudnością w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych jest brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby łatwo przyłączyć do tlenu przy Ci3, aby uzyskać łańcuch boczny β-amidoestrowy. Rozwój w kierunku wytwarzania takich związków i sposobów ich przyłączenia z wysoką wydajnością ułatwiłby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy Ci 3. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwy do wytwarzania związek chemiczny stanowiący prekursor łańcucha bocznego oraz skuteczny sposób wiązania go z tlenem Ci 3.
169 285
Wynalazek obejmuje sposób przyłączania prekursora łańcucha bocznego, ze stosunkowo wysoką wydajnością z wytworzeniem β-amidoestru o wzorze 38, który jest półproduktem do syntezy taksolu.
Prekursorem łańcucha bocznego jest oksazynon o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C6-10arylową, podstawioną Có-10arylową, heteroarylową, C1-10alkilową, C2-10alkenylową, C2-10alkinylową lub grupę OR7, w której R7 oznacza grupę C1-10alkilową, C2-10alkenylową, C2-10alkinylową, Có-ujarylową lub heteroarylową; R2 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej; a R3 i Ró niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-10alkilowe, C2-10alkenylowe, C2-10alkinylowe, Có-Kjarylowe i heteroarylowe.
Sposób według wynalazku polega na reakcji oksazynonu o wzorze 1 określonym powyżej z alkoholem o wzorze 37, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, Χ2 i Χ3 mają znaczenie wyżej podane, w obecności trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego, w ilości umożliwiającej reakcję oksazynonu z alkoholem. Wytworzony β-amidoester stosuje się następnie do syntezy taksolu.
Korzystnie oksazynon o wzorze 1 ma budowę przedstawioną wzorem 1 A, w którym Rj, R3 i R2 mają znaczenie wyżej podane. Najkorzystnie R2 oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2,-trichloroetoksymetylową. Najkorzystniejszy jest oksazynon o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, Ró oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etoksyetylową. Taki związek określony jest wzorem 2. Zgodnie z regułami IUPAC nazwa oksazynonu o wzorze 2 brzmi 2,4-difenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksaz yn-6-on.
Z półproduktów wytworzonych sposobem według wynalazku wytwarza się przez hydrolizę taksol naturalny i taksole nie występujące w przyrodzie o wzorze 3, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe albo A i B razem oznaczają grupę okso; L i D niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy hydroksylowe albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe; E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkenoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso, G oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową albo G i M razem tworzą grupę okso lub metylenową, albo G i M razem tworzą pierścień oksiranowy, albo M i F razem tworzą pierścień oksetanowy; J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso, a K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, a P i Q niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo P i Q razem tworzą grupę okso; S i T niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe albo S i T razem tworzą grupę okso; U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, albo niższe grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe lub podstawione arylowe; a W oznacza rodnik arylowy, podstawiony rodnik arylowy, niższy rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy.
Grupy alkilowe w taksolu, same lub z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkilowe, zawierające 1-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą to być łańcuchowy proste lub rozgałęzione i oznaczają metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ΙΙΙ-rz.butyl, heksyl itp.
Grupy alkenylowe w taksolu, same lub z wyżej podanymi podstawnikami, stanowią korzystnie niższe rodniki alkenylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Grupy te mogą to być łańcuchy proste lub rozgałęzione i oznaczają np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp.
Grupy alkinylowe w taksolu, same lub z wyżej podanymi podstawnikami, stanowią korzystnie niższe rodniki alkinylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do
169 285 atomów węgla w całej grupie. Grupy te mogą stanowić łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp.
Jako przykłady grup alkanoiloksylowych wymienia się grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Korzystną grupą alkanoiloksylowąjest grupa octanowa.
