PL170525B1 - Method of obtaining novel derivatives of 3-amino quinuclidine - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze I wzór (I) w którym W oznacza Y lub X(CH 2)n, Y oznacza ewentualnie podstawiony (C 1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony (C2- C6)alkenyl lub ewentualnie podstawiony (C3-C8)cykloalkil, X oznacza ewentualnie podstawiony (C 1-C6)alkoksyl, C O N R 1R 2, C O 2 R 2, C H R 1 O R 2, C H R 1N R 2 R 3, C O R1 , C O N R 1O R 2 ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany sposród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, im idazolilu i pirazolilu, a n jest liczba calkowita od zera do 6, kazdy A r1, Ar2 i Ar3 oznacza niezaleznie ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany sposród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a R1 , R2 i R 3 sa wybrane niezaleznie sposród wodoru, ewentualnie podstawionego (C 1-C6)alkilu, ewentualnie podstawionego (C 1-C6)alkoksylu lub ewentualnie podstawionego (C3-C8)cykloalkilu, ewentualnie podstawionego arylu, przy czym wspomniany aryl jest wybrany sposród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, oraz ewentualnie podstawionych grup (C 1-C5)heterocyklicznych, przy czym wspomniane grupy heterocykliczne sa wybrane z pirohdyno, piperydyno, morfolino, piperazynylo i tiamorfolino, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionej alkilowej, alkenylowej, cykloalkilowej i alkoksylowej sa wybrane niezaleznie z chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (C1 -C4)alkilowej, (C 1-C4)alkoksylowej, trifluorometylowej i trifluorometoksylowej, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionych heterocyklicznych sa przylaczone do atomu tlenu lub azotu w pierscieniu i sa niezaleznie wybrane z tlenu i (C1 -C4)alkilu, i w których podstawniki podstawionych grup A r 1 sa niezaleznie wybrane z (C 1-C6)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, (C 1-C6)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, grupami (C 1-C6)alkilo sutfinylu, (C2-C6)alkenylu, (C 1-C6)alkilotio, (C 1-C6)alkilosulfonylu, (C 1-C6)alkilosulfonyloamino i di-(C1-C6)alkiloamino, w której jedna lub obie grupy alkilowe moga byc ewentualnie podstawione grupa (C 1-C6)alkilosulfonylowa lub (C 1-C6)alkilosulfiny lowa, i w których podstawniki podstawionych grup Ar2 i Ar3 sa wybrane niezaleznie z (C1-C4)alkilu, (C 1-C4)alkoksylu, (C 1-C4)al kilotio, (C 1-C4)alkilosulfinylu, di-(C1-C4)alkiloamino, trifluorometylu i trifluorometoksylu, i w których podstawniki podstawionych grup (C 1-C5)heterocykhcznych sa wybrane niezaleznie z tlenu i (C 1-C4)alkilu, pod warunkiem, ze jezeli Y oznacza niepodstawiony (C1 -C6)alkil, niepodstawiony (C2-C6)alkenyl lub niepodstawiony (C 3 -C8 )cykloalkil, albo Y jest podstawiony (C 1-C4)alkilem, to jest on przylaczony do pozycji 4- lub 6- pierscienia chinuklidyny, przy czym azot tego pierscienia odpowiada pozycji 1, natomiast aryloammowy lancuch boczny jest przylaczony do pierscienia chinuklidyny w pozycji 3, lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze II wzór (II) w którym W , Ar2 i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Ar1C H 2 N H 2 , w którym A r 1 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymana imine traktuje sie czynnikiem redukujacym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-armnochinuklidyny, mających zastosowanie w dziedzinie chemii medycznej. Bardziej szczegółowo, jest on związany ze sposobem wytwarzania 3-aminochinuklidyn, wliczając ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, które mają szczególną wartość ze względu na ich zdolność do antagonizowania substancji P. Związki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo jelitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, astmy, bólu i migreny.

E.J. Warawa w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 560 510 ujawnił pewne 3-amino-2-benzhydrylochinuklidyny jako użyteczne czynniki diuretyczne z odpowiednimi, niepodstawionymi związkami 3-benzy loaminowymi, będącymi związkami pośrednimi dla nich. Dodatkowo, E.J. Warawa i wsp. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 18, str. 587 (1975) rozszerzył tę pracę na inne związki z tych serii, w których ugrupowanie 3-ammowe jest etyloamino, β-fenyloetyloamino, e-izopropykamino lub 2-j^nr^doamino.

Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita), i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej przez D.F. Vebera i wsp. w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 680 286. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio, uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B.E.B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w zaburzeniach żołądkowych jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna itd. (patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wydany przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).

W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia substancji podobnych do peptydów, które są antagonistami dla substancji P i innych peptydów tachykininy,

170 525 żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienionej wyżej. Podobieństwo tych substancji do peptydów czyni je zbyt nietrwałymi z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki lecznicze do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty wytwarzane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc dużo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż znane ze stanu techniki czynniki peptydopodobne.

Pochodne chinuklidyny i pokrewne im związki, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P, są powoływane w zgłoszeniu patentowym PCT/US89/05338.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawowej 3-armnochinuklidyny o wzorze I

wzór (I) w którym W oznacza Y lub X(CH2)n, Y oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-C6)alkil, ewentualnie podstawiony (C2-Ce)alkenyl lub ewentualnie podstawiony (C3-Cs)cykloalkil, X oznacza ewentualnie podstawiony (C1-C 6)all<ol^:s^l,CONR1R², CO2R1, CHR1(OR², CHR1NR²R3, COR1, CONR1OR² lub ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a n jest liczbą całkowitą od zera do 6, każdy Ar¹, Ar² i Ar³ oznacza niezależnie ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu. tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a R\ r2 i r3 są wybrane niezależnie spośród wodoru, ewentualnie podstawionego (C1-C6)alkilu, ewentualnie podstawionego (CrC6)alkoksylu lub ewentualnie podstawionego (Cki-Csjcykloalkilu, ewentualnie podstawionego arylu, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, oraz ewentualnie podstawionych grup (C1-C5)heterocyklicznych, przy czym wspomniane grupy heterocykliczne są wybrane z pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazynylo i tiamorfolino, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionej alkilowej, alkenylowej, cykloalkilowej i alkoksylowej są wybrane niezależnie z chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (CrCąjalkilowej, (C rCąjalkoksylowej, trifluorometylowej i trifluorometoksylowej, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionych heterocyklicznych są przyłączone do atomu tlenu lub azotu w pierścieniu i są niezależnie wybrane z tlenu i (CrCąjalkilu, i w których podstawniki podstawionych grup a? są niezależnie wybrane z (C1-C6)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, (C1-Cć)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, grupami (C1-Có)alkilosulfinylu, (C2-C6)alkenylu, (Cu-Cdalkilotio, (C1-C6)alkilosulfonylu, (C1-C6)alkilosulfonyloamino i di-(C1-C6)alkiloamino, w której jedna lub obie grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione grupą (C1-C6)alkilosulfonylową lub (C1-C6)alkilosulfonylową, i w których podstawniki podstawionych grup Ar2 i Ar3 są wybrane niezależnie z (C1-C4)alkilu, (G-Cbalkoksylu, (C1-C4)alkilotio, (C1-C4)alkilosulfinylu, di-(C1-C4)alkiloamino, trifluorometylu i trifluorometoksylu, i w których podstawniki podstawionych grup (C1-C5)het.erocyklicznych są wybrane niezależnie z tlenu i (CrCUjalkilu, pod warunkiem, że jeżeli Y oznacza niepodstawiony (C1C6)alkil, niepodstawiony (C2-Cb)alkenyl lub niepodstawiony (CH-Cs/cy kloalkil, albo Y jest podstawiony (CrCąjalkilem, to jest on przyłączony do pozycji 4 - lub 6 - pierścienia chinuklidyny, przy czym azot tego pierścienia odpowiada pozycji 1, natomiast aryloaminowy łańcuch boczny jest przy170 525 łączony do pierścienia chinuklidyny w pozycji 3, lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, polega zgodnie z wynalazkiem na tym, ze związek o wzorze II

wzór (II) w którym W, Ar² i Ar³ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar¹CH2NH2, w którym Ar¹ ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymaną iminę traktuje się czynnikiem redukującym i otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

Korzystnie stosuje się związek o wzorze II otrzymany przez reakcję związku o wzorze III, w którym AF ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze Ar³MgX, w którym Ar3 ma wyżej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Grignarda.

Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I są tworzone z kwasami, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 1,1’metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian].

Określenie alkil używane w tekście oznacza proste lub rozgałęzione, łańcuchowe rodniki węglowodorowe, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi,metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, nIrz.-butyl i podobne.

Określenie alkenyl używane w tekście oznacza proste lub rozgałęzione, łańcuchowe rodniki węglowodorowe mające jedno wiązanie podwójne, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, etenyl, 1- i 2-propenyl, 2-metyło-1-propenyl, 1-1 2-butenyl i podobne.

Określenie alkoksy używane w tekście oznacza -OR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, IIIrz.-butoksyl i podobne.

Określenie alkilotio używane w tekście oznacza -SR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, IIIrz.-butylotio i podobne.

Określenie cykloalkil używane w tekście oznacza pierścieniowe rodniki węglowodorowe, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne.

Określenie chlorowiec używane w tekście oznacza chlor, fluor, brom lub jod.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których Y jest -COOH, Ar i Ar są difenylometylem a Arjest dwupodstawioną grupą fenylową.

Kompozycje farmaceutyczne do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stanów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema, i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolegenu, takie jak

170 525 twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, chorób somatycznych pochodzących ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takich stanów, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, których leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość związku o wzorze I lubjego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związki o wzorze I mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i wszystkie izomery przestrzenne związków o wzorze I i ich mieszaniny.

