PL172754B1 - Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172754B1 PL172754B1 PL93305360A PL30536093A PL172754B1 PL 172754 B1 PL172754 B1 PL 172754B1 PL 93305360 A PL93305360 A PL 93305360A PL 30536093 A PL30536093 A PL 30536093A PL 172754 B1 PL172754 B1 PL 172754B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- symbol
- radical
- optionally substituted
- alkyl
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 benzyloxy, thienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 12
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound OC1CCCC2CNCC12 KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFDLEAOOBNTQGK-USVPWNMWSA-N (3as,4s,7as)-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 LFDLEAOOBNTQGK-USVPWNMWSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVUZVHJTZPXPTF-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole-4,5-diol Chemical compound OC1C(O)CCC2CNCC21 VVUZVHJTZPXPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GTXFJLYNMBNGSW-UHFFFAOYSA-N (2-benzyl-4-oxo-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-5-yl) acetate Chemical compound C1C2C(=O)C(OC(=O)C)CC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C2CN1CC1=CC=CC=C1 GTXFJLYNMBNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XZPXZZDSAQHXPI-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(2-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XZPXZZDSAQHXPI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VQNFYEUNEWZIKV-JVQKHHOQSA-N (3aS,7aS)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-one (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O=C1CCC([C@H]2CNC[C@@H]12)(c1ccccc1)c1ccccc1 VQNFYEUNEWZIKV-JVQKHHOQSA-N 0.000 description 2
- POVVJVDMXKFNQT-HPBJONPPSA-N (3as,4s,5s,7as)-4,7,7-triphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-4,5-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@]2(O)[C@@H]3CNC[C@@H]3C(C[C@@H]2O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 POVVJVDMXKFNQT-HPBJONPPSA-N 0.000 description 2
- QTAIMTMIUUPLKQ-ZKVCCGCTSA-N (3as,4s,7as)-4,7,7-triphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@]([C@@H]1CNC[C@@H]11)(O)C=2C=CC=CC=2)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QTAIMTMIUUPLKQ-ZKVCCGCTSA-N 0.000 description 2
- SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N (4s,5s)-3-[(2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- LFDLEAOOBNTQGK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1(O)C2CNCC2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 LFDLEAOOBNTQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- DOFWPVHNCPKPNB-SWFBWHSRSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4,7,7-triphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1([C@]2(O)CCC([C@@H]3[C@H]2CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 DOFWPVHNCPKPNB-SWFBWHSRSA-N 0.000 description 2
- GRZXYQUMNHMMSP-RTWAWAEBSA-N tert-butyl (3as,7as)-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@@H]2[C@H](C(CC1)=O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- GRZXYQUMNHMMSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CC2)=O)C1C2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N 0.000 description 1
- GXIAMOAEMXEAAE-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-5,5-diphenylcyclohexen-1-yl) acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)=CC(=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GXIAMOAEMXEAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIRBDPWPTVKTD-CWYDJIANSA-N (3as,4s,7as)-4-(2-methylphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 JVIRBDPWPTVKTD-CWYDJIANSA-N 0.000 description 1
- PXOPIBNCDWSHQE-USVPWNMWSA-N (3as,4s,7as)-4-fluoro-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1[C@@]1(F)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 PXOPIBNCDWSHQE-USVPWNMWSA-N 0.000 description 1
- CIJLMNDNUOEELM-URBRKQAFSA-N (3as,7as)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1CNC[C@@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-URBRKQAFSA-N 0.000 description 1
- AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N (4s,5s)-3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXZFLNERCNQIY-GQQXYVSESA-N 1-[(3as,7ar)-7-(2-methoxyphenyl)-4,4-diphenyl-1,2,3,3a,5,7a-hexahydroisoindol-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)[C@@H]2[C@H]1C(C(=O)CC=1C=CC=CC=1)NC2 NXXZFLNERCNQIY-GQQXYVSESA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JMNVALXGIOSFGW-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CCC2=C1 JMNVALXGIOSFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100508896 Bacillus subtilis (strain 168) iolU gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- GMZPTCMKQQQCJU-POKXGTNZSA-N C1(=CC=CC=C1)C1(C[C@@H]([C@@]([C@@H]2CNC([C@H]12)C(CC1=C(C=CC=C1)OC)=O)(O)C1=CC=CC=C1)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(C[C@@H]([C@@]([C@@H]2CNC([C@H]12)C(CC1=C(C=CC=C1)OC)=O)(O)C1=CC=CC=C1)O)C1=CC=CC=C1 GMZPTCMKQQQCJU-POKXGTNZSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- GHJQYWKRGOISCN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1NCC2C(CCCC12)O Chemical compound Cl.C1NCC2C(CCCC12)O GHJQYWKRGOISCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- JUVIXUQENZWJFZ-UHFFFAOYSA-N ethenyl 6-acetyloxy-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OC=C)CC2C(=O)C(OC(=O)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUVIXUQENZWJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N selenium tetrafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)F PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052031 septide Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GHROLIYNHYPTSN-PYYUSEHKSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 GHROLIYNHYPTSN-PYYUSEHKSA-N 0.000 description 1
- FXODUCRSFARBSU-YUXUKGBOSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methylphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 FXODUCRSFARBSU-YUXUKGBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N trifluoro(morpholin-4-yl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)N1CCOCC1 UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N trifluoro(phenyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)C1=CC=CC=C1 AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. N ow e pochodne perhydroizoindolu odpowiadajace wzorowi ogólnem u I: w którym -symbole R sa jednakowe i oznaczaja rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem m etylowym w pozycji 2 lub 3, - symbol R 1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony alkoksylem , grupa dialkiloaminowa, benzyloksylowa, tienyl, grupe indolilowa ewentualnie podstawiona alkilem, alkoksylem lub chlorowcem benzotienyl, naftyl, - symbol R 2 oznacza atom wodoru rodnik hydroksylowy, alkilowy, acyloksylow y, - symbol R3 oznacza rodnik fenylow y ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilow y lub alkoksylowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, i - symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R5 oznacza atom wodoru, albo - symbole R4 1 R5 oznaczaja rodnik hydroksylowy, albo - symbol R4 tworzy razem z R5 wiazanie, przy czym rodniki alkilowe, wym ienione pow yzej sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1 do 4 atomów w egla, w formie racemicznej, w formie stereoizomerów o strukturz e (Ia) w formach (R) lub (S) na lancuchu -CHR1R2 lub w formie kilku z tych form, jak równiez ich sole (1 3 ) B1 ( 5 7 )Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL
Description
Należy rozumieć, że rodniki alkilowe lub acylowe wymienione powyżej zawierają (jeśli nie wskazano inaczej) 1 do 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Gdy R posiada podstawnik chlorowcowy, to chlorowiec ten może być wybrany z chloru lub fluoru.
