PL172229B1

PL172229B1 - Pochodne soli wewnetrznych fosfinyloksypropanoaminiowych PL

Info

Publication number: PL172229B1
Application number: PL29941693A
Authority: PL
Inventors: Robert C Anderson; Gregory R Bebernitz; James D Fraser; Jeffrey W Hughes; Prasad K Kapa; Mahavir Prashad; Howard C Smith; Edwin B Villhauer
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1997-08-29
Also published as: PL299416A1

Abstract

1 Pochodne soli wewnetrznych fosfmyloksypropanoamimowych o wzorze 1, aktywne farmakologicznie, w którym to wzorze X 1 1X2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom tlenu lub siarki; R1 oznacza grupe R5 -Y- R6 - lub R7-Z-R8-, w której Y oznacza -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -N(R1 0 )CO- lub-CON(R10 )-, Z oznacza-O -S- lub -CH2-; R5 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony (C1-17) alkil lub prostolancuchowy lub rozgaleziony ?-tri fluoro-(C1- 8 )alkil; R6 oznacza prostolan cuchowy (C2-18)alkilen; a calkowita liczba atomów wegla w grupie R5-Y-R6 - wynosi 7 do 19; R7 oznacza niepod- stawiony fenyl, fenoksyfenyl, bifenyl, naftyl lub naftoksyfenyl; lub fenyl, fenoksyfenyl bifenyl, naftyl lub naftoksyfenyl mono- lub niezaleznie di- lub n iezaleznie t ripodstawiony chlorowcem, grupa NO2, NH2, CN, (C1- 8 )alkilo wa, (C1 - 8 )alkoksylowa,trifluorometylowa, triluorometoksylowa lub acetyl o wa; R8 oznacza prostolancuchowy (C3-15 )alkilen, grupy-(CH 2)10N(R10CO-(CH2)n, -(CH2)m -CON(R1 0 )-(CH2)n - lub -CH2R11OR12-, w których m i n niezaleznie od siebie sa równe 1 do 7; R10 oznacza wodór, metyl tub etyl; R u oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony (C1 - 7 )alkilen; R12 oznacza prostolancucho- wy (C2-7)alkilen, a calkowita liczba atomów wegla w podstawnikach arylo wych w R7 i calkowita liczba atomów wegla w R8 nie liczac znaczenia R1 0 , wynosi od 3 do 15; i R2, R3 i R4 kazdy niezaleznie od siebie oznacza prosto- lancuchowy lub rozgaleziony (C1 -4 )alkil, w postaci wolnego kwasu lub soli, estru ulegajacego hydrolizie w warunkach fizjologicznych lub w postaci proleku wybranego z grupy obejmujacej estry piwaloiloksymetylowy, 4-(2- metoksyfenoksy)-2-metylobutyryloksymetylowyl N,N-dimetoksyetylokar- bamoilometylowy, N-(3,6,9-trioksadecylo)-N-metylokarbamoilometylowyt N-(3,6-dioksaheptylo)-N-metylokarbamoilometylowy, N,N-dipentylokar- bamoilometylowy, N,N-dipropylokarbamoilometylowy, N,N-dibutylokarba moilometylowy i N-(2-metoksyfenoksyetylo)-N-metylokar b amoilometylo- wy karnityny WZÓR 1 P L 172229 B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne soli wewnętrznych CosCinyloksypropanoaminiowych.

W szczególności przedmiotem wynalazku są długołańcuchowe alkiloksy i aryloksy podstawione CosCmyloksylowe pochodne karnityny, a zwłaszcza pochodne soli wewnętrznych długołańcuchowego alkoksy- i aryloksy- podstawionego wodorotlenku 3-karboksy-2-Cosfinyloks y-1 -propanoamn iowego.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym Xi i Χ2 niezależnie od siebie oznaczają atom tlenu lub siarki; R1 oznacza grupę R5-Y- R6- lub R7-Z-R8-, w której Y oznacza -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -OC-, -N(Rio)CO- lub -CON(Rio)-; Z oznacza -O-S- lub -CH2-; R5 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-17) alkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony m-trifluoro(Ci-88alkil; Re oznacza prostołańcuchowy (C2ll8)alkiCen; a całkowita liczba atomów węgla w grupie R5-Y-R5- wynosi 7 do 19; R7 oznacza niepodstawiony Cenyl, CenoksyCenyl, biCenyl, naftyl lub naCtoksyCenyl; lub Cenyl, CenoksyCenyl, biCenyl, naCtyl lub naCtoksyCenyl mono- lub niezależnie di- lub niezależnie tripoestawiony chlorowcem, grupą NO2, NH2, CN, (C18)alkilową, (C1-8alkoksylową, triCIuorometyiową, trifluoromeioksylową lub acetylową; R8 oznacza prostołańcuchowy (C3-i5)alkilen, grupy -(CH2)m-N(Rio)CO-(CH2)n-, -(CH2)mCON(Rio)-(CH2)_n- lub -CH2R11OR12-, w których m i n niezależnie od siebie są równe 1 do 7; Rio oznacza wodór, metyl lub etyl; R11 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-7)alkilen; R12 oznacza prostołańcuchowy (C2-7)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach arylowych w R7 i całkowita liczba atomów węgla w R8, nie licząc znaczenia R10, wynosi od 3 do 15; i R2, R3 i R4 każdy niezależnie od siebie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (Ci4)alkil; w postaci wolnego kwasu lub soli, estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych lub w postaci proleku, nazywanych następnie w skrócie związkami według wynalazku.

Korzystnie oba Χ1 i Χ2 oznaczają atom tlenu lub korzystnie jeden z Χ1 Χ2 oznacza atom tlenu; zwłaszcza oba Χ1 i Χ2 są atomami tlenu. R1 korzystnie oznacza R5-Y-R6-. Korzystnie R2, R3 i R4 oznaczają metyl. Y korzystnie oznacza -O- lub -CH2-, zwłaszcza -CH2-. Z korzystnie oznacza tlen. R5 korzystnie oznacza grupę prostołańcuchową, korzystnie prostołańcuchową grupę (C3-8)alkilową, zwłaszcza heksylową. Re korzystnie oznacza (C3-8)alkilen, zwłaszcza heptylen. Gdy Y oznacza -O- lub -S-, całkowita liczba atomów węgla w R5-Y-R6- korzystnie wynosi 11 do 17; gdy Y oznacza -CH2-, całkowita liczba atomów węgla w R5-Y-R.6- wynosi od 12 do 16; R5-Y-R6- korzystnie oznacza tetradecyl. R7 korzystnie oznacza ewentualnie podstawiony Cenyl, CenoksyCenyl lub naCtyl, a zwłaszcza ewentualnie podstawiony Cenyl. Gdy oznacza podstawiony Cenyl, to jest on jednopodstawiony, zwłaszcza w pozycji 4. R8 korzystnie oznacza prostołańcuchowy alkilen, szczególnie -(CH2)3-6-, zwłaszcza butylen. Rio korzystnie oznacza wodór lub metyl. R11 i m-trifiuoro-(Ci8)alkil korzystnie są prostołańcuchowe. Całkowita liczba atomów węgla w R8, nie licząc znaczenia Rio, korzystnie wynosi 5 do 12.

Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie Cluor lub chlor. (Ci4)alkil korzystnie oznacza metyl. (Ci^alkoksyl korzystnie oznacza (Ci^jtakoksyl, zwłaszcza heksyloksyl.

Sole, np. sole metali takich, jak sód lub potas i sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorki, można otrzymywać metodami tradycyjnymi, np. w odniesieniu do soli addycyjnych z kwasami, przez reakcję z odpowiednim kwasem. Korzystnymi solami są sole Carmakologicznie dopuszczalne.

Estry ulegające hydrolizie w warunkach fizjologicznych obejmują nie tylko estry utworzone z grupami karboksyyowymi części karnitynowej, ale również ortoestry utworzone z

172 229 częściami fosforanowymi, np. ester allilowy. Estry karboksylowe można sporządzić np. przez reakcję związku o wzorze 4 z pożądaną postacią estrową karnityny o wzorze 5. Estry fosforanowe mogą np. być sporządzone przez reakcję produktu reakcji związku o wzorze 4 i o wzorze 5 z pożądanym alkoholem, a następnie zadanie produktu nadchlorowcanem metalu alkalicznego, tak jak opisano poniżej. Wynalazek obejmuje również postacie prolekowe związków o wzorze 1. Proleki jako takie są znane i opisane w literaturze, np. w zgłoszeniu PCT WO91/19721. Estry i proleki według wynalazku obejmują estry piwaloiloksymetylowy, 4-(2-metoksyfenoksy)-2metylobutyryłoksymetylowy, N,N-dimetoksyetylokarbamoiiomettlowy, N-(3,6,9-trioksadecylo)-N-metylo-karbamollometylowy, N-(3,6-dioksaheptylo)-N-metylokarbamoilometylowy, N^-dipentylokarbamodometylowy, N,N-dipropylokarbarooilometylowy, N,N-dibutylokarbamoilometylowy i N-(2-metoksyfenoksyetylo)-N-metylokarbamoilometylowy karnityny.

Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci optycznie czynnych izomerów i mogą być wydzielane i odzyskiwane technikami tradycyjnymi. L-kamitynowe postacie związków są korzystne. Związki, w których jeden z Xi lub Χ2 oznacza atom siarki mogą istnieć w postaci tautometrycznej i w postaci diastereoizomerów i również mogą być wydzielone i odzyskane technikami tradycyjnymi. Podobnie, związki według wynalazku zawierające podwójne wiązanie mogą istnieć w postaci izomerów geometrycznych, które mogą z łatwością być wydzielone i odzyskane w sposób tradycyjny. Takie postacie izomeryczne wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Dalszą podgrupą związków według wynalazku są związki o wzorze 2, w którym Xii Χ2 mają znaczenie podane powyżej; a Ris oznacza grupy R5-Ys-R6- lub R7S-Z-R8S-, w których Y_soznacza -O-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -N(CHs)CO-, -N(CH2CH₃)CO-, lub -CON(CH₃)-; Z, R2 i R5 mają znaczenie podane powyżej; i całkowita liczba atomów węgla w R5-Ys-R6- wynosi 7 do 19; R7s oznacza niepodstawiony fenyl, fenoksyfenyl, naftyl lub naftoksyfenyl; lub fenyl, fenoksyfenyl, naftyl lub naftoksyfenyl mono- lub niezależnie di- lub niezależnie tri;^o<^.s^£^^,wione fluorem, chlorem, grupą NO2, NH2, CN, (Ci-ó)alkilową, (Ciń)alkoksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową lub acetylową; R& oznacza prostołańcuchowy (C₃-i2)alkilen, grupę -(CH2)oN(CH₃)CO-(CH2)n-, -(cH2)o- CoN(CH₃)-(CH2)d-, lub -CH2Rh_sORi2s, w której m i n mają wyżej podane znaczenie; Riis oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (Ci4)alkilen; Ri2s oznacza prostołańcuchowy (C2-5)alkilen; i całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach aryłowych w R7 i całkowita liczba atomów węgla w Rs, nie licząc grupy metylowej przyłączonej do atomu azotu, wynosi 3 do 15; w postaci wolnego kwasu lub soli, lub w postaci karboksy!owego estru allilowego, piwaloiloksymetylowego lub N,N-dietylokarboksy-amidylometylowego lub ortoestru allilofosfatydowego.