Powyższy wzór I obejmuje związki identyczne do narysowanych, z tym, że jeden lub kilka atomów wodoru lub węgla jest zastąpionych ich izotopami. Takie związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejmują próby wiązania radioliganda, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzeniajelita i podobne. Zawarte w nich znaczone postaci związków o wzorach I i ich pochodnych są ich izotopami trytu i C¹⁴.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku jak i substraty wytwarza się w sposób przedstawiony na następujących schematach reakcji 4i 2 i w dyskusji. O ile nie wskazano, że jest inaczej, to w schematach reakcji i omówieniu, które nastąpi W, Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, R¹, R², R3i n są takie, jak podano wyżej.

Schemat 1

170 525

Schemat 2

2 3

W powyższych schematach Ar , Ar i Ar są takie jak określono powyżej, W oznacza podstawnik -(CH2)nX lub Y, określone jak dla powyższego wzoru I, albo odpowiednik --CH2)nX lub Y w procesie syntezy.

Podstawione chinuklidynony-3 (IV) mogą być wytwarzane z podstawionych izonikotynianów metodą wytwarzania niepodstawionych chinuklidynonów-3 przedstawioną w Org. Synth. Coll. Vol. V, 989 (1973). Na przykład 5-metylo-, 5-metoksykarbonylo- i 5-dietylo-aminokarbonylo-chinuklidynony-3 zostały już otrzymane tą metodą [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,409(1991)].

Wprowadzenie grupy benzhydrylowej lub jej odpowiednika w pozycję 2 chinuklidynonu3 (IV) może być dokonane z zastosowaniem postępowania przedstawionego w J. Med. Chem., 18, 587 (1975). Związek (IV) może być przekształcony w związek 2-benzylidenowy (IE) na drodze kondensacji aldolowej z aromatycznym aldehydem (Ar²CHO) katalizowanej przez zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku protycznym (np. etanolu). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Wprowadzenie innej grupy arylowej (Ar³) może być dokonane przez reakcję Grignarda w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter lub tuluen. Dodanie katalitycznej ilości halogenku miedzi (I), takiego jak bromek lub jodek miedziawy poprawia wydajność produktu addycji 1,4-. Reakcję tę prowadzi się zwykle w niskich temperaturach, takich jak od -78 do 0°C. W pewnych przypadkach, procedura podana przez Kuwajima [Tetrahedron, 45, 349 (1989)] z użyciem chlorku trimetylosililu, heksametylofosforamidu (HMPA) i dwumetylosiarczkowego kompleksu bromku miedziawego (CuBr-DMS) jest korzystna ze względu na poprawę selektywności. Otrzymany związek (II), w razie potrzeby, może być przekształcony w odpowiedni kwas karboksylowy przez hydrolizę katalizowaną kwasem. Kwas karboksylowy może być przekształcony, w razie potrzeby, w odpowiedni amid metodami dobrze znanymi fachowcom.

Związek (II) przekształca się w związek (I) zgodnie z wynalazkiem przez bezpośrednie wprowadzenie grupy arylometyloaminowej (Ar’-CH2NH-) w pozycję 3 pierścienia chinuklidyny. Transformacji tej dokonuje się przez, po pierwsze utworzenie iminy z (II) i odpowiedniej benzyloammy. Reakcja tajest zwykle katalizowana kwasem [np. kwasem kamforosulfonowym (CSA)], a prowadzona w gorącym toluenie w warunkach odwadmema. Następnie lminę tę

170 2525 redukuje się i otrzymuje się związek (I). Redukcję tę można prowadzić przez katalityczne uwodornienie, albo z kilkoma reagentami wodorkowymi, takimi jak reagenty oparte na glinie, borany, borowodorki lub trialkilosilany. W większości przypadków reakcja z trialkiloboranami [np. 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN)] lub triacetoksyborowodorkiem sodu [NaBH(OAc)3] w THF, w temperaturze pokojowej, przez pół godziny do kilku dni daje zadawalające wyniki.

Grupę funkcyjną W w związku (I) można zmienić w inną grupę funkcyjną W’. Niektóre związki mogą być otrzymane w ten sposób. Na przykład związek (I), w którym W jest amidem, można przekształcić w odpowiednią pochodną aminową przez reakcję takiego związku z odpowiednim reagentem redukującym, takim jak LAH. Można go również przekształcić w odpowiedni kwas karboksylowy przez hydrolizę.

Otrzymany w ten sposób kwas karboksylowy można przekształcić w odpowiedni ester z zastosowaniem standardowych sposobów postępowania, znanych fachowcom.

Związki (I), w których W jest estrem lub kwasem karboksylowym można przekształcić w odpowiednie związki hydroksymetylowe przez działanie odpowiednim czynnikiem redukującym, takim jak LAH.

Opisane powyżej przekształcenia jednej grupy funkcyjnej W w inną W’ są działaniami stadardowy mi, które będą oczywiste dla fachowca.

Jeżeli benzyloamina zakłóca taką transformację, to konieczna jest ochrona grupy NH benzyloaminy (I). Do takiej ochrony odpowiednia jest grupa Cbz lub Boc [c.f. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons (1981)]. Po zakończeniu transformacji grupy funkcyjnej usuwa się grupę ochronną, stosując standardowe postępowanie w celu otrzymania związku (I).

Wobec tego, że wszystkie związki chinuklidynowe wytwarzane sposobem według wynalazku mają co najmniej jedno centrum asymetrii, są one zdolne do występowania w różnych postaciach stereoizomerycznych lub konfiguracjach. Stąd też związki te mogą istnieć w oddzielnych postaciach optycznie czynnych (+)- i (-)-, jak również w postaci ich mieszanin racemicznych (±), a w przypadku tych związków o dwóch centrach asymetrii, mogą one dodatkowo istnieć jako diastereomery z ich odpowiednimi izomerami optycznymi. Jest zrozumiałe, że sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie wszystkich tych postaci w swoim zakresie. Na przykład, te diastereomery można rozdzielić metodami dobrze znanymi fachowcom, np. przez frakcjonowaną krystalizację i podobne, natomiast czynne optycznie izomery można otrzymać drogą prostego rozdzielania chemicznego, które to procesy są znane do tych celów.

Skoro większość związków 3-arylometyloamino-2-bennhhdrrlochinul<kldynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku to związki zasadowe, wszystkie one są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce jest często pożądane początkowe wyodrębnienie chinuklidynowego związku zasadowego z mieszaniny reakcyjnej jako soli farmaceutycznie niedopuszczalnej, a następnie zwyczajne przekształcenie w związek będący wolną zasadą przez traktowanie reagentem alkalicznym, a następnie kolejne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków chinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku są łatwe do otrzymania przez traktowanie związku zasadowego praktycznie równoważnikową ilością rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, łatwo otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Kwasami, które są użyteczne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych omawianych wyżej zasadowych związków chinuklidynowych są takie, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, np. sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-Uduenosulfonian i pamonian [czyli 1,1’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian].

170 525

Pewne związki chinuklidynowe wytwarzane sposobem według wynalazku, które mają również grupy kwasowe, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi kationami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się konwencjonalnymi technikami. Zasadami chemicznymi, które są używane jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych są te, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu kwasowymi, pochodnymi chinuklidyny. Te konkretnie nietoksyczne sole zasadowe obejmują te pochodzące od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń i magnez itd. Sole takie można łatwo wytwarzać przez traktowanie omawianych kwasowych związków chinuklidynowych roztworem wodnym zawierającym pożądany farmakologicznie kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również otrzymać przez mieszanie roztworów w niższym alkanolu związków kwaśnych i alkoholanu pożądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i maksymalnej wydajności produkcji pożądanego produktu końcowego.

Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (następnie określane wspólnie jako aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku) wykazują znaczną aktywność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu szerokiej gamy stanów klinicznych, które charakteryzują obecność nadmiaru wspomnianej aktywności substancji P. Takie stany obejmują zaburzenia zołądkowo jelitowe, takie jak wrzód i zapalenie okrężnicy i podobne choroby przewodu żołądkowo jelitowego, choroby centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój i psychoza, choroby zapalne, takie jak gościec przewlekły postępujący i zapalenie jelita grubego, choroby układu oddechowego, takie jak astma, jak również ból w dowolnym z wymienionych wyżej stanów, wliczając migrenę. Dlatego też omawiane związki są łatwe do przystosowania do zastosowań terapeutycznych jako antagonisty substancji P d zwalczania i/lub leczenia wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół, najbardziej pożądane jest podawanie tych związków w dawkach zawartych w zakresie od około 2,8 mg aż do 1500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędne w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania, którą wybrano. Jednak poziom dawkowania, który jest w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg na kg wagi ciała dziennie jest stosowany jako najbardziej pożądany. Mimo to, mogą nadal zdarzać się zmiany zależne od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów w jakich takie podawanie jest prowadzone. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane bez powodowania żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie wyższe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu całego dnia.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z trzech podanych uprzednio dróg i takie podawanie może być prowadzone w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Bardziej szczegółowo, aktywne związki mogą być podawane w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, np. mogą one być połączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki i wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane. Na ogół, te skuteczne terapeutycznie związki wytwarzane sposobem według wynalazku

170 525 są obecne w takich postaciach dawkowania w poziomach stężenia zawartych od około 5,0% do około 70% wagowych.

Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami do granulacji typu poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, czynniki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często bardzo użyteczne do celów związanych z tabletkowaniem. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym zawierają również laktozę lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi składnikami słodzącymi lub aromatyzującymi, sabst^^nc^^a^i koloryzującymi lub barwnikami i, jeżeli to pożądane, z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich podobne kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku wytwarzanego sposobem według wynalazku albo w oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystne pH 8), w razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie do celów wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny. Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zewnętrznie, jeżeli leczy się stany zapalne skóry i może to być korzystnie wykonane przez zastosowanie kremów, galaretek, żelów, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być oznaczana przez ich zdolność do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogoniastej lub komórkach IM-9, z zastosowaniem radioaktywnych ligandów. Aktywność antagonistyczną wobec substancji P omawianych tu związków chinuklidynowych ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M.A. Cascieri i wsp., którą opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str. 5158 (1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężenia pojedynczego związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych tkankach krowich lub komórkach IM-9, żeby otrzymać w ten sposób charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku. W tym badaniu pewne korzystne związki wykazały wartości IC50 w zakresie od 0,1-60 nM w odniesieniu do inhibitowania wiązania na jej receptorze.

Aktywność przeciwzapalna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być określona z zastosowaniem standardowego badania obrzęku łapy szczura wywołanego carrageeniną [opisanego przez C.A. Wintera i wsp., Proceedings of the society of Experimental Biology and Medicine, tom 111, str. 544 (1962)]. W tym badaniu aktywność przeciwzapalną ocenia się jako procent hamowania tworzenia się obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej (ważących 150 - 190 g) w odpowiedzi na wstrzyknięcie pod podeszwę carrageeniny. Carrageenina jest wstrzykiwana jako 1% roztwór wodny. Tworzenie się obrzęku jest oceniane przez pomiar łapy przed wstrzyknięciem, jak również 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny. Wzrost objętości 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny stanowi reakcję indywidualną. Związki uważa się za aktywne, jeżeli różnica w reakcji pomiędzy zwierzętami traktowanymi lekiem (sześć szczurów/grupę) i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculum jest znaczna w porównaniu z wynikami otrzymanymi przy stosowaniu znanych związków typu fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, przy doustnej drodze podawania.

170 525

Aktywność antypsychotyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych można określić przede wszystkim przez badanie ich zdolności do tłumienia nadruchliwości wywołanej substancją P u szczurów. Badanie to prowadzi się przez uprzednie podawanie szczurom związku kontrolnego lub odpowiedniego związku, następnie wstrzykiwanie szczurom drogą domózgową, przez kaniulę, substancji P, a następnie pomiar ich indywidualnej reakcji lokomocyjnej na wspomniany bodziec.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Jednak winno być zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych z tych przykładów. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) były mierzone przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od pola czterometylosilanu. Kształty pików notowano jak następuje: s, singlet, d, dublet, t, triplet, q, kwartet, m, multiplet, br, szeroki.

W schematach reakcji i procedurach pojawiających się w przykładach Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Ph oznacza fenyl, TFA oznacza kwas trójfluorooctowy a t-Boc oznacza IIIrz.-butoksykarbonyl.

JJ ω

CM

O

U cm m X O u α

U, CM α «

H

H

W

I

H

H

H

H

I

H *0

Jrl

Λί

N

Ut

Cu

O

Ό te

Jrl

N

U cu

Π3

N

Φ

JJ

C

W

JJ fl

E

Φ

X

O co

CM

O cm jJ X CU

170 525

OMe

170 525

Przykład I.

A. 2-Chloroizonikotynian metylu (2).

N-tlenek kwasu izonikotynowego, 1 (50,0 g, 0,359 mola), pięciochlorek fosforu (120 g, 0,576 mola) i tlenochlorek fosforu (160 ml, 1,72 mola) zmieszano razem podczas mieszania w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar PoCb usunięto przez destylację pod ciśnieniem 1,33 · 10 Pa, a następnie przez odparowanie w próżni. Pozostałość ostrożnie zamrożono suszonym metanolem, dającym reakcję egzotermiczną. Mieszaninę zalkalizowano wodnym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Wyciągi osuszono nad MgSO4 i zatężono przez odparowanie. Surowce produkty destylowano pod próżnią, otrzymując 2-^ł^hl^it(^i^(^nikotynian metylu, 2 (136 - 144°C/47,9-1Ó2 Pa, 41,6 ę). Chociaż ten materiał zawierał zanieczyszczenia (około 18% molowych określonych przez H NMR), to nie był poddawany następnej reakcji.

*H NMR (CDCl₃): 8,54 (br.d, J = 5Hz, 1H), 7,89 (br.s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,1Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).

B. 2-(2-Fennloetyynlo)lZonikotynian metylu (3).

2-Chloroizonikotynian metylu, 2 (19,08 g, 0,111 mola jako 100% czystego), fenyloacetylen (13,6 g, 0,133 mola) jodek miedziawy (1,00 g, 5,25 mola) 1 trójetyloaminę (30 ml) zmieszano razem podczas mieszania w temperaturze pokojowej i do tej mieszaniny dodano chlorek bis(trifenylofosfino)panadu (II) (2,0 g, 2,85 mmola). Mieszaninę ną ogrzewano 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 10-30% EtOAc-heksan), a następnie krystahzowano z eteru/heksanu, otrzymując 2-(2-fennloetyynloilzonikotynian metylu (11,25 g, 43%).

*H NMR (CDCb): 8,77 (br d, J = 5Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (dd, j = 5,2Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).

C. (N-Etoksykarbonylometydo^-fenetylopiperydyno^-karboksylan metylu (4).

Izonikotynian, 3 (12,75 g, 53,8 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (18 ml) i uwodorniano katalitycznie z PtO2 (459 mg) przy 49,0 1 0⁵ Pa, w ciągu 16 godzin, stosując autoklaw. Katalizator usunięto przez odsączenie przez Celite i przemyto toluenem. Przesącz odparowano, otrzymując mieszaninę izomerów cis/trans piperydyny (16,36 g, około 5.1). Powyższe surowe produkty i bromooctan etylu (10,8 g, 64,7 mmola) rozpuszczono w toluenie (150 ml) i w otrzymanym roztworze zawieszono K2CO3 (15 g, 109 mmoli). Mieszaninę ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zamrożono wodnym NH4CI. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc, przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało mieszaninę izomerów 4 cis/trans (18,91 g).

*H NMR (CDCb): izomer 4-cis (mniej polarny, główny): 7,31 -7,16 (m, 5H), 4,14 (q, J = 7Hz, 2Hz), 3,69 (s, 3H), 3,47 (d, HJ = 17Hz, 1H), 3,39 (d, J = 17Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,77 - 2,53 (m, 4H), 2,38 (tt, J = 12,4Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,96 -1,64 (m, 3H), 1,52 (q, J = 12Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H) izomer 4-trans (bardziej polarny, w mniejszości): 3,36 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 17Hz, 1H).

D. 6-FenetyJochinuklidynon-3 (5) i (6).

Do mieszaniny IIIrz.-butanolanu potasu 1 toluenu (50 ml) ogrzewanej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną stopniowo dodawano surową mieszaninę 4 rozpuszczonego w toluenie (100 ml). Dodawanie wymagało 3 godzin 1 otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez dodatkową 1 godzinę. Reakcję zamrożono 6N HCl a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Do pozostałości dodano 12N HCl (40 ml) i mieszaninę ogrzewano w 120°C przez noc. Zatężenie mieszaniny reakcyjnej utworzyło niepożądane ciała stałe, które usunięto przez odsączenie. Przesącz zalkalizowano NaOH i NaHCO3 do pH = 8,5 i ekstrahowano EtOAc. Wyciągi przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało mieszaninę diastereoozomeryczną 5 i 6 (8,36 g). Analiza Ή NMR tego materiału wykazała obecność około 2:1 mieszaniny 5 (o-fenetyl, bardziej polarny) i 6 (izomer β, mniej polarny)· Mieszaninę 5 i 6 poddano chromatografii (żel krzeminkowy, 50 - 70% EtOAc-heksan), otrzymując frakcję wzbogaconą w 5 (0,68 g, około 8:1), jedną z 6 (0,58 g, około 1:10) 1 nieoddzielone frakcje (5,24 g).

170 525

Dane o związku 5^lH NMR (270 MHz, CDCI3): 7,32 - 7,17 (m, 5H), 3,47 (d, J = 19Hz, 1H), 3,11 (d, J = 19Hz, 1H), 3,5 - 2,80 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,89 1,49 (m, 3H).

1C NMR (CDCb): 219,0, 141,4, 127,86, 127,93, 125,3,56,1,53,7,48,6,40,2,36,2,32,0, 31,9, 24,6.

Dane o związku 6.

*H NMR (270 MHz, CDCI3): 7,32 - 7,14 (m, 5H), 3,38 (d, J = 18Hz, 1H), 3,23 (d, J = 18Hz, 1H), 2,86 - 2,65 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 - 1,76 (m, 4H), 1,54 (m, 1H).

HC NMR (CDCI3): 219,1, 141,4, 127,8, 125,3, 63,8, 54,8, 40,1, 39,4, 36,2, 32,5, 32,4,

25.1.

E. (2R*, 4R*, 6R^ł)-2-Difenylometyko-6-fenetylochinuklidynon-3 (7).

Związek 5 (577 mg, 2,52 mmola), benzaldehyd (328 mg, 3,09 mmola) i NaOH (7,6 mg, 0,19 mmola) rozpuszczono w EtOH (8 ml) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 1 dzień. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie, pozostałość rozcieńczono eterem/wodnym NH4CI. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię (żel krzemionkowy, 5 - 20% EtOAc/heksan), otrzymując związek 2-benzylidenowy 5 (738 mg, 92%). Do ochłodzonej zawiesiny CuBr/siarczek dwumetylu (27 mg, 0,13 mmola) w toluenie (6 ml) w -60°C dodano bromek fenylomagnezowy (3,0 M w eterze, 1,25 ml). Do tego reagenta dodano mieszaninę powyższego związku 2-benzyhdenowego (738 mg, 2,33 mmola), chlorotrimetylosilan (0,71 ml, 5,6 mmola), HMPA (0,98 ml, 5,6 mmola) i toluen (6 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -60°C. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono AcOH (0,43 ml) w -60°C i dodano do niej eter i wodę. Roztwór doprowadzono do pH = 4 i warstwę organiczną przemyto solanką 1 osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i surowy materiał oczyszczano przez chromatografię (żel krzemionkowy, 13 - 50%, EtOAc/heksan), otrzymując czysty 7 (357 mg, 39%).