Grupy arylowe w taksolu, same lub z różnymi podstawnikami, zawierają 6-10 atomów węgla i obejmują np. fenyl, α-naftyl, lub β-naftyl itp. Jako podstawniki wymienia się grupy alkanoksylowe, hydroksylowe, atomy chlorowca, rodniki alkilowe, arylowe, alkenylowe, grupy acylowe, acyloksylowe, nitrowe, aminowe, amidowe itp. Najbardziej korzystnym rodnikiem arylowym jest rodnik fenylowy.
Termin grupa aryloiloksylowa obejmuje aromatyczne grupy heterocykliczne, termin grupa arylowa obejmuje związki posiadające pierścień aromatyczny, w którym żaden człon nie jest heteroatomem, a termin grupa heteroarylowa obejmuje związki posiadające pierścień aromatyczny, w którym występuje heteroatom.
Korzystne znaczenia podstawników A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V i W zebrane są w tabeli 1.
Przykładowe związki objęte wzorem ogólnym 3 przedstawione są wzorami 4-29.
Według wynalazku oksazynony o wzorze 1 przeprowadza się w β-amidoestry w obecności alkoholu i trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego, korzystnie trietyloaminy, diiz^c^propyloaminy, pirydyny, N-metyloimidazolu i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Na przykład oksazynony o wzorze 1 poddaje się reakcji ze związkami zawierającymi tetracykliczny układ taksanu i grupę C13 hydroksylową w obecności 4-dimetylo-aminopirydyny (DMAP), otrzymując substancję z grupą β-amidoestrową przy C13.
Szczególnie korzystnie alkohol stanowi 7-^--rre^tj^yl^^illl^i^lcabatyna III, którą można otrzymać w sposób opisany przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988) albo innymi drogami. Jak podaje Greene i in. 10-deacetylobakatynę III o wzorze 30 przeprowadza się w 7-0-trietylosililobakatynę III zgodnie ze schematem 1, w którym we wzorze 31 R oznacza a) atom wodoru b) grupę C0CH3.
Korzystnie 10-deacetylobakarynę III poddaje się reakcji z 20 równoważnikami (C2H5)3SiCl w temperaturze 23°C w atmosferze argonu w ciągu 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny/mmol 10-deacetylobakaryny III, otrzymując jako produkt reakcji 74i^it^l^ylosilik^-10deacetylobakatynę III o wzorze 31, w którym R = H (a) z wydajnością 84-85% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się za pomocą 5 równoważników CH3COCI i 25 ml pirydyny/mmol związku o wzorze 31, w którym R = H w temperaturze 0°C w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin, otrzymując z wydajnością 86% 7-O--rietrlociillobakatynę III o wzorze 31, w którym R = COCH3 (b): Greene i in. w JACS 110, 5917 do 5918 (1988).
Zgodnie ze schematem 2,7-O--rietylosililo-bakatynę III o wzorze 31 b poddaje się reakcji z oksazynonem w temperaturze pokojowej, uzyskując półprodukt taksolu, w którym grupy hydroksylowe C-7 i C-2' są odpowiednio chronione grupami i etoksyetylową.
Grupy te poddaje się następnie hydrolizie w łagodnych warunkach tak, aby nie atakować wiązania estrowego ani podstawników taksolu. Syntezę taksolu z oksazynonu o wzorze 2 przedstawia schemat 2.
Chociaż reakcja przedstawiona na schemacie 2 dotyczy naturalnego taksolu, to można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w oksazynonie albo w alkoholu, który może pochodzić ze źródeł naturalnych lub nienaturalnych, do wytwarzania innych syntetycznych taksoli.
Można też oksazynon o wzorze 1 przeprowadzać w β-amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-O-trretryociillo-bίϋ<atyna III, uzyskując półprodukt taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić stosując powyższy półprodukt w odpowiedniej reakcji.
Oksazynonowe grupy alkilowe zawierają do 10 atomów węgla i korzystnie stanowią niższe grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla w łańcuchu. Mogą one stanowić łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, III-rz.-butyl, heksyl itp.
