PL169417B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169417B1 PL169417B1 PL92293209A PL29320992A PL169417B1 PL 169417 B1 PL169417 B1 PL 169417B1 PL 92293209 A PL92293209 A PL 92293209A PL 29320992 A PL29320992 A PL 29320992A PL 169417 B1 PL169417 B1 PL 169417B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compound
- defined above
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims abstract 2
- -1 indol-7-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 18
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 11
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- UJMSQZFSWSCAHM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-7-yl n-methylcarbamate Chemical class C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2NC2=C1CCC2 UJMSQZFSWSCAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUGZKDGWGKCFE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,8,8-tetramethyl-1,3,4,5,6,7-hexahydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)CCCC2=C1CC(C(C)=O)(C)C(C)C2 FVUGZKDGWGKCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 101710185917 Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PPNVWBQYKKBVAD-UHFFFAOYSA-N NC1CCC2N(C=3C=CC(=CC=3C21)O)C Chemical compound NC1CCC2N(C=3C=CC(=CC=3C21)O)C PPNVWBQYKKBVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N azithromycin dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010258 microfractionation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy- drocyklopenta[b]indoli o wzorze 1, w którym n oznacza 2, X oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza grupe cykloalkiloniskoalkilowa lub aryloniskoalkilowa, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe -C(=O)NH niskoalki- lowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilo- wa, R 4 oznacza grupe OC(= 0 )R 7, w której R 7 oznacza grupe nizsza alkilowa lub arylonizsza alkilowa lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R3, X i n maja wyzej podane znaczenie, a R 2 ma znaczenie podane wyzej dla R2 za wyjatkiem nizszej grupy alkiloaminokar- bonylowej, poddaje sie reakcji z chloromrówczanem o wzorze 3, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, w wyniku czego wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 , R 2, R 3, R 4, X i n maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie poddaje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 , R 3, R 4, X i n maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza wodór, reakcji z izocyjanianem o wzorze R1 7 -N=C=O, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 , R 2, R 3, R 4, X i n maja wyzej podane znaczenie, a R 2 oznacza grupe o wzorze 1’, w którym R1 7 oznacza nizsza grupe alkilowa i ewentualnie przeprowadza sie w farma- ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne. RZECZPOSPOLITA POLSKA W Z Ó R 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych hydrocyklopenta[b]indoli.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2, X oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, R1 oznacza grupę cykloalkiloniskoalkilową lub aryloniskoalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę -C(=O)NH niskoalkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę niższą alkilową, R4 oznacza grupę OC(=O)R7, w której R7 oznacza grupę niższą alkilową lub aryloniższą alkilową lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, które to związki są użyteczne w łagodzeniu różnych zaburzeń pamięciowych charakteryzujących się niedoborem cholinergicznym, jak w przypadku choroby Alzheimera. Związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania nowych pochodnych metylokarbaminianów 1.2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ilu, które, jak wykazano poniżej w testach, hamują oksydazę monoaminową i/lub działają na ośrodkowe receptory adrenergiczne α2 i dlatego są użyteczne jako leki przeciwdepresyjne.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R3, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R 2 ma znaczenie podane wyżej dla R2 za wyjątkiem niższej grupy alkiloaminokarbonylowej, poddaje się reakcji z chloromrówczanem o wzorze 3, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, w wyniku czego w ytwarza się związek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4, X i n mają wyżej podane znaczenie, i ewentualni e poddaje się związek o wzorze 1, w którym Ri1 R3, R4, Xyn mają wyżea podane znaczenia, a R2 oznacęa wodór, rewicji e izocyjanianem o wzorze R17-N=C=O, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym Rb R2, R3, R4, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę o wzorze 1’, w którym Ri7 oznacza niższą grupę alkilową i ewentualnie przeprowadza się w faπpnceutycznin dOpusz czalne sole addycyjne.
169 417
Jeżeli tego inaczej nie stwierdzono czy zaznaczono, w całym opisie i w załączonych zastrzeżeniach stosowane będą następujące definicje.
Termin niższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1do 6 atomów węgla. Do przykładowych wspomnianych niższych grup alkilowych należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa oraz grupa pentylowa i heksylowa o łańcuchu prostym i rozgałęzionym.
Termin grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 7 atomów węgla.
Termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową podstawioną 0, 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie stanowi niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową lub nitrową.
W całym opisie i załączonych zastrzeżeniach wspomniany w tekście wzór związku lub jego nazwa obejmują wszystkie stereoizomery i izomery tautomeryczne, tam wszędzie, gdzie takie izomery istnieją.
Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się z wykorzystaniem syntezy, którą ilustruje schemat 1 i 2.
W całym opisie syntezy i wzorach 2,3 i 4 symbole n, X, i Ri - R4, R7 i R17 mają znaczenie wyżej podane, jeżeli tego inaczej nie stwierdzono czy zaznaczono.
Związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza podstawnik podany dla R2 inny niż grupa niskoalkiloaminokarbonylowa, poddaje się reakcji z chloromrówczanem o wzorze 3, w rutynowy sposób znany w tej dziedzinie techniki, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1.