'H NMR (70 MHz, CDCI3): 7,42 -7,10 (m, 15H), 4,44 (d, J = 9,2Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,69 · 2,47 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,15 - 0,52 (m, 6H).

„Ο NMR (CDCb): 220,1, 143,1, 142,6, 141,7, 128,3, 128,2, 128,14, 128,07, 126,1, 125,6,

65.2, 56,1, 50,0, 44,0, 41,9, 35,6, 32,3, 31,6, 27,1.

F. (2R*, 3R*, 4R*, 6R*)-2-Difenylometylo-3-(2-metoksybenzyloammo)-6-fenetylo-1-azrbicyklo[2.2.2]oktan (1).

Związek 7 (357 mg, 0,904 mmola), 2-ιsy be n zy !oaminę (189 mg, 1,38 mmola) i kwas kamforosulfonowy (2,0 mg) rozpuszczono w toluenie (30 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 3 dni w temperaturze wmzenia pod chłodnicą zwrotną w warunkach odwadniania MS 4a (sita molekularne). Po zastąpieniu rozpuszczalnika THF, dodano roztwór 9-BBN (0,5 M w THF, 5,4 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość zalkalizowano do pH = 13, ekstrahowano CH2Cl2, osuszono nad Na2SC>4 i zatężono. Surowy materiał oczyszczono przez kombinację chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, MeOH/CH2Cl2), preparatywnej TLC (żel krzemionkowy, 10% MeOH/CH2Cl2) i krystalizacji z MeOH, otrzymując czysty związek 8 (109 mg, 23%).

T.t.: 107,1 - 107,9°C.

IR(nujol): 1493, 1243 cm’¹.

'H NMR (CDCI3): 7,35 - 6,95 (m, 16H9, 6,78 - 6,67 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 12,8Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13Hz, 1H9, 3,53 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,27 (d, J = 13Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 8, 4,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,62 - 1,37 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,99 (m, 1H).

Przykłady II i III.

(2R*, 3R*, 4R*, 6S*)- i (2R*, 3R*, 4Σ*, 6R*)-2-Difenylometylo-3-(2-metoksybenzyloamino)-6fenetylo-1-azabicyklo[2.2.2.]oktan (10) i (11).

Związek 6 przekształcono w mieszaninę 10 i 11 przez 9 taką samą metodą jak dla 8 z 5.

170 525

Izomer 2-egzo (mniej polarny).

*H NMR (270 MHz, CDC3): 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 9,2Hz, 1H). iiC NMR (CDCl3): 219,9, 74,2, 57,3, 50,8, 41,8, 35,7, 34,3, 32,7, 26,0.

Izomer 9-endo (bardziej polarny).

1H NMR (270 MHz, CDC1₃): 4,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 7,5Hz, 1H). ⁿC NMR (CDCl3): 220,6, 72,6, 50,3, 49,2, 41,6, 41,4, 35,5, 32,2, 24,8.

(2R*, 3R*, 4R*, 6S*)-2-Difenylometylo-3--2-metoksybenzylo)amino-6-fenetylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktan:

T.t.: 110,2- 114,7°C.

IR (nujol): 1599, 1587, 1232 cm'1 ‘H NMR (CDC3): 7,35 - 7,06 (m, MH), 6,77 6,67 (m, 4H), 6,59 (dd, J = 7,4, 1,6Hz, 1H),

4,61 (d, J = 12Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,42 - 2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,63 - 1,42 (m, 2H), 1,25 - 1,09 (m, 2H).

(2R , 3R , 4S , 6R )-2-Difenylometylo-3-(2-metoksybenzylo)amino-6-fenetylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktan:

T.t.: 122,4 - 125,3°C.

IR (nujol): 1494, 1243, 1052 cm'¹.

‘H NMR (CDCb): 7,37 - 7,00 (m, 16H), 6,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,9Hz, 1H),

3,59 (d, J = MHz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,32 (d, J = MHz, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,91 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (t, J = 8,4Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 - 1,41 (m, 4H), 0,82 (m, 1H).

Przykład IV.

OMe OMe

(2R , 3R , 4R , 6R*)-2-Difenylometylo-3-(2,5-dimetoksybenzylo)amino-6-fenetylo-1azabicyklo[2.2.2]oktan.

Związek z przykładu IV otrzymano ze związku 7 i 2,5 - dimetoksybenzyloaminy według takiej samej procedury jak w przykładzie I.

T.t.: 123,5 - 124,8°C.

IR (nujol): M99, M92, 1226 cm'1 ‘H NMR (CDC3): 7,35 - 6,95 (m, 15H), 6,67 (dd, J = 9,3Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3Hz, 1H), 4,52 (d, J = 13Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,53 (d, J = 13Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 13Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 7,5, 4,3, 1H), 2,60 - 2,44 (m, 2H), 2,10 - 1,68 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,01 (m, 1H).

170 525

Przykłady V i VI Schemat syntezy dla przykładów

170 525

OMe

Przykład VI

U o

CM

4J

W «

c •H

E

IQ

O r-t

>1
N
c	<N
<u	i—ł
Λ	U
>!	(N
α	X
X	u
0
+J	<
V	ω
E
-H
Ό
1
m	U
K	•H
CM r*M	e<

n ”u <

O

X ta <o z

<0
c •H ε <0 o	f
rH	ł—(
>1	u
N	r
c	X
tu	υ
Λ
>n	<
m	u
-X
o
4J
tu
E	U
1	Ή
CM

s ta «

z

CM

CM

CO

170 525

Przykład V.

(3R*, 4H*, 5S*, 6S*)-^,IN-I^ii^t;^lo-i^--2_r5--ni^etok^sj^t^t^r^^y^lo;^r^ino)-^-dife^r^^lometylo-1azabicYklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (17).

A. cis-3-(Dierololsarbamoilo)-1-(metoksykarbonylometylo)-pipeIydyno-4-karboksylan metylu (12).

cis-d-(Dlerolokarbamoilo)-1 -(metoksykarbonylometylo)piperydyno-4-aarboksylan metylu, 12 otrzymano według postępowania podanego w Tetrahedron Letters, 1989, 30, str. 5795 - 5798 i J.Chem. Soc., PERKIN TRANS. 1, 1991, str. 409 - 420.

B. (3R*, 4R*)-N,N-Dietyo--5-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3--arrbnamid(13.).

Roztwór 12 (159 g, 0,503 mola) w toluenie (700 ml) dodano kroplami, w okresie 2,5 godziny, do roztworu IIIrz.-butαnolaee potasu (169 g, 1,51 mola) w toluenie (1,91 l), w 110°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (400 ml), następnie warstwy ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną zobojętniono i ekstrahowano EtOAc przez 15 godzin w ciągłym aparacie ekstrakcyjnym. Połączone wyciągi osuszono nad MgSC4 i zatężono. Rekrystalizacja z EtOH dała 13 (34 g, 31%) jako bezbarwne kryształy. Budowę przestrzenną określono analizą w promieniach X, 1³C i NMR.

IR (KBr): 2975,2915,2875, 1726, 1629, 1483,1462, 1454, 1434, 1410, 1368,1296,

1253, 1141, 1080, 1052 cm-'.

Ή NMR (CDCb): 3,6 (d, J = 8Hz, 1H), 3,5 - 3,1 (m, 8H), 2,5 (dd, J = 6,3Hz, 1H), 2,2 (dd, J = 8,3 Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 8Hz, 3H).

C NMR (CDCI3): 215,4, 173,2, 62,5, 51,5, 45,9, 42,0, 41,3, 40,5, 25,9, 15,0, 12,9.

C. (3R*, 4R.*)-N,N-Dietylo-5-keto-6-denzylldeno-3-azabicyalo[2.2.2]oktano-3-aarbonamid (14).

Mieszaninę 13 (34, 154 mmola), benzaldehydu (17,4 g, 164 mmole) i NaOH (6,5 g, 164 mmole) w EtOH (400 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, oddzielono przez odsączenie otrzymane żółte kryształy i przemyto je zimnym EtOH i osuszono w próżni, otrzymując 14 (38,4 g, 128 mmola). Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując drugi rzut (3,3 g, 11 mmoli) (ogółem 41,7, 139 mmoli, 90%).

IR (KBr): 2960, 2930, 2875, 1706, 1640, 1453, 1445, 1427, 1315, 1260, 1136, 1094, 694 cm’!

‘H NMR (CDC1₃): 8,0 (dd, J = 8,6Hz, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 3,4 - 3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J = 5,0, 3,0Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 8Hz, 3H).

1‘CNMR (CDCI3): 202,5, 172,9,143,8, 134,1,132,0,129,3, 125,2,52,3,47,7,46,4,

43,5, 42,0, 41,9, 40,5, 25,9, 15,1, 13,1.

D. (3R*, 4R*, 6R*)-N,N-Dietylo-5-keto-d-dlfennlometylo-1-azabicyklo[2.2.2lokrano-3karbonamid i (3R*, 4R*, 6S*)-N,N-dietylo-5-kero-d-difenylometylo-3-azabicyklo[2.2.2]oktano3-karbonamid (15) i (16).