169 285
Tabela 1
| Z C 2 o (Λ O O CN E U Η H o 2 | S=OH S=H T=H T=OH | ffi II > II P a Tr X | X II > | |||||||
| 'c' C3 w O O O EC O U u 41 o 2 | K=OCOAr | o6 O X II 21 <z> E-i | i | X II > | ||||||
| Κ II m II < | E=H F=O(oksztan) | G i M razem tworzą okso | I=COAr J=H | K=OCOR | P=O=H | S=OCOR T=H | Cl, i | X II > | ||
| A = OCOR B=H | L=D=H | E i F razem tworzą okso | z—\ “O 5Λ 44 O CU D CN o S? π 4Ł o 2 | 1 I=COPh J=H | o5 O II W | P=OCOR Q=H | S=H T=OR | X :□ | II > | 4S Si |
| A = H B=OAc | L=OH D=H :_ | E=OAc F=H | G=CH2 M=D(zpoksyd) | X II II >—< | K=OH | u < X o lf ii ol O | S=H T=OCOR | X :□ | V=Ph | £ ΐ |
| A i B razem tworzą grupę okso | L=H D=OH | E=H F=OAc | CN X u II 2 O | o II ►—> II >—< | X II w | P i Q razem tworzą okso | S i T razem tworzą okso | X | 05 II > | 05 i |
169 285
| SC (5 | SC II en oi | |||
| Rl=alkinyl | >» c 32 15 II en oi | |||
| c o Ί3 di | C-4 SC u o 04 SC υ u en υ {!, oi | c ω *Ć5 II en Oi | ||
| 32 *33 £ | S O 2 II oi | 32 *73 II en Oi | ||
| SC o o S 1 O· tS | oi o u o II (N Oi | fi CU O o s 1 Cu II ΓΊ Oi | ||
| u < ll_ & | 32 Γ3 II C-4 oi | U, < II en Oi | ||
| r-~ Oi O ll_ c? | ω ω II rj ci | J3 CU II ΓΊ Oi | a: II Ό Oi | SC II «2 |
169 285
Oksazynonowe grupy alkenylowe zawierają do 10 atomów węgla i korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe, zawierające 2-6 atomów węgla. Grupy te mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksanyl itp.
Oksazynonowe grupy alkinylowe zawierają do 10 atomów węgla i korzystnie s^^i^<^,wią niższe grupy alkinylowe, zawierające 2-6 atomów węgla. Grupy te mogą st^^<^-wić łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp.
Jako przykłady oksazynonowych grup alkanoiloksylowych wymienia się grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Korzystną grupą alkanoiloksylowąjest grupa octanowa.
Oksazynonowe grupy arylowe, same lub z różnymi podstawnikami zawierają 6-15 atomów węgla i obejmują fenyl, α-naftyl lub β-naftyl itp. Jako podstawniki wymienia się grupy alkanoksylowe, hydroksylowe, atomy chlorowca, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksylowe, nitrowe, aminowe, amidowe itp. Korzystnym rodnikiem arylowymjest fenyl.
Jak podano wyżej, R2 w oksazynonie o wzorze 1 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, którą stanowi grupa alkilowa, acylowa, ketalowa, etoksyetylową (EE), 2,2,2-trichloroetoksymetylowa lub inne grupy ochronne grupy hydroksylowej, takie jak acetalowe i eterowe, np. grupa metoksymetylowa (MOM), benzyloksymetylowa, grupy estrowe, np. octanowa, karbonianowa, np. metylokarbonianowa itp. Różne inne grupy ochronne grupy hydroksylowej i sposób ich wytwarzania można znaleźć w Protective Groups in Organie Synthesis T. W. Greene, John Wziley a. Sons, 1981. Grupy ochronne grupy hydroksylowej powinny być łatwe do usuwania w warunkach dostatecznie łagodnych, tak aby nie uległo rozerwaniu wiązanie estrowe lub wiązanie z innymi podstawnikami w półprodukcie taksolu. Korzystnie R2 oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2-rii:łil(^i^o(^tol^‘^^^u^(^t^;^low'ą, zwłaszcza grupę etoksyetylową.