W zakres wynalazku wchodzą również produkty o wzorze ogólnym (I) występujące w różnych formach stereoizomerycznych, to jest w formach racemicznych i formach stereoizomerycznych o strukturze:
jak również ich mieszaniny. W szczególności w zakres wynalazku wchodzą pochodne perhydroizoindolu, w których R4 oznacza hydroksyl lub fluor a R5 oznacza wodór, w formie (3aS, 4S, 7aS) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS, 4RS, 7aRS), pochodne perhydroizoindolu w których R4 i R5 oznaczają hydroksyl, w formie (3aS, 4S, 5S, 7aS) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS), pochodne perhydroizoindolu w których R4 tworzy razem z R5 wiązanie, w formie (3aS, 7aR) w stanie czystym lub w formie mieszaniny racemicznej (3aRS, 7aSR). Ponadto jeśli symbol R2 oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, to łańcuch którym podstawiony jest izoindol posiada centrum chiralne i należy rozumieć, że część wynalazku stanowią również formy stereoizomeryczne (R) lub (S) oraz ich mieszaniny.
Zgodnie z wynalazkiem pochodne perhydroizoindolu o wzorze ogólnym (I) mogą być otrzymane przez działanie kwasu o wzorze ogólnym:
Rl-CH-COOH
R2 (II) lub reaktywnej pochodnej tego kwasu, w którym R1 i R2 mają znaczenia zdefiniowane tak jak powyżej, na pochodną izoindolu o wzorze ogólnym:
(III)
172 754 w którym symbole R, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a następnie ewentualnie otrzymany produkt, w którym R4 oznacza rodnik hydroksylowy a R5 oznacza atom wodoru przekształca się za pomocą czynnika fluorującego w produkt, w którym R4 oznacza atom fluoru a R5 oznacza atom wodoru lub na drodze dehydratacji w produkt, w którym R4 i R5 tworzą razem wiązanie i ewentualnie przekształca się otrzymany produkt w sól.
Należy rozumieć, że rodniki alkiloaminowe zawarte w podstawniku R1 są korzystnie uprzednio zabezpieczone. Zabezpieczenie przeprowadza się za pomocą wszelkich dających się połączyć grup, których wprowadzenie i eliminacja nie wpływają na resztę cząsteczki. W szczególności postępuje się według metod opisanych przez T.W. Greene w Protective Groups in Organic Synthesis”, A. Wiley - Interscience Publication (1981) lub przez McOmie w Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Przykładowo:
- grupy alkiloaminowe mogą być zabezpieczone przez rodniki metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, t-butoksykarbonylowy, alliloksykarbonylowy, winylokarboksykarbonylowy, trichloroetoksykarbonylowy, trichloroacetylowy, trifluoroacetylowy, chloroacetylowy, tritylowy, benzhydrylowy, benzylowy, allilowy, formylowy, acetylowy, beznyloksykarbonylowy lub ich podstawione pochodne;
Ponadto gdy R2 oznacza rodnik hydroksylowy, korzystne jest uprzednie zabezpieczenie tego rodnika. Zabezpieczenie przeprowadza się na przykład za pomocą rodnika acetylowego, trialkilosililowego, benzylowego, w formie węglanu za pomocą rodnika -COORa, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy lub benzylowy lub w formie ketonu.
Należy również rozumieć, że stereochemia pochodnej izoindolu o wzorze ogólnym (III) jest podobna do stereochemii opisanej poprzednio dla pochodnych o wzorze ogólnym (I).
Przeprowadzając kondensację reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (II) korzystnie stosuje się chlorek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany lub reaktywny ester w którym resztę estru stanowi rodnik sukcynoimidowy, ewentualnie podstawiony benzotriazol-1ilowy, 4-nitrofenylowy, 2,4-dinitrofenylowy, pentachlorofenylowy lub ftalimidowy.
Reakcję przeprowadza się generalnie w temperaturze zawartej między -40 a +40°C, w rozpuszczalniku takimjak rozpuszczalnik chlorowany (naprzykład dichlorometan, dichloroetan, chloroform), węglowodór (naprzykład toluen), eter (naprzykład tetrahydrofuran, dioksan), ester (na przykład octan etylu), amid (na przykład dimetyloacetamid, dimetyloformamid) lub keton (na przykład aceton) lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w obecności akceptora kwasu takiego jak organiczna zasada azotowa, jak na przykład pirydyna, dimetyloaminopirydyna, N-metylomorfolina lub trialkiloamina (zwłaszcza trietyloamina) lub epoksyd (naprzykład tlenek propylenu). Możliwe jest również prowadzenie reakcji w obecności czynnika kondensującego, takiego jak karbodiimid [na przykład dicykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid], N,N'-karbonylodiimidazol lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2dihydrochinolina albo też w środowisku wodno-organicznym, w obecności alkalicznego czynnika kondensującego jak wodorowęglan sodu.
Reakcję fluorowcowania przeprowadza się korzystnie za pomocą czynnika fluorującego takiego jak fluorek siarki [trifluorek morfolinosiarki, tetrafluorek siarki (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluorek dietyloaminosiarki (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifluorek fenylosiarki (j. Am. Chem. Soc., 84,3058 (1962)], jak tetrafluorek selenu (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) lub jak tetrafluorofenylofosforan (Tet. Let., 907 (1973), w rozpuszczalniku organicznym takim jak rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, dichloroetan) w temperaturze zawartej między -30 a +30°C.
W przypadku dehydratacji stosuje się dowolną znaną metodę dehydratacji alkoholi, która nie zmienia reszty cząsteczki. W szczególności dehydratację przeprowadza się w środowisku kwaśnym, na przykład przez działanie kwasu sulfonowego (kwasu p-toluenosulfonowego ...), kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, pięciotlenku fosforu lub tlenku glinu lub przez działanie mieszaniny kwas chlorowodorowy-kwas octowy lub kwas bromowodorowy-kwas octowy, w temperaturze zawartej między 25°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
172 754
Kwasy o wzorze ogólnym (II) mogą być otrzymane według metod opisanych w dalszej części opisu w przykładach, według metod opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 429 366 lub przez analogię ze znanymi metodami.
Pochodna perhydroizoindolu o wzorze ogólnym (III), w której R4 i R5 tworzą razem wiązanie może być otrzymana przez odwodnienie odpowiedniej pochodnej perhydroizoindolu, w której R4 oznacza rodnik hydroksylowy a R5 oznacza atom wodoru.
Reakcję przeprowadza się w warunkach opisanych poprzednio dla wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym (I), w którym R4 i R5 tworzą razem wiązanie, wychodząc z odpowiedniej pochodnej perhydroizoindolu. w której R4 oznacza rodnik hydroksylowy a R5 oznacza atom wodoru.