Reakcję tę przedstawia schemat 1.
Związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór ewentualnie poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze Rn-N=C=O, zasadniczo z zastosowaniem katalizatora, takiego jak l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, są użyteczne w leczeniu rozmaitych zaburzeń pamięciowych charakteryzujących się osłabieniem funkcji cholinergicznej, jak w przypadku choroby Alzheimera.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania dalszych pochodnych, które hamują oksydazę monoaminową i/lub działają na ośrodkowe receptory adrenergiczne 02 i dlatego są użyteczne jako leki przeciwdepresyjne.
Aktywność polegająca na łagodzeniu tego rodzaju zaburzeń pamięci przejawia się zdolnością tych związków do hamowania enzymu acetylocholinoesterazy, a przez to do podwyższania poziomu acetylocholiny w mózgu.
Badanie hamowania cholinoesterazy.
Cholinoesterazy znajdowane są wszędzie w organizmie, zarówno w mózgu jak i surowicy. Jednakże, rozmieszczenie jedynie mózgowej acetylocholinoesterazy (AChE) skorelowane jest z ośrodkową inerwacją cholinergiczną. Sugeruje się, że osłabienie tej samej inerwacji występuje u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. W omawianym badaniu oznaczono in vitro zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w prążkowiu szczurów.
In vitro zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w prążkowiu szczurów.
Acetylocholinoesterazę (AChE), którą niekiedy nazywa się esterazą cholinową prawdziwą lub specyficzną, wykrywa się w komórkach nerwowych, mięśniu szkieletowym, mięśniu gładkim, rozmaitych gruczołach i krwinkach czerwonych. Acetylocholinoesterazę (AChE) można odróżnić od innych esteraz cholinowych na podstawie specyficzności substratowej i inhibitorowej oraz rozmieszczenia w poszczególnych obszarach ciała. Jej rozmieszczenie w mózgu z grubsza zgodne jest z inerwacją cholinergiczną i mikrofrakcjonowanie wykazuje najwyższy jej poziom w zakończeniach nerwów.
Ogólnie przyjmuje się, że fizjologiczna rola AChE polega na szybkiej hydrolizie i inaktywowaniu acetylocholiny. Inhibitory AChE wykazują wyraźne działanie cholinomimetyczne w narządach efektorowych inerwowanych cholinergicznie i wykorzystuje się je terapeuty4
169 417 cznie w leczeniu jaskry, miastenii i niedrożności jelita porażennej. Jednakże, wyniki ostatnich badań sugerują, że inhibitory AchE mogą być korzystne także w leczeniu choroby Alzheimera.
W niniejszym opisie do badania aktywności cholinoesterazy użyto metody poniżej opisanej. Stanowi ona modyfikację metody Ellmana i in. [Biochem. Pharmacol., I, 88 (1961)].
Sposób postępowania.
A. Odczynniki.
1. 0,05 M bufor fosforanowy, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4-H2O/100 ml wody destylowanej (b) 13,40 g Na2HPO4-7 H2O/100 ml wody destylowanej (c) dodawać (a) do (b) aż do momentu, gdy pH osiągnie wartość 7,2.
(d) rozcieńczyć 1:10.
2. Sdbstrat w buforze.
(a) 198 mg chlorku acetylotiocholiny (10 mM) (b) do 100 ml przy użyciu 0,05 M bufom fosforanowego, pH 7,2 (odczynnik 1).
3. DTNB w bufo rze (a) 19,8 mig kwasu 5,5-ditiobisnitrobenzoesowego (DTNB) (0,5 mM).
(b) do 100 ml przy użyciu 0,05 M buforu fosforanowego, pH 7,2 (odczynnik 1).
4. Sporządza się 2 mM roztwór podstawowy badanego leku w odpowiednim rozpuszczalniku i doprowadza do końcowej objętości potrzebną ilością 0,5 mM DTNB (odczynnik 3). Leki rozcieńcza się seryjni e (1:10) tak, że koń cowe stężenie (w kuwecie) wynost 104 Mi poddaje skriningow i pod względem aktywności. W pwzypadku jej stwierdzenia, określa się wcrtośki dCjo na podstawie aktywności hamowania w kolejnych stężeniach.
B. Preparat tkankowy.
Szczury Wistar, samce, dekapituje się, szybko wyjmuje mózgi, wypreparowuje się prążkowia i po zw ażeniu homogenizuje w 19 ob, ętościac h (w przybliżeniu 7 mg białka/ml) 0,05 M bufom fosforanowego, pH 7,2, przy użyciu homo^wnizatorż Pottśre-Elvśhjema. 25 gl próbkę homogśnetu oodaże się do z,0 ml vśhic/lum względnie różnych stężee bad anego leku i preiekubuje w ciąge 10 mi nu0 w tempera/ueze 37°C.
C. Oznaceeme.
Aktywność enzymu mierzy się przy użyciu spektrofotometru Beckman DU-50. Metody tej można uwno do oznae/aeia CCso iraz dy mierzenia ^oych kinaC/c9śyce.