Kolbę z czterema szyjami o pojemności 1 litra wyposażoną w mieszadło mechaniczne i termometr osuszono płomieniem i napełniono atmosferą azotu. W kolbie tej umieszczono CuBr/CH3SCH3 (3,1 g, 15 mmoli), dodano suchy THF (400 ml) i ochłodzono do -50°C. Do tej zawiesiny dodano kroplami, w okresie 20 minut, 3M (roztwór eterowy) bromku fenylomagneznwego (50 ml, 150 mmoli) i mieszano 30 minut w -60^oC. Do tej zawiesiny reakcyjnej, w atmosferze azotu, dodano kroplami, w okresie 1 godziny, roztwór 14 (45 g, 150 mmoli) w 400 ml suchego THF (łagodnie ogrzewanego w celu rozpuszczenia). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny w 0°C. Dodano do mieszaniny reakcyjnej nasycony, wodny roztwór NH4CJ (100 ml) i warstwę organiczną przemywano nasyconym, wodnym roztworem NH4G do czasu zaniku zabarwienia niebieskiego. Warstwy niebieskiej wody ekstrahowano EtOAc (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4,1 zatężono. Surowe ciało stałe oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan:EtOAc= 1:1 - 1:2 jako eluent), otrzymując 1,2 addukt (1,2 g, 3,1 mmola, 2%) i 1,4 addukt

170 525 i 16 (54, g, 138 mmole, 92%). Stosunek produktów 15/16 zmieniano przez temperaturę zamrażania.

^lH NMR (CDC3) izomer 15: 7,43 (d, J = 7Hz, 2H), 7,3 - 7,1 (m, 8H), 4,7 (d, J = 7Hz, 1H),

4.4 (d, J = 7Hz, 1H), 3,4-3,1 (m, 7H), 2,5 -2,4 (m, 3H), 19- 1,8 (m, 2H), 1,2 (t, J = 3Hz, 3H),

1.1 (t, J = 7,3Hz, 3H).

Izomer 16: 7,4 - 7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J = 11Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11Hz, 1H), 3,6 - 3,5 (m, 1H), 3,4 - 2,8 (m, 8H), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 1,9 - 1,8 (m, 1H), 1,2 - 1,1 (m, 6H).

E. (3R*, 4R*, 5Σ*, 6S*)-N,N-Dietylo-5--2,5-dimetoksybenzyloamino)-6-difenylometylol-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (17).

Do mieszaniny 2,0-dimetoksybenzyloaminy (1,31 g, 7,84 mmola), trietyloaminy (2,14 ml,

15.4 mmola) i mieszaniny 15 i 16 (stosunek 15:16=11:8, 3,0 g, 7,68 mmola) w suchym CH2CI (20 ml), w atmosferze azotu, w 0°C dodano czterochlorek tytanu (3,99 ml 1 M roztworu w CH2G2, 3,99 mmola) i mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N roztworu wodnego NaOH (około 10 ml) w 5°C i ekstrahowano CH2Cl2. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną ekstrahowano CH2G2. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSC4 i zatężono, otrzymując 4,54 g surowej lminy. Surową iminę używano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania Roztwór surowej iminy w THF (15 ml) dodano do zawiesiny NaBH(OAc)3 (4,9 g, 23 mmole) w roztworze z kwasu octowego (13 ml) i THF (10 ml) w 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną wylano do 1N wodnego roztworu NaOH (30 ml) w 5°C i ekstrahowano CH2G2 (10 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO.< i odparowano. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (CH2Ch:EtOAc=2:1, CH2Cl:MeOH= 100:0,5 - 100:3), otrzymując 17 (1,44 g, 2,7 mmola, 35%)

T.t.: 143,7 - 145,6°C.

IR (KBr): 2965, 2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475, 1465, 1453, 1431, 1214 cm‘1 ^lH NMR (CDCI3): 7,3 - 6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, 1H), 4,65 (d, J = 11Hz, 1H),

3,9 - 3,05 (m, 8H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,9 - 2,6 (m, 4H), 2,5 - 2,35 (m, 2H), 1,75 - 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).

Przykład VI.

(3R*,4R*' 5S*, 6S*)-N,N-Dietylo-5-(2-meto0syyenzyloamino)-6-difenylometylo-1-azabl· cyklo[2.2.2]oktano-3-kai‘bonamid (18).

Związek 18 otrzymano według procedury jak 17 (NaBHU było używane do redukcji surowej iminy). Budowę przestrzenną 18 określano przez *H NMR i H-H COSY NMR.

T.t.: 121,2- 122,6°C.

IR (KBr): 3325, 2980,2940, 2890, 1616,1491,1460, 1452, 1440, 1431, 1269, 1244,1103, 1046, 1032 cm‘1

1H NMR (CDCI3): 7,3 - 7,0 (m, 11H), 6,7 - 6,6 (m, 2H), 6,3 (d, J = 7Hz, 1H), 4,6 (d, J = 12Hz, 1H), 3,9 - 3,1 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 2,8 - 2,65 (m, 4H), 2,5 - 2,3 (m, 2H), 1,8 -1,4 (m, 2H),

1.2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).

470 525

Schemat syntezy dla przykładów VII i VIII

X

A

470 525

Przykład VII i przykład VIII wykonano według metody syntezy z przykładu II i przykładu TII i oczyszczanie wykonano przez kolejne używanie chromatografii, preparatywnej TLC i rekrystalizacji soli dimezylanowych z acetonu

Przykład VII.

Dimezylan (2R*, 3R*, 4S*, 6R)-3--2.5-dimetoksyyenzyloannnoV2-clifenyom-ietylo-6--fe netylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

T.t.: 228,4 -232,3°C.

IR(nujol): 1154, 1039 cm’4 ‘H NMR (CDCb): 7,37 - 7,01 (m, 15H), 6,69 (dd, J = 8,9, 2,5Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,9Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,4Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (dd, J = 12,4, 7,9Hz, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13Hz, 1H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,59 - 1,30 (m, 4H), 0,81 (m, 1H).

Przykład VTTI. * *

Dimezylan (2R*, 3R*, 4R*, 6S*)-3-(2,5-dimetoksybenzylkamino)-2-difenylomotylo-6-fenetylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

T.t.: 207,5 -212,0°C.

IR(nujol): 1502, 1163, 1039 cm’¹.

'H NMR (CDCb): 7,34 - 7,06 (m, 13H), 6,72 - 6,53 (m, 4H), 6,37 (d, J = 2,8Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,8Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,50 - 2,26 (m, 3H), 2,03 (brs, 1h), 1,88 (m, 2H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 1,20 - 1,05 (m, 2H).

Schemat syntezy dla przykładów ix i x

170 525

Ο

170 525

rsj

Γ*“)

170 525

Przykład IX.

(2R*, 4S*' 5S*, 6S*)-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksybenzylo)-amino-6-difenylometylol-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (35).

A. Kwas 4-metoksykarbonylopirydyno-2-karboksylowy (26).

Związek 26 otrzymano według postępowania podanego w J. DE PHARMACIE DE BELGIQUE, 1^^^, 24, 3 - 21.

B. 2-DimetylokarbamoiioplIydyno-4-krrboksylan metylu (28).

Mieszaninę związku 26 (73 g, 0,4 mola), chlorku tionylu (88 ml, 1,2 mola) w toluenie (200 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod ciśnieniem atmosferycznym. Następnie toluen usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany, jasno zielony chlorek kwasowy 27 używano bez dalszego oczyszczania. Roztwór chlorku kwasowego 27 w CH2CI (100 ml) dodano kroplami, w okresie 10 minut, do zawiesiny chlorowodorku dimetyloaminy (98,6 g, 1,2 mola) i trimetyloaminy (1,3 mola) w CH2Cl2 (200 ml) w 0°C i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml), warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemyto 1N NaOH, solanką, osuszono nad MgSO4 1 zatężono. Surowe ciało stałe oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (EtOAc jako eluent), otrzymując związek 28 (47 g, 226 mmoli, 56%).

*HNMR (CDCb): 8,74 (dd, J = 5,1Hz, 1H), 8,19 (m, 1H),7,90 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).

C. 2-Dimetylokarbamoilo-1 -(metoksykαrbonylometyio)piperydyno-4-karboksylαn metylu (29).

Mieszaninę związku 28 (55,4 g, 0,27 mmola), stężonego HCl (16 ml) w MeOH (62 ml) uwodorniano nad tlenkiem platyny (lg) pod ciśnieniem 7,84-10⁵ Pa przez 24 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany olej używano bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę surowego, pośredniego chlorowodorku, bromooctanu metylu (61 g, 0,4 mola) i K2CO3 (73,5 g, 0,53 mola) i toluenu (200 ml) ogrzewano 3 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano HzO (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (200 ml x 2). Połączone wyciągi organiczne osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na żelu krzeminkowym, stosując jako eluent EtOAc i otrzymano 29 (69,8 g, 0,26 mola. 97%).

IR (czysty) (cm'¹): 3455, 2955, 1735, 1726, 1648, 1636, 1498, 1435, 1249, 1205, 1198, 1169, 1138, 1094. .

D. (2R*, 4S*)-2-Benz\dideno-6-dimetydokarbamolo--3-keto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan i (2R*, 4R*)-2-benzylideno-6-dimetylokarbamoiio-8-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktan(32) i (33).