Pochodna izoindolu o wzorze ogólnym (III), w której R4 oznacza atom fluoru a R5 oznacza atom wodoru może być otrzymana przez fluorowanie pochodnej izoindolu o wzorze ogólnym:
w którym R i R3 są zdefiniowane tak jak poprzednio, R6 oznacza rodnik zabezpieczający, R4 oznacza rodnik hydroksylowy a R5 oznacza atom wodoru, a następnie eliminację rodnika zabezpieczającego R6.
Rodnik zabezpieczający R6 może być dowolną grupą zabezpieczającą grupę aminową, która będzie zgodna z reakcją i której wprowadzenie oraz eliminacja^ nie zmienią reszty cząsteczki. Przykładowo można wymienić grupy alkiloksykarbonylowe, benzyloksykarbonylową, ewentualnie podstawioną benzylową, formylową, chloroacetylową, trichloroacetylową, trifluoroacetylową, winyloksykarbonylową, fenoksykarbonylową, 1-chloroetoksykarbonylową lub chlorokarbonylową.
Gdy zamierza się otrzymać pochodną fluorową perhydroizoindolu o wzorze ogólnym (III), fluorowanie przeprowadza się w warunkach opisanych poprzednio dla fluorowania pochodnej o wzorze ogólnym (I), w której R4 oznacza rodnik hydroksylowy, w temperaturze zawartej między -30 a +30°Ć.
Późniejszą eliminację rodnika zabezpieczającego R6 przeprowadza się typowymi metodami. W szczególności są to metody opisane przez T.W. Greene, A. Wiley i przez McOmie w pozycjach literaturowych cytowanych poprzednio.
Nowe pochodne izoindolu o wzorze ogólnym (I) mogą być w razie potrzeby oczyszczane metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
Nowe pochodne o wzorze ogólnym (I), w którym symbol Ri zawiera podstawniki alkiloaminowe mogą być przekształcone w sole addycyjne z kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami można wymienić sole utworzone z kwasami mineralnymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izetioniany lub z podstawionymi pochodnymi tych związków).
Nowe pochodne izoindolu według wynalazku, które antagonizują działanie substancji P, znajdują zastosowanie w analgezji, w leczeniu stanów zapalnych w astmie, alergii, działają na ośrodkowy układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy, jako środki przeciwskurczowe, lubjako środki działające na układ immunologiczny, jak również do symulacji wydzielania łez.
W istocie, produkty według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów substancji P w dawkach zawartych między 10 a 1000 nM zgodnie z technikami zaadaptowanymi przez D.G. Payan i współpr., J. of Immunology, 133 (6), 3260-5 (1984): Stereospecific receptors for
172 754 substarcn P on cultured human IM-9 lymphoblasts oraz przez McPherson i współpr., J. PhαrRαczl. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of rneioligand binding nxperiRnnts.
Ponadto wykazano, że efekt antagonistncany na substancję P wywierają różne produkty. Przy użyciu techniki opisanej przez S. Rosell i współpr., Substandn P, Ed. U.S. Von Euler i B. Pernow, Raven Pss, New York (1977), strony 83 do 88, badane produkty w stężeniach od 6 do 1000 nM wykazują działanie antagonizujące skurcz jelit u świnki morskiej indukowany przez septyd.
Widmo jest, że substancja P jest zaangażowana w pewną liczbę stanów patαlogicznndh:
-Agonists and Antagonists of substance P, A.S. Dutta, Drugs of the future, 12 (8), 782 (1987);
- S^iance P and pain: an updating, J.L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);
- Substancje P in inflamRatory reactions and pain, S. Rosell, Actul. Chem. Ther., 12uiru serie, 249(1985)
- Effects of Neurzpeptides on P^duc^on of Inflammatorn Cytokines by Hyman Monocytes, M. Lotz i współpr., Science, 241, 1218 (1988).
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 do 11 (1987);
- Substandn P in Human Essential Hnρnrtensizn, J. Cardiovascular Pharmaczlogy, 10 (suppl. 12), 5172(1987).
Badanie niektórych pochodnych inoindolu o wzorze ogólnym (I) w technice A. Saria i współpr., Arch. Pharmaczl., 324 212-218 (1983) zaadaptowanej do świnki morskiej pozwoliły wykazać wpływ hamujący na zwiększenie prznnikalnzści kapilar wywierany przez septyd (agonista substancji P), co ezwzeai czynności przeciwzapalnej:
| Badany produkt | ED50 |
| Przykład 1 | 0,04 mg/kg i v. 3,5 mg/kg p o. |
Iniekcja substancji P zwierzęciu wywołuje hipotensję. Produkty badane techniką C.A. Maggi i współpr., J. Autonom. Pharmac., 7, 11-32 (1987) wykazują w stosunku do tej hipotensji u świnki morskiej efekt antagznistndany. Oznaczono dawkę ED50, która zmniejsza o 50% hipotercję indukowaną przez iniekcję i.v. 250 ng/kg substancji P.
| Produkt o wzorze ogólnym (I) | ED 50 mg/kg i v g |
| Przykład 1 | 0,15 |
Iniekcja substancji P prowokuje u zwierzęcia skurcz oskrzeli. Zwężenie oskrzeli indukowane in vivo u świnki morskiej przez iniekcję substancji P lub selektywnego agonisty substancji [Pro9] substancji P badano techniką H. Konzett i R. Rosseier, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Zwężenie to jest hamowane przez iniekcję produktu według wynalazku, co dowodzi czynności praeciwastmαtnczrej. Oznaczono ED50, dawkę zmniejszającą o 50% skurcz oskrzeli indukowany przez pg/kg i.v. [Pro9] substancji P. W tej technice ED50 produktu z przykładu 1 wynosi 0,7 mg/kg i.v..
Z drugiej strony w teście bólu z formaliną na śwince morskiej produkt z przykładu 1 podawany drogą doustną 1 godzinę po teście wykazywał ED50 równą 11 mg/kg.
Wreszcie pochodne iaoindolu według wynalazku nie wykazują toksyczności, okazały się nietoksyczne u myszy przy podaniu drogą dożylną w dawce 10 mg/kg lub drogą podskórną w dawce 40 mg/kg.
Szczególnie interesujące są produkty o wzorze ogólnym (I) dla których:
- symbole R są identyczne i oznaczają rodniki fenylowe,
- symbol R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiele rodmków αlkilokzylownch lub eialkilzaRinowndh, naftylowy, tienylzwn, irezlilzwy, nylu, '172-754
- symbol R2 oznacza atom wodoru ' lub rodnik hydroksylowy lub alkilowy,
- symbol R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierający 1 lub 2 atomy węgla, a
- symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R5 oznacza atom wodoru albo też
- symbole R4 i R5 oznaczają rodniki hydroksylowe, albo też
- symbole R4 i R5 tworzą razem wiązanie.