Nrst/wićnik
Pakiet peogeamowy do badania kinetyki nr 598273 (10)
Progetm or 6 Κόηά^
Prodto κ światło widaialne
DL^oś ć fwi a 4iwnm
Drugozenie zacią2 anece - nie ma
Kuw^y n kuwciy 2 ml, kaneea 6-cio miejscowa z automatycznym przesuwem
Pi-ówe śl epa -1 na k ode οΙ^ι^οπϊ^ iobstram
Odstap czas u 1 Π kekned (15 hib 30 sekuud na badanie kinetyki)
Crłkbwity cu as - 5 mmud (5 hitu b 0 miba/ nd nadante kinaenkif
Wyaree t wrażony
Zafacś - aetomatufzny dobór skali
Naahyl eniu o κeafrrUfcr
Wymyi - wi-cwmy ające nachylenie linii)
Wyni™ k w ł
Odczynkiki wprowadza się do kuwet z próbą ślepą i próbkami jak następuje:
Próba n^pa: 0,8 md ruCob fos jorenawa/DTNB
0,8 ml buóor/óobstcer
Kontrola: 0,8 ml bufor fosforat owy/DTNB/enzym
0,8 ml bufor fosóorauowy/)ubst9aś
Lek: 0,8 ml bufor fosforanowy/OTNE/lek/enzym
0,8 ml bufor focforanowf/)ubst9at
169 417
Wartości dla prób ślepych oznacza się dla każdej szarży w celu kontroli nieenzymatycznej hydrolizy substratu i wartości te automatycznie zostają odjęte w programie Kindata dostępnym w pakiecie programowym do badania kinetyki. Program ten także umożliwia ustalenie stopnia zmiany absorbancji dla każdej kuwety.
W przypadku oznaczania IC 50: stężenie substratu wynosi 10 mM i po rozcieńczeniu 1:2 w teście daje końcowe stężenie 5 mM, a stężenie DTNB wynosi 0,5 mM i daje stężenie końcowe 0,25 mM.
% zahamowania = nachylanie dl^ kdntroli-nachyleniy dla leku nachylenie dla kontroli x 100
Wartości IC 50 obliczono metodą log-probit.
Wyniki tego badania dla nowych związków i fizostygminy, jako związku porównawczego, przedstawione są w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | Stężenie hamujące, ICso/μ Mózgowa AChE |
| Mktelakarb^umnian3-neklaprapelaamiya-4-mktela- | 3,5 |
| 1,2,3,4-tktrthedroneklapkytt-[b]-iydal-7-ilu | |
| Mktelakarbaminian4-mktelo-3-fkyelomktelaimiyo- | 6,2 |
| 1,2,3,4-tktrthedroneklapkytt-[b]-iydal-7-ilu | |
| Fizostygmina | 0,006 |
Użyteczność tę wykazano w dalszym ciągu poprzez zdolność omawianych związków do przywrócenia do normy pamięci upośledzonej niedoborem choliyergicznem w teście unikania ciemności poniżej opisanym.
Test unikania ciemności. W teście tym myszy bada się pod względem ich zdolności do zapamiętywania nieprzyjemnego bodźca przez okres 24 godzin. Mysz zostaje umieszczona w komorze posiadającej ciemny przedział. Silnie żarzące się światełko napędza mysz do wejścia do tego ciemnego przedziału, w którym mysz poddana zostaje elektrycznemu wstrząsowi poprzez metalowe płytki na podłodze. Następnie zwierzę wyjmuje się z aparatu badawczego i po upływie 24 godzin ponownie poddaje badaniu pod względem zapamiętywania wstrząsu elektrycznego.
W przypadku podania zwierzęciu skopolaminy, środka przeciwcholinergicznego, znanego z powodowania upośledzenia pamięci, przed początkową ekspozycją zwierzęcia na działanie w komorze badawczej, zwierzę ponownie wchodzi do ciemnego przedziału już po upływie krótkiego czasu od chwili umieszczenia go w komorze badawczej (po upływie 24 godzin). Ten wpływ skopolaminy zostaje zablokowany badanym związkiem czynnym, a rezultatem tego jest dłuższy przedział czasowy przed powtórnym wejściem myszy do ciemnego przedziału komory.
Wyniki odnoszące się do związku czynnego wyraża się jako procent grupy zwierząt, w przypadku których zablokowany zostaje wpływ skopolaminy, co przejawia się przedłużeniem czasu upływającego od umieszczenia zwierzęcia w komorze badawczej do ponownego jego wejścia do ciemności przedziału komory.
Wyniki tego testu odnoszące się do związku wytworzonego sposobem według wynalazku wraz z wynikami uzyskanymi w przypadku 9-amiyo-1,2,3,4-tetrahydroakredeny i pilokarpiny (związków porównawczych) przedstawione są w poniższej tabeli 2.