Dalszą podgrupą związków według wynalazku są związki o wzorze 3, w którym Xi, Χ2, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane powyżej, a Rip oznacza R5p-Yp-R6p- lub R7p-Zp-Rgp-, gdzie Yp oznacza -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, lub -C=C-; Zp oznacza -O- lub -S-; R5p oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (Cn7)alkilową; Rep oznacza prostołańcuchowy (C2-i8)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w Rsp-Yp-Róp wynosi od 7 do 19; R7p oznacza niepodstawiony fenyl, bifenyl lub naftyl; lub fenyl lub naftyl mono- lub niezależnie di- lub niezależnie tripodstawiony chlorowcem, grupą NO2, (Cis)alkilową, (Ci..^alkoksylową, trifluorometylową, trifluorometoksyłową lub acetylową; Rsp oznacza prostołańcuchowy (C3-i5)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach R7p i w Rsp jest równa 3 do 15; w postaci wolnego kwasu lub soli farmaceutycznie dopuszczalnej, w postaci estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych łub w postaci proleku.

Związki według wynalazku można sporządzić sposobem obejmującym:

a) odpowiednio reakcję związku o wzorze 4, w którym Ri ma znaczenie podane powyżej, a Q oznacza chlor, brom lub jod, ze związkiem o wzorze 5, w którym R2, R3 i R4 mają znaczenie podane powyżej, lub z jego estrem ulegającym hydrolizie i utlenia się lub tioluje produkt, a następnie hydrolizuje się lub tiolizuje się produkt; bądź

b) odpowiednio reakcję związku o wzorze 6, w którym Q, R2, R3 i R4 mają znaczenie podanej powyżej, ze związkiem o wzorze -Ri-OH, w którym Ri ma znacznie podane powyżej, i utlenia się lub tioluje produkt, a następnie hydrolizuje się lub tiolizuje produkt; lub

c) dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym pierścień fenylowy lub naftylowy w podstawniku R7 jest mono-, di- lub tripodstawiony grupą NH2, redukuje się odpowiadający związek mono-, di- lub tripodstawiony grupą NO2; i odbiera się uzyskane związki w postaci wolnego kwasu lub soli, estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych lub w postaci proleku.

Sposób według wynalazku prowadzi się zgodnie z postępowaniem tradycyjnym.

Wariant a) procesu korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym takim, jak acetonitryl w obecności zasady takiej, jak kolidyna. Utlenianie produktu prowadzi się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, korzystnie za pomocą nadchlorowcanu metalu alkalicznego, np. o wzorze NaQ'O4, w którym Q' oznacza chlor, brom lub jod, otrzymując związki, w których oba X1 i X2 oznaczają tlen. Nadchlorowcan korzystnie dodaje się w wodzie. Korzystnie temperatura zawarta jest w zakresie między około 20°C a około 30°C, przy czym szczególnie korzystna jest temperatura pokojowa. Hydrolizę korzystnie przeprowadza się w warunkach alkalicznych.

Dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym Xi lub X2 oznacza siarkę korzystnie przeprowadza się tiolowanie z siarką w miejsce nadchlorowcanu metalu alkalicznego. Dla wytworzenia związków o wzorze 1, w których oba X1 i X2 oznaczają siarkę, w miejsce hydrolizy prowadzi się tiolizę, korzystnie siarkowodorem.

Związek o wzorze 5 dogodniejest stosować w postaci czterofluoroboranowej BF4-. W wariancie a) procesu, jednakże, nie stosuje się soli tetrafluoroboranowej. Jako obojętny rozpuszczalnik korzystnie stosuje się tetrahydrofuran, ajako zasadę korzystnie stosuje się kolidynę. Nadchlorowcan korzystnie dodaje się w wodzie. Temperaturę korzystnie utrzymuje się w zakresie wskazanym powyżej. Korzystnie również nadchlorowcan metalu alkalicznego dodaje się w temperaturze reakcji utrzymywanej między około 0°C do 15°C.

Wariant b) procesu przeprowadza się podobnie, jak proces w wariancie a). Korzystnie prowadzi się go w rozpuszczalniku obojętnym takim, jak acetonitryl i w obecności zasady takiej, jak kolidyna, ze związkiem o wzorze R1-OH, korzystnie rozpuszczonym np. w tetrahydrofuranie. Towarzyszy mu również etap utleniania lub tiolowania odpowiednim środkiem utleniającym lub tiolującym, np. o wzorze NaQ'O4, lub siarką, oraz hydroliza lub tioliza, tak jak opisano powyżej w wariancie a) procesu. Temperatura korzystnie wynosi około 0°C dla reakcji ze związkiem o wzorze R1-OH i około temperatury pokojowej w etapie utleniania lub tiolowania. Związek o wzorze 6 korzystnie jest w postaci soli czterofluoroboranowej.

Wariant c) procesu prowadzi się przez uwodornienie gazowym wodorem nad palladem w rozpuszczalniku obojętnym takim, jak woda.

Estry ulegające hydrolizie w warunkach fizjologicznych i proleki można otrzymać np. przez odpowiednie zestryfikowanie wolnych kwasów; np. dla wytworzenia proleku w postaci estru N,N-dietylokarboksyamidylometylowego poddaje się reakcji wolny kwas z N,N-dietylo2-chloroacetamidem np. w alkoholu etylowym. Alternatywnie, powyższy wariant a) procesu można przeprowadzić stosując odpowiadające postacie zestryfikowane, np. o wzorze 5; na przykład prolek w postaci estru piwaloiloksymetylowego można sporządzić przez zastąpienie związku o wzorze 5 jego estrem piwaloiloksymetylowym w wariancie a) procesu.

Związki według wynalazku mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczane w sposób tradycyjny, np. za pomocą chromatografii, np. na żelu krzemionkowym (C-8) z odwróconą fazą lub niejonowym adsorbencie polimerycznym Amberlite XAD-4.

Materiały wyjściowe można otrzymać w sposób tradycyjny.

Związki o wzorze 4 sporządza się przez reakcję związku o wzorze R1-OH ze związkiem o wzorze P-Q3, w którym Q ma znacznie podane powyżej, korzystnie w obojętnym, bezwodnym rozpuszczalniku, w atmosferze obojętnej.

Związki o wzorze 6 sporządza się np. przez reakcję związku o wzorze 5 w postaci soli czterofluoroboranowej, ze związkiem o wzorze P-Q3, korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym.

Alkohole alifatyczne o wzorze R1-OH, w których R1 oznacza R5-Y-R6, a Y oznacza tlen lub siarkę można sporządzić zgodnie ze schematem 1 reakcji, w którymjedno z Ml i M2 oznacza Q o znaczeniu podanym powyżej, a drugie oznacza -OH, lub -SH, M3 oznacza -OH lub chronione -OH, Y1 oznacza -O- lub -S-, a R5 i R6 mają znaczenie podane powyżej.

172 229

Sporządza się je korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności wodorku metalu alkalicznego, usuwa grupę ochronną ze związku o wzorze 9, gdy M3 oznacza ochronioną grupę -OH. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dimetyloinmiamid, a korzystnym wodorkiem metalu alkalicznego jest wodorek sodu. Gdy M3 oznacza chronioną grupę hydroksylową, grupą ochronną może być dowolna tradycyjna grupa ochronna grupy hydroksylowej, taka jak dihydropiran. Jeśli M3 oznacza chronioną grupę -OH, grupę ochronną można usunąć przez traktowanie związku kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy.

Alternatywnie, alkohole o wzorze R1-OH, w których Ri oznacza R5-O-R.6 można sporządzić zgodnie ze schematem 2 reakcji, w którym R5' oznacza (Ci i5)alkil, R5 oznacza (C3-7)alkil, a Rć ma znaczenie podane powyżej.

Sporządza się je np. przez reakcję w rozpuszczalniku obojętnym w obecności octanu rtsęci, a następnie zadaje reagenty wodnym wodorotlenkiem sodu i borowodorkiem sodu. Korzystnym rozpuszczalnikiem obojętnym jest dimetyloformamid.

Amidoalkohole o wzorze Ri-OH, w którym Ri oznacza R5-Y-RĆ-, a Y oznacza -N(Rd)COmożna sporządzić zgodnie ze schematem 3, w którym Q, Rź, R5, Rć i Rio mają znaczenie podane powyżej, a Rć’ oznacza (Ci7)alkilen.

Korzystnie sporządza się je przez reakcję w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład chlorku metylenu w obecności zasady takiej, jak trietyloamina. Otrzymany produkt pośredni o wzorze i5 wyodrębnia się, a następnie redukuje w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład, trzeciorzędowym alkoholu butylowym, borowodorkiem sodu.

Amidoalkohole o wzorze Ri-OH, w których Ri oznacza R7-Z-R8-, a Rs oznacza -(CH2)mN(R,o)CO-(CH?V można otrzymać podobnie, zgodnie ze schematem 4 reakcji, w którym m_; n, Q, Z, R2, R7, Rsi Rio mają znaczenie podanej powyżej.

Sporządza się je korzystnie przez reakcję związku o wzorze i7 ze związkiem o wzorze i8 i redukcję borowodorkiem sodu, w podobny sposób, jak przy wytwarzaniu związków o wzorze i6.

Amidoalkohole o wzorze Ri-OH, w których Ri oznacza R5-Y-R6- a Y oznacza -CON(Rio)-, można sporządzić zgodnie ze schematem 5 reakcji, w którym Q, Rź, R5, Rć 1 R10 mają znaczenie podane powyżej.

Sporządza się je przez dodanie związku o wzorze 2i do związku o wzorze 22 w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady takiej, jak trietyloamina.

Amidoalkohole o wzorze Ri-OH, w których Ri oznacza R7-Z-R8-, a Rs oznacza -(CH2)mCO^(Rio)-(CH2)„- można sporządzić podobnie, zgodnie ze schematem 6 reakcji, w którym m, n, Q, Z, R7 i Rio mają znaczenie podane powyżej, w sposób podobny do wytwarzania związków o wzorze 23.

Aromatyczne alkohole o wzorze Ri-OH, w których Ri oznacza R7-Z-R8-, a Z oznacza tlen lub siarkę można również sporządzić zgodnie ze schematem 7 reakcji, w którym Q, Z, R7 i Rs mają znaczenie podane powyżej.

Korzystnie sporządza się je w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności wodorku metalu alkalicznego, stosując takie same warunki reakcji, jak przy wytwarzaniu związków o wzorze Ri-OH.

Alternatywnie, alkohole o wzorze 29 można sporządzić zgodnie ze schematem 8 reakcji, w którym Q, Z, R2 i Rs mają znaczenie podane powyżej, a RA oznacza prostołańcuchowy (C3-i4)alkilen, -(CH2)_m-N(Rio)CO-(CH2)_n-i-, -RiiOR'12-, -(CHź)_m-CON(Rio)-(CH2)n-ilub -CH2R11OR.12-, w którym m, n, R10 i Rii mają znaczenie podane powyżej, a R1ź oznacza (C2-ć)alkile.

Sporządza się je przez. reakcję związku o wzorze 27 z estrem o wzorze 30 w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności wodorku metalu alkalicznego lub węglanu metalu alkallcznego i następną redukcję produktu pośredniego o wzorze 31 środkiem redukującym, takimjak wodorek glinowolitowy. Związek o wzorze 3i można redukować in situ lub najpierw wyodrębnić znanymi sposobami, na przykład, chromatograficznie. Redukcję prowadzi się w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, korzystnie w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin.

172 229

Związki o wzorze 27, w których R7 oznacza fenyl lub naftyl podstawiony grupą alkoksylową o 1 do 8 atomach węgla można np. sporządzić zgodnie ze schematem 9 reakcji, w którym A oznacza fenyl lub naftyi, a R9 oznacza (CuOaikil.

Sporządza się je za pomocą reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności środka usuwającego chlorowiec takiego, jak węglan potasu. Korzystnym rozpuszczalnikiem obojętnym jest dimetyloformamid.