A spośród tych produktów szczególnie- korzystne są:
7.7- difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[2-(2-metoksyfenylo)propionylo]perhydroizoindol-4-ol;
7.7- difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[2-(2-metoksyfenylo)propionylo]perhydroizoindol4,5-diol;
7.7- difenylo-4'(2-mel^oksyienylc^)-2-t2-(2-hydroksylcnylo)-acetylo]pe'rhydroizoindol-4-ol;
7.7- difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-(3-indoliloacetylo)-perhydroizoindol-4,5-diol;
7.7- difenylc-4-(2-metoksyfcnylo)-2-[2-(2-mctoksyfcnylc)acetylo]pcrhydrcizcindol-4-ol;
7.7- difenylc-4-(2-mctoksyfcnylo)-2-[2-(2-hydroksyfcnylo)-propionylo]pcrhydroizoindol--4-ol; w formie racemicznej, w formach sterccizcmerycznych cytowanych poprzednio lub w formie mieszaniny.
Produkt o wzorze ogólnym (I)lub jego sól, jeśli istnieje, ewentualnie w połączeniu z dowolnym innym produktem dopuszczalnym farmaceutycznie, który może być obojętny lub czynny fizjologicznie może być składnikiem kompozycji farmaceutycznych stosowanych drogą pozajelitową, doustną, podjęzykową, doodbytniczą, miejscową, oczną, donosową lub w postaci aerozolu płucnego.
Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego, które mogą być stosowane w szczególności w postaci perfuzji są korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, estry organiczne do iniekcji, na przykład oleinian etylu lub inne dogodne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze, w szczególności środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizatory. Wyjaławianie można prowadzić kilkoma sposobami, na przykład przez aseptyczną filtrację, wprowadzając do kompozycji środki wyjaławiające, przez napromieniowanie lub przez ogrzewanie. Mogą być one również otrzymane w postaci jałowych kompozycji stałych, które mogą być rozpuszczane w momencie stosowania w jałowym ośrodku do iniekcji.
Kompozycje do podawania doodbytniczego mają postać czopków lub kapsułek doodbytniczych, które poza produktem czynnym zawierają środki pomocnicze, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
Jako kompozycje stałe do podawania doustnego mogą być wykorzystane tabletki, pigułki, proszki lub granulki. W kompozycjach tych produkt aktywny według wynalazku (ewentualnie w połączeniu z innym produktem dopuszczalnym farmaceutycznie) jest zmieszany z jednym lub wieloma rozcieńczalnikami lub środkami pomocniczymi obojętnymi, takimi jak sacharoza, laktoza lub amidon. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środek smarujący, taki jak stearynian magnezu.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować dopuszczalne farmaceutycznie emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierające rozcieńczalniki obojętne, takie jak woda lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład produkty zmiękczające, środki słodzące lub środki zapachowe.
Kompozycjami do podawania miejscowego mogą być naprzykład kremy, maści lub płyny do przemywania.
Kompozycjami-o podawania ocznego mogą być krople.
Kompozycjami do podawania donosowego mogą być roztwory lub proszki dopuszczalne farmaceutycznie przeznaczone do wkraplania lub rozpylania.
Kompozycjami mogą być również aerozole. Kompozycje do stosowania w postaci aerozoli ciekłych mogą być stabilnymi roztworami jałowymi lub kompozycjami stałymi rozpuszczanymi w momencie stosowania w jałowej wodzie pozbawionej pirogenów, surowicy lub dowolnym
172 754 innym dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku. Przy stosowaniu w postaci aerozoli suchych, przeznaczonych do bezpośrednich inhalacji, składnik czynny jest subtelnie rozdrobniony i połączony z rozcieńczalnikiem lub stałym nośnikiem rozpuszczalnym w wodzie o granulometrii 30 do 80 pm, na przykład dekstranem, mannitolem lub laktozą.
W medycynie ludzkiej produkty według wynalazku mogą być w szczególności wykorzystane w leczeniu bólów pochodzenia urazowego, pochirurgicznych, menstruacyjnych, bólów głowy, bólów naczyń twarzy (ból typu cluster) oraz w leczeniu migren. Nowe pochodne izoindolu znajdują również zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych w reumatologii, w leczeniu artretyzmu reumatoidalnego oraz w zaburzeniach związanych z rozregulowaniem układu immunologicznego, w leczeniu stanów zapalnych w dermatologii, takich jak łuszczyca, opryszczka, pokrzywki, egzemy, fotodermatozy, oparzenia oraz w stanach zapalnych zębowych lub ocznych oraz w dziedzinie wydzielania łez; znajdują również zastosowanie w leczeniu objawów spastycznych, bóli i stanów zapalnych dróg trawiennych (owrzodzenia jelita, zespół drażliwego jelita, choroba Crohn'a), dróg moczowych (wzmożenie odruchów układu moczowego, zapalenie pęcherza) oraz dróg oddechowych (astma, hipersekrecja oskrzelowa, przewlekłe zapalenie oskrzeli, katar). Produkty według wynalazku mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, w leczeniu chorób zapalnych i/lub autoimmunologicznych i/lub demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego i/lub obwodowego (stwardnienie rozsiane, zespół Guillain-Barre'a, encefalopatie pochodzenia wirusowego...), w zespołach neurologicznych związanych z wylewami plazmatycznymi (obrzęk rdzenia kręgowego, obrzęk mózgu...) związanych z uszkodzeniem bariery krew-mózg lub we wszelkich neurologicznych zespołach spastycznych (leczenie rozluźniające mięśnie). Produkty według wynalazku mogą być wykorzystane w leczeniu lęku, psychoz, schizofrenii lub leczeniu chorób sercowo-naczyniowych takich jak niedociśnienie. Innym zastosowaniem może być również leczenie chorób ginekologicznych, leczenie chorób spowodowanych złą regulacją wzrostu (karłowatość, niedostateczny rozwój w wyniku przewlekłych chorób wieku dziecięcego, osteoporoza, rozwój przeszczepów).
Dawki zależą od żądanego efektu oraz trwania leczenia. Dla dorosłych są one generalnie zawarte między 0,25 a 1500 mg dziennie w dawkach podzielonych.
Generalnie dawkowanie leku ustali lekarz, który ustali najbardziej odpowiednią dawkę zależnie od wieku, wagi i wszelkich innych czynników właściwych dla osoby leczonej.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu zilustrowania wynalazku bez ograniczania go w jakikolwiek sposób.
W poniższych przykładach widma protonowe NMR wykonano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku; przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm.