Tabela 2
| Związek | Dawka (mg/kg ciężaru ciała) (uaCsβórain) | % zwierząt ze yainsinainm wpwałanego Cyiałaainm sβaaalamlap upośledzenia pamięci |
| mntplaβsresmiaina | 0,63 | 27 |
| 3-zpβlaaraaplanmiaa-S-mntpla- | 2,5 | 33 |
| 1,2,3,S-tntrs-hpCrazpβlaunata | ||
| [e]iaCal-7-ilu | ||
| ^Λοϊμ- 1,2,3,S-tntrnhpCra- | 0,63 | 13 |
| nβrpCpas | ||
| Pilaβsraias | 5,0 | 13 |
Użyteczność nowych związków wykazano w dalszym ciągu poprzez ich zdolność do hamowania enzymu oksydazy monoaminowej, wzrost poziomu biogennej aminy (amin) w mózgu.
Zahamowanie aktywności oksydazy monoaminowej typu A i typu B w synptosomach mózgu szczura.
Cel badania. Celem badania jest oznaczenie selektywnego zahamowania obu typów oksydazy monoaminowej (MAO).
Wprowadzenie. Zachodzenie metabolicznej dezaminacji amin jest znane, jeśli chodzi o opisane dwie postacie oksydazy monoaminowej, określanejako typ A i typ B”. Występowanie obu tych postaci oparte jest na odmiennej specyficzności substratowej i inhibitorowej. I tak, serotonina (5HT) i norepinefryna (NE) są substratami dla MAO typu A, β-fenetyloamina (PEA) i benzyloamina stanowią sutistraty dla MAO typu B, podczas ggy dopaminn (E^DA) i tyramina s ą s ubntrarami 01s obu tych possnci.
Kldrgilina jes t inhibitorem selektywnym dla enzymu typu A, deprenyl i psagiliaa są to selektywne inhibitory enzymu typu B, a tranylzyprdmiya i iuroaiayyd są inhibi totami meselyktywnymi ( 2).
Dostępne są różne metody pomiaru aktywności MAO. Metoda tu opisana obejmuje ekstrakcję uaomien iatwórcoo znakowonych deypmindwanych metabilitów [ 3H] -5HT lub [l4C] - β-fenetyl oamin^ Ten sposób pdslępowani a umożliwia ddkoaoniu pomicru aktywnoś oi MACA i MAO-B, mlbo równ oaześnie albo osobno u3).
Sposób ubstęócwdzia.
A. Odczycci^
1. Bufor fosforanowy (0,5 M), pH 7,4, u4,4 g Na^PO^^O, woda destylowana, ile potrzeba do 1 litra (A).
17.3 g Na2HPOO, w oda destylowana, ile udtryeba do 250 ml (B).
Doprowadzić pH (A) do waatośai 7,4 za pomocą powolnego dodania (B) (objętości w miarę udtrzecyO
Rdyzieńczyć 1:10 destylowaną wodą (0,05 M bufor fosforanowy, pH 7,4).
2. 0,25 M sacharoza (buforowana fosforanem)
21.4 g sacharozy, 0,05 M bufor fosfosanowy, ile potrzeba do 250 ml.
3. Substrat dla MAO -A.
a. Kompleks ąerotoaina-sisaczan kreatyny (5HT) otrzymano z firmy Sigma Chemical Company. 5 οπΜ sdytwór podstawzwy sudrządza się w 0,01 N HCl. Roztworu tegd używa się do odyzieńczema aβtywnaści właściwyj ρΗ^ΗΤ.
b. Kwaśny syczcwiaa [3Ht-5-hydronąyirnotaminy (740 - 111- GBq/mmol) otrzymaad y firmy New En^and Nudanr.
c. Dddać sz μΐ [3H]-5HT do 2 ml 5 mM roztworu 5HT. (Końcowe stężenie ammy w badaniu D^osi 200 μΜ: patrz niżoj).
169 417
4. Substrat dla MAO-B.
a. β-Fenetyloaminę (PEA) otrzymano z firmy Sigma Chemical Company. 5 mM roztwór podstawowy sporządza się w 0,01 N HCl. Roztworu tego używa się do rozcieńczania aktywności właściwej [14C]-PEA.
b. Chlorowodorek P-[etylo-1- 14C] fenetyloaminy (1480 - 1950 GB g/mmol) otrzymano z firmy New England Nuclear.
c. Dodać 12 μΐ [UC]-PEA do 2 ml 5 mM roztworu PEA. (Końcowe stężenie aminy w badaniu wynosi 200 pM: patrz niżej).
5. Łączy się jednakowe ilości substratów dla MAO-A (5HT) i dla MAO-B (PEA) w celu równoczesnego przebadania obu typów MAO, to znaczy używa się mieszanego roztworu podstawowego zawierającego 2,5 mM 5HT i 2,5 mM PEA: 40 (ll tego mieszanego roztworu daje w badaniu końcowe stężenie każdej aminy wynoszące 200 pM. W przypadku badania MAO tylko jednego typu, indywidualne 5 mM roztwory podstawowe należy rozcieńczyć 1:1 wodą destylowaną, a dopiero po tym dodać 40 μΐ do mieszaniny inkubacyjnej, co daje to samo, 200 pM końcowe stężenie aminy.