Związki o wzorze 4, w których R7 oznacza niepodstawiony lub podstawiony fenyl lub naftyl podstawiony przez niepodstawiony lub podstawiony fenoksyl lub naftoksyl można sporządzić zgodnie ze schematem 10, w którym każde A' i A niezależnie oznacza fenyl lub naftyl niepodstawiony lub podstawiony chlorowcem, NO2, NH2, CN, (C1-s)alkil, (C1.g)alkoksyl, <a-trifluoiO-(C18)alkil, trifluorometoksyl lub acetyl, jeden z M2' lub M2 oznacza OH, a drugi brom, a Rs ma znaczenie podane powyżej.

Sporządza się je za pomocą reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym takim jak pirydyna, w obecności węglanu potasu i tlenku miedzi.

Alkohole o wzorze 36 można otrzymać zgodnie ze schematem 11 reakcji, w którym M2, A, Z, R3, Rs i Rs' mają znaczenie podane powyżej.

Sporządza się je korzystnie przez poddanie reakcji związku o wzorze 38 z estrem o wzorze 39 w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dimetyloformamid, w obecności węglanu metalu alkalicznego, a następnie redukcji produktu pośredniego o wzorze 40 środkiem redukującym, takim jak wodorek litowoglinowy lub DIBAL-H. Związek o wzorze 40 można redukować in situ lub najpierw wyodrębniać za pomocą znanych sposobów, na przykład, chromatograficznie. Redukcję przeprowadza, się w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, korzystnie w atmosferze obojętnej.

Wiele ze związków o wzorach 5 do 31 jest znanych i może być sporządzanych sposobami opisanymi w literaturze lub mogą być sporządzone sposobami analogicznymi do znanych lub tak, jak opisano w poniższych przykładach ze znanych materiałów wyjściowych.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. R lub S dotyczy konfiguracji absolutnej w pozycji 2 części propanoaminiowej; A i B dotyczy indywidualnych diastereoizomerów w stosunku do konfiguracji przy atomie fosforu.

W tablicy: ppm dotyczy danych 31P-NMR oznaczonych w temperaturze pokojowej przy użyciu metanolu deuterowanego jako rozpuszczalnika; wartości skręcał ności optycznej poprzedzone są przez + lub i, o ile nie zaznaczono inaczej, oznaczają [a]D25 (c=1,0, w metanolu); oznaczenie dec.) po podanej wartości temperatury topnienia oznacza rozkład, ea dotyczy analizy elementarnej na końcu tablicy.

Przykład 1. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-2-{ [hydroksy(tetradeeyloosyj)fosffnylo]oksy}-1-propanoaminiowego [Wzór I: X1=X2=O; R2=R3=R4=metyl; izomer R: R1=tetradecyl]. [Wariant a) procesu, z czrerofluorobordnem; z utlenianiem i hydrolizą].

Do roztworu 16,4 g soli tetrdfluorobordnowej L-kamityny (związek o wzorze 5) i 26 g kolidyny w 263 ml acetonitrylu dodano 29,4 g dicWorotetadkeylofosfoIynu (związek o wzorze 4). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez .17 godzin, a następnie dodano roztwór 21,1 g metanadjodanu sodu w 48,7 ml wody. Mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i zatężono przesącz pod próżnią. Pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym o normalnej fazie eluując początkowo mieszaniną o stosunku 50/30/3 chloroform/metanol/stężony wodorotlenek amonu, a następnie tym samym układem rozpuszczalnikowym o stosunku 50/30/10, otrzymując produkt, który następnie chromatogrdfowdno rzutowo na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-8 stosując gradienty od wody do acetonittylu i do metanolu. Tytułowy związek wyodrębniono jako bezpostaciowe ciało stałe (31P-NMR=0,324 ppm; t.t. 190°C [dec.]; [a]D 25 = -10,34° [c = 1,0: CH3OH]).

Postępując tak, jak podano powyżej i stosując równoważną ilość D-kamityny w miejsce L-karnityny, otrzymano postać D-kamitynową (tj. enancjomer S) tytułowego związku CP-NMR = 0,286 ppm; t.t. ~195°C [dec.]; [a]D25 = 10,92°, [c=0,97, CH3OH]).

i72 229

Prolekowy ester N,N-dietylokarboksyamdylometylowy [^P-NMR = 0,09i ppm; t.t. 60°C (mięknięcie)] i ester piwaloiloksymetylowy [3lp-NMR + 0,08i ppm; t.t. i39°C (dec.)] tytułowego związku można było sporządzić przez reakcję tytu-^t^ow^go związku z N,N-dietylo-2-chloroacetamidem w alkoholu etylowym i trietyloaminą lub, odpowiednio, przez zastąpienie w powyższej reakcji soli czterofluoroboranowej L-karnityny solą czterofluoroboranową estru piwaloiloksymetyiowego L-karnityny.

Materiał wyjściowy otrzymano następująco:

Przez roztwór 46,8 ml PCI3 (związek o wzorze P-Q3) w 200 ml bezwodnego eteru i 93,4 ml bezwodnego toluenu przepuszczano przez 5 minut pęcherzyki azotu. Również przez roztwór 20 g i-tetradekanolu (związek o wzorze Ri-OH) w 200 ml bezwodnego eteru przepuszczano pęcherzyki azotu przez 5 minut. Roztwór alkoholowy wkroplono do roztworu PCl3 mieszając przez 20 minut, a następnie przez dalsze dwie godziny. Rozpuszczalniki oddestylowano otrzymując dichlorotetri^t^i^icc^^iofosłoryn w postaci bezbarwnej cieczy.

Przykład 2. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-2{[h.ydroksy(tett'adeeyloksy)fosfmylo]oksy)-1-propaolαremowego [Wzór I: jak w przykładzie i], [Wariant a) procesu, bez czterofluoroboranu; z utlenianiem i hydrolizą].

Surowy olej otrzymany tak, jak podano poniżej rozpuszczono w i,25l tetrahydrofuranu i dodano 75,5 g L-karnityny utrzymując temperaturę wewnętrzną 25-30°C. Powstałą zawiesinę mieszano przez 5 minut i w ciągu 40 minut dodano roztwór 23l ml 2,4,6-kolidyny w i,25 l tetrahydrofuranu (THF) utrzymując temperaturę wewnętrzną 25-30°C. Otrzymaną białą zawiesinę ochłodzono do temperatury 22-23°C i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodano 750 l dejonizowanej wody zakładowej w przeciągu i0 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 5-i0°C. Następnie trzema równymi

4i,7 g porcjami dodano w sumie i25 g nadjodanu sodu w przeciągu 30 minut w przedziałach i0 minutowych, utrzymując temperaturę wewnętrzną i-i5°C. Reagenty ogrzały się do temperatury 22-23°C i mieszano je przez dodatkowe i,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodano 250 g tiosiarczanu sodu rozpuszczonego w 500 ml dejonizowanej wody zakładowej w przeciągu ponad 30 minut, utrzymując w tym czasie temperaturę wewnętrzną 5- i0°C. Po oddzieleniu ciał stałych za pomocą filtracji próżniowej, przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem (i0^H Pa) w temperaturze 45-50°C, aż do odebrania 2,25 l rozpuszczalnika. Otrzymaną surową mieszaninę przeniesiono do 5 litrowej 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i łaźnię chłodzącą i rozcieńczono 45 g węglanu sodu rozpuszczonego w 350 ml wody dejonizowanej w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 22-23°C. Po zakończeniu dodawania, dodano 2,0 litra octanu etylu i dwufazową mieszaninę mieszano przez 30 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 2223°C. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną odrzucono. Warstwę wodną ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodano i20 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 30 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 5-i0°C. Uzyskany roztwór ogrzano do temperatury 22-23°C, otrzymując 2,3 i wodnego roztworu surowego związku tytułowego.

Do surowego produktu dodano 400 g żelu krzemionkowego o odwróconej fazie (C-8) i otrzymaną zawiesinę mieszano przez 45 minut. Otrzymany żel odsączono na 3-htrowym lejku ze spiekanego szkła za pomocą próżni. Czynność filtrowania powtórzono dwukrotnie z 400 g, a następnie z 200 g porcją żelu krzemionkowego o odwróconej fazie. Frakcje żelowe zmieszano razem i eluowano wodą o jakości HPLC stosując ssanie, dopóty aż przewodność przesączu wyniosła<i00 ps/cm. Przeprowadzano to stosując 7,5 l.itrów absolutnego etanolu. Pierwsze 0,82 litra rozpuszczalnika, po przejściu na elucję etanolem, odrzucono. Następne 5,9 litra rozpuszczalnika zebrano i zatężano pod obniżonym ciśnieniem (3325-4000 Pa) w temperaturze 40-45°C, aż do zebrania 5,5 litrą rozpuszczalnika. Otrzymaną gęstą zawiesinę przeniesiono za pomocą 400 ml absolutnego etanolu do 5 litrowej, 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i płaszcz grzejny i ogrzano do temperatury 55-60°C. Otrzymano jeden litr roztworu, do którego dodano i,8 litra THF w przeciągu 30 minut, podczas utrzymywania temperatury wewnętrznej 50-55°C. Po ochłodzeniu do temperatury 22-23°C w przeciągu 2 godzin i mieszaniu przez dodatkową i godzinę ciało stałe odsączono pod próżnią i przemyto trzema i00 ml porcjami THF. Ciało stałe przeniesiono do 2 litrowej 4-szyjnej kolby

172 229 okrągłodennej i dodano 475 ml 95% etanolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury

50-55°C, a otrzymany roztwór przesączono pod próżnią do 5 litrowej 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w płaszcz grzejny, termometr, mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Roztwór ogrzano do temperatury 50-55°C, i dodano 1,25 litra THF w przeciągu 30 minut utrzymując temperaturę wewnętrzną 50-55°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 22-23°C w przeciągu 2,0 godziny i mieszano przez dodatkową 1,0 godzinę. Utworzone ciało stałe odsączono pod próżnią i przemyto w sumie 300 ml THF w trzech równych porcjach każda po 100 ml, a następnie 150 ml acetonu. Ciało stałe następnie wysuszono w temperaturze 45-50°C przy ciśnieniu 3325-4000 Pa przez 16 godzin, aż do stałej wagi otrzymując czysty związek tytułowy.

Alternatywnie, powyższe oczyszczanie można również przeprowadzić stosując niejonowy polimeryczny adsorbent Amberlite XAD-4 w miejsce drogiego żelu krzemionkowego o odwróconej fazie (C-8), przez traktowanie 1,5 kg Amberlite XAD-4 powyższym surowym roztworem produktu w taki sam sposób, jak opisano powyżej dla żelu krzemionkowego z odwróconą fazą (C-8). Przez eluowanie wodą, a następnie 7,5 litrem absolutnego etanolu, otrzymano 5,9 litra roztworu zawierającego pożądany produkt. Po wyparowaniu 5.5 litra etanolu z otrzymanego roztworu uzyskano zawiesinę, którą rozpuszczono w dodatkowych 400 ml etanolu przez ogrzewanie do temperatury 55-60°C otrzymując 1 litr roztworu. Czysty tytułowy związek wytrącił się z roztworu przez dodanie 1,8 litra THF a następnie wysuszono (³¹P-NMr = 0,324 ppm; t.t. 190^UC [dec.]; [a]_D25 = -10,34° [c=1,0, CH3OH]).

Materiał wyjściowy sporządzono następująco: Do 5 litrowej 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, rurkę suszącą i łaźnię chłodzącą, załadowano 153 ml trójchlorku fosforu i 625 ml heptanu; oraz dodano 125 g 1 -tetradekanolu rozpuszczonego w 625 ml heptanu w przeciągu 50-55 minut, przy utrzymywaniu temperatury wewnętrznej 23-25°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut, a następnie zatężono w temperaturze 40-45°C pod obniżonym ciśnieniem 3325 - 4000 Pa, aż do usunięcia

1,2 litra rozpuszczalnika. Dichlorotetradecylofosforyn otrzymano w postaci surowego oleju.

