PL172291B1 - Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PLInfo
- Publication number
- PL172291B1 PL172291B1 PL92311786A PL31178692A PL172291B1 PL 172291 B1 PL172291 B1 PL 172291B1 PL 92311786 A PL92311786 A PL 92311786A PL 31178692 A PL31178692 A PL 31178692A PL 172291 B1 PL172291 B1 PL 172291B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- octadecyl
- ethyl
- phosphate
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- -1 methyl halides Chemical class 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowego oktadecylo- -[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 1 pod- daje sie reakcji metylowania. W z ó r 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 16 oraz ich odpowiednich do farmaceutycznego stosowania soli, przy czym R1 oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartość 0 lub 1. Związki te wykazują działanie przeciwnowotworowe oraz działanie hamujące grzyby.
Wytwarzany sposobem według wynalazku nowy oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)etylo]-fosforan jest odpowiedni do stosowania jako substancja czynna środków leczniczych. Nieoczekiwanie wykazuje on znacznie lepsze lub korzystniejsze działanie przeciwnowotworowe niż związki opisane lub wspomniane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 108 565.
Poza tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują hamowanie agregacji płytek krwi, wykazują działanie hamujące fosfolipazę A 2 oraz działanie hamujące lipoksygenazy.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze 1 metyluje się, przy czym metylowanie przeprowadza się na przykład przez reakcję ze związkami o wzorze CHbHal ArSO2OCH3 oraz SO2(OCH3)2, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu albo jodu, a Ar oznacza aromatyczny rodnik, na przykład ewentualnie podstawiony jednym albo kilkoma niskimi rodnikami alkilowymi rodnik fenylowy albo naftylowy. Przykładami są tu ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, siarczan dimetylowy, halogenki metylu. Reakcję metylowania przeprowadza się ewentualnie przy dodaniu zwykłych środków wiążących kwas jak wodorotlenków metali alkalicznych, węglanów metali alkalicznych, wodorowęglanów metali alkalicznych, węglanów metali ziem alkalicznych, octanów metali alkalicznych, trzeciorzędowych amin, na przykład trialkiloamin jak trietyloaminy, pirydyny albo także wodorków metali alkalicznych w temperaturze 0-200°C, korzystnie 40-140°C, w obojętnych rozpuszczalnikach albo w środkach rozpraszających. Jako rozpuszczalniki albo środki dyspergujące wchodzą w rachubę na przykład: aromatyczne węglowodory jak na przykład benzen, toluen, ksylen, alifatyczne ketony jak na przykład aceton, metyloetyloketon, chlorowcowane węglowodory jak na przykład chloroform, tetrachlorek węgla, chlorobenzen, chlorek metylenu; alifatyczne etery jak na przykład eter butylowy; cykliczne etery jak na przykład tetrahydrofuran, dioksan; sulfotlenki jak na przykład dimetylosulfotlenek; trzeciorzędowe amidy kwasowe jak na przykład dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego; alifatyczne alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, alkohol amylowy, tert-butanol, cykloalifatyczne węglowodory jak cykloheksan i podobne. Można stosować także uwodnione mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Często reakcję prowadzi się w temperaturze orosienia zastosowanego rozpuszczalnika lub środka dyspergującego.
Często składniki reakcji metylowania stosuje się w nadmiarze. Metylowanie można przeprowadzać również w obecności soli tetraalkiloamoniowych, zwłaszcza halogenków, w kombinacji z wodorotlenkami metali alkalicznych w temperaturze 0-100°C, korzystnie
172 291
20-80°C w aprotonowym rozpuszczalniku albo także w chloroformie albo chlorku metylenu. Jako aprotonowe rozpuszczalniki wchodzą w rachubę szczególnie trzeciorzędowe amidy jak dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, dimetoksyetan, aceton lub tetrahydrofuran.
Metylowanie można ewentualnie także tak prowadzić, że najpierw z przeznaczonego do metylowania związku wytwarza się związek z metalem alkalicznym, na przykład sól sodu, potasu albo także litu w ten sposób, że poddaje się go w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie, dimetyloformamidzie, benzenie albo toluenie reakcji z metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicznego albo amidkami metalu alkalicznego, zwłaszcza z sodem albo związkami sodu, albo z butylolitem w temperaturze 0-150°C i potem dodaje się odczynnik metylujący.