B. Preparat tkankowy.
Szczury Wistar, samce, ważące 15 - 250 g uśmierca się, po czym szybko wypreparowuje mózgi. Pełny mózg, ale bez móżdżka, homogenizuje się w 30 objętościach 0,25 M sacharozy buforowanej fosforanem, o temperaturze lodu, przy użyciu homogenizatora Pottera-Elvejhema. Otrzymany homogenat odwirowuje się przy 1000 x g w ciągu 10 minut i uzyskany tak supernatant (Si) dekantuje, a następnie powtórnie wiruje przy 18000 x g w ciągu 20 minut. Otrzymany osad (P2) ponownie zawiesza się w świeżym 0,25 M roztworze sacharozy i otrzymany tak preparat służy jako źródło tkanki dla mitochondrialnej MAO.
C. Oznaczenie pl 0,5 M buforu fosforanowego, pH 7,4, pl H2O albo stosowne rozcieńczenie leku
400 pl zawiesiny tkankowej
Probówki preinkubuje się w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C i oznaczenie rozpoczyna się przez dodanie 40 pl połączonych substratów ([3H]-5HT i [MC]-PEA) w 15 sekundowych odstępach czasu. Probówki inkubuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, po czym reakcję zatrzymuje się za pomocą dodania 0,3 ml 2 N HCl. Wartości próby ślepej dla tkanki określa się za pomocą wprowadzenia kwasu radioaktywnym substratem. Oksydacyjne produkty reakcji ekstrahuje się mieszaniną octanu etylu i toluenu 1:1. Do probówek dodaje się po 5 ml tej mieszaniny. Otrzymaną mieszaninę zawirowuje się w ciągu 15 sekund w celu wyekstrahowania dezaminowanych metabolitów do fazy organicznej, po czym fazę tę oddziela się od fazy wodnej. Probówki umieszcza się w łaźni z acetonem i suchym lodem w celu zamrożenia fazy wodnej. Gdy warstwa ta zamarznie, górną, organiczną warstwę przelewa się do fiolki scyntylacyjnej. Dodaje się 10 ml Liauiscintu i próbki poddaje się zliczaniu przy zastosowaniu układów nastawczych okna dla i4C w jednym kanale i dla 3H w drugim kanale. Wartość IC 50 obliczono metodą analizy log-probit.
Odnośniki.
1. J P. Johnston: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue [Biochem, Pharmacol., 17. 1285 - 1297 (1968)].
2. C.J. Fowler i S.B.Ross: Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical, pharmacological and clinical properties [Med. Res. Rev., 4, 323 - 328 (1984)].
3. M.V. Kindt, S.K. Youngster, P.K. Sonsalla, R.C. Duvoisin i R.E. Heikkila: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2’Me-MPTP [Eur.. J. Pharmacol., 46, 313 - 318 (1988)].
Wyniki badania hamowania oksydazy monoaminowej dla reprezentatywnego nowego związku przedstawione są w poniższej tabeli 3.
169 417
Tabela 3
| Związek | Stężenie hamujące - ICso/μΜ | |
| MAO-A | MAO-B | |
| Metrlakarbamiaiaa 3-crklapIapr- | 0,32 | 0,42 |
| laamiaa-4-metrla-1 ^^A-tetra- | ||
| hrdIacrklapeata [b]-iadal-7-ilu | ||
| (Związki porównawcze) | ||
| Deprenyl | 0,14 | 0,016 |
| Traarlcrpramiaa | 0,19 | 0,12 |
Nowe związki można podawać w skutecznej ilości pacjentowi jakimkolwiek, spośród różnych sposobów, np. doustnie w kapsułkach lub tabletkach, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach także i dożylnie, w postaci jałowych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnej zasady, aczkolwiek same z siebie skuteczne, można sformułować i podać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych, a to ze względu na stabilność, udogodnienie w przypadku krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność itp.
Do kwasów przydatnych do wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych według wynalazku należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlarowadoIΌxy, bIomoxodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasy organiczne, takie jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2-naftalenosulfonowy i szczawiowy.
Związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie, np. łącznie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub łącznie z jadalnym nośnikiem, względnie mogą być one zamknięte w kapsułkach żelatynowych, albo też mogą być sprasowane w tabletki. Dla doustnego podawania w celach terapeutycznych, związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można sformułować z zaróbkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku czynnego, ale ilość ta może się zmieniać w zależności od konkretnej postaci leku i, dogodnie, może zawierać się w zakresie od 4% do około 70% wag. dawki jednostkowej. Ilość związku czynnego w tego rodzaju środkach jest tak ustalona, że uzyskuje się stosowny poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty według wynalazku są wytworzone w ten sposób, że doustna dawkajedaastkaxa zawiera od 1,0 do 300 mg związku czynnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą także zawierać następujące składniki: lepiszcza, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, duma tragakantowa lub żelatyna; zarobki, takie jak skrobia lub laktoza; środki rozsadzające, takie jak kwas alginowy. Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak koloidalny ditlenek krzemu oraz środki słodzące, takie jak sacharyna lub sacharoza, przy czym można także dodać środek aromatyzujący, taki jak aromat miętowy, pomarańczowy czy salicylan metylu. W przypadku, gdy postacią jednostkowej dawki jest kapsułka, może ona zawierać, oprócz materiałów wyżej wspomnianych, ciekły nośnik, taki jak olej. Inne postacie dawki jednostkowej mogą zawierać inne rozmaite materiały modyfikujące postać fizyczną dawki jednostkowej, np. jako powłoki. I tak, tabletki lub pigułki mogą być pokryte cukrem, szelakiem lub innymi środkami powlekającymi do uwalniania w jelitach. Syrop może zawierać, oprócz związków czynnych, sacharozę jako środek słodzący, a także pewne środki konserwujące, barwniki i środki aromatyzujące. Materiały stosowane przy wytwarzaniu tych różnych środków według wynalazku powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne, w użytych ilościach.