Przykład 3. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-2-{ [hydroksy(tetradecyloksy)-fosfinotioilo]oksy}-l-propanoaminiowego [Wzór I: Xi=S; X2=O; R2=R3=R4=metyl: izomer R; Ritetradecyl] [wariant a) procesu; z tiolowaniem i hydrolizą].

Do roztworu 7,8 g soli czterofluoroboranowej L-karnityny i 11,2 g kolidyny w 100 ml acetonitrylu dodano 14,7 g fosforynu dichlorotetradecylu w 50 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 400 ml pirydyny i 20 ml wody, którą nasycono gazowym azotem i mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 7,4 g siarki i mieszaninę mieszano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i przesącz zatężono pod próżnią. Uzyskaną pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, początkowo chlorkiem metylenu/metanolem/stężonym wodorotlenkiem amonu w stosunku 50/30/3, a następnie tym samym układem rozpuszczalnikowym w stosunku 50/30/5 otrzymując mieszaninę diastereoizomeryczną pożądanego materiału. Dodatkowa niskociśnieniowa chromatografia z zastosowaniem jako eluenta heksanu/izopropanolu/wody/izopropyloaminy w stosunku 300/400/60/72 dały surowy izomer A i izomer B. Poszczególne izomery oczyszczano dalej za pomocą chromatografii rzutowej w żelu krzemionkowym eluując początkowo chlorkiem metylenu/metanolem/stężonym wodorotlenkiem amonu w stosunku 50/30/3, a następnie tym samym układem rozpuszczalnikowym w stosunku 50/30/6. Dalsze oczyszczenie uzyskano za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-8, eluując początkowo wodą, a następnie etanolem, otrzymując czyste poszczególne izomery jako bezpostaciowe ciała stałe:

izomer A: 3¹P-NMR = 57,5 ppm; [(X]d25 = -21,3° [c=1,0, CH3OH]; izomer B: VNMR = 58,2 ppm; [α]π25 = -14,8° [c=l,0, CH3OH].

i72 229 ii

Przykład 4. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-2-{ [merkapto(tetradecyloksy)-fosfinottoilo]oksy}- i-propanoaminiowego [Wzór I:

v _v__c. d__13__r> _=~,..,ί. _-- iR. m ,=.-.___i____π

1X2—-1X3—UlCiy 1, uum JCX, Λ| —iciicuzceyij [Wanant a) pioCcsu; z dołowaniem i tioliząj.

Do roztworu i,2 g soli czteroiluoroboranowej L-karnityny i i,7 g kolidyny w i0 ml acetonitrylu dodano 5,7 g fosforynu dichiorotetradecyiu w i5 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie przez mieszaninę przepuszczano gazowy siarkowodór przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 15 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml pirydyny i i ml wody i dodano i,i g siarki i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez i7 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, początkowo chlorkiem metylenu/metanolem/stężonym wodorotlenkiem amonowym w stosunku 50/30/5, a następnie tym samym układem rozpuszczalnikowym w stosunku 50/30/5. Z kolei chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-8 i elucja na początku wodą a następnie metanolem dała tytułowy związekjako bezpostaciowe ciało stałe (³ip-NMR + ii5,57 ppm; t.t. I78°C [dec.]).

Przykład 5. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-2-{ [hydroksy(2-propenylo)oksy)tetradecyloksylfosfmylo]oksy} -1 -propanoaminiowego [Wzór I: Xi=X2=O; R2=R3=R4=metyl; izomer R; Ritetradecyl; postać proleku jako ortoester allilowy części fosforanowej] [Wariant a) procesu; z utlenianiem i hydrolizą].

Do roztworu 2,0 g czterofluoroboranowej soli L-karnityny w 32 ml acetonitrylu i 3,2 mi koiidyny, dodano 3,8 g fosforynu eichlorotetradecyiu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do tego dodano następnie 2,7 ml alkoholu allilowego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano roztwór 2,6 g NaJO4 w i0 ml wody i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę następnie przesączono przez Ceiite, który następnie przemyto metanolem i zatężono pod próżnią otrzymując białe oleiste ciało stałe, które chromatografowano rzutowo eiuując początkowo chioroformem/metanolenmstężonym wodorotlenkiem amonu w stosunku 50/i0/0,5, a następnie w stosunku 50/30/3. Sói wodorotlenku amonu chromatografowano następnie w odwróconej fazie (żei krzemionkowy LiChroprep-8) otrzymując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (³ip-NMR = -i,280 ppm, -i,3i5 pp; t.t. ~ i00°C (mięknienie)].

Przykład 6. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-N,N,N-trimetylo-4fOksOf[(2fpropef nylo)oksy]-2-[[hydroksy(tetradecyIoksy)fosfinylo]oksy]- i-butanoaminiowego [Wzór I: Xi=X2=O; R2=R3=R4=metyl; izomer R; R^tetradecyl; ester allilowy grupy karboksylowej] [Wariant a) procesu; z utlenianiem i hydrolizą].

Postępowano analogicznie do przykładu i, ale zastąpiono sói czterofluoroboranową L-karnityny solą czterofluoroboranową estru allilowego L-karnityny i otrzymano tytułowy związek (bezpostaciowe ciało stałe) (³¹P-NMR=0,i08 ppm].

Przykład 7. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3fkarboksy-N,N,N-trimetylo-2-[fhyelΌksy(NfetyiOfN-heptyioheksamidylo-6-oksy)fosfinyio]oksy]- i-propanoaminiowego [Wzór I: Xi=X2=O; R2=R3=R4=metyl; izomer R; Ri=R5-Y-R6, gdzie R5=heptyl, R6=pentametylen i Y= -N(C2H5)CO-] [Wariant b) procesu; z utlenianiem i hydrolizą].

Roztwór i,0 g N-heptylo-N-etylo(6fhyeroksy-hcksanoamidu (związek o wzorze Ri-OH) w 4,0 ml tetrahydrofuranu dodano za pomocą strzykawki do surowego produktu (związku o wzorze 6) otrzymanego jak opisano poniżej, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wody z lodem przez 2 godziny. Do mieszaniny tej dodano roztwór 0,83 g NaJO4 w 3 ml wody, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez i8 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografowano rzutowo, eluując początkowo CH2C.2/McOH/NH4OH w stosunku 50/30/3, a następnie, po odsączeniu niepoiarmych zanieczyszczeń, w stosunku 50/30/i0. Wyodrębnioną sói wewnętrzną wodorotlenku amonu chromatografowano rzutowo przez warstwę o odwróconej fazie (żei krzemionkowy LiChroprep RP-8) otrzymując związek tytułowy w postaci jasno żółtego ciała stałego [3iP-NMR = -0,046 ppm; t.t. i75°C (dec.)].

Materiał wyjściowy o wzorze 6 otrzymano następująco·.

Roztwór zawierający 1,45 g soli czteroboranowej L-karnityny i 2,05 ml kolidyny w 20 ml acetonitrylu oziębiono do -40°C i za pomocą strzykawki dodano 0.34 ml trójchlorku fosforu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze wody z lodem przez 2 godziny, i surową mieszaninę reakcyjną stosowano dalej bez oczyszczania.

Materiał wyjściowy o wzorze R1-OH otrzymano następująco:

Do roztworu 5,0 g 1 -aminoheptanu w 150 ml CH2CI2 dodano 10,9 ml EtaN, a następnie 2,79 ml chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono na fazy między octan etylu i 2n roztwór kwasu solnego; i po oddzieleniu, warstwę organiczną przemyto wodnym nasyconym NaHCO3, następnie solanką i osuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano N-heptyloacetamid w postaci klarownej cieczy.

Mieszaninę roztworu 5,5 g N-heptyloacetamidu w 150 ml eteru etylowego i 3,99 g wodorku litowoglinowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przerabiano następnie z rUO/NaOH metodą Fieserd, po której warstwę organiczną osuszono nad MgSC4, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując Nfheptylo-N-etylodminę.

Do roztworu 3,2 g N-heprylOfN-etyloαminy w 96 ml CH2CI2 dodano 5,7 ml Et3N, a następnie 3,63 ml monometylowego estru monochlorku kwasu adypinowego. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin; i po zatężeniu pod próżnią, otrzymaną pozostałość rozdzielono na fazy między octan etylu i 2n roztwór kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodnym nasyconym NaHCCb, następnie solanką i osuszono nad MgO4. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym o fazie normalnej stosując heksan i octan etylu w stosunku 3/1 i otrzymano ester metylowy kwasu N-heptylOfN-eryloadypαmowego.

Mieszaninę roztworu 3,1 g estru metylowego kwasu N-heptylo-N-etyloadypamowego w 40 ml tert-butanolu i 800 mg borowodorku sodu ogrzewano we wrzeniu, w warunkach powrotu skroplin, po czym wkroplono 7,8 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie rozdzielono na fazy między wodę i CH2G2. Po rozdzieleniu, warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym o normalnej fazie heksanem i octanem etylu otrzymując N-heptylo-Nfetylo-(6-hydroksy)-heksanoamid.

Przykład 8. Sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-kdrboksy-N,N,N-rr^merylo-2-[[hydrOf ksy[8-(2-aminofenoksy)oktyloksy]fosfinylo]oksy]- 1-propanoaminiowego [Wzór I: X1=X2=O; R2=R3=R4=metyl; izomer R; R.1=R7-Z-R8, gdzie R7=aminofenyl, Z = -O-, R8=oktametylen] [Wariant c) procesu (redukcja)].

Roztwór 490 mg związku z przykładu 68 w 5 ml wody i 490 mg 10% Pd na węglu przepłukiwano w odpowiedniej kolbie gazowym wodorem i mieszano przez 2 dni w balonie zawierającym H2. Mieszaninę reakcyjną podano na kolumnę z żelem krzemionkowym LiChroprep RP-8 i eluowano kolejno wodą, acetonitrylem i metanolem. Produkt eluowany w metanolu odparowano otrzymując związek tytułowy CP-NMR = 0,381 ppm; [a]D25 = -10,07° (c=1, CH3OH)].

z-**

«'“s

χ·—«»

z—*

z***

z—»»

z·».

z—»»

z-^

Z—Ί.

z—·»

•

*

•

»

a

e

•

0

□

0

o

□

O

0

o

O

o

ϋ

fli

m

flł

Π)

m

n;

ni

m

fl)

Λ)

Φ

rtł

τι

τ

Ό

t5

*0

'O

τ

TJ

'Ó

*

XwZ

—'

'—

o

0

o

O

o

O

o

O

!T>

>

in

m

in

Γ-

σι

Ch

σ»

σι

cn

σι

cn

σ»

o

cn

co

Ch

rH

t—ł

i—1

rH

1“H

rH

r-1

rH

Tabela

Następujące związki według wynalazku otrzymano w analogiczny sposób z odpowiadających matenałów wyjściowych

a

·«*.

fi -G 1 ^υ

g

a

§

a

Q

M¹

co

w

σ

o

r-

in

sr

CM

<O

Sf

o

fM

rH

co

σ

r-

H

in

r-

o

KO

o

V£>

σ

'a*

m

o

CO i

o

rH

o

rH

o

O

CM

o

c

o

CM

o

O

o

σ

9 <l> 3

J '2 Έ I N =5

o

r

M

co

L2 a ^a

H

rH

H

rH

Ί·

'S*

-ą·

Si*

Ί·

sf

ST

φ

H

i

5 cl

rH

H

rH

M

< ·§

§ 1

1 1 8

θ'

z^*

z-*»

z—S.

z*s.

z—·»

ζ-χ

Z-W*

z-k.