Korzystne znaczenia podstawników oksazynonu R1, R2, R3, Ró i R7 są wymienione w tabeli 2.
Ze względu na to, że oksazynon o wzorze 1 zawiera kilka asymetrycznych atomów węgla, może on występować w postaciach diastereomerycznych, racemicznych lub optycznie czynnych.
Oksazynony można wytwarzać z łatwo dostępnych materiałów zgodnie ze schematem 3. Jak wynika z tego schematu, β-laktam o wzorze 32 przeprowadza się w kwas karboksylowy o wzorze 33, który następnie przeprowadza się w oksazynon o wzorze 1. W schemacie 3 podstawniki mają znaczenie wyżej podane.
Kwas karboksylowy o wzorze 33 można też wytwarzać metodą opisaną przez Greene i in. w JACS 110,5917 (1988). β-laktamy o wzorze 32, w którym R1 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R5 i Ró oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OR§, w której Rs oznacza grupę etoksyetylową można wytwarzać według schematu 4. Jako reagenty (a) na schemacie 4 stosuje się trietyloaminę i CH 2Cl2, a proces prowadzi się w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin. Jako reagenty (b) stosuje się 4 równoważniki azotanu cerowo-amonowego i CH3Cn, a proces prowadzi się w temperaturze -10°C w ciągu 10 minut. Jako reagenty (c) stosuje się KOH, tetrahydrofuran i wodę, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Jako reagenty (d) stosuje się eter etylowinylowy, tetrahydrofuran i kwas toluenosulfonowy jako katalizator, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny. Jako reagenty (e) stosuje się CIULi i eter i proces prowadzi się w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut, albo w chlorku benzoilu w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny.
Substancje wyjściowe są łatwo dostępne. I tak np. chlorek α-acyloksyacetylowy wytwarza się w kwasu glikolowego, następnie w obecności aminy trzeciorzędowej poddaje się go cyklokondensacji z iminami otrzymanymi z aldehydów i p-metoksyaniliny i otrzymuje się 1 -pmetoksyfenylo-3-acyloksy-4-aryloazetydyn-2-ony.
Grupę p—m^t^ol^.ss^f^f^n^l<^Λwą można łatwo usunąć drogą utleniania za pomocą azotanu cerowo-amonowego, a grupę acyloksylową można poddawać hydrolizie w standardowych warunkach, podobnych do warunków wytwarzania 3-hydIΌksy-4-aryloazetydyn-2-onów.
Grupę 3--lydroksyyową można chronić za pomocą różnych znanych grup ochronnych, takich jak grupa 1 -etoksyetylową. Korzystnie racemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem przez rekrystalizację odpowiednich 2-metoksy-2--trifluorometylo)-fenylooctanów i do wytwarzania taksolu stosuje się tylko enancjomer prawoskrętny. Ewentualnie 3-( 1 -etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-on można prze169 285 prowadzić w β-laktam o wzorze 32 przez traktowanie zasadą, korzystnie n-butyl°litem, i chlorkiem aroilu w temperaturze -78°C lub poniżej.
Następujące przykłady bliżej ilustrują wynalazek.