Dla pozajelitowego podawania w celach terapeutycznych, związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można włączyć w skład roztworu lub zawiesiny. Tego rodzaju preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% składnika czynnego, jednakże ilości te mogą
169 417 wahać się w zakresie od 0,5% do około 30% wag. preparatu. Ilość związku czynnego w takich środkach jest taka, że uzyskuje się odpowiedni poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty według wynalazku wytworzone są w ten sposób, że pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera od 0,5 do 100 mg związku czynnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą także obejmować składniki następujące: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwań, fizjologiczny roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki przeznaczone do regulowania toniczności, takie jak chlorek sodowy lub glukoza. Preparat pozajelitowy można umieszczać w strzykawkach jednorazowego użytku lub fiolkach z dawkami wielokrotnymi ze szkła lub tworzywa sztucznego.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Chlorowodorek 3-(N-cyklopropylo-3-metyloaminokarbonylo)amino1,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylocyklopenta[b]indol-7-olu.
W 400 ml CH2Cl2 rozpuszcza się 8,8 g 3-(N-cyklopropylo)amino-1,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylocyklopenta[b]-indol-7-olu razem z 4,4 g trietyloaminy. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0°C i miesza w atmosferze azotu. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się powoli roztwór 6,1 g chloromrówczanu benzylu w 50 ml CH2Cl2. Postęp reakcji śledzi się z wykorzystaniem metody chromatografii cienkowarstwowej, przy czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sięjeszcze równoważną ilość 6,1 g, chloromrówczanu, aż do całkowitego zakończenia reakcji. Następnie roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym przemywa się go 2 razy po 100 ml wody, osusza (Na2SO4) i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju, którą poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC (preparatywnej chromatografii cieczowej wysokociśnieniowej), przy użyciu układu rozpuszczalników heksan/aceton 3; 1. Wyodrębnia się 7,0 g fenylometylowęglanu 3-(N-cyklopropylo)amino-1,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylocyklopenta[b]indol-7-ilu, który poddaje się badaniu metodą NMR, MS i IR. Otrzymany produkt rozpuszcza się w 250 ml CH2Cl2 i otrzymany roztwór zadaje 0,4 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i miesza, przy powolnym dodawaniu roztworu 1,1 g izocyjanianu metylu w 50 ml CH2Cl2. Postęp reakcji śledzi się z wykorzystaniem TLC (metody chromatografii cienkowarstwowej), przy użyciu mieszaniny heksanu i acetonu 1; 1, z jednoczesnym dodawaniem jeszcze
2.5 równoważnika (2,7 g) izocyjanianu metylu, aż do całkowitego zakończenia reakcji. Otrzymany roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej, przemywa kolejno 2 razy po 100 ml wodnego roztworu chlorku sodowego i 100 ml wody, osusza nad Na2SO4 i zatęża. Otrzymaną pozostałość o konsystencji oleju poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej przy użyciu jako rozpuszczalnika octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się
4.5 g fenylometylowęglanu 3-(N-cyklopropylo-N-metyloammokarbonylo)amino-1 ,2,3,3a,4,8bheksahydro-4-metylocyklopenta[b]indol-7-ilu. Otrzymany tak produkt rozpuszcza się w 190 ml absolutnego alkoholu i do otrzymanego roztworu dodaje się 0,4 g (10% wag.) 10%c palladu na węglu. Całość wprowadza się do butli aparatu Parra, wypełnionej H2 (45 psi) (wodorem pod ciśnieniem 3,1 x 105) i wytrząsa w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, a otrzymany przesącz zatęża. Pozostałość o konsystencji oleju uciera się z 50 ml EtOAc (octan etylu) i 5 ml CH2Cl2, w wyniku czego otrzymuje się 1,05 g ciała stałego o barwie białawej.