Z-s.

(0

<B

(0

<d

(0

id

«J

(0

id

Φ

(0

(d

id

(0

<d

I ^&

5~i O

ε o

00

X

tó

CO

co

(0

co

CO

<0

co

<0

co

-g co i

r-

X

u

υ

u

υ

u

a

u

o

u

o

u 1

co

CO

co

CO

co

CO

co

<0

CO

co

CO

s

o

X

u

o

u

o

u

n tó

CO

co

ΜΊ

X

a

X

u

υ

o

t)

a

υ

u

υ

o

Q

o

u

o

Ό

u

t

1

o

rH

-P

rH

1

.-1

>1

3

>1 1

rH

>1

-P

Λ

-P

to

rH

>1

rH

t-ą

P

c

0

3

Ai

c

□

>1

rH

>1

rH

3

rH

Φ

P

Φ

s

<1)

rH

Φ

10

>1

0

Λ

>»

a

0

a

xi I

φ

0

>,

Ό

Ai

P

Φ

-P

0

i 1

2 rH

0

Φ

rH

P

0

Φ

Ai

t)

0

H r-t

c

>,

rH >i

>1

>·»

Φ

Ό

>>

3

Ό

X

0

>1

>,

>, >.

Φ

(0

<H C

to

(5

Ό

(0

3

Λ

>1

>.

(0

10

•P c

a

Ai

•H 0

a;

Ai

id

P

a>

>1

co

(0

a;

Ai

Φ o

0

P c

o

O

rH

P

υ

tfl

Ai

0

O

g G

to

rH

-P —

rH

r-4 I

>1

+>

V

φ

Ai

O

0

rH

-H—.

Ai

1 >1

>1

rH

U flł

Φ

-P

Ό

0

rH

>1

Ό >i

O

□

to

3

P

>1

Jj

1

<d

rH

S-

>5

o

0

! (0

i

/11

-Ai

Ai

O

Ό

1

a—*

P

>1

-P

0

Φ

m A4

>»

•3

o

3

0

Φ

(d

z··*

N

-P

3

Φ

a

3

P

3

- 0

-P

1

* rH

1

Ό

P

N

s—»

φ

O

g

φ

Φ

a

3

cn

A4

cn

-4·

CM

l

•H

c

1

-P

3

1

X

a

1

3

O

>—*

X-*·

|

Li

w

Ϊ

rH

i

ŁN

1

U

i

1

t

i

1

-P

a

r-·

i—i

r-

rH

vo

uu

rH

<N

Ul

u)

iii

σ

kO

VD

rq X

co

o

O

o

O

o

O

o

O

o

P

O

o

X

<N

o

O

o

O

o

O

o

P

o

O

P

O

P

o

•g

% a

σ\

o

rH

CM

co

sf

w

vo

>

co

σ

o

rH

CM

n

si·

in

rH

CM

ΓΊ

tN

CM

(N

CM

£

cd. tabeli

1712229 cd. tabeli

u 3 a u 1 <Λ i ! o 3 ** tt i 1 ^Q i o i ^c I Λ

-

w Λ} S O CO Γ** rH g, P* Ci co co * o

w m Ό e O CO T-ł g. a vo co t—( r-| 1

O CU U o O 1 in vo rH ε a a CN CO H n. o

o as 2- o m 1 o r- r-1 g, Cb Cm rH »» o

m S e in co rH ε a Cb n w «η o

m Ό o Ci co r-j g, P. co co o

□ m Ή, o O □> r-l ε a a 00 ci τ—| o

O fll Ό o ca r* r4 ε a a m r-ł ca * w 1

O <11 o m c* rH ε a a O vo o *. o

O fll 2. o lO co r-ł g, a σι CO CN o

Φ Ό O O σι t—ł ε a a σ o f-l o

w ω u o Ch ID rH ε a a co N3 CN *» o

“η o i a) i 'Ό g 1 ° s co 3 vo I ε a a s 1 CM o

t S ³ 13 fg-a 5 o < Ό

o

CN n

CN m

CN n

ci co

Ci CO

CN Γ)

Ci co

Ui O H

« co

ca co

ca n

« i !

I 3 •g | o.

Os

ία

KS

(CS

(0

(CS

CCS

«*

(CS

5*

<a

1 (CS

1 I O

00

(X

a

^κ i

oi

CO

co

CO

<0

Ό

<o

to

CO

co

r~

a u

a o

a u

a o

a CS

a CJ

a o

a u

s

Γ

O

O <

o

CO

<0 c

O

CO

(0

CO

\£>

a o

hm u

a u

a o

a u

8 8

σ

>

0

o <

0

CO

(0 <

O

CO

(0

CO

co

CO

-1 co

VI

a u

a υ

a u

a o

a u

a υ

a u

a o

a υ

a

1 X 0 >: ca 44 0 c as <P o P 0 «Ή Λ 0

rH Sn

r—J Sn P 44 0 >1 ca 44 0 C OS <w 0 P o r—i 43 0

rH Sn P a <0 43 >5 co 44 0 rH >1 p (p (CS c

r-l Sn P a as 43 ca 44 0 rH Sn P (p (CS C

1 >1 -P <Jł ε --i 0 sn P 44 0 P. P 0 η a <p -H >1 P CO 44 44 1 0 -H C ’ΰ 0) 1 <P in o

1 c CU <P o iH >orH 44 >1 P P 43 44 1 0 44 — P Sn OS 44 44 CO

>1 44 44 0 CO 4*: 0 c CU <P 0 rH > >3 as <P

1 0 r4 Sn 44 as >-i S >1 1 44 n 44 I o 0 ~ r-l Sn Sn CO 44 44 a; o o c te as 1 <P nf

ć as <P S*l CO 44 H O Sn 44 44 <P P <a a c S Sn CN CO -44 1 0 cn

1 0 Ή P x-* 0 r-l & as <H o P 0 r—ł rH a Sn 0 P 1 44 «σ 0 1—J

1 as o >1 CO 44 0 c as <P 0 P 0 r-4 «Μ H-4 0 r-l l Sn

! C as <H Sn co 44 r-l 0 >, P P as 44 S 0 *r4 «»·*. Ό >, 1 (0 in 44 - O n

, I 0 P i-l 0 Sn r-l P 43 44 0 0 •r-l _Λ P Sn P co 1 44 -e· 0 - C n as

1 OJ %»*

CO

ca

CO

V

CN

a

1

!

ł

t

i

1

|

O rH

|

1

s

ώ

co

r-

00

<P

00

1 CN *

co

O

o

O

o

O

*

C4

O

o

O

°

§ 1

-

co co

σι CO

O N·

r-4 ”3*

CN -ł

m •N·

N· N·

in -e

CO -3*

r*- <*

00 <·

σι N·

o in |

172 229 :d. tabeli o

c

N υ

2?

(Λ

O

Λ o

o c

C3

Q co ir>

O <U co co

KO co co o

o

CD

T3 cs» os

I co os

O

CD

Ό

OS

I

C\J

Os os

I o

<U

Ό

Os

I

s

CU

s	i3	i3	@	β	s	e	e	β	e
CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU
CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU	CU
os	r—ł	Os	en	r-~	os	os	os	en	en
\£>	CsJ	O	es	os	ł-1	KO	en	KO	en
esa	en	en	en	O	T“ł		en		en

O	O	o	O	O	O	CO	O	o	O

u 3 S rt .a 2

OjO >>

o a 73 Ł 5 o <C Ό

U “ cO-' i) ’§ 8 ź Ł

CN cn cn cn

CN cn

CN en

CN cn

CN en

CN CN cn en (0 (0 (0 (0 (0 (0

CO (0 cO

CO CO

Izomc

00

K

X

<2

o

en

Γ-

x

X

u

υ

u

o

rs

en

Ό

X

»-r· HM

X

u

O

u

U

u

es &

en

US

X

u

υ

tj

u

o

u

o

u

r~1

tn

1

rH

P

c

tn

1

44

Φ

1

P

tn

1

0

4-1

44

tn

0

1

O

1

0

44

1

44

rH

tn

1

c

P

c

Z*X

0

β

0

tn

c

φ

P

Φ

tn

C

Φ

P I-I

P r-l

44

w

4-«

<w

•H

4-1

tn

Φ

4-1

Φ tn

0

4-ł

o

c

O

44

4-1

O

g P

β

0 Ή

r-ł H

r—ł r-i

1 rH

nH rH

0

O

M r-4

0 44

Φ

£

U Si

>1 >1

>1 tn

•n· >i

tn tn

c

P

0 tn

P Ó

4-1

P P

P 4-»

1 -P

P -P

Φ

P

rH -p

0

O

tn

•Η ,54

ω 44

Φ 44

O 44

Φ 44

4-1

•H

Λ 44

P tn

p tn

tn

1

β O

g 0

P O

g 0

0

β

O 0

r-> W

-i tn

44

•H z—x

•H

•H z—X

O —

•H z—X

P

•Η »—1

-H

4-r 44

4-i 44

⁰

I

Ό tn

Ό >i

Ό tn

P tn

Ό ?n

P

Ό tn

•Η 0

•r4 ri

1

i ω

i tn

•-i tn

i tn

•H r—1

•H

1 P

i en

P β

Φ

m 44

en 44

44

<w 44

M· 44

C tn

β

•N· 44

P Φ

ε

- o

- 0

ł O

- 0

1 P

1

- O

ł 4-c

1 4-/

1

CN

CM

en

CN

en

CN

en

CN

I

1 co

co

1 co

1 CO

1 co

i es X

es

O

o

O

o

° 1

X

es

O

o

O

o

Ό Λ

a

CN

en

rt·

tn

co

en

o

rH

CM 1

>s es SI

ID

in

tn

w

tn

in

co

kO

<υ •g ο

ϋ

0)

Ό

Ο φ

Ό

Ό 'φ

Ό

ο	ο	γ-1 CO 1	ΙΛ 1	ο τι* CN	ο (Ο σο	0	Ο
σ σ\	CN σ> γΗ	σχ > «Η	ρί γΗ	σο I	(Ο 1	ιη Γ**· τ—1	Ο CO r4

Ν

Ο

Μ >.

U

Cd α3

Dane chi

g ft ft

g a a

g i ft ft

V£> σι Π)

ł—ł 00 CN

OJ tn

r- u· CM

rH CO co

o tn CN

CO σο CN

(O KO co

σο σ\ CN

CO r* (N

t? O

o

o 1

o

σο

o

Analogicznie do przykładu nr

-

f*. rH

75

in

tn

in r-

1 75 1

in r-

in

ι 75

tn

O j s

Wariant procesu

O\

— !

β

Izomer

oo

Pi

a

Pi

a

a |

n

PO

po

P>

PO

n

O

PO

PO i

Γ

CH

a υ

a u

a o

a u

CH

a u

1 en 1 &

PO

r>

PO

50

CH

a υ

a o

CH

a ϋ

CH

i

PO

Γ0

PO

v>

K u

a o

a -a

a u

a o

a u

q φ

4-1 >1 «1 ι—I Αί >ι 0 +) Η 3 >ι43 -Ρ —> c >. Φ w ΛΑί I Ο

I

C φ

4-1 >1 «1 ·—1 α: >ι Ο -μ Η 3 >ι43 Φ (—i Αί >ι Φ η Λ Αί I ο

I

C φ

>ιι—1 Μ >ι Αί -μ Ο 3 r-l 43 >Ί —

-μ >, 3 ω Λ α: ι ο >1 (0 Αί Ο !—1 >1 -μ c ΐ“4 Φ >1 ft+J « 3 <η 43 I ι—> Ο >1 ι-1 W >ιΑί •μ ο φ c 8 Φ ι <μ

I ι—I ι—1 >1 >1 -μ .μ C 3 Φ Λ ft ·—> I >1 r> Μ I Αί >ι Ο Μ C Αί Φ

Γ γ4 >, μ

C Η Φ >, ft-μ I 3 ιη 43 I ο

ro t—j	n	r> U—1	tn 1—1	tn
1	1	1	1	1
<·		•dl·	3·	<·

>ι (0

Α!