Przykład 1.Do zawiesiny 0,8 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2metoksyfenylo)perhydroizoinadol-4-olu w 60 cm3 suchego dichlorometanu dodaje się 0,025 g 1-hydroksybenzotriazolu, 0,38 g kwasu (S)-2-(2-metoksyfenylo)propionowego, 0,32 cm3 diizopropyloetyloaminy, po czym ochładza roztwór do +5°C i dodaje szybko zawiesinę 0,43 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w 10 cm3 suchego temperaturze pokojowej, przemywa 20 cm wody, następnie przemywa 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu (dwa razy), suszy nad siarczanem magnezu, i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck'a (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2,8 cm, wysokość 20 cm), eluując pod ciśnieniem azotu 0,5 102kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje o objętości 25 cm 3. Frakcje od 9 do 15 łączy się, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się w mieszaninie acetonitrylu i eteru di izopropyl owego. Otrzymuje się 0,17 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2metoksyfenylo)-2-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)propionylo]perhydroizoindol-4-olu w formie białych kryształów topiących się w 244°C.
172 754
Chlorowodorek (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-meto,ksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu można otrzymać w następujący sposób:
Do roztworu 7,63 g (3aS,4S,7aS)©,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu w 66 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 100 cm3 5,2 N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa się acetonitrylem, odciska i suszy. Otrzymuje się 4,88 chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w formie białych kryształów, topiących się w 271°C (blok Maquenne).
- (3aS,4S,7aS)-7,7<lifenyyo-4-(2-metoksyTciiybo)-24ertbutoksyLarbonylopcrhydroi/oind ol-4-ol można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4onu i 31,6 g bezwodnego chlorku ceru w 250 cm suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę bromku 2-metoksyfenylomagneżowego (przygotowanego z 75,3 g (2-bromoanizolu i 9,8 g magnezu) w 100 cm3 suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, działa 400 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 200 cm3 octanu etylu, przemywa 300 cm3 wody (dwa razy), a następnie 300 cm- nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck'a (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 5,8 cm, wysokość 26,5 cm), eluując pod ciśnieniem azotu 0,5- 102 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje o objętości 1(0) cm3. Frakcje od 9 do 29 łączy się, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). O.trzymuje się 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-tertbutoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J=14, 1H, H ekwatorialne -CH2- w pozycji 5); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H ekwatorialne -CH2- w pozycji 6); 2,34 (td, J=14 i 2,5 1H, H aksjalne -CH2- w pozycji 5); 3,07 (td, J=14 i 2,5, H aksjalne -CH2- w pozycji 6)i 3,49 (s, 3H, -OCH3); 2,6 do 3,6) (mt, drugie H -CH2-1 -CH); 6,85 do 7,7 (mt, 14H, aromatyka).
(3aS,7aS)-7,7-d1fenylo-2-tert-butJdsykarbJnyloserhydrolzo1ndol-4-on można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 80 g chlorowodorku (3aS,7aS)-7,7-difenyloperhydro1/oindol-4-onu w 400 cm3 suchego diahlorometanu dodaje się w temperatarze pokojowej mieszając 34,3 cm3 trietyl oaminy,
58,6 g węglanu di-tert-butylu, a następnie 2,98 g 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyj5ą miesza się przez 24 godziny ww tompor8tur/o pokojowej, następnie przemywa 100 cm3 wodnego roztworu kw^su cytzyno wege, następnie 100 cm3 wodnego roztwoni wodorowęglanu sodu, następnie 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarc^^m magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otr/ymuje się 106,5 g (3sS,7aS)-7,7-difenylo-2-tort-butodsykarbonyloserhydroi/oin3ol-4-one w formie pomarańczowego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO dó): 1,4 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,11 (td, J=15 Hz i 7,5, 1H, H aksjalne -CH2- w pozycji 5); 2,3 (dt, J=15 i 3,5,1H, H edwstorislne -CH2- w pozycji 5); 2,75 do 2,9 (mt, 4H, -CH2- w pozycji 6 i -CH2- w pJ/ycj, 1); 3,26 (dd, J=7,5 i 7, 1H, -CH w pozycji 3a);
3,35 (dd, J=11 i Ί, 1H, 1H -CH6- w pozywj p 3h 3,97 (mt, 1H, -CH w pozycji 7a); 4J (dl, J=11, 1H, drugie H -CH2- w pozycji 3); 7,1 do 7,7 (mt, 10H, aromatyczne).
Chlorowodorek (3aS,ΊaS)-7,7-31fe5yloporhy3roi/oi53ol-4-o5e można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 20 g chlorowodorku (3aRS,ΊaRS)-7,7-dife5yloserhydruizoi5dol-4-onu w 250 cm3 o^wiu etylu dodaje się; powoli, mieszając, 50 cm3 4N wodnego roztworu wo3oooJlende sodu; mieszanie kontynuuje się aż do zaniknięcia wyjściowego produktu. Roztwór organiczny przemywa się 100 cm3 wody destylowanej, 100 cm3 nasyconego wodnego ro/twore chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się mieszając roztwór 9,3 g kwasu D-(-j-migdałuwodo w 50 cm3 octanu etylu. Utworzone kryształy
172 754 odsącza się, przemywa 50 cm3 octanu etylu (dwa razy) i suszy. Kryształy przenosi się do roztworu w 220 cm3 acetonitrylu i 60 cm 3 wody destylowanej, mieszaninę utrzymuje się we wrzeniu mieszając przez 15 minut; utworzone kryształ odsącza się i ponownie krystalizuje w mieszaninie 100 cm3 acetonitrylu i 35 cm3 wody destylowanej. Otrzymuje się 6,4 g D-migdalanu (3aS,7aS)-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu.
Do 6,4 g (D-migdalanu (3aS,7aS)-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w roztworze w 100 cm3 octanu etylu dodaje się 50 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu; mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturzy pokojowej aż do zniknięciy produktu wyjściowego; roztwór organiczny przemywa się 50 cm wody destylowanej, 50 ot nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, i sączy; mieszaninę zakwasza się przez dodanie mieszając 2 cm3 9N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu; otrzymane kryształy odsącza się, przemywa octanem etylu, następnie eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje się 4,24 g chlorowodorku (3aS,7aS)-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w postaci białych kryształów, topiących się w 270°C z rozkładem.
Kwas (S)-2-(2-metoksyfenylo)propionowy można otrzymać, przez analogię z metodami opisanymi przez D.A. Evans i współpr., Tetrahedron, 44, 5525 (1988), według następującego sposobu postępowania:
Do ochłodzonego do +5°C roztworu 4,1 g (4S,5S)-4-metylo-5-fenylo-3-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)propionylo]oksazolidyn-2-onu w 60 cm3 tetrahydrofuranu i 30 cm3 dodaje się 1,52 g wodorotlenku litu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 3 godziny, potem doprowadza do temperatury pokojowej, dodaje octan etylu, dekantuje, zakwasza fazę wodną 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, ekstrahuje octanem etylu, suszy fazę organiczną nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną substancję stałą rekrystalizuje się w heksanie, odsącza i suszy. Otrzymuje się 0,4 g kwasu (S)-2-f2-metoksyfenylo)propionowego w postaci białych kryształów, topiących się w 102°C. [a]D20 = +84,6° (c=1; CHCl3).