Przykład I. cis-2,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on-2 cis-1 -p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 962 mg (4,56 mmoli) iminy uzyskanej z benzaldehydu i p-^^l^^ks^'-^^iliny i 0,85 ml (6,07 mmoli) trietyloaminy w 15 ml CH2Cl2 w temperaturze -20°C wkrapla się roztwór 413 mg (3,04 mmoli) chlorku α-acetoksy-acetylu w 15 ml CH2CU Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury 25°C w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 100 ml CH2G2 i roztwór ekstrahuje 30 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną przemywa się 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując stalą masę. Substancję tę rozciera się z 50 ml heksanu i sączy. Otrzymaną substancję stalą przekrystalizowuje się z octanu etylu/heksanu, uzyskując 645 mg (68%) cis-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-ł-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 20,2g cis-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 700 ml acetonitrylu w temperaturze -10°C dodaje się powoli roztwór azotanu cerowoamonowego w 450 ml wody w ciągu 1 godziny. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C i rozcieńcza się 500 ml eteru. Warstwę wodną ekstrahuje się dwoma porcjami po 100 ml eteru, a połączone warstwy organiczne przemywa się dwoma porcjami po 100 ml wody, dwoma porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, dwoma porcjami nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i zatęża, otrzymując 18,5g substancji stałej. Po przekrystalizowaniu tej substancji z acetonu/heksanu otrzymuje się 12,3g (92%) cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 152- 154°C.
cis-3-hydrosky-4-fenyloazetydyn-2-on
Do mieszaniny 200 ml tetrahydrofuranu i 280 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku potasu w temperaturze 0°C dodaje się poprzez wkraplacz roztwór 4,59g (22,4 mmoli) cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 265 ml tetrahydrofuranu w ciągu 40 minut. Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się czterema porcjami po 200 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne suszy nad siarczanem sodu i zatęża otrzymując 3,54g (97%) racemicznego cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147 - 149°C. Substancję tę rozdziela się na enancjomery drogą przekrystalizowania estru 2-metoksy-f--trifluorometylo)-fenylooctowego tego związku z heksanu/acetonu i następną hydrolizę.
(a)25 Hg 177°.
cis-3-( 1 -etoksyetoksy)-4-feny loazelydnf-2-on
Do roztworu 3,41g (20,9 mmoli) cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 15 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wprowadza się 5 ml eteru etylowinylowego i 20 mg (0,2 mmoli) kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, rozcieńcza 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje trzema porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 4,87g (99%) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
cis-1 -benzoilo-3-( 1 -etoksyetoksy)-4-fenylo;zetydyn-2-on
Do roztworu 2,35g (10 mmoli) cis-3-( 1-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w 40 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wprowadza się 6,1 ml (10,07 mmoli) 1,65 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C, po czym dodaje roztwór 1,42g (10,1 mmoli) chlorku benzoilu w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny i rozcieńcza 70 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahuje trzema porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 3,45g oleju. Olej
169 269 ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,22 (95%) cis-1-benzoilo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
2R,3S-N-benzolilo-0-(l-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryna
Do roztworu 460 mg (1,36 mmoli) cis-2-benzoilo-3-(l-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn2-onu w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wprowadza się 13,5 ml 1 M wodnego roztworu (13,5 mmoli) wodorotlenku potasu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut i odparowuje tetrahydrofuran. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 12 ml 1 N wodnego roztworu kwasu solnego i 30 ml chloroformu. Warstwę wodną ekstrahuje się dwoma dodatkowymi porcjami po 30 ml chloroformu. Połączone ekstrakty chloroformowe suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 416 mg (86%) 2R,3S-N-benzoilo-0-(1-etoksyetylo)-3fenyloizoseryny (wzór 33, w którym R1 i R3 oznaczają rodnik fenylowy, a R2 oznacza grupę etoksyetylową).
cis-2,4-difenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on-2
Do roztworu 416 mg (1,16 mmoli) 2R,3S-N-benzoilo-0-(1-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu dodaje się 261 mg (2,33 mmoli) stałego III-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 256 mg (65%) cis-2,4-difenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu-2 w postaci bezbarwnego oleju. 0 (α)25 Hg '22 (CHCl3,c= 1,55).