S^N-cyklopiOpylo-N-metylocaninokkabonylojamino-Lż^Sa^^b-heksahydroA-metylocyklopenta[b]indol-7-ol identyfikuje się za pomocą NMR, MS i IR. Substancję stałą (0,8 g) rozpuszcza się w 200 ml Et20/EtOH (mieszaniny eteru dietylowego i etanolu) 8:1 (początkowo), po czym powoli dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru, aż do uzyskania obojętnego odczynu roztworu, a następnie dodaje się jeszcze 800 ml Et2O (eteru dietylowego). Po sączeniu i suszeniu w atmosferze azotu otrzymuje się 0,65 g chlorowodorku 3-(N-cyklopropylo-N-metyloaminokarbonylo)amino-1,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylocyklopenta[b]indol-7-olu w postaci ciała stałego o barwie białej.
169 417
Analiza dla C17H23N2O3 HCI:
Obliczono: C 60,44% H7,16% N 12,44%
Znaleziono: C 60,77% H7,41% N 12,67%.
Przykład Π. Fenylometylowęglan l,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylo-3-(N-fenylometylo-N-metyIoaminokarbonylo)-aminocyklopenta[b]indol-7-ilu.
Do roztworu 12,0 g l,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylo-3-fenylometyloaminocyklopenta[bjindolu-7-olu w 125 ml CH2CI2 dodaje się, przy mieszaniu, 4,08 g trietyloaminy. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°Ć i powoli wkrapla się do niej roztwór 6,8 g chloromrówczanu benzylu w 50 ml CH2CI2. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną przemywa się 2 razy po 100 ml wody, osusza (Na2SO4> i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 17,0 g pozostałości o konsystencji oleju. Surowy fenylometylowęglan4-metylo-3-fenylometyloamino-l,2,3,3a,4,8bheksahydrocyklopenta[b]indol-7-ilu (17,0 g) rozpuszcza się w 125 ml CH2G2, po czym dodaje się 0,9 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a następnie wkraplasię roztwór 2,6 g izocyjanianu metylu w 25 ml CH2CI2. Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin i dodaje jeszcze 0,5 g izocyjanianu metylu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju, którą poddaje się oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem do elucji układu heksan/octan etylu 2:1. Frakcje zawierające produkt zbiera się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 5,5 g pozostałości o konsystencji oleju.
Analiza dla C22H25N3O4:
Obliczono: C 71,73%, H6,43%, N 8,65%
Znaleziono: C 71,67%, H6,59%, N 8,67%.
WZ0R 1
II
-c-nh-r17
WZ0R 1
HO >^N
KH2)n
Ri R2
R7-O-C-CI
II
O
Wzór 3
Wzór 2
SCHEMAT 1
169 417
r17-n=c=o
H R17
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli o wzorze 1, w którym n oznacza 2, X oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, Rj oznacza grupę cykloalkiloniskoalkilową lub aryloniskoalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę -C(=O)NH niskoalkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę niższą alkilową, R4 oznacza grupę OC(=O)R7, w której R7 oznacza grupę niższą alkilową lub aryloniższą alkilową lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rj, R3, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R2 ma znaczenie podane wyżej dla R2 za wyjątkiem niższej grupy alkiloaminokarbonylowej, poddaje się reakcji z chloromrówczanem o wzorze 3, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, w wyniku czego wytwarza się związek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4, X i n mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie poddaje się związek o wzorze 1, w którym Ri, R3, R4, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza wodór, reakcji z izocyjanianem o wzorze Rn-N=C=O, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę o wzorze 1’, w którym R17 oznacza niższą grupę alkilową i ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fenylometylowęglanu k^^aASb-heksah^ro-^metylo^-^-fen^ometylo^-metyloammokaibon^oyaminotyklopenta [b]indol-7-ilu poddaje się 1,2,3,3a,4,8b-heksahydro-4-metylo-3-fenylometyloaminocyklopenta[b]indol-7-ol reakcji z chloromrówczanem benzylu, a następnie z izocyjanianem metylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/642,952 US5100891A (en) | 1991-01-18 | 1991-01-18 | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL293209A1 PL293209A1 (en) | 1993-04-05 |
| PL169417B1 true PL169417B1 (pl) | 1996-07-31 |
Family
ID=24578739
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293209A PL169417B1 (pl) | 1991-01-18 | 1992-01-16 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PL |
| PL92296651A PL167465B1 (pl) | 1991-01-18 | 1992-01-16 | Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296651A PL167465B1 (pl) | 1991-01-18 | 1992-01-16 | Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100891A (pl) |
| EP (1) | EP0496314B1 (pl) |
| JP (1) | JP2665422B2 (pl) |
| KR (1) | KR100230881B1 (pl) |
| AT (1) | ATE158790T1 (pl) |
| AU (1) | AU650315B2 (pl) |
| BR (1) | BR9200171A (pl) |
| CA (1) | CA2059610C (pl) |
| CZ (1) | CZ282732B6 (pl) |
| DE (1) | DE69222444T2 (pl) |
| DK (1) | DK0496314T3 (pl) |
| ES (1) | ES2109953T3 (pl) |
| FI (2) | FI102174B (pl) |
| GR (1) | GR3025318T3 (pl) |
| HU (1) | HUT67027A (pl) |
| IE (1) | IE920149A1 (pl) |
| IL (1) | IL100693A0 (pl) |
| MX (1) | MX9200206A (pl) |
| NO (1) | NO178397C (pl) |
| NZ (1) | NZ241305A (pl) |
| PH (1) | PH31429A (pl) |
| PL (2) | PL169417B1 (pl) |
| RO (1) | RO112505B1 (pl) |
| RU (1) | RU2077530C1 (pl) |
| TW (1) | TW198024B (pl) |
| ZA (1) | ZA92341B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5298626A (en) * | 1991-01-18 | 1994-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Select cyclopent[b]indoles |