(4S,5S)-4-metylo-5-fenylo-3-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)-propionylo]oksazolidyn-2-on można otrzymać w następujący sposób:
Do ochłodzonego do -50°C roztworu 10 g b4S,5S)-4-mątylo-5-fąnylo-3-[(-metOkSyjąny lo^cetylojoksazolidyn- 2-onu w 150 cmu tetrahydrofuranu dodaje się 19,1 g 1,1,1,3,3,3heksamątylodisilazanianu sodu, miesza przez 45 minut w tej temperasurze, następnie dodaje 7,72 cm3 jodku metylu. M ieszaninę reakcyjną nuesza się n astępnie w temperaturze pokojowej prz2z 15 godziu, następnie rozcieńcz a octanem etylu, przemywę 50 c m3 wody, następnś 50 cm3 nasyc onego wodnago roztworu chlorku sodu, suszy nad siaęazanem ma^ezu i zatęża do srcha pod zmnigjszonym cenieniem (2,7 kPa) . Otuzymaną pozostatość kmystalizuje się z eteru lzaprapylowego, sączy i suszy. Onzymuje si<) 4,2 g (5S,5Sr-4-meśylo-5-fenylOja-[(S)-2-(2-mejoksyjąnylotpropionyl o]oksśzolideę-2sonu w postaci białego osedu.
(4s,5Sl-4-metęlo-5-fenylo-a-[(2-metoksyjąnyto)aaetylo]oksazolidyn-2-on można otrzymać w nas^p^ący sposó-:
Do zawiesiny E8D g wodorku sodu (80% dyspersja w wazelinie) w 200 cm 3 ^ctego tetrahydrofuranu dędej8 s ię w temperaturze pokojowej 9 38 g kwśśa 2-mątoosyfen ymoctowego. Zawiesinę tę ochładza się do -30OC, dodpje 7,77 cmi3 chlowku pirn/mloilu, następnie dodaje ochłodzony do -78śC roztw ór otrzymany przez dodawanie 35,227 c m3 1,6 M roztworu b^lonte w heksanie do aahłatłeanągo do -78OC roętoora 10 g (oS,aS)-4-mety)o-5-jenylooksoaahdęnt2-onu w h00 cm3 ouche^ letąahydaofuran u.Miasaani nę ątęlana «ο 45 rnmm w -3(^0, następnie dapra7vadzś do tempesaturę porąSewąj, dodaje 200 cm3 oasęaaoeg5 wadoe go roztworu chl orku amonu, następntą 500 cni octanu etylue po zyekantawaniu fazę organiczną pozemęwa się dwa ruzy 100 cm3 wedę, następnie dwa razy 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku śadu, suszy nad siarczanem magoyeu i zztęża do sucha pod zmoietszanęm clśnieoiam (2,7 kPa). Pozostato^ chromatog)a5uśe się na kolumnie z żelem kreąmiaokowęm (granulametria 0,04-0 ,06 mm, średnica 4,8 om, wysokość 36 cm), eluu^c pod ciśoi5olem azotu 0,6-102 kPa mi eszminą cęklo7eknoou i octanu ątęlu (85/15 , 5śs tępnie 80^0 objętaśa)owo) i ebieeejąc frakcie o ob^tośi 50 cm. Dakoje od 14yo 31 rąeay oię, pp czym zatę^ dosuc^pid
172 754 zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 13,6 g (4S,5S)-4-metylo-5-fenylo-3-(2metoksyfenyloacetylo)oksazolidyn-2-onu w postaci żółtego oleju.
Przykład 2. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 1 i wychodząc z 0,68 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metylofenylo)perhydroizoindol-4-olu i 0,28 cm3 chlorku fenyloacetylu otrzymuje się 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-2-fenyloacetylo4-(2-metylofenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów topiących się w 208°C.
Chlorowodorek (3aS,4S.7aS)-7.7-difenylo-4-(2-metylofenYlo)perhydroi/.oindol-4-olu można otrzymać w następujący sposób:
Postępując według przykładu 1 i wychodząc z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metylofenylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu otrzymuje się 0,68 g chlorowodorku (3aS.4S.7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metylofenylo)perhydroi/oindol-4-olu.
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1). 3325, 3100-3000, 30002850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metylofenylo)-4-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-ol można otrzymać w następujący sposób:
Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 1 i wychodząc z 3 g (3aS,7aS)7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroi/oindol-4-onu i zawiesiny bromku 2-metylofenylomagnezowego (przygotowanego z 4,6 cm3 2-bromotoluenu i 0,93 g magnezu w 15 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu) otrzymuje się 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-2-tertbutoksykarbonylo-4-(2-metylofenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci oleju, który w tej postaci stosuje się w następnym etapie.
Przykład 3. Do zawiesiny 1,1 g chlorowodorku (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-4-(2metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w 25 cm 3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,35 cm- trietyloaminy, następnie 0,33 cmJ chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się 24 godziny w- tej temperaturze, rozcieńcza 200 cm3 dichlorometanu, przemywa 100 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 100 cm3 wody (dwa razy), następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 22 cm), eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (55/45 objętościowo) i zbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje od 11 do 18 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość krystalizuje się z 70 cm3 acetonitrylu, kryształy sączy się i suszy. Otrzymuje się 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-2fenyloacetylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroi/oindol-4-olu w postaci białego osadu. Widmo protonowe nMr (DMSO d6): 1,5 (dmt, J=14, 1H, 1H, ekwatorialne z
-CH2- w pozycji 5); 2,26 (dmt, J=14, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6); 2,31 (td, J= 14 i 3, 1H, H aksjalne -CH2- w pozycji 5); 2,85 (mt, 1H, -CH< w pozycji 3a); 3,02 (td, J=14 i 2,5, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 3,2 do 3,6 (mf, -CH2- i CH<); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 6,8 do 7,6 (mt, 19 H aromatyc/nych).Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3100-3000, 3000-2850,2840,1640, 1600, 1580,1495,1450,1245, 1030,750, 720, 700.
Chlorowodorek(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4olu można otrzymać w następujący sposób:
Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 1 i wychodząc z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4olu otrzymuje się 1,77 g chlorowodorku (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,55 (d szeroki, J=14, 1H, H ekwatorialne z -CH2w pozycji 5); 2,34 (td, J=14 i 2,5, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 2,37 (d szeroki, J=14, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6); 2,52 (mt, 1H z -CH2- w pozycji 1); 2,93 (td, J=14 i 2,5, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 3 do 3,3 (mt, 3H, -CH2- w pozycji 3 i drugie H z -CH2w pozycji 1; 3,42 (s, 3H, -OCH3); 3,4 do 3,7 (mt, 2H, -CH< w pozycji 3a 1 7a); 5,3 (mf szeroki, 1H, -Oh); 6,8 do 7,7 (mt, 14H aromatycznych).
172 754 (3aRS,‘4RS,7iiRis)^7,7^(^dtfein^'l<^^^2.^ł^(ert.-bLitt^^oksykarbonylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroi zoindol-4-ol można otrzymać w następujący sposób:
Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 1 i wychodząc z 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-onu, 1,73 g bezwodnego chlorku ceru i zawiesiny bromku 2-metoksyfenylomagnezowego (otrzymanego z 6,57 g
2-bromoanizolu i 0,84 g magnezu) otrzymuje się 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tertbutoksykarbonylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 1,3 i 1,35 (mt, 1H, 1H, z -CH2- w pozycji 5); 2,15 do 2,4 (mt, 2H, drugie H z -CH2- w pozycji 5 i 1H z -CH2- w pozycji 6); 2,5 do 3,6 (mt, -CH2- i -CH<); 3,35 i 3,39 (2s, 3H, -OCH3); 4,68 i 4,72 (2s, 1H, -OH); 6,8 do 7,7 (mt, 14H aromatycznych).
(3aRS.7aRiS)-7.7-^i^lifieiyvlo-2-tert-butoksykarbonYloperhydroizoindol-4-on można otrzymać w następujący sposób:
Do zawiesiny 10 g chlorowodorku (3aRS,7aRS)-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w 50 cm3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej mieszając 4,3 cm3 trietyloaminy, 7,4 g węglanu di-tert-butylu, następnie 0,37 g 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, przemywa 150 cm3 wodnego roztworu kwasu cytrynowego, następnie 100 cm3 wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 100 cm 3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 11 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-onu w postaci kremowego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J= 14 i 6, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 2,28 (dmt, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5); 2,7 do 2,85 (mt, 4H, -CH2- w pozycji 1 i -CH2-W pozycji 6); 3,27 (mt, 2H, -CH< w pozycji 3a i 1H z -CH2w pozycji 3); 3,9 do 4,05 (mt, 2H, -CH< w pozycji 7a i drugie H z -CH2- w pozycji 3); 7,1 do 7,7 (mt, 10H aromatycznych).
Przykład 4. Do zawiesiny 0,8. g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w 80 cm suchego dichlorometanu dodaje się 0,025 g 1hydroksybenzotriazolu, 0,27 cm3 kwasu (S)-2-fenylopropanowego, 0,32 cm3 diizopropyloetyloaminy, następnie roztwór ten chłodzi się do +5°C i szybko dodaje zawiesinę 0,43 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w 10 cm3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę Reakcyjną miesza się 2 godziny w +5°C, 18 godzin w temperaturze pokojowej, przemywa 20 cmJ wody, następnie przemywa 20 cm 3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu (dwa razy), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2,8 cm, wysokość 20 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 - 102kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (65/35 objętościowo) i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje od 6 do 12 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozciera się w eterze diizopropylowym. Otrzymuje się 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7.7-di('enylo-4-(2-metoksyf'enylo)-2-[(S)-2-tcnyloprOpionylojperhiydiio)izoiiidol4-olu w postaci białych kryształów, topiących się z rozkładem w 128°C.
Przykład 5. Do zawiesiny 0,75 g chlorowodorku (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w 60 cm 3 suchego dichlorometanu dodaje się 0,024 g 1 -hydroksybenzotriazolu, 0,33 g kwasu (S)-2-acetyloksy-2-fenylooctowego. następnie ochładza się ten roztwór do 5°C i szybko dodaję zawiesinę 0,4 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w 20 cm3 suchego dichlorometanu, następnie roztwór 0,63 cm3 diizopropyloetyloaminy w 20 cin suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się 2 godziny w 5°C, 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńcza 120 ου dichlorometanu, przemywa 100 cm3 wody, następnie 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (grariujometria 0,04-0,06 mm, średnica 2,5 cm wysokość 39 cm), eluuje pod ciśnieniem 0,5· 102kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje od 6 do 10
172 754 łączy się, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylc-4-(2-mctoksyfenylo)-2-[(S)-2-acetyloksy-2-fcnyloacetylc]pcrhydrcizo^doM-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów: 1,25 (dmt, J= 14, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5); 1,4 (dmt, J=14, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5); 2,01 (s, 3H, -OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, H z -CH2- w pozycji 5 i 1H z -CH2- w pozycji 6); 2,65 do 3,6 (mt, -CH2- i -CH<); 3,22 (s, 3H, -OCH3); 4,38 (s, OH jednego rotameru); 4,86 (s, OH drugiego rotameru); 5,66 (s, -CO-CH-O jednego rotameru); 5,88 (s, -CO-CH-O drugiego rotameru); 6,6 do 7,6 (mt, 19H aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm'1): 3400, 3100-3000, 30002850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050,755,700.
Do roztworu 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(S)-2-acetyloksy2-fenylcacctylo]perhydroizoindol-4-olu w 30 cm^ etanolu dodaje się 1,4 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, następnie 10 cm3 wody. Mieszaninę reakcyjną trzyma się we wrzeniu przez 1 godzinę, zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), dodaje się 50 cm3 wody a następnie 1,5 cm3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje 40 cm3 octanu etylu (3, razy). Fazy organiczne łączy się, przemywa 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografie się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2,5 cm, wysokość 27 cm, eluując pod ciśnieniem 0,4- 102 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i zbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje od 2 do 5 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozciera się z eterem izopropylowym. Otrzymuje się 0,6 g (3aS,-4S.7a,S)^7.7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2[(S)-2-hydroksy-2-fcnyloacetylc]perhydroizoindcl-4-clu w postaci białych kryształów, topiących się w 256 ^.
Przykład 6. Postępując według przykładu 4 i wychodząc z 2,25 g chlorowodOTku ^aS^SJaSl^J-difenylo^-^-metoksyfenyloFperhy dro izoindol-d-olu i 1,25 g kwosu (S)-2 tert-butoksykarbonylcaminc-2-fcnylooctcwcgo otrzymuje się 0,35 g ^aS^SJaS^J-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(S)-2-tert-butoksykarbonyloamino-2-fenyloacetylo]perhydroizoin dol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mteszaninę rotameró w: 13 i 1,4 (2s,-C(DH3)3); 1,3 do t,87(mt, 1Hz -CH2- wpozycji 5); 2,15 do 2,45 (nut, 2H, drugie H z -CH2- w pozycyi 5 i H z -CH2- w pozycji 6); 2,7 do 3,7 (mt, -CH2- i -CH<); 3,33 2 3,4 (2s, 3H, - CH3); 4,84 i 5,11 (2s, 1 Hi z NCO -CH-N dwóch izo merów); 6,6 do 7,7 (mt, 19 H aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’):
3580, 3550-3450, 3420, 3100-300U, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
Postępując według przykładu 1 i wychodząc z 0,62 g (3aS-4S-7aS)-7-7-difenylC-4-(2a metoksyfcnylo)-2a[(S)-2-tertabutoksyParbonyloamino-2-fenyloacetylc]perhydroizoindcl-4-clU ct(zcm2je się 0,54 g chlo(owb2orpu (3aS-4S-7aS)-7,c-2fenylo-4-(2-metoPsyfcnylO)-2-l-S)c2 amino-2-fenyloaeetylc]pe(hydrcizcindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMr (DMSO d6): Obserwuje się mieszaninę miasteroizome(ów·: 1,34 i 1,53 (2 dmt, J= 14, 1H łącznie, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5 dla dwóch izomerów); 2,31 (mt5 2H, dmug ie H z -CH2- w pozycji 5 i 1Hz -CH2- w pozycji y); 2,8 do 3,7 (mt, -CH2- i -CH<1;
3,36 i 3,42 (2s, 3H, -OCHO; 4,76 i 4,91 (2s, 1H z NCO-CH-N dwóch izomeróCH; 6,6 do 7,7 (mt, 19 H aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’’):
3425, 3 100-3000, 3000-2850, 283Ο, <150-2300- 1660, 16()0, 1385- 1495, 1450, 1235, 1030, 352^31.