Przykład II. Taksol
Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 77 mg (0,218 mmoli) (-)-cis-2,4difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu-2, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0-trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4-dimetyloamino-pirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza się 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu octanu etylu/heksanu i następnej rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 46 mg (77%) 2'-0-(1-etoksyetylo)-7-0-trietylosililo-taksolu w postaci około 2:1 mieszaniny diastereomerów i 9,3 mg (23%) 7-0-trietylosililo-bakatyny III. Wydajność w stosunku do zużytej 7-0-trietylosililo-bakatyny III jest ilościowa.
Próbkę 5 mg 2'-(1-etoksyetylo)-7-0-trietylosililo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 godzin i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,8 mg (około 90%) taksolu, który jest identyczny pod każdym względem z autentyczną próbką.
Przykład III. N-debenzoilo-N-In-rz.-butoksykarbonylo-taksoI
Reakcję prowadzi się według schematu 5.
2-III-rz.bu tok sy-4-fenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on
Do roztworu 409 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksykarbonylo-0-(1-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 (2,33 mmoli) stałego nI-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując
169 285
235 mg (70%) 2-IIIrz.butoksy-4-fenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-taksol
Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 73 mg (0,218 mmoli) 2-III-rz.butoksy-4-fenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-onu, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin i rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaMiAm npform /haVcann - —-'--'I------
katyny HI.
Próbkę 5 mg N-debenzoilo-N-HI-rz.butoksykarbony lo-2'-( 1 -etoksyetoksy)-7-0-trietylosi lilo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 godzin i rozcieńcza sie 50 ml octanu etylu. Roztwor ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowe! na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3 8 mg (około 90<n N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylotaksolu. S ( taksol y k ł a d IV. N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2'-(l-etoksyetylo)-3'-fenyloReakcję prowadzi się według schematu 6.
2-III-rz.butoksy-4,4-difenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on
Do roztworu 497 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksykarbonylo-0-( 1 -etoksyetylo)-3,3-difenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego ΠΙ-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 243 mg (59%) 2-III-rz.butoksy-4,4-difenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-3'-fenylotaksol
Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 90 mg (0,218 mmoli) 2-III-rz.butoksy-4,4-difenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-onu, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0-trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin i rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu jako eluentu i przekrystalizowania z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 44 mg (66%) N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2'-(l-etoksyetylo)-3'-fenylo-7-0-trietylosililo-taksolu w postaci około 3:1 mieszaniny diastereomerów.
Próbkę 5 mg N-debenzoilo-III-rz.butoksykarbony lo-2'-( 1 -etoksyetylo)-3'-fenylo-7-0-trietylosililo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 4,0 mg (około 90%) N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-3'-fenylo-taksolu.
169 285
Przykład V. 2,4-difenylo-5-( i -etoksyetoksy--5-metylo-4,5-dihydiO-1,3-oksazyn-6-on
Reakcję prowadzi się według schematu 7.
Do roztworu 43Θ mg (i,ió mmoli) N-benzoilo-o-( i -etoksyetylo)-2-metylo-3-feyyloizoseryny w 2o ml tetrahydrofuranu wprowadza się 26i mg (2,33 mmoli) stałego IH-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu 3o minut. Następnie dodaje się roztwór i34 mg (i,ió mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu i,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 8o ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 2o ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i io ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 27o mg (7ó%) 2,4-difeyylo-5-(1-etoksyetoksy)-5-metylo-4,5-dihydro-1,3-oksazyy-6-oyu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład VI. 3'-metylotaksol
Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 77 mg (o,2i8 mmoli) 2,4-difenylo-5-(i-etoksyetoksy)-5-metylo-4,5-dihydro-1,3-oksazyy-6-oyu, 4o mg (o,o57 mmoli) 7-o-trietylosililo-bakatyny m, ó,9 mg (o,o57 mmoli) 4-dimetyloamiyopirydyny (DMAP) i o,o29 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu i2 godzin i rozcieńcza ioo ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 2o ml io% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu jako eluentu i przekrystalizowania z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 32 mg (53%) 2'-(i-etoksyetyIo)-3'-metylo-7-o-trietylosililotaksolu w postaci około i:i mieszaniny diastereomerów.