Ο >ι

Φ

Αί

Ο

C φ

μ ο r-ł a ο .1 44 Ό >, I ΙΟ <· Αί - Ο Γ4

L—I

I <3·

I >ι (0

Αί

Ο r4 >1

-μ

C --4 Φ >ι ft-μ I 3 η Λ I '—· Ο >, Η ω >ιΑί -μ ο φ c g φ

I 44 CN

I «φ

I >1

Αί

Ο γΗ >1

C γ4 Φ >, ft-μ I 3 ιη Λ

I I—1 Ο >1 C (0 β Αί -ΓΊ Ο >1 C ο Φ I 44 η ι

r—» >« (0

Αί

Ο

C

Φ >ι (0

Αί

Ο r4 >ι·-1 μ >1 3 -μ Λ 3 I 43 -3· ι

Μ· β

-Ρ <0

C >ι

-μ (Ν

I >ι >ι (0 10 Αί Αί Ο Ο ft r-i ο >, μ c ft φ

I ι-4 ΓI φ

<—I β +3 44 β ι—! C >ι ι -μ Η 3 I 43 >1 1—1 10 >1 α: ω ο α; •μ ο 3 >-1 43 >1 I C ιη

3·

X	en	ooooooooooo
1 X	n	ooooooooooo
Przykład nr	-	tnior-cocnOi-icNri-irin r-t-r-r-r^cocococococo

cd. tabeli

Ο C Ν 1 ο 5? co fr ¢3 1 Λ υ ο § Ω	-	0,078 ppm; -54° !	0,082 ppm; 170° (dec.)	0,060 ppm; 175° (dec.) \|	0,008 ppm; 0,092 ppm; 155° (dec.) \|	0,038 ppm; 180° (dec.)	0,115 ppm; 180° (dec.) 1	0,308 ppm; 175° (dec.)	0,086 ppm; 175° (dec.)	0,125 ppm; 175° (dec.)
Analogicznie do przykładu nr	O	i—I rH σν σ*	r4	θ'	θ'		σ»	100	100	100
Wariant procesu	o	(0	«1	(d	<d	(d	<d	<d	”td	(d	id
Izomer 1	oo	X		X	X	X	X	X	X	X	X
¢2	r-	ω X υ	CH 3	CH 3	CH 3	CH 3	! CH 3	(A X U	CH 1 3	C7 X u	n I X U
1 m ! &	Ό	CH 3	CH 3	CH 3	CH 3	CH 3	CH 3	C5 X U	CH 3	CH 3	CH 3
1 fl C4 1 &	W)	—1 CH 3	M X O	CH 3	CH ³	CH ³	CH ³	* CH ³	CH ³	CH ³	X o
£		-[ (4-(4-trifluorometoksy)fenoksy)-fenoksy] butyl - [4-(1-naftoksy)fenoksy] butyl	[3-(2-naftoksy)fenoksy] butyl	-metylo-N-heptylo-hek- sanamid-6-yl •metylo-N-heksylo-hep- tanamid-7-yl	-metylo-N-[2-(4-chlorofenoksy)etylo]heksanamid-6-yl	1 0 •H O C i-l (d W X * Λ Φ Q) X X 1 0 2 c i *H 0 g i—i <d >, 1 X Γ Φ g	metylo-N-heptanoilo- 6-aminoheksyl	metylo-N-heptanoilo- 5-aminopentyl	metylo-N-[2-(4-chlorofenoksy)acetylo]-6aminoheksyl
			1	1	1 &	1 55	I s	ł s	1 £	1 s	2
ί *		o	o	o	o	o	o	o	o	o	O
*	C4	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
i Przykład nr	-	tn	in σ	o o	cn	co σι	σ σ	o o t-4	rH O rM	^1θ2	¹⁰³ 1 _1

172 229

2)

3)

4)

5)

6)

7)

8)

Zawarte w powyższej tabeli indeksy mają następujące znaczenie:

1) Materiał wyjściowy 4-nonyloksybutanol (związek o wzorze 4) stosowano w miejsce tetradekanołu i otrzymano go przez reakcję 1,4-butaaodiolu w dimetyloformamidzie z wodorkiem sodu, a następnie przez dodanie bromononanu do produktu reakcji; jak przy pui^ł^c^ie ^υ, stosując jodometan w miejsce bromononanu i 1,12-dodekanodiol w miejsce 1,4-butanodićIu;

Materiał wyjściowy 5-(2-nonyioksy)pentanol otrzymano przez reakcję 1,5-pentanodiolu w dimetyloformamidzie z octanem nęci i 1-nonenem i redukcję otrzymanej mieszaniny roztworem NaBH4 w wodnym NaOH;

Wyjściowy 8-(3-metylopentyloksy)oktanol otrzymano przez reakcję 8-broτo-l-c>kta~ nolu w bezwodnym eterze etylowym z kwasem p-toluenosulfonowym w dihydropiranie; otrzymany chroniony bromoalkohol poddano reakcji z 3-metyłopentanolem w dimetyloformamidzie w obecności wodorku sodu, i otrzymany produkt poddano reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym w metanolu, metanol usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono na fazy między octan etylu i wodę, warstwę organiczną przemyto wodnym NaHCO3 i solanką, osuszono, przesączono i zatężono;

Wyjściowy 8-[4-(trifluorometoksy)fenoksy]-1-oktanol otrzymano przez reakcję 4-(trifluorometoks^yjfenolu z 8-bromo-1-oktanolem w bezwodnym dimetyloformamidzie w temperaturze 80°C w obecności K2CO3;

Wyjściowy 3-[3-(pentyloksy)fenoksy]propanol otrzymano przez reakcję 1-bromopentanu z rezorcyną w dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i reakcję otrzymanego 3-pentyloksyfenolu z NaH w dimetyloformamidzie w obecności 3 -bromopropanoiu;

Wyjściowy 4-[3-(pentyloksyfenoksy]butanoi otrzymano przez reakcję 3-pentyloksyfenolu i 4-bromomaśianu etylu z NaH w dimetyloformamidzie i redukcję otrzymanego

4- (3-pentyloksyfenoksy)maślanu etylu za pomocą L1AIH4 w bezwodnym eterze; Wyjściowy 4-[(4-)nnciksy)fenoksy jbutanol otrzymano przez reakcję 4-(4-fenoksy)fenolu z 4-bromomaślanem etylu w bezwodnym dimetyloformamidzie w obecności K2CO3 i redukcję otrzymanego 4-[(4-fenoksy)fenoksy]maślanu etylu z LiAIH4 w bezwodnym eterze etylowym w atmosferze azotu;

9) Pośredni N-(7-hydroksyheptylo)-N-metyloheksanoamid (związek o wzorze Ri-OH) otrzymano przez reakcję 7-bromoheptanolu w dioksanie z 40% wodną metyloaminą i reakcję otrzymanej soli HBr 7-(N-metyloamino)heptanolu w CH2CI2 z chlorkiem heksanoilu i tr^etyloaminą;

¹⁰⁾ Pośredni eter 3-(5-hydroksypentylo)fendowo n-pentylowy (związek o wzorze R1-OH) stosowany w miejsce 1-tetradekanołu otrzymano przez reakcję 3-bromofenolu w dimetyloformamidzie z 1-bromopentanem w obecności K2CO3, reakcję otrzymanego eteru

3-bIΌΠKi)enolowo n-pentylowego w tetrahydrofuranie z t-butylolitem, a następnie LhCuCb, reakcję otrzymanej mieszaniny z 1-bronio-5-benzyloksypentanem i po chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 heksan:eter), uwodornienie otrzymanego surowego eteru (3-benzyloksypentylo)fenolowo n-pentylowego w etanolu nad 5% palladem na węglu;

“'Pośredni 5-(3-heksylofenylo)pentanol (związek o wzorze Ri-OH) stosowany w miejsce

1-tetradekanołu otrzymano przez reakcję Wittiga soli sporządzonej z 1-broτopentanu i irifenyiofosfiny w tetrahydrofuranie z n-butyłolitem w heksanie, a następnie 3-bromobenzaldehydem, reakcję otrzymanego 3-bromo~( 1-heksenylo)benzenu (po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 3:2 heksanem:eterem) w tetrahydrofuranie z t-butylolitem w heksanie i LiaCuCl·? w tetrahydrofuranie, a następnie dodanie 1-br^mo5- benzyloksypentanu, oczyszczemeotrzymaneoo 3-(5-benzy[oksbpentyio)-ll-bekso) nylo)benzenu za pomocą chromatografii HPLC i uwodornienie czystego związku w metanolu z 5% palladem na węglu;

¹²'Pośredni eter l-metylo-3-(p-chlorofnnoksy)propylo-5-hydroksylowy (związek o wzorze Ri-OH) stosowany w miejsce 1-tetradecanolu otrzymano przez reakcję p-chlorofenolu w dimetyloformamidzie z 1-bromo-3-butenem w obecności K2CO3, reakcję i72 229 otrzymanego eteru p-chiorofenylo-3-butenylowego z i,5 pentanodioiem w obecności octanu rttęci w dimetyloformamidzie, dodanie wodnego roztworu NaOH i reakcję mieszaniny z NaBHą;

i'Stosowano jako materiał wyjściowy związek z przykładu 56 w miejsce związku z przykładu 68;

i4 Pośredni 4-[3-[4-(t^rifluorometoksy)fenoksy]fenoksy]but^^^1 -ol (związek o wzorze Ri-OH) stosowany w miejsce i-tetradekanolu otrzymano przez reakcję 3-bromofenolu z 4-bromomaślanem etyiu w dimetyloformamidzie w obecności K2CO3, reakcję otrzymanego 4-(3-bromofenoksy)maślanu etylu w tetrahydrofuranie z DIBAL-H w toluenie i reakcję otrzymanego 4-(3-bromofenoksy)butan-i-oiu z 4-(trifluorometoksy)fenoiem i CuO w obecności K2CO3 i pirydyny;

^Pośredni 4-[4-[4-(trifiuorometoksy)fenoksy]fenoksy]butan-i-ol (związek o wzorze Ri-OH) stosowany w miejsce i-tetradekanołu otrzymano przez reakcję p-hydrochinonu z 4-bromomaślanem etylu w dimetyloformamidzie w obecności K2CO3, reakcję otrzymanego 4-(4fhyeroksyfenoksy)maślanu etylu w eterze z LiARŁi i reakcję otrzymanego

4-(4-hydroksy-fenoksy)butan-l-olu z 4-(trifiuorometoksy)bromobenzenu i CuO w obecności K2CO3 i pirydyny.

Związki o wzorze i w postaci kwasu lub soli farmaceutycznie dopuszczalnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej i ulegającej hydrolizie w warunkach fizjologicznych estrowej postaci proiekowej, wykazują działanie farmakologiczne u zwierząt. W szczególności, mają one działanie hipoglikemiczne i są zatem wskazane do stosowania w leczeniu cukrzycy, jak wykazano w próbach standadowych, np. przez ostre iub przewlekłe hipoglikemiczne testy skriningowe u samców szczurów Sprajgue-Dawley, którym podawano od około i mg/kg do i00 mg/kg środka. Szczury w wieku 2 do 3 miesięcy, o wadze 250 g w teście skriningowym postaci ostrej i 200 g do 220 g w teście skriningowym postaci przewlekłej, trzymano w pomieszczeniu o regulowanej temperaturze otoczenia 22°C i w cyklu światło/ciemność ŁT.Hl godzin przez co najmniej 7 dni w skriningu postaci ostrej i 7 dni przed i w trakcie prób skriningowych postaci przewlekłej.

W skriningu postaci ostrej, pożywienie dla szczurów Purina i woda dostępne były ad iibitum. Po i8 godzinach poszczenia, szczurom (5/grupę) podano badane związki doustnie przez zgłębnik w 0,5% kaboksymeCylocelulozic (CMC) z 0,2% Tween 80®. Zwierzęta otrzymały 1,0 ml/i00 g wagi ciała. Trzy godziny po podaniu, szczury uśpiono za pomocą CO2 i zebrano krew przez nakłucie serca. Surowice zebrano i stosowano do oznaczenia glukozy i p-hydroksymaślanu. Glukozę oznaczano metodą oksydazy glukozy (YSI Model 27,. Yellow Spring, Ohio), a p-hydroksymaślan oznaczano za pomocą próby dehydrogenazy β-hydroksymaśianowej związanego enzymu (Sigma Kit 3i0-uv - St. Louis, Mo.). Wartość ED50 jest ilością środka potrzebnego do otrzymania 50% inhibicji maksymalnej redukcji poziomu p-hydroksymaślanu.

W teście skriningu postaci przewlekłej, szczury żywiono dietą wysokotłuszczową ad iibitum. W stanie nakairmonym wstrzyknięto 40 mg streptozotocyny/kg wagi ciała przez żyłę ogonową. Po 5 dniach, za diabetyczne uważano te szczury, u których .poziom glukozy we krwi po posiłku był wyższy niż 200 mg/dl i po całonocnym poszczeniu, gdy podano im test ustny tolerancji glukozy, miały poziom glukozy we krwi od 40 mg/di do 80 mg/dl, trzy godziny po teście. Cztery dni później, zwierzęta poddano próbom skriningowym, jeśli poziomy glukozy we krwi po posiłku były wyższe niż 180 mg/dl. Glukozę we krwi oznaczano za pomocą analizatora YSI Glucose Analyser. Test skrinmgowy stanu chronicznego prowadzono następująco:

Dnia i, usunięto od szczurów pożywienie o 8:00 rano; i po początkowym odczycie poziomu glukozy we krwi z czubka ogona, podano doustnie nośnik (próba kontrolna) lub środek i nośnik (9 szczurów/traktowanie). Sześć godzin później zmierzono poziom glukozy we krwi; i zaraz potem szczury ponownie nakarmiono. Tym samym szczurom podawano bądź nośnik bądź iek raz dziennie przez 11 kolejnych dni. Poziom glukozy we krwi oceniano o godzinie 0 i po 6 godzinach poszczenia, po dawkowaniu dnia 4, 8 i 11. Wartość ED50 obliczona dnia 1 i jest ilością środka potrzebnego do otrzymania 50% maksymalnej skuteczności zdolności środka do unormowania poziomów glukozy we krwi. Skuteczność 100% oznacza przywrócenie poziomów glukozy we krwi do stanu normalnego u szczurów.

172 229

Antydiabetyczne skuteczne dawki środków, zawierających związki według wynalazku stosowane do złagodzenia powyższych stanów będą różne w zależności od poszczególnego rł-oc τη r-ί orrlzn ♦γ’ΐ/ΐ'νιγ mrun 1 tfnlzf mimtiarłA ofnrłii TadnnbAa »-»r· □ V><U1V^V Zj W llj/jRU, L1JUU JJVUUVtUinu 1 UOllUOVl IIUKIW» Ullvgv ΟΚΧ111Λ. J WiAlCUVZXk/₉ 11 Ci W£V1, zadawalające wyniki uzyskuje się przy podawaniu środków w dawce dziennej od około 1 mg do około 100 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, ewentualnie podawanej w dawkach podzielonych na dwa do czterech razy dziennie, lub w postaci podtrzymywanego uwalniania. Dla zwierząt większych, na przykład naczelnych takich, jak człowiek, całkowite dzienne dawkowanie wynosi od około 1 mg do około 1000 mg dziennie. Pojedyncze dawki zawierają od około 1 mg, korzystnie około 5 mg do około 250 mg środka ściśle wymieszanego ze stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Środki zawierające związki według wynalazku mogą być podawane w sposób podobny do znanych standardów powyższego użytkowania. Odpowiednie dawkowanie dla poszczególnego środka zależeć będzie od wielu czynników takich, jak względna siła działania. Oznaczono na przykład, że związek z przykładu 1 ma ED50 4,2 mg/kg w teście ostrej hipoglikemii i 45 mg/kg/dzień w teście hipoglikemii przewlekłej, a związek z przykładu 76 ma ED50 1,6 mg/kg przy ostrej i ED70 37 mg/kg/dzień w teście hipoglikemii przewlekłej. Jak podano dawka dzienna dla tych dwóch środków wynosi od około 1 mg do około 1000 mg, korzystnie około 20 mg do około 250 mg p.o. dla większych naczelnych, takich jak człowiek.

Przy powyższym stosowaniu, środki zawierające związki według wynalazku mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo jako takie lub zmieszane z tradycyjnymi nośnikami farmaceutycznymi. Mogą być podawane doustnie w takich postaciach, jak tabletki, proszki dyspergujące, granulki, kapsułki, syropy i eliksiry i pozajelitowo w postaci roztworów lub emulsji. Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać do około 90% składnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem lub substancją pomocniczą.

Kapsułki zawierające składniki podane poniżej mogą być sporządzone w sposób tradycyjny. Przykład kapsułki

Składnik waga(mg)

Związek z przykładu 1 iub 76 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna Mannit

Uwodorniony olej rycynowy

65,6

0,16

65,6

6,64

1621 razem

Korzystne są: związek z przykładów 1 i 2; oraz związek z przykładu 76, tj. sól wewnętrzna wodorotlenku 2 {[hydroksyH-^-heksyloksyfenoksyjłbuttyoksyoksy} -1 -propanoaminiowego, zwłaszcza związek z przykładu 1.

A więc związki według wynalazku mogą wchodzić w skład kompozycji farmaceutycznej razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

172 229

Xl II R_q—0 — P ¹ 1	ch₂-cooh 1 — 0 —CH
1 X₂-	\| ch₂— n⁺r₂r₃r₄ WZÓR 1
*1 II _Ris_o-p-	ch₂-cooh 1 - 0— CH \|
I X₂-	CH₂-N⁺(CH₃)₃ WZÓR 2
li¹ - p -	CH₂-C00H i - 0— CH
1 X₂-	j CH₂-N⁺R₂R₃R₄

WZÓR

172 229

R _π-0 —P 1

Q

WZÓR 4

CH₂-C00H ł

H—O-CH I ch₂— n*r₂r₃r₄

WZÓR 5

Q CH₂- COOH

I I

P-O—CH

Q CH₂—N*R₂R₃R₄

WZÓR 6
Rg— M-j +	Μ?^- ^6~^3	-^5 Tl ^6 θ
WZÓR 7	WZÓR 8	WZ0R 9
	SCHEMAT 1
R5<-CH=CH₂ +	ho-r₆-oh -	Hg Ac, --—> Rc-0- Rc-01 NaOH ⁵
WZ0R 10	WZ0R 11	NaBH₄ WZÓR 12

SCHEMAT 2

172 229

R₅-NH-R₁₀ 4- q-co-(r₆*)-coor

WZÓR 13 WZÓR U redukcja

-» R₅-N(R₁₀)CO-R₆’-COOR.