Zamiast przytoczonych środków metylujących można stosować również inne używane w chemii chemicznie równoważne środki, patrz na przykład także L.F. i Mary Fieser Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, 1967, tom 1, strony 1303-4 i tom 2, strona 471.
Indeks hamowania wzrostu WHI oznacza się na linii ludzkich komórek nowotworowych KB, którą przeszczepia się nagim myszom. Indeks hamowania wzrostu określa się ze wzoru:
grupy traktowanej lub grupy kontrolnej w 14 dni po traktowaniu w odniesieniu do wartości dnia stosowania. Indeks WHI większy niż 100% oznacza, że nowotwory zmniejszyły się z powodu traktowania, natomiast indeks WHI mniejszy niż 100% wskazuje na tylko, uwarunkowane traktowaniem zwolnienie wzrostu nowotworu wobec kontroli. Im większy jest indeks WHI, tym silniejsza jest więc skuteczność przeciwnowotworowa badanej substancji.
EC90 oznacza się na tej samej linii komórek in vitro. EC90 oznacza stężenie działającej przeciwnowotworowo substancji w tyg/ml, które hamuje in vitro wzrost komórek rakowych o 90% w porównaniu do próby kontrolnej bez dodania substancji działającej przeciwnowotworowo.
Indeks Cape, czyli współczynnik efektu hamującego raka, jest miarą wysokiej selektywności i specyficzności substancji chemicznej wobec substancji skutecznych przeciwnowotworowo. Ten indeks Cape otrzymuje się przez podzielenie indeksu WHI przez indeks EC90.
To znaczy, że działanie na zwierzęciu (in vitro) jest w relacji do działania w układzie in vitro. Okazało się, że im wyższy jest tak utworzony współczynnik, tym bardziej selektywna i bardziej skuteczna jest substancja w swym działaniu przeciwnowotworowym.
Wyniki badań związku wytworzonego sposobem według wynalazku i związków o podoęt*T»Ł*1tr'UTia nreprletdynAnp t o tv toTtzili iiV| ouuiviuizjv »τ j luocui,
Tabela
| Substancja | Indeks hamowania wzrostu WHI w % in vivo/linia ludzkich komórek nowotworowych KB przeszczepiona nagim myszom | EC90 w mg/ml in vitro/kB-linia komórek nowotworowych myszy | Indeks Cape |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związek o wzorze 2 D 20133, wytworzony sposobem według wynalazku | 121 | 0,3 | 403 |
| Związek o podobnej strukturze Związek o wzorze 3 D21545 | 13,7 | 1,3 | 10 |
172 291
Tabela (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Związek o wzorze 4 D21033 | 7 | 0,3 | 23 |
| Związek o wzorze 6 D21052 | 0 | 3,2 | 0 |
| Związek o wzorze 7 D20813 | 76 | 2 | 38 |
| Związek o wzorze 8 D20317 | 38 | 1,4 | 27 |
| Związek o wzorze 9 D20110 | 25 | 1 | 25 |
| Związek o wzorze 10 D20931 | 13 | 1 | 13 |
| Związek o wzorze 11 D 20680 | 0 | >10 | 0 |
| Związek o wzorze 12 D19862 | 0 | >1 | 0 |
| Związek o wzorze Ci8H37-A-N*(CH 3)3 D19391 | 11 | 0,31 | 36 |
| Związek o wzorze 13 D20918 | 0 | 1 | 0 |
| Związek o wzorze 14 D20706 | 0 | 3,1 | 0 |
| Związek o wzorze 15 D 20745 | 20 | 10 | 2 |
A - we wszystkich związkach przytoczonych w tabeli przedstawione jest wzorem 5
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują dobre działanie przeciwnowotworowe na guzie KB (ludzki rak · jamy ustnej, przeszczepiony nagim myszom) oraz na autochtonicznym, indukowanym chemicznie raku sutka DMBA szczura. Na przykład dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 2x316 mg/kg ciężaru ciała, podaną w odstępie tygodnia, osiąga się regresję guza KB. Po 14-dniowym doustnym traktowaniu dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 21,5 mg/kg ciężaru ciała dziennie guzy DMBA o ciężarze 5 g cofały się aż do granicy wyczuwalności.