| US5350762A (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds |
| ES2149742T1 (es) * | 1997-07-03 | 2000-11-16 | Asahi Chemical Ind | Nuevos compuestos triciclicos que tienen anillos saturados y composiciones medicinales que contienen los mismos. |
| TWI220143B (en) * | 1998-05-13 | 2004-08-11 | Solvay Pharm Gmbh | Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products |
| UA69420C2 (uk) * | 1998-10-06 | 2004-09-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ |
| ID28451A (id) * | 1998-10-06 | 2001-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisiklik piperidin-δ3 sebagai bahan farmasi |
| UA70334C2 (en) * | 1998-10-06 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
| IT1317926B1 (it) * | 2000-11-03 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica. |
| ES2314446T3 (es) | 2003-06-10 | 2009-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de tetrahidrocarbazol y su uso farmaceutico. |
| RU2005138126A (ru) | 2003-06-12 | 2006-07-27 | СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) | Производные тетрагидрокарбазола и их фармацевтическое применение |
| WO2006058088A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carbazole, carboline and indole derivatives useful in the inhibition of vegf production |
| GB2422828A (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-09 | Hunter Fleming Ltd | Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue |
| WO2013139929A1 (en) * | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Novel means and methods for treating diseases of the central nervous system, metabolic and cardiac diseases and aging |
| KR20140013471A (ko) | 2012-07-24 | 2014-02-05 | 주식회사 쎄코 | 진공증착용 발열조립체 및 이를 구비하는 진공증착장치 |
| US10882821B1 (en) | 2017-09-26 | 2021-01-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3514462A (en) * | 1966-10-21 | 1970-05-26 | Upjohn Co | 1 and 2 ethoxy 3,4,5,10 - tetrahydroazepino(3,4-b) and (2,3-b)indoles and corresponding amino derivatives thereof |
| US3595874A (en) * | 1969-02-28 | 1971-07-27 | Upjohn Co | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols |
| BE787537A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-02-14 | Sterling Drug Inc | Tetrahydrocarbazoles |
| SU482086A1 (ru) * | 1973-11-30 | 1976-03-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательски% Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Способ получени производных 1- -амино1,2,3,4-тетрагидрокарбазола |
| FR2275202A1 (fr) * | 1974-06-18 | 1976-01-16 | Ayerst Mckenna & Harrison | Derives tricycliques d'alcoylamines et preparation de ceux-ci |
| US4254134A (en) * | 1978-03-17 | 1981-03-03 | Endo Laboratories, Inc. | Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles |
-
1991
- 1991-01-18 US US07/642,952 patent/US5100891A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-15 NZ NZ241305A patent/NZ241305A/en unknown
- 1992-01-15 RO RO149168A patent/RO112505B1/ro unknown
- 1992-01-16 CZ CS92129A patent/CZ282732B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 FI FI920192A patent/FI102174B/fi active
- 1992-01-16 KR KR1019920000543A patent/KR100230881B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 PL PL92293209A patent/PL169417B1/pl unknown
- 1992-01-16 PL PL92296651A patent/PL167465B1/pl unknown
- 1992-01-17 IL IL100693A patent/IL100693A0/xx unknown
- 1992-01-17 ZA ZA92341A patent/ZA92341B/xx unknown
- 1992-01-17 MX MX9200206A patent/MX9200206A/es unknown
- 1992-01-17 JP JP4006681A patent/JP2665422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 IE IE014992A patent/IE920149A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-17 CA CA002059610A patent/CA2059610C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 NO NO920235A patent/NO178397C/no unknown
- 1992-01-17 RU SU925010763A patent/RU2077530C1/ru active
- 1992-01-17 AU AU10279/92A patent/AU650315B2/en not_active Ceased
- 1992-01-17 HU HU9200172A patent/HUT67027A/hu unknown
- 1992-01-18 EP EP92100816A patent/EP0496314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-18 AT AT92100816T patent/ATE158790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-18 ES ES92100816T patent/ES2109953T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-18 DE DE69222444T patent/DE69222444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-18 DK DK92100816.5T patent/DK0496314T3/da active
- 1992-01-21 BR BR929200171A patent/BR9200171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-20 TW TW081101228A patent/TW198024B/zh active
- 1992-11-20 PH PH43793A patent/PH31429A/en unknown
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402960T patent/GR3025318T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-10 FI FI20001775A patent/FI107919B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169417B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PL | |
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| FI97544C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi | |
| EP0430201B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| JP2749259B2 (ja) | テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US5688816A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0405342B1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ281612B6 (cs) | Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| FI104554B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds |