PL172720B1

PL172720B1 - Nowe 2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyny i sposób otrzymywania nowych 2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyn

Info

Publication number: PL172720B1
Application number: PL29984993A
Authority: PL
Inventors: Wincenty Kwapiszewski; Wlodzimierz Bialasiewicz
Original assignee: Akad Medyczna; Wlodzimierz Bialasiewicz; Wincenty Kwapiszewski
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1997-11-28
Also published as: PL299849A1

Abstract

1 Nowe 2-perhydroheterotyrkloalkiloacylo-2,6-ksylidyny o wzorze na rysunku, gdzie R1 oznacza wodór albo aikii, ©A albo aryi, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-R8 oznaA O czają wodór albo tlen, albo OH albo, Alk, albo OAik, albo, chlor przy czym Alk=CnH2n+1 przy n=1-4, Z oznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych. 2. Sposób otrzymywania nowych 2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyn o wzorze na rysunku, gdzie R1 oznacza wodór albo alkili, albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-R8 oznaczają wodór albo tlen, albo OH, albo Alk, albo OAlk, albo chlor przy czym Alk=CnH2n+1 przy n=1-4, Z oznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych, znamienny tym, ze 2-perhydroheterocykloalkilokwasy albo ich sole kondensuje się z 2,6-ksylidyną w roztworze bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, po czym odsączony osad krystalizuje się 4 Sposób otrzymywania nowych 2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyn o wzorze na rysunku, gdzie Ri oznacza wodór albo alkil, albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-R8 oznaczają wodór albo tlen, albo Oh, albo Alk, albo OAlk, albo chlor przy czym Alk=CnH2n+1 przy n=1-4, Zoznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych, znamienny tym, ze N-chronione aminokwasy kondensuje się z 2,6-ksylidyną, po czym azot odblokowany 36% roztworem bromowodoruw bezwodnym kwasie octowymwbudowuje się w pierścień heterocykliczny w reakcji kondensacji z pochodnymi dihalogenoalkilów z podstawnikami R2-R8, w których podstawniki te mająwyżej podane znaczenie, po czym osad 2-perhydroheterccykloalkiloacylo-2,6-ksyhdyn krystalizuje się

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 2-perhydroheteΓOcykloalkiloacylo-2,6-ksylidyny o wzorze przedstawionym na rysunku 1, gdzie:

Ri oznacza wodór albo alkil,albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów

R2-R8 oznaczają wodór albo tlen, albo OH-,Alk-, OAlk-, chlor, przy czym Alk- =CnH2n+1 przy n=1-4

Z oznacza N,O,S,C

X oznacza reszty kwasowe kwasów nieorganicznych albo organicznych.

Związki będące przedmiotem wynalazku są nowe; nie były opisane w literaturze chemicznej.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania nowych 2-perhydrlllleterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyn o wzorze przedstawionym na rysunku 1, gdzie podstawniki posiadają wyżej podane znaczenie.

Przeprowadzone badania wykazały, że związki te mogą być stosowane jako leki antyarytmiczne, będące bądź to w postaci wolnych zasad, bądź farmakologicznie dopuszczalnych soli. Dotychczas stosowane leki antyarytmiczne wykazują wiele wad; i tak lidokaina może być podawana tylko dożylnie, co znacznie ogranicza jej zastosowanie

172 720 w lecznictwie. Meksyletyna nie opanowuje wszystkich zaburzeń serca. Tokaind natomiast uszkadza szpik kostny, powodując negatywne zmiany w obrazie krwi.