Roztwór 29 (30 g, 111 mmoli) w toluenie (150 ml) dodawano kroplami, w ciągu 0,5 godziny, do roztworu IIIrz. -butanolanu potasu (37,4 g, 333 mmole) w toluenie (400 ml), w 110°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ochłodzono do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, do pozostałości dodano wodę (200 ml) i pH mieszaniny doprowadzono do pH=7 stężonym HCl i odparowano. Brązową pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtÓAc:MeOH=10:1jako eluent), otrzymując brązowy olej (11,9 g). Mieszaninę otrzymanego surowego oleju, solanki (1 ml) i DMSO (10 ml) ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę pozostałości, benzaldehydu ( 11,8 g, 111 mmoli) 1 NaOH (4,44 g, 111 mmoli) w ETOH (30 ml) ogrzewano 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 1 zatężono. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano CHkCk (50 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc:heksan=l:1 jako eluent), otrzymując związek 32 (7,65 g, 26,9 mmoli, 24,2%) i 33 (200 mg, 0,7 mmola, 0,6%).

Dane związku 32.

‘H NMR (CDCb): 7,82-7,79 (m, 2H), 7,37 -7,29 (m, 3H), 7,11 (s, 1H),3,91 (dd, J= 10, 6Hz, 1H), 3,33 - 3,07 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,96 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11 -2,04 (m, 2H), 193 - ‘84 (m, 1H).

170 525

C NMR (CDCl3): 204,2, 169,1, 141,1, 133,5, 131,4, 129,2, 127,8,56,8,47,8,39,6,36,8,

35,3,25,8,25,4.

Dane związku 33.

*H NMR (CDC3): 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,73 - 2,69 (m, 1H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 198 - 188 (m, 2H)

1‘C NMR (CDCb)' 205,3, 168,9, 143,7, 132,9, 131,6, 129, 4, 128,0, 124,6, 56,4, 42,4,

40,1, 37,3, 35,8, 25,8, 25,0.

E. (2R*, 4S*, 6S*)-N,N-Dlmetylo-5-keto-6-difennlometylo-1-azablcyklo[2.2.2]oktrno2karbonamid (34).

Związek 34 otrzymano według takiego samego postępowania jak (3R , 4R , 6R )-N,Ndletylo-5-keto-6-dlfenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2.]oktano-3-ksrronamld(15).

IR (KBr): 1723, 1644 cm'1

1H NMR (CDCI3): 7,29 - 7,07 (m, 10H), 4,29 (d, J = 10Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 2H), 2,97 (s, 31H), 2,66 - 2,46 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,05 - 1,75 (m, 3H).

i³C NMR (CDCb): 218,5, 169,9, 143,6, 142,8, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 126,1, 125,9, 66,8, 56,6, 49,8, 42,9, 41,1, 36,4, 36,1, 28,9, 24,2.

F. (2R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dlmetylo-5-'2,5-dimetoksybenzylo)rmino-6-difenylometylo1 -azabicyklo[2 2.2]oktano-2-karbonamid (35).

Mieszaninę związku 34 (2,22 g, 6,13 mmola), 2,5-'^ii^^1^<^l^^^l^^n^^ll^^mlny (1,23 g, 7,36 mmola) i CSA (kwas kamforosulfonowy) (20 mg) w toluenie (50 ml) ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z oddzielaczem wody Deana Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surową iminę używano do następnego etapu bez oczyszczania. Roztwór surowej iminy w suchym THF (20 ml) dodano do roztworu NaBH(OAc)3 (3,9 g, 18,4, mmola) i kwasu octowego (3 ml) w suchym THF (20 ml) w 5°C 1 mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Wartość pH doprowadzono do pH=10 1N NaOH i ekstrahowano EtOAc (20 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na zelu krzemionkowym (EtOAc:heksm=l 1 aako eluen)) , otrzymując bezbarwny oeej , dej oczyszczano przez rekrystalizację z MeOH, otrzymując związek 35 jako bezbarwne kryształy (2,21 g, 4,3 mmola, 70%).

T.t.: 171,3, 174,5°C.

IR (KBr): 2940, 2875, 2835, 2800, 1644, 1504, 1463, 1450, 1307, 1225, 1049, 825, 705 cm’1 ‘H NMR (CDCl3): 7,29 - 7,00 (m, 10H), 6,67 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 - 3,44 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,46 - 3,20 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 159 - 149 (m, 1H), 1,29 - 1,18 (m, 1H).

Przykład X.

* ł * * (2R , 4S , 5R , 6R )-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksybenzylo)-amlno-6-difenylometylo1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (36).

Tytułowy związek (36) otrzymano według procedury z przykładu IX. Został on otrzymany z innych frakcji surowego oleju opisanego w etapie F przykładu IX jako bezbarwny olej i oczyszczano go przez rekrystarizrcję z MeOH otrzymując bezbarwne kryształy (244 mg, 0,5 mmola, 8%).

T.t.: 176,2 - 178,9°C.

IR (KBr): 2945, 2860, 2835, 1635, 1597, 1493, 1459, 1281, 1220, 1053, 1027, 704 cm’1 ‘H NMR (CDCI3): 7,35 - 6,97 (m, 10H), 6,70 - 6,61 (m, 3H), 4,30 (d, J = 13Hz, 1H), 3,86 -3,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (d, J = 14Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 1151Hz, 1H),3,25 (d, J= MHz, 1H), 3,05 -2,98 (m, 1H), 2,76 -2,61 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (br.s, 1H), 166 - 150 (m, 2H),1,25 -1,11 (m, 3H).

170 525

H

H

X •H

H

X

O

Ό fl r»rl

X

Schemat syntezy dla przy

O

T

Przykład XII

170 525

Przykład XI.

(2R*, 4R*, 5R*, 6R*)^^--\\’\'dDimctylo-5-ę^.5-diim:tol\¹>\yb„'nzylo)-aimjno-^^^diif^n\ylonetylo-1 azabicyklo[2.2.2]oatano-2-kaabonamid (39).

A. (2R*' 4R*, 6S*)-N,N-Dimetylo-5-ketk-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]okaano-2karbonamid i (2R*, 4P*, 6R*)-N,N-dimetylo-5-keto-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2 2]okta no-2-kaabonamid (37) i (38)

Mieszaninę związków 37 i 38 otb/.yrnank według takiego samego postępowania jak opisane dla wytwarzania (3R*, 4R*, 6R*)-N,N-dietylo-5-keto-d-dlfenylometylk-1-azabicyklo[2.2.2]oktanιo3-k;obonamidu (15).

IR (KBr): 2935, 1733, 1726, 1634, 1493, 1452 cm⁴.

B. (2R*, 4R*, 5R*, 6R*)-2-N,N-Dimetylo-5--2,5-dlmetokaybenzylo)amino-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oatano-2-karbonamid (39).

Tytułowy związek (39) otrzymano z wydajnością 22% i wyodrębniono jako sól dwuchlobowodobaową (21HCl).

T.t.: 224,6 - 228,0°C (rozkład) (sól 2HCl).

IR (KBr): 3435, 3175, 2960, 2925, 1663, 1575, 1510, 1235, 1040, 715 cm'¹ (sól 2HC1)‘ ^lH NMR (CDCb) (postać wolna): 7,35 - 6,97 (m, 10H), 6,67 (dd, 5 = 9,3Hz , ΙΗχ 6,60 (d,

J = 9Hz, 1H), (m, 1H), 6,39 (d, J = 3Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,35 (br.d, J = 8,4Hz, 1H), 3,24 (d, J = 13Hz, 1H), 3,19 - 3,30 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,81 - 172 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 2H).

Przykład ΧΠ.

(2R*, 4R*, 5S*, 6S*)-2-N,N-Dimetylo-5d2,5-d(rnett>kaybennylo)-^amnk-6-difenylometylo-1azablcyalk[2.2.2]oatano-2-daabonamid (40).

Tytułowy związek (40) otrzymano z 7% wydajnością w postępowaniu opisanym wyżej dla wytwarzania związku 39.

IR (czysty) (czysta postać): 2940, 1634, 1495, 1226 cm'¹.

'H NMR (CDC1) (czysta postać): 7,37 - 7,01 (m, 10H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 6,39 (d, J = 2Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 4,03 (br t, J = 8Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,7Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (d, J = 8Hz, 1H), 3,15 (d, J = 8Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 1H).

170 525

Schamat syntezy dla przykładu XIII

170 525

Przykład XIII.

(2R*, 4S*, 5S*, óS^-KN-Dimetylo^-iS-izopropylo^-metokkybenzylo^mino-ó-difenylometylo-1-ia^i^l^ieyklo[2.2.2^]ok^ttanc^-2-^^ló(^i^^mid (45).

A. 5-Izopropylo-2-metoksybenzyloamina (44).

Chlorek 5-izopropylo-2-metoksybenzylu 42 otrzymano według takiego samego postępowaniajakie podano w JP(kohyo)501127/1983.

Mieszaninę otrzymanego 42 (80 g, 0,37 mola) i azydku sodu (NaN3) (28,6 g, 0,44 mola) w dimetyloformamidzie (DMF) (200 ml) mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano Et2O. Połączone wyciągi Et2O przemyto wodą, solanką i osuszono nad siarczanem magnezu (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymany azydek 43 używano bez dalszego oczyszczania. Surowy azydek 43 uwodorniano nad dwutlenkiem platyny (PtO2) (1 g), pod ciśnieniem 1,96-10⁵ Pa przez 3 dni. Katalizator usunięto przez odsączenie przez podkładkę z celite przemytą MeOH. Połączone przesącze odparowano, a otrzymaną surową aminę oczyszczano przez destylację (t.w. pod ciśnieniem 0,266 102 P_a, 93 _ 98°C), otrzymując bezbarwny olej 44 (21,6 g, 0,12 mola, 33%).

Dane związku 43 (azydek). IR (czysty): 2105 cm'1 ‘H NMR (270 MHz, CDCI3): 7,18 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (heptet, J = 7Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7Hz, 6H).

Dane związku 44 (amina). IR (czysty): 2960, ‘498, 1458, 1294, 1250, 1032 cm‘‘.

‘H NMR (270 MHz, CDCI3): 7,10 - 1,07 (m, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,86 /heptet, J = 7Hz, 1H), ‘22 (d, J = 7Hz, 6H).

B. (2R*, 4S*, 5S*, 6S^ł)-N,N-Dimetylo-5-(5-izopropylo-2-metoksybenzylo)amlno-6-difenylometylo-1 -azabicyktoo[^.2.2]]olca^i^io-2-karbonam^d (45 i.

Związek 45 otrzymano według takiej samej procedury jak używana do wytwarzania związku 35· Związek 45 wyodrębniono jako pięciowodną sól dwuchlorowodorową. T t.: 168,6 - 174,6°C (rozkład). IR (KBr): 3-410, 3190, 2965, 1656, 1505, 1454, 710 cm’!

‘H NMR (CDCI3) (postać wolna): 7,31 - 6,98 (m, 11H), 6,64 - 6,59 (m, 2H), 4,41 (br d, J = 12Hz, 1H), 3,36 - 3,18 (m, 5H), 3,49 (s, 3H), 3,00 - 2,95 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,60 - 2,15 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,22 (br s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,30 - 1,18 (m, 7H)

Syntetyczny schemat dla przykładów XIV - XV

U Et^N ClCO₂Et

2)NH₃ aqua

THF

170 525

170 525

Przykład XIV.

(3R*, 4S*, 5S* 6S*)-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimeKtosybeezyloamino)-6-difenylometylo-1azabicyklo[2 2.2]oktano-3-karbonamid (49).

A. Chlorowodorek kwasu (3R*, 4S*)-6-dlfenylometblo-5-keto-1-azablCbklo[2.2.2]oktano-3-karboksylowego (46)

Roztwór (3R*, 4S*)-N,N-dietblo-6-dlfenylometblo-5,5-debenodloksb-1-(ayabicbklo[2.2.2]oktano-3-dsrronamidu (5,2 g, 12 mmoli) w 6N wodnym HCl (150 ml) ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany osad oddzielono i osuszono, otrzymując 46 (1,7 g, 4,6 mmola, 38%; 46 izomer (3R*, 4R*)=4:1). Używano go bez dalszego oczyszczania.

1H NMR (DMSO-d6): 5,70, 4,81 (d+d, J = 11Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH).

B. (3R*’ 4s*)-N,N-Dlmetylo-6-difenylomelylo-5-keto-1-(uylblCbklo[2 2 2]oktano-3-karbonamid (47).

Zawiesinę 46 (2,1 g, 6,6 mmola) i chlorowodorku dimetyloaminy (0,65 g, 8,0 mmoli) w DMF (30 ml) traktowano trietyloaminą (1,3 g, 13 mmoli) w temperaturze pokojowej. Do tej zawiesiny dodano cyjanofosfonian dietylu (1,2 g, 7,3 mmola) a następnie trietyloaminą (0,67 g, 6,7 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przez 5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej, wylano do wodnego NaHCO (50 ml) i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad Na2SO4 i odparowano. Tę mieszaninę oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (heksan.EtOAc=t :4), otrzymując izomer w pozycji 3 (1,4 g, 3,9 mmola, 60%).

‘HNMR (CDCl) 4,49,4,02 J = 8Hz; paraPh2CHCH i Ph2CHCH jednego izomeru),

4,66, 3,96 (d+d, J = 8Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

Mieszaninę 47 (3,9 g, 10 mmoli), 2,5-(limeio(ssybenn.yl^oaminb (1,9 g, 11 mmoli), kwasu kamforosulfonowego (120 mg) w toluenie (40 ml) ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody a następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (5 ml) i ten roztwór dodano do roztworu triacetoksyborowodorku sodu (5,3 g, 25 mmoli) w kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto. Dodano wodę (25 ml) 1 mieszaninę zobojętniono borowodorkiem sodu (NaHCO) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (etOAc). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) 1 zatężono Surowy produkt oczyszczano przez rekrystahzację z EtOAc, otrzymując 49 (2,4 g, 4,4 mmola, 44%).

C (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dimetblo-5-(2,5-dimeet0sybeenyloomlno)-6-diffenlometylo-1ayaeicbklo[2.2.2]oktancd3-karbonamid (49).

T.t.: 142,0 - 142,9°C.

IR (KBr): 1637, 1499 cm’1

1h NMR (CDCl₃): 7,03 - 7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05 - 3,82 (m, 9H), 2,96 (s, 6H), 2,62 - 2,95 (m, 4H), 2,17 (br, 1H), 162 - 1,77 (m, 2H).

Przykład XV.

(3R*, 4S*, 5S*, 6S*))d-(2,5-Dimeto0sybeezyloomlIlol)d-dlfeeylometylo-(1dzzblcyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (50).

A. (3R*, 4S*)-N,N-Dimety(o-6-difenblomely(o-5-keto-1-azabicbklo[2.2.2]okl:ano-3-karbonamid (48).

Zawiesinę 46 (1,1 g, 3,3 mmola) w THF (10 ml) traktowano trietylaminą (0,66 g, 6,6 mmola) w temperaturze pokojowej. Do tej zawiesiny dodano chloromrówczan etylu (0,36 g, 3,3 mmola) w 0°C. Po 30 minutach, dodano w 0°C wodny NH3 (0,67 g, 6,7 mmola). Mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, wylano do H2O i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad Na?SO4 1 zatężono, otrzymując 48 (1,2 g, 3,0 mmole, mieszanina izomerów 4 l w pozycji 3). Używano go bez dalszego oczyszczania.

*HNMR (CDCl). 4,43,3,98 (d+d, J = 9Hz; paraPh2CHCH i Ph2CHCHjednego izomeru), 4,51,4,28 (d+d, J = 8Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

170 525

B. (3R*, 4S*, 5S * ,6S))-5-(2,5-Dlmeioksybenzyioemino)-6-ditenyiemetyiOl'razabicyklo[2.2.2j(iktano-3-kalrionamld (50).

Mieszaninę 48 (1,2 g, 3 mmole), 2,0-dlreetoksybenzyloaminy (0,6 g, 3,3, mmola), kwasu kamforosulfonowego (45 mg) w toluenie (15 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody, a następnie rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (3 ml) i ten roztwór dodano do roztworu dorku sodu (1,7 g, 8 mmoli) w kwasie octowym (40 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej i usunięto rozpuszczalnik. Dodano wodę i mieszaninę zobojętnionoNaHCOs i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad Na2SO4 i odparowano Rekrystalizacja z MeOH/acetonu dała produkt uboczny. Roztwór macierzysty zatężono a pozostałość oczyszczono przez reakrystalizację z Me/EtOAc, otrzymując 50 (0,27 g, 0,56 mmola, 19%). T.t.: 127 - 129°C.

IR (KBr): 3350, 1686, 1493 cm'1 ‘H NMR (CDCls): 7,05 - 7,32 (m, 10H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,5Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,48 - 3,75 (m, 3H), 2,95 - 3,26 (m, 6H), 2,11 (br, 1H), 2,59 - 2,62 (m, 1H), 2,37 - 2,50 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 1H).

Przykład XVI

1) 5-izopropylo-2-metoksybenzyloamina

D-CSA(katalizator), PhMe

2) NaBH(OAc)₃, AcOH

Przykład XVI 52

170 525

Przykład XVI. * (3R*, 4S*, 5S*, 6S^ł)-N,N-Dletelo-5-l5-'zoorrnylo-d-meroOsyeeefylamifo)-6-dlfenylometelo-3-azablcealo[2.2.2]oatafo-3-karbonamid (52)

Tytułowy związek 52 wyodrębniono jako sól dwuchlorowodnraową.

IR (wolna amina, KBr): 3450, 1633, 1499, 1443, 1248, 700 cm'1 ^lH NMR (wolna amina, CDCla): 7,37 - 7,04 (m, 10H), 7,01 (dd, J = 2,8, 6,7Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,7Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,8Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,38 - 3,07 (m, 5H), 2,96 (dd, J = 4,2, 7,9Hz, 1H), 2,90 - 2,56 (m, 4H), 2,17 (br s, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,3Hz, 6H), 1,17 (t, J = 70Hz, 3Hz), 1,11 (t, J = 7,0Hz, 3H).

Przykład XVII (2R*, 4Rł, 5R*, 6R*) -N,N- Dlmetylo- - -difenolometylo - 5- (2- meto-my-S - metylotiobenzyloamino) --οζαΙ:)iysIo o [2.2.2] aktfoo-d-karbonenιd.

Tytułowy związek z tego przykładu traktowano w ten sam sposób jak używany do wytwarzania związku 32 (przykład XI).

T.t: 156 - 158°C.

IR (KBr) 3450, 2920, 1645, 1495 cm'1 ‘H NMR (CDCla, wolna amina): 7,36 - 6,98 (m, 11H), 6,74 (d, J = 2,6Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,52 - 3,49 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,35 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,19 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 -2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,82- 1,67 (m, 1H), 148 - 1,30 (s,2H).

Tytułowe związki z przykładów XVIII, XIX 1 XX traktowano w ten sam sposób jak używany do wytwarzania związków 49 i 50 (przykłady XIV i XV)

Przykład XVIIL (3R , 4S , 5R , 6R )-N-Etylo-d--2,5-dlmero0syyenfylokmlno)-6-difenylometylOt1-αrblcyklop 2 2]oatrfOt3-kaIbonrmld.

T.t.: 174 - 176°C.

IR (KBr): 3415, 2945, 1658, -04, 1454, 1436, 1391, 1232, 1041,711 cm'¹.