WZÓR 15 l₅-N(R₁₀)CO-R₆-OH \A/“7Pip ΊΚ ł » 4-syFs i vz

SCHEMAT 3

R7-Z-(CH₂)_m-NH-R₁o + Q-CO-(CH₂)_n^_rCOOR₂ WZÓR 17 WZÓR 18

R₇-Z - (CH₂)_m- N(R₁₀)CO-ICH₂)_n_CCOR₂WZÓR 19 redukcja

R₇-Z™(CH₂)_m-N(.R_w)CO-(CH₂)_n- OH WZÓR 20

SCHEMAT U

172 229

R₅-CO-Q + HNiRj-lRgJ-OH—^Rg-CONlRjol-Rg-OH WZÓR 21 WZdR 22 WZdR 23

SCHEMAT 5

R₇-Z-(CH₂)_m-C0-Q + HNfR-ioHCHsUOH->

WZdR 24 WZdR 25

R₇ - Z- (C H₂)_m—C O N (R₁₀) -(GH₂)_n- 0 H WZC5R 26

SCHEMAT 6

R₇-ZH + Q—Rg —OH ->R₇—Z—R₈—OH

WZÓR 27 WZÓR 28 WZ0R 29

SCHEMAT 7

R₇-ZH + Q-R’₈-COOR₂-> R₇-Z-R'₈-COOR₂

WZÓR 27 WZdR 30 WZdR 31

- ^re-^d-^ut<cj0 > r₇-z-r₈-oh

WZÓR 29

SCHEMAT 8

172 229

R_g-Q + HO-A-OH->R_g-O-A-OH

WZÓR 32 WZÓR 33 WZÓR 34

SCHEMAT 9

A’-M₂ + M₂-A”-Z-R₈-OH —>A’-O-A”-Z-R8-OH WZ0R 35 WZÓR 36 WZÓR 37

SCHEMAT 10

M₂”—A”—ZH + Q-Rg-COOR₂ ->

WZÓR 38 WZÓR 39

M₂-A-Z-R₈’-COOR_2>M_a-Z-R₈-OH WZÓR 40 WZÓR 36

SCHEMAT 11

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne soli wewnętrznych fosfinyloksypropanoaminiowych o wzorze 1, aktywne farmakologicznie, w którym to wzorze Xi i Χ2 niezależnie od siebie oznaczają atom tlenu lub siarki; Ri oznacza grupę R5-Y- Ró- lub R7-Z-R8-, w której Y oznacza -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -N(Rio)CO- lub -CON(Rio)-; Z oznacza -O-, -S- lub -CH2-; R5 oznaczaprostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-17) alkil lub prostołańcuchowy lub rozgaęziony o-trifluoro-(Ci-))alkil; R oznacza prostołańcuchowy (C2-i8)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w grupie R5-Y-Rwynosi 7 do 19; R7 oznacza niepodstawiony fenyl, fenoksyfenyl, bifenyl, naftyl lub naftoksyfenyl; lub fenyl, fenoksyfenyl, bifenyl, naftyl lub naftoksyfenyl mono- lub niezależnie dilub niezależnie trpodstawiony chlorowcem, grupą NO2, NH2, CN, (Ci-g)aldlową, (Ci.g)alkoksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową lub acetylową; Rs oznacza prostołańcuchowy (C3-i₅)alkilen, grupy -(CH2)_m-N(Rio)CO-(CH2)_n-, -(CH2)_m-CON(Ri₀)-(C^2)n- lub -CH₂RiiORi2-, w których min niezależnie od siebie są równe ido 7; Rio oznacza wodór, metyl lub etyl; Ri i oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (Ci7)alkilen; Ri2 oznacza prostołańcuchowy (C2-7)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach arylowych w R7 i całkowita liczba atomów węgla w Rs, nie licząc znaczenia Rio, wynosi od 3 do i5; i R2, R3 i R4 każdy niezależnie od siebie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony (Ci-4)alkil; w postaci wolnego kwasu lub soli, estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych lub w postaci proleku wybranego z grupy obejmującej estry piwaloiloksymetylowy, 4-(2-metoksyfenoksy)-2metylobutyiyloŁkymetylowy,N,N-dimetoksyetylokarb£anoiiometylowy,N-(3,6,9-trioksadecylo)-N-metylokarbamoilometylowy, N-(3,6-dioksaheptylo)-N-metyloka'rbamoilomet.ylowy, N,N-dipentylokarb;anoiiometylowy, N,N-dipropylokabamoiiometylowy, N,N-dibutylokarbamoilometylowy i N-(2-metoksyfenoksyetylo)-N-metylokarbamoilometylowy karnityny.
2. Pochodne według zastrz. i, którymi są związki o wzorze 2, w którym Xi i Χ2 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu i; a Ri oznacza grupy R5-YS-R0- lub Rys-Z-R^-, gdzie Y_soznacza -O-, -CH2-, -H=CH-, -OC-, -N(CH3)CO-, -N(CH₂CH₃)CO- lub -CON(CR)-; Z, R5 i Ró mają znaczenie podane w zastrzeżeniu i; i całkowita liczba atomów węgla w R5-YS-R0wynosi 7 do i9; R7s oznacza niepodstawiony fenyl, fenoksyfenyl, naftyl lub naftoksyfenyl; lub fenyl, fenoksyfenyl, naftyl lub naftoksyfenyl mono- lub niezależnie di- lub niezależnie tripodstawione fluorem, chlorem, grupą NO2, NH2, CN, (Ci-sjałkilową, (Ci-sjakoksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową lub acetylową; R)s oznacza prostołańcuchowy (C3-i2)alkilen, grupę -(CHjtoNCHKO-fCH),-, -(CH2)e-CON(CH3)-(CH2)_n-, lub -CH2R1 1OR12 w której m i n mają znaczenie podane w zastrzeżeniu i, Rn prostołańcuchowy lub rozgałęziony (Ci-4)alkflen; Ri2s oznacza prostołańcuchowy (C2-s)alkilen; i całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach arylowych w R7 i całkowita liczba atomów węgla w Rg, nie licząc grupy metylowej przyłączonej do atomu azotu, wynosi 3 do i5; w postaci wolnego kwasu lub soli, lub w postaci karboksyłowego estru allilowego, piwaloiloksymetyiowego lub N,N dietylokarboksyamidylo-metylowego lub ortoestru alldofosfatydowego.
3. Pochodne według zastrz. i, którymi są związki o wzorze 3, w którym Xi, Χ2, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu i, a Rip oznacza Rsp-Yp-Rsp- lub R7n-Z_P-Rx_!1-, gdzie Yp oznacza -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, lub -G=C-; Zp oznacza -O- lub -S-; Rsp oznacza prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę (Ci-i7)alkilową; Rsp oznacza prostołańcuchowy (C2-i8)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w Rsp-Yp-Rćp wynosi od 7 do i9; R7p oznacza niepodstawiony fenyl, bifenyl lub naftyl; lub fenyl lub naftyl mono- lub niezależnie di- lub niezależnie tripodstawiony chlorowcem, grupą NO2, (Ci-g)alldlową, (Ci-8)akoksylową, trifluorometylową, trii'luorometoksylową lub acetylową; R)p oznacza prostołańcuchowy (C3-i5)alkilen; a całkowita liczba atomów węgla w podstawnikach R7p i w R)p jest równa 3 do i5; w postaci wolnego kwasu lub soli farmaceutycznie dopuszczalnej, w postaci estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych lub w postaci proleku wybranego z grupy obejmującej estry pi172 229 waloiloksymetylowy, 4-(2-metoksyfenoksy)-2-metylobutyryloksymetylowy, N,N-dimetoksyetylokarbamoilometylowy, N-(3,6,9-trioksadecylo)-N-metylo-karbamoilometylowy,

NT ( ^2 λΙζο oL tn » NT NT .-4 o»k« Zł n «o iT /ν*νλ .-w·» »1 λ .

π'^,υ-νπυινΰαπνρι^luyAn-iiiuipuRoiuaniuiiuuiuijiuwj, ιί,x^-uipviiLjivxvaiuaiiiunvmvij.ivwy ,

N,N-dipropyiokarbamoiiometyiowy, N,N-dibutylokarbamoiiometylowy i N-(2-metoksyfenoksyetylo)-N-metylokarbamoilometylowy karnityny.
4. Pochodne według zastrz. 1, o wzorze 1, w którym R2, R3 i R4 oznaczają metyl, a zarówno Xi, Χ2, Ri i postać izomeru odpowiednio oznaczają: S, O, tetradecyl i R(AB); lub S, O, tetradecyl i R(A); lub S, O, tetradecyl i R(B); lub S, S, tetradecyl i R; lub S, O,4-[3-pentyloksyfenoksy]butyl i R(a); lub S, O,4-[3-pentyloksyfenoksy]butyl i R(B); lub S, O,4-[5-metylo-3-pentyloksyfenoksy]butyl i R(A); lub S, O, 4-[5-metylo-3-pentyloksyfenoksy]butyl i (B); lub S, O, 8-[4-t.rifluorometoksyfenoksy]oktyl i R(A); lub S, O, 8-[4-trifluorometoksyfenoksy]oktyl i R(B); lub S, 0,4-[3-heksyloksyfenoksy]butyl i R(A); lub S, O,4-[3-heksyloksyfenoksy]butyl i R(B); lub S, S, 4-[3-pentyloksyfenoksy]butyl i R; bądź Xi i Χ2 oznaczają O, a R2 i postać izomeru odpowiednio oznaczają tetradecyl i S; bądź Xi i Χ2 oznaczają O, izomer ma postać R, i Ri oznacza: tetradecyl w postaci estru N,N-dietylokarboksyamidylometylokarboksylowego; tetradecyl w postaci estru piwaloiloksymetylokarboksylowego; tetradecyl w postaci ortoestru allilofosfatydowego; tetradecyl w postaci estru allilokarboksylowego; N-etyloN-heptyloheksanamid-6-yl; 8-(2-aminofenoksy)oktyl; tri decyl; pentadecyl; 7-(Z)-tetradecenyl; 11-(Z)tetradecenyl; 7-tetradecynyl; 4-nonyloksybutyl; 12-metyloksydodecyl; 6-heptyloksyheksyl; 8-pentyloksyoktyl; 10-propyloksydecyl; 2-undecyloksyetyl; 9-(3,3-dimetylobutyloksy)nonyl; 5-oktyloksypentyl; 5-(3-decyloksy)pentyl; 9-(4,4,4-trifluorobutyloksy)nonyl; 6-(2-nonyloksy)pentyl; 6-(2-oktyloksy)heksyl; 4-(2-decyloksy)butyl; 8-[2-(2-metylo)heksyloksy]oktyl; 9-[2(2-metylo)pentyloksy]nonyl; 7-[2-(2-metylo)heptyloksy]heptyl; 5-[2-(2-metylo)nonyloksy]pentyl; 8-(3-metylopentyloksy)oktyl; 8-[4-(trifluorometoksy)fenoksy]oktyl; 7-fenoksyheptyl; 7-(4-chlorofenoksy)heptyl: 6-(4-chlorofenoksy)heksyl; 8-(4-chlorofenoksy)oktyl; 9-(4-chlorofenoksy)nonyl; 8-(2-chlorofenoksy)oktyl; 8-(3-chlorofenoksy)oktyl; 7-( 1 -naftyloksy)heptyl; 7-(2-naftyloksy)heptyl; 7-(3,5-di-trifluorometylofenoksy)heptyl; 8-(4-tert-butylofenoksy)oktyl; 8-(4-fenylofenoksy)oktyl; 8-(4-acetylo-3-metylofenoksy)oktyl; 4-[3-(2-naftoksy)fenoksy]butyl; 8-[(4-chlorofenylo)tio]oktyl; 10-(4-chlorofenoksy)decyl; 8-(3,5-dimetoksyfenoksy)oktyl; 8-(2,3,4-trichlorofenoksy)oktyl; 8-(2,5-dinitrofenoksy)oktyl; 8-(2,3-dimetylofenoksy)oktyl; 8-(3,4-diτetylofenoksy)oktyl; 8-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)oktyl; 8-(2,4-dimetylofenoksy)oktyl; 8-(4-nitrofenoksy)oktyl; 8-(3nitrofenoksy)oktyl; 8-(2,4-dinitrofenoksy)oktyl; 8-(2,4-dichlorofenoksy)oktyl; 8-(3-trifluorome-toksyfenoksy)oktyl; 8-(2-trifluorometylofenoksy)oktyl; 8-(4-metoksyfenoksy)oktyl:

4- (6-propoksy-2-naftoksy)butyl; 8-(2,3-dichlorofenoksy)oktyl; 8-(2,5-dichlorofenoksy)oktyl; 8-4-(metylofenoksy)oktyl; 8-(4-trifluorometylofenoksy)oktyl; 8-(2-nitrofenoksy)oktyl; 9-(4-trifluorometoksyfenoksy)nonyl; 8-(2,6-dichlorofenoksy)oktyl; 3-[3-pentyloksyfenoksy]propyl;

3- [3-heksyloksyfenoksy]propyl; 5-[3-butyloksyfenoksy]pentyl; 5-[3-pentyloksyfenoksy]pentyl; 4-[3-pentyloksyfenoksy]butyl; 4-[3-butyloksyfenoksy]butyl; 4-[5-metylo-3pentyloksyfenoksyjbutyl; 4-[5-metoksy-3-pentyloksyfenoksy]butyl; 4-[2,4-dichloro5- pentyloksyfenoksy]butyl; 4-[2-metylo-3-pentyloksyfenoksy]butyl; 4-[3-cyjano-5-pentyloksyfenoksy]butyl; 4-[4-butyloksyfenoksy]butyl; 4-[7-propoksy-2-naftalenyloksy]butyl; 4-[5butoksy-1-naftalenyloksy]butyl; 4-[4-fenoksyfenoksy]butyl; 4-[3-fenoksyfenoksy]butyl;

4- [(3-(4-trifluorometoksy)fenoksy)fenoksy]butyl; 4-[(4-(4-trIfluorometoksy)fenoksy)fenoksy]bi^it>^l;‘^-[‘^-^(1-na^<^^i^;y')fenoksy]but^:l;4-[3^(^-^naftoksy)fenoksy]but^l;N-me^tylo^N-^he^ptylo-heksanoamid-6-yl; N-metylo-N-heksyloheptanamid-7-yl; N-metylo-N-[2-(4-chlorofenoksy)etylo]heksanoamid-6-yl; N-metylo-N-heksanoilo-7-aminoheptyl; N-metylo-N-heptanoilo-6-aminoheksyl; N-metyl-N-heptanoilo-5-^arinopentyl; N-metylo-N-[2-(4-chlorofenoksy)acetylo]-6-aminoheksyl; 5-[3-pentyloksyfenylo]pentyl; 5-[3-heksylofenylo]pentyl;
5- [4-(4-chlorofenoksy)-2-butyloksy]pentyl; 8-(4-aminofenoksy)oktyl; 4-[(3-4-ttifluorometoksy)fenoksy)fenoksy]butyl; lub 4-[(4-4-trifluorometoksy)fenoksy)fenoksy]butyl; w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.

172 229

5. Pochodna według zastrz. 1, którą jest sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksyN,N,N-trimetylo-2-{ [hydr<^ł^i^s^(t<^1^i^adeec^łołcss^)i^c^.s^in2/lo]oksy j-i-propanoaminńowego; w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.
6. Pochodna według zastrz. 1. którą jest sól wewnętrzna wodorotlenku (R)-3-karboksyN,N,N-trii^^tt^)o--^-{[h;ydi^c^lk5j^)[^--^-^l^e^l«5^)l^l^s>5ye^i^(^lk»)^))^t^ty^)c^łks^)fc^sfii^c^tic^iil^]c^lkis^r}-1 -propanoaminiowego; w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.