Wszystkich tych wad nie posiadają nowe związki, będące przedmiotem wynalazku. Skuteczność antyarytmicznego działania związków, będących przedmiotem wynalazku i znanego tokainidu przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabela

Dawki efektywne /DE50/ i wskaźniki lecznicze w 3 rodzajach arytmii

Środek wywołujący arytmię	DE50 związku /Li-Lsl	Wskaźnik leczniczy TI	DE50 tokainidu /Li-Ls/
BaCl2	60mg/kg iv /25,4-141,6 / 100m algo nr> '-----& “o r ~	9,94	75mg/kg iv /33,0-170,3/
Strofantyna G 0,15mg/kg iv	19,0mg/kg iv /9,5-38,2/	31,4
Adrenalina 0,32mg/kg iv	58,0mg/kg iv /27,6-121,8/	10,3

TI= /Li-Ls/ = dolna i górna granica ufności

LD50

Z analizy powyższych danych wynika, że związki będące przedmiotem wynalazku skuteczniej zapobiegają i przerywają doświadczalne arytmie serca, po podaniu drogą dożylną albo doustną. Ostra i podostra toksyczność związku jest znamiennie mniejsza od toksyczności tokainidu.

Sposób otrzymywania 2-perhydroheterocykloalklloacylo-2,6-ksylidyn polega na kondensacji 2-perhydrohetero<ykloalkilokwasów albo ich soli z 2,6-ksylidyną w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie w tetrahydrofuranie albo w dimetyloformamidzie. Otrzymane 2-perhydroheter0y/kloalklloacylo-2,6-ksylidyny wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, przemywa a następnie krystalizuje się i suszy.

2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyny według wynalazku otrzymuje się również w reakcji kondensacji N-chronionych aminokwasów z 2,6-ksylidyną. Po skondensowaniu N-chronionych aminokwasów z 2,6-ksyl^i^^i^Tą odblokowuje się grupę aminową 36% roztworem bromowodoru w bezwodnym kwasie octowym a azot tej grupy wbudowuje się w pierścień heterocykliczny w reakcji kondensacji z pochodnymi dihalogenoalkilów z podstawnikami R2-R8, w których podstawniki te, mają wyżej podane znaczenie.

Otrzymane w ten sposób 2-perhydroheterocykloalkiloacylo-2,6-ksylidyny wyodrębnia się z mieszaniny poreakcyjnej. Osad następnie przemywa się, krystalizuje i suszy. Istotę rozwiązania przedstawią bliżej poniższe przykłady:

Przykład I. W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w dwa wkraplacze oraz mieszadło, oziębionej lodem z solą umieszczono tetrahydrofuranowy roztwór 2,69 g /0,0im/ chlorowodorku kwasu L-3-fenylo-2-piperydynopropionowego i po oziębieniu do temperatury -5°-0°C wkroplono do niego w ciągu 0,5 godziny równocześnie tetrahydrofuranowe roztwory zawierające 1 g /0,01m/ trójetyloaminy oraz 1,08/0,01m/ chloromrówczanu etylu.

Po zakończeniu wkraplania roztwór mieszano jeszcze przez 0,5 godziny w niskiej temperaturze -5°-0°C po czym dodano drugą porcję 1g/0,01m/ trójetyloaminy.

172 720

Utrzymując w dalszym ciągu niską temperaturę wkraplano następnie w ciągu 0,5 godziny tetrahydrofuranowy roztwór l,2g/0,01m/ ksylidyny.

Po wkropleniu ksylidyny zawartość kolby mieszano jeszcze 2 godziny w temperaturze stopniowo wzrastającej do pokojowej.

Otrzymaną mieszaninę pozostawiono w chłodni na 24 godziny. Po tym czasie odsączono osad a przesącz odparowano do sucha. Suchą pozostałość rozpuszczono w 15 cm³ chloroformu. Roztwór chloroformowy po przemyciu 0,5% roztworem wodorotlenku sodowego odparowywano do sucha.

Osad surowej L-l-/3-fenylo-2-piperydynopropionylo/-2,6-ksylidyny krystalizowano a alkoholu etylowego a następnie przeprowadzano w chlorowodorek.