*H NMR (CDC1, wolna zasada)· 7,35 - 7,05 (m, 10H), 6,67 (dd, J = 2,9, 8,2Hz, 1H)6,60 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,9Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,83 - 2,80 (m, 8H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,36 (br, 1H), 1,85 - 1,25 (m, 2H)

Przykład XIX-_ł (3R*, 4S*, 5S*, 6S'*)-N-Metoase-N-merylo-d-l2,5-dimero0syyenfyloamlno)-6-difefylometylo ' -azablceklo[2.2.2]okrano-3-karbnfaelid.

T t.: 248 -249°C.

IR (KBr): 3480, 3480, 3250, 3195, 2975, 1675, 1549, 1505, 1453, 1436, 1238, 712 cm'¹ *H NMR (CDCls, wolna zasada): 7,39 - 7,03 (m, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 6,41 (d, J = 2,2Hz, 1H), 5,44 (br, 1H), 4,40 (d, J = 12,5Hz, 1H), 3,81 - 3,53 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,33-2,91 (m, 8H), 2,74 -2,62 (m, 1H),2,22 (br, 1H), 190- 1,76 (m, 1H), 142- 1,25 (m, 1H), 112 (t, J = 7Hz, 3H).

Przykład XX.

(3R , 4S , 5S , 6S )-N,N-(3-oksopentyleno)-5-t2,5-dlnmro0syeennyloamlno)-6-difenyln· metylo-1-azablcyalo[2.2.2]nktafo-3-karbonαmid.

Tt. 164 - 165°C.

IR (KBr): 2935, ^645, 1498, 1450, 1432, 1268, 1232, 1112, 1048, 1023, 704 cm'¹.

'H NMR (CDC1): 7,36 - 7,05 (m, 10H), 6,68 (dd, J = 2,9, 8,8Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,9Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,80 -3,00 (m, 13H), 2,89 (dd, J = 4,1,7,7Hz, 1H), 2,86 - 2,67 (m, 3H), 2,08 (br, 1H), 183 - 1,34 (m, 2H)

Przykład XXI.

(3R , 4S , 5S , 6S )-N-Etylo-d--2,5-dinmro0syyenfylonmino)-6-difenylometylo-1-azablcealo[2.2.2]oatafo-3-aarbofαmld.

170 525

Tytułowy związek z tego przykładu traktowano w ten sam sposób jak używany do wytwarzania (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N-metoksy-N-metylo-5-)2,5-dlmetoksybenzyloamino)-6dlfenylometylo-1-&ίabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu (przykład XIX).

IR *KBr): 2490, 1645, 1498, 1463, 1451, 1228, 1047, 703 cm'.

‘H NMR (CDCh, wolna zasada): 7,39 - 7,06 (m, 10H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 6,38 (d, J = 2Hz, 1H), 5,39 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,84 - 2,50 (m, 11H), 2,22 (br, 1H), 1,86 - 1,44 (m, 2H).

Przykład XXII (3R*, 4S*, 5S , 6S*)-N,N-(3)Tia-1,0-pentyleno)-5-)2,5-dlmetoksybenzyloamino)-6-diftnylometylo-1 'azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid.

Tytułowy związek z tego przykładu traktowano w ten sam sposób jak używany do wytwarzania związku 49 (przykład XIV).

T.t.: 185 - 188°C.

IR (KBr): 2930, 1645, 1497, 1450, 1429, 1285, 1264, 1230, 1218, 1204, 1184, 1046, 1023, 802, 754, 703 cm'.

‘H NMR (CDCh): 7,36 - 7,04 (m, 10H), 6,70 - 6,59 (m, 2H), 6,36 (d, J = 3Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,87 - 3,43 (m, 4H), 3,35 -2,47 (m, 11H), 2,11 (br, 1H), 1,84- ‘54 (m, 2H).

Przykład XXIII.

Dwuchlorowodorek (3R, 4S, 5S, 6S)-5-)2-metoksy-5-metyloitobenzyloamino)-6-dlftnylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu.

Tytułowy związek został otrzymany w sposób podobny do tego, który opisano w przykładach XIV i XV.

T.t.: 218 - 225°C.

IR (KBr): 3300, 3200, 1690, 1495 cm'.

'H NMR (270 MHz, CDCI3, ppm): 7,33 -7,10 (11H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,28 - 2,98 (m, 5H), 2,80 - 2,43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H),1,92 - 1,65 (m, 2H) [o]d²⁵ = +20,8° (c=0,50, DMSO).

Przykład XXIV.

Dwuchlorowodorek (3R, 4R, 5S, 66)-0--2,5-dimetoksybenzyloamlno)-6-dlfenylometyiol-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu.

Tytułowy związek jest izomerem optycznym tytułowego związku z przykładu XV i został otrzymany w sposób podobny do tego, który opisano w przykładach V, XIV i XV.

Tt: 191 - 196°C.

IR (KBr): 3300, 3200, 1685, 1505 cm'.

’H NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm): 7,33 - 7,08 (m, 10H), 6,71 - 6,62 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,9Hz, 1H), 5,44 (br s, 2H), 4,46 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 2,93 (m, 5H), 2,75 - 2,60 (m, 1H), 2,54 - 2,38 (m, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,70 1,55 (m, 1H).

[ο^ = +18,6° (c=0,50, DMSO).

Przykład XXV.

Dwuchlorowodorek (3S, 4R, 5R, 6R)-0-(5-)zopropylo-2-metoksybenzyloamino)-6-difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu.

Tytułowy związek został otrzymany w sposób podobny do tego, który opisano w przykładach V, XIV i XV.

Tt/ 246 -249°C.

Analiza:

Obliczono: C 63,35%, H7,48%, N 6,93%, (2H₂O),

Znaleziono: C 63,16%, H 7,54%, N 6,93%.

[0^ = -15,0° [c= 1,00, DMSO).

170 525

Przykład XXVI. , , ,

Dwuchlorowodorek kwasu (2R , 4R , 5R , 6R )-6-difenylometylo-5-(5-izopropyio-2metoksybenzyloammo)-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-9-karboksylowego.

Tytułowy związek otrzymano w sposób podobny do tego, który opisano w przykładzie XI.

Tt/ 138 . 141°_c.

IR (KBr). 3420, 2970, 1740, 1510 cm'.

‘H NMR (270 MHz, CDCb, ppm, wolna zasada): 77,41 - 7,14 (m, 1^łH), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,4Hz, 1H), 6,66 d, J = 8,4Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,6Hz, 1H),4,68 (d, J = 12,1Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 8,8 1 12,1Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,90 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,0Hz, 3H), 120 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,20 (d, J = 7,0H6, 3H).

170 525

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze I wzór (I) w którym W oznacza Y lub X(CH2)n, Y oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-Ce)alkil, ewentualnie podstawiony (C2-Có)alkenyl lub ewentualnie podstawiony (Ca-Cpcykloalkil, X oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-C 6)alkoksyl,CONRK, CO2R¹, ChR/OR', CHR'NR2r³, COR¹, CONRiOR² ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a n jest liczbą całkowitą od zera do 6, każdy A?, Ar i Ar³ oznacza niezależnie ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu,furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a R¹, R² i R“ są wybrane niezależnie spośród wodoru, ewentualnie podstawionego (Ci-C6)alkilu, ewentualnie podstawionego (Ci-C6)alkoksylu lub ewentualnie podstawionego (C3-C8)cykloalkilu, ewentualnie podstawionego arylu, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, oraz ewentualnie podstawionych grup (Q-C,5)hererocyklicznych, przy czym wspomniane grupy heterocykliczne są wybrane z pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazynylo i tiamorfolino, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionej alkilowej, alkenylowej, cykloalkilowej i alkoksy lowej są wybrane niezależnie z chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-Cąjalkilowej, (Ci-Cąjalkoksylowej, trifluorometylowej i trifluorometoksylowej, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionych heterocyklicznych są przyłączone do atomu tlenu lub azotu w pierścieniu i są niezależnie wybrane z tlenu i (Ci-Cąjalkilu, i w których podstawniki podstawionych grup A? są niezależnie wybrane z (Ci-C 6)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, (Ci-C6)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, grupami (CiC6)alkilosulfinylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkilotio, (Ci-C6)alkilosulfonylu, (Ci-Có)alkilosulfonyloamino i di-(Ci-C 6)alkiloamino, w której jedna lub obie grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione grupą (Ci-Cójalkilosulfonylową lub (Ci-C6)alkilosulfinylową, i w których podstawniki podstawionych grup Ar i Ar3 są wybrane niezaleznie z (Ci-Cąjalkilu, (Ci-Cąjalkoksylu, (Ci-Cąjalkilotio, (Ci-Cąjalkilosulfinylu, di-(Ci-C4)alkiloamino, trifluorometylu i trifluorometoksylu, i w których podstawniki podstawionych grup (Ci-Ci)heterocyklicznych są wybrane niezależnie z tlenu i (Ci-C4)alkilu, pod warunkiem, że jeżeli Y oznacza niepodstawiony (Ci-C6)alkil, niepodstawiony (C2-C6)alkenyl lub niepodstawiony (C3-Cs)cykloalkil, albo Y jest podstawiony (Ci-C4)alkilem, to jest on przyłączony do pozycji 4- lub 6pierścienia chinuklidyny, przy czym azot tego pierścienia odpowiada pozycji 1, natomiast aryloaminowy łańcuch boczny jest przyłączony do pierścienia chinuklidyny w pozycji 3, lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze związek o wzorze II

   170 525 wzór (II) w którym W, Ar² i Ar³ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar'CH2NH2, w którym Ar¹ ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymaną iminę traktuje się czynnikiem redukującym i otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II otrzymany przez reakcję związku o wzorze III, w którym Ar2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze Ar MgX, w którym Ar3 ma znaczenie podane w zastrz. 1 a X oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Grignarda.