Jak pokazuje powyższa tabela, związek wytworzony sposobem według wynalazku w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze wykazuje o wielokrotność wyższą i bardziej specyficzną skuteczność przeciwnowotworową. Ten efekt nie nasuwał się.
Niżej przedstawione są przykłady wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu oraz związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie oktadecyło-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, metylowanie.
3,7 g (8,00 mmoli) oktadecylo-2-piperydynoetylofosforanu i 0,63 ml (10,0 mmoli) jodku metylu rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i ogrzewa w autoklawie przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Ochładza się do temperatury pokojowej, powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w 140 ml 96% etanolu i miesza przez 1,5 godziny z 50 g wymieniacza jonów Amberlite MB® 3. Po odsączeniu wymieniacza jonów zatęża się. Pozostałość miesza się z 20 ml butanolu i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2 O5.
Wydajność: 0,96 g (2,02 mmoli) bezpostaciowego produktu D-20133.
172 291
Substancję wyjściową wytwarza się na przykład jak następuje.
27,3 g (60,0 mmoli) oktadecylo-2-bromoetylofosforanu rozpuszcza się w 90 ml (900 mmoli) piperydyny i utrzymuje w stanie wrzenia przy orosieniu przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 150 ml metanolu, dodaje 25,2 g (90,0 mmoli) Ag2CO3 i utrzymuje się w stanie wrzenia przez 1,5 godziny. Potem sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem na gorące przez filtr membranowy i zatęża. Otrzymany czarny olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CHCh(metanol)25% amoniak (80:25:5). Frakcje zawierające oktadecylo-2-piperydynoetylofosforan zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z 200 ml butanolu.
Wydajność: 13,2 g (28,6 mmoli, 48%) oktadecylo-2-piperydyno-etylofosforanu.
Ci8H37-OPO(OH)-O-CH2-CH2-ń22> Wzór 1
C18H37-A-N^}
CH3
Wzór 2 a=o-po-o-ch2-ch2Ó®
Wzór 5
C22Hi5’A-^2) ch3
Wzór 6
C19H39'A-N^2>
CH3 Wzór 3 /^-7
CH3
Wzór Ί
CH3
Wzór 4
CH3 Wzór 8
172 291
Ci8H37-A-^3
Wzór 9
C18H37-A-N(2) ch3
Wzór 13
Ci8H37-A’N^3
Co H5 Wzór 10 ®/=-N
CiaH37-A-N \=J
Wzór 14
Ci8H37~A-Nx_0
CH3
Wzór 11
S-NH
Cl8H37~A-NH >0
Ci8H37-A-N^) Wzór 12
Wzór 15
II •Z
R1(O)n-P-OCHoCHQN -r3 1
0“ R4
WZÓR16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowego oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, że związek o wzorze 1 poddaje się reakcji metylowania.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122140 | 1991-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172291B1 true PL172291B1 (pl) | 1997-08-29 |
Family
ID=6435419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311786A PL172291B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PL |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL172291B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA924981B (pl) |
-
1992
- 1992-07-02 PL PL92311786A patent/PL172291B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 ZA ZA924981A patent/ZA924981B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA924981B (en) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4260736A (en) | Steroid hormone-antitumor derivatives | |
| DE3688559T2 (de) | Zwischenprodukte in der synthese von diaminandrostan-derivaten. | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| CS224646B2 (en) | Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine | |
| SK142495A3 (en) | Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| CN104817605A (zh) | 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用 | |
| EP0009882B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US4259344A (en) | Sulfur-containing benzimidazole derivatives | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4636508A (en) | 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith | |
| JPS6261972A (ja) | 置換２−フエニルヘキサヒドロ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン類およびその製法 | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| HU217630B (hu) | 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| SU1240363A3 (ru) | Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина | |
| PL173794B1 (pl) | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu | |
| PL172291B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PL | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| SU795469A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| DE2849107A1 (de) | 2,6-diphenyl-3,7-dioxabicyclo 3.3.0 octan-4,8-dion-derivate verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| SU1258325A3 (ru) | Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила | |
| DE68920304T2 (de) | 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte. | |
| US4277603A (en) | Preparation of 5-deazariboflavins | |
| JPS6312065B2 (pl) | ||
| JPS6312477B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080702 |