Próbkę 5 mg 2'-(i-etoksyetylo)-3'-metylo-7-o-trietylosililotaksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje o,5 ml o,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze o°C w ciągu 3o godzin i rozcieńcza 5o ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 2o ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,9 mg (około 9o%) 3'-metylo-taksolu.
Ze względu na liczne zmiany, które mogą być dokonywane w powyższych kompozycjach i procesach nie odchodząc od istoty wynalazku, rozumie się, że wszystkie przedmioty wyżej opisane należy traktować w sensie ilustratywnym, a nie w sensie ograniczającym.
169 269
Ri θ |^0R2 «3
WZÓR 1A ''liiW0 n^łA,
OEE
Ph
WZÓR 2
O V wAm^T^O'
I 1S .
Η K 1 A-'Vlr
WZOR 3
Ph N
H ÓH
O Ar O
Λ.Μ
OAc
O·'
HO hH' Ph—
O
WZOR 4
O Ph O ΑγΛ-ΝΑΑ,Ο·' a H OH
OAc
H° :'H\ . Ó--\—O
Ph—^ÓAc
WZOR 5
169 285
169 285
O Ph Ο
OCOR
Η ÓH HOo’AA
Ph—CÓAc θ WZÓR 13 °
Ο Ar Ο
OAc
R OH AO-Mk Ν Ph~^ÓAĆ°
WZÓR 14
XXI νΧο
R^N^e^O··-/
Η ÓH HO /7ł\ ρη°^'°
WZÓR 15 υ
Ο ? 9
Α,,ΛΑ
OAc
Ph Ν'
Η OH HÓ Ζμ\
Ph-g 0ΑΕ° WZÓR 16 °
Ar
Ο R Ο
Ακ,ΛΑ
OAc
Ph-P χΛ-Ο
Γ\Κ Ύ 'Ο1 A ÓH ΗΟ / Η
ÓAc
WZÓR 17
169 285
Ph
XX
Ar Ν'
Η ÓH
WZOR 19
R^ N
WIZOR 21
OAc
169 285
Ph
O R O
I :
H OH HO/ Ph-©3 O
WZÓR 24
Ό«
OAc
OCOR
Ar
OAc
Ph A WZÓR 26 °
O Ar O piB^n^St^o·· 1 :H OH
Ar
O Ph O x
A,AAn>
OAc
OCOR
OCOR
WZÓR 27
169 285 c6h5conh o
OAc
0ήΗ<3^^Ο-ΧΧ^^χΟΗ ÓH UH HO Tj4% WCO^O
WZÓR 34
ΗΟ/μν
Ό HĄ OAc
WZÓR 35 OAc ,O
H<
PhCOO /γ_Ό OAc U WZÓR 36
Wzór 38
169 285 ęH3 OH HOHO p c6h5ocq/ ”° ° OCOCH3
WZÓR 30
SiC l ΧςΗςΝ 2CH3C0Cl.C5H5N
CH3 OR vJLp
O- vZ/SC<OS’(C2H5)3 Hd/fO / / »-O ę^oco OCOCH3 WZÓR 31
Schemat 1
OAc
WZÓR 31b WZÓR 2
1. DMAP pirydyna
2. HCL
O Ph O λ,ΛΛ, K
OAc
pk ί\κ γ oo·
H ÓH HO/
Phcoo' ^-0 łaksol
Schemat 2
169 285
Rz
| 'N | r | |
R2
R3R5
Rt ? R\/R3?
i R2R5 WZÓR 32 WZÓR 33
Kot Bu . R%°y'° ch3so2ci ν^Λ0.