Otrzymano l,53g/41,01% wydajności teoret./chlorowodorku L-l-/3-fenylo-2-piperydynopropionylo/-2,6-ksylidyny o temperaturze topnienia 184°-186°C. Skręcalność właściwa /17²% = +14,8

Przykład II. W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w dwa skraplacze oraz mieszadło, oziębionej lodem z solą umieszczono tetrahydrofuranowy roztwór 2,71g/0,01m/ chlorowodorku kwasu L-3-feny!o-2-morfo!ir.opropionowego i po oziębieniu do temperatury -7°-0°C wkraplano do niego w ciągu 0,5 godziny równocześnie tetrahydrofuranowe roztwory zawierające lg/0,01m/ trójetyloaminy oraz l,08/0,01m/ chloromrówczanu etylu.

Po zakończeniu wkraplania roztwór mieszano jeszcze 0,5 godziny w niskiej temperaturze -5°-0°C po czym dodawano drugą porcję lg/0,01m/ ksylidyny. Po wkropleniu ksylidyny zawartość kolby mieszano jeszcze 2 godziny w temperaturze stopniowo wzrastającej do pokojowej.

Otrzymaną mieszaninę pozostawiono w chłodni na 24 godziny. Po tym czasie odsączono osad a przesącz odparowano do sucha. Suchą pozostałość rozpuszczono w 15 cm³ chloroformu. Roztwór chloroformowy po przemyciu 0,5% roztworem wodorotlenu sodowego odparowano do sucha.

Osad surowej L-l-/3-fenylo-2-morfolinopropionylo/-2,6-ksylidyny krystalizowano z alkoholu etylowego a następnie przeprowadzano w chlorowodorek.

Otrzymano 2,18g/58,2% wydajn.teoret./ chlorowodorku L-1-/3-fenylo-2-morfolinopropionylo/-2,6-ksylidyny o temperaturze topnienia 138°-140°C. Skręcalność właściwa /L/² d = +13,8

Przykład III. Do oziębionego do temperatury 0°C wodnego roztworu zawierającego 8,9g/0,lm/ DL-alaniny oraz 4g/0,lm/ wodorotlenku sodowego dodawano w ciągu 1 godziny mieszając przy tym roztwór reakcyjny 25,6g/0,l5m/ chloromrówczanu benzylu i 4g/0,lm/ wodorotlenku sodowego w postaci 1 molowego roztworu wodnego.

Po dodaniu chloromrówczanu benzylu temperaturę mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pokojowej, potem mieszano jeszcze 12 godzin.

Następnie mieszaninę ekstrahowano 3 razy porcjami po 60 cm³ eteru etylowego; warstwy eterowe odrzucono. Warstwę wodną zakwaszono do wartości pH=3-4 10% roztworem kwasu solnego i wstawiono do chłodni na 12 godzin.

Wytrącony osad kwasu DU-benzyloksykarbonyloaminopropionowego odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników ctanol-woda otrzymano 16,0g/71,8% wyd.teoret./ kwasu D,L-2-benzyloksykarbonyloaminopropionowego o temperaturze topnienia 111^O-113°C.

Kondensacja kwasu D,L-benzyloksykarbonyloaminopropionowegoz 2,6-ksylidyną

W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz umieszczono 2,23g/0,01m/ kwasu D,L-2-benzyloksykarbonyloaminopropionowego rozpuszczonego w 40 cm³ tetrahydrofuranu. Do roztworu tego oziębionego do 0°C mieszając wkraplano kolejno tetrahydrofuranowe roztwory 2,lg/0,01m/ dicykloheksylokarbodiimidu i l,2g/0,01m/ 2,6-ksylidyny. Po wkropleniu roztwór mieszano jeszcze w niskiej temperaturze około 5 godzin.

Następnie mieszaninę poreakcyjną przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.

172 720

Pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 2,12 g/65% wyd.teoret./ D,L-2benzyloksykarbonyloaminopropionylo-2,6-ksylidyny o temperaturze topnienia 160°162°C.

Bromowodoroliza D,L-benzyloksykarbonyloaminopropionylo-2,6-ksylidyny-odblokowanie grupy aminowej.