1¾ R3 WZÓR 1
Schemat 3 o C
Y°^a +
O och3 a
H bAc b
Schemat 4
169 285 tBuO Ν
I
O 0
OEE CO2H tBuO^O^O N T^OEE 0 tBuO
tBuO N
OEE
CO2H
ϊ T5L tBuoAsiAfS H OH ho)
OAc
Ph~^o
Schemat 6
169 285
ΟΕΕ
YNx?<co2h ο 0
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 zgz.
Cena 1,50 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania β-amidoestru o wzorze 38, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy C2-iialkanoiloksylowe, Cb-nalkenoiloksylowe, C3-nalkinoiloksylowe lub C7-naryloiloksylowe, albo A i B razem tworzą grupę okso; E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy C2-nalkanoiloksylowe, C3-iialkenoiloksylowe, C3-iialkinoiloksylowe lub C7-naryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę C2-ualkanoiIoksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową, albo G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy; albo M i F razem tworzą grupę oksetanową, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C2-iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową, albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C2-iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-naryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso; K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę Ci-ioalkoksylową, C2-iialkanoiloksylową, C3-iialkenoiloksylową, C3-iialkinoiloksylową lub C7-iiaryloiloksylową; Xi, Χ2 i Χ3 niezależnie oznaczają grupy ochronne dla grupy hydroksylowej; U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-ioalkilowe, C2-ioalkenylowe, C2-ioalkinylowe, Cg-ioarylowe lub podstawione grupy Có-ioarylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę Cg-ioarylową, podstawioną grupę Có-ioarylową, heteroarylową, grupę Ci-ioalkilową, C2-ioalkenylową lub C2-ioalkinylową, Ci-ioalkiloksylową, C2-ioalkenyloksylową, C2-ioalkinyloksylową, Cg-ioaryloksylową lub heteroaiyloksylową, znamienny tym, że oksazynon o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Có-ioarylową, podstawioną Có-ioarylową, heteroaiylową, Ci-ioalkilową, C2-ioalkenylową, C2-ioalkinylową lub grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Ci-ioalkilową, CYioalkenylową, C2-ioalkinylową, Có-ioarylową lub heteroarylową; R2 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej; a R3 i Rgniezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-ioalkilowe, C2-ioalkenylowe, C2-ioalkinylowe, Có-ioarylowe lub heteroarylowe, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze 37, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, Χ2 i Χ3 mają znaczenia wyżej podane, w obecności trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego w ilości wywołującej reakcję oksazynonu z alkoholem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się oksazynon o wzorze 1, w którym grupy ochronne grupy hydroksylowej stanowią grupy acetalowe, eterowe, estrowe i karbonianowe.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się oksazynon o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę arylową, R2 oznacza etoksyetylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową, R3 oznacza grupę arylową, a Ró oznacza atom wodoru.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 36, w którym R4 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym że stosuje się alkohol o wzorze 36, w którym R4 oznacza grupę eterową, estrową, karbonianową lub sililową.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol lub 4-dimetyloaminopirydynę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169285B1 true PL169285B1 (pl) | 1996-06-28 |
Family
ID=24413847
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90302110A PL168497B1 (pl) | 1990-10-30 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania taksolu |
| PL30211190A PL169285B1 (pl) | 1990-10-30 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania β-amidoestru |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90302110A PL168497B1 (pl) | 1990-10-30 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania taksolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (2) | PL168497B1 (pl) |
-
1990
- 1990-11-14 PL PL90302110A patent/PL168497B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 PL PL30211190A patent/PL169285B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL168497B1 (pl) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0130387B1 (ko) | 신규 베타-락탐 | |
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| US5574156A (en) | β-lactams used in preparing taxol | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| CZ66094A3 (en) | Process for preparing substituted ethers of isoserine | |
| US6506905B1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
| PL169285B1 (pl) | Sposób wytwarzania β-amidoestru | |
| PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas | |
| KR19990069272A (ko) | (3r,4s)-3-히드록시-4-페닐아제티딘-2-온의 제조방법과 그 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081114 |