Do 3,26g/0,0lm/ D,L-2-benzyklksykarbonyloaminopropiυnylo-2,6-ksylidyπy dodano 25 cm³ 36% bromowodorku w bezwodnym kwasie octowym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C do chwili ustania wydzielania się dwutlenku węgla. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodawano trzykrotnie eter etylowy i dekantowano roztwór znad powstałego mazistego osadu. Mazistą pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru etylowego. Otrzymano 1,32g/58% wyd.teoret./' bromowodorku D,L-2aminopropionylo-2,6-ksylidyny o temperaturze topnienia 224°-227°C.

Kondensacja bromowodorku D,L-2-ammoproplor^ylo-2,6--ksylidyny z eterem di-2chloroetylowym.

W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz i chłodnicę zwrotną oraz posiadającej mieszanie magnetyczne umieszczono roztwór wodny 2,28g/0,01m/ bromowodorku D,L-2-aminopropionylo-2,6-ksylidyny i 0,4 g wodorotlenku sodowego oraz etanolowy roztwór 1,57g/0,0llm/ eteru di-2-chloroetylowego. Do wrzącej mieszaniny wkraplano w ciągu 6 godzin wodny roztwór 0,88g/0,022m/ wodorotlenku sodowego. Po wkropleniu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia 8 godzin. Po oziębieniu dodano roztwór 36% kwasu solnego do uzyskania silnie kwaśnego odczynu. Roztwór odparowano do sucha a pozostałość ekstrahowano 95° etanolem. Roztwór alkoholowy zatężono do 2/3 objętości i dodano eteru etylowego do wystąpienia zmętnienia. Powstały osad przekrystalizowano z rozpuszczalników etanol-eter etylowy /2:1/.

Otrzymano 1,67g/56,2% wyd.teoret./ chlorowodorku D,L-2-mori'olmopropionylo2,6-ksylidyny o temperaturze topnienia 272°-274°C.

172 720

R, ^Ri> R-\ 1 Γ (^-3/2-67

R?Z

R-, (ϋ·ι-·}Η₂-6

I ' k

Rr Ry ^R1

N-CH-CO-NH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe 2-perhydroheterocyk.kaalkikaicylo-2.6-ksyiidyny o wzorze na rysunku, gdzie Ri oznacza wodór albo alkil, albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-B8 oznaczają wodór albo tlen, albo OH albo, Alk, albo OAlk, albo, chlor przy czym Alk=CnH2n+i przy n=1-4, Z oznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych.
2. Sposób otrzymywania nowych 2-perhydroheterocykloalklloacylo-2,6-ksylidyn o wzorze na rysunku, gdzie Ri oznacza wodór albo alkili, albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-R oznaczają wodór albo tlen, albo OH, albo Alk, albo OAlk, albo chlor przy czym Aik=CnH2n+i przy n=1-4, Z oznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych, znamienny tym, że 2-perhydroheterocykloalkllkkwasy albo ich sole kondensuje się z 2,6ksylidyną w roztworze bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, po czym odsączony osad krystalizuje się.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran albo dimetyloformamid.
4. Sposób otrzymywania nowych 2-perhydrkheterocykloalklloacylo-2,6-ksyl·idyn o wzorze na rysunku, gdzie Ri oznacza wodór albo alkil, albo aryl, albo reszty naturalnych aminokwasów, R2-R8 oznaczają wodór albo tlen, albo OH, albo Alk, albo OAlk, albo chlor przy czym Alk=CnH2n+i przy n=1-4, Z oznacza azot albo tlen, albo siarkę, albo węgiel, X oznacza reszty kwasowe kwasów organicznych albo nieorganicznych, znamienny tym, że N-chroninne aminokwasy kondensuje się z 2,6-ksylidyną, po czym azot odblokowany 36% roztworem bromowodoru w bezwodnym kwasie octowym wbudowuje się w pierścień iieieiOcykiićzny w reakcji kondensacji z pochodnymi dinalogenoalkilów z podstawnikami R2-R8, w których podstawniki te mają wyżej podane znaczenie, po czym osad 2-perhydr^h^^t^roy^kl^(^^kil^c^iiylO--2ł6^^k^sylidyn krystalizuje się.

* * *