, 3
Przykład 7. Do roztworu 0,28 g kwasu (d-mctoksyfenylc)cetowego w 20 cm suchego dichlorometanu dodaje się 0,28 g Pa(bonylodiimidazcl2. Miesza się w temperaturze pokojowej przez r godzinę , następnie dodaje kolejno zawiesinę 0,7 g chlorowodorku (<aS-4S-7aS)c4-7-7a trifeny1opcrhydroizoindcl-4-olu w 20 cm3 suchego dichlcrcenctanu, następnie 0,48 cm) triety’
172 754 loaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńcza 1(0) cm3 dichlorometanu, przemywa 100 cm3 wody (dwa razy), następnie 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,1 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 16 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (55/45 objętościowo) i zbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje od 7 do 8 łączy się, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 16 acetonitrylu. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,3 g (3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenylo-2-(2-metoksyfenylo)acetylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 236°C.
Chlorowodorek (3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenyloperhydroizoindol-4-olu można otrzymać w następujący sposób:
Do roztworu 6,8 g (3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenylo-2-tertbutoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu w 60 cm 3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 115 cm3 6,3N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się 2 godziny w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa się acetonitrylem, sączy i suszy. Otrzymuje się 4 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenyloperhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,51 (td, J=14, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 1,72 (d, szeroki, J^l1ł, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 5); 2,34 (d szeroki, J=14, 1H, H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6) 2,42 (td, J=10, 1H z -CH2- w pozycji 1); 2,87 (td, J,14, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 2,94 (mt, 1H, -CH< w pozycji 3a), 3,05 do 3,25 (mt, 3H, drugie H z -CH2- w pozycji 1 i -CH2 w pozycji 3); 3,57 (mt, 1H, -CH< w pozycji 7a); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1 do 7,6 (mt, 15H aromatycznych); 8,9 (2mf, 1H każdy, NH+2)
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm1): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825,2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075,750,700.
(3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-ol można otrzymać w następujący sposób:
Do roztworu 11,66 g (3aS, 7aS)-7,7-difenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol4-onu w 70 cml suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę 10,78 g bromku fenylomagnezowego w 65 cm eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, trzyma we wrzeniu przez 5 godzin, następnie działa 250 ου nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 200 cni octanu etylu, przemywa 200 cm/ wody (dwa razy), następnie 200 cnr nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 5,3 cm, wysokość 31,5 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 102kPa azotu mieszaniną cykloheksan/octan etylu (90/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 23 do 48 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 5,75 g (3aS, 4S, 7aS)-4,7,7-trifenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-olu w postaci jasno-żółtego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, -CH2- w pozycji 5); 2,28 (d szeroki, J=14,1H ekwatorialne z -CH2- w pozycji 6); 2,65 (t, J=9,1H, z -CH2w pozycji 1); 2,85 (mt, 1H, -CH< w pozycji 3a); 3,05 (td, J=14 i 3,5; 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 3,25 (mt, 2H, drugie H z -CH2- w pozycji 1 i 1H -CH2 w pozycji 3); 3,4 (d, J=11, 1H, drugie H z -CH2 w pozycji 3); 3,5 (mt, 1H, -CH< w pozycji 7a); 4,4, (s, 1H, OH); 7,1 do
7,6 (mt, 15H aromatycznych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm'1): 3425, 3100-3000, 30002850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
Przykład 8. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 1,13 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-perhydroizoindol-4-olu i 0,42 g kwasu (2metoksyfenylo)octowego otrzymuje się 0,61 g (3aS- 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(2-metoksyfenylo)acetylo]perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 204°C.
172 754
Przykład 9. Postępując zgodnie z prankładnR 4, wychodząc z 0,75 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difennlo-4-(2-metzksyfernlz)-perhneroizoineol-4-olu i 0,28 g kwasu (3-metzksyfenzlo)octowngz otrzymuje się (0,54 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-eiferneo-4-(2-metoksyfennlo)-2-[(3-metoksyfnnylo)acntzlz]perhndroizoindzl-4-zlu w postaci białych kryształów, topiących się w 185°C.
Przykład 10. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,75 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-eiferylo-4-(2-Retoksyferylo)-pnrhyeroizoinezl-4-zlu i 0,28 g kwasu (4-metoksnfnnnlo)octowngo otrzymuje się 0,61 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-eifenzlo-4-(2-metokszfenylo)-2-[(4-Retokszfernlz)acetylo]perhzerziaoneol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 2110C.
Przykład 11. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,8 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7αS)-7,7-difnnylz-4-(2-metzksnfnnylo)-perhyerziaoindol-4-zlu i 0,38 g kwasu 1naftnlozctowego otrzymuje się 1,16 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-Retoksyferylo)-2-(1naftyloadntzlz)perhydrzizzindol-4-olu w postaci białego osadu, topiącego się w 225°C.
Przykład 12. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,8 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-eifenylz-4-(2-metoksyfenylz)-perhndroiaoirdol-4-olu i 0,34 g kwasu
3- tiennlozctzwngz otrzymuje się 0,53 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difennlo-4’(2-mntoksnfnnnlz)-2-[(3tienzlo)adntylo)]perhzdrzizzndol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 106°C.
Przykład 13. Do roztworu 0,44 g kwasu 3-inezlilozctowngo w 20 cm3 sucha dichlorometanu dodaje się 0,41 g karbonnlodiimidazolu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie dodaje kolejno zawiesinę chlorowodorku (3aS, 4RS, 7aRS)-7,7-difennlo-4-(2-metzksyfenzlz)purhydrzizoineol-4-olu w 25 cm ' suchego clichloroRemaii, następnie 0,7 cm3 trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rzzdinńcna 1O0cm3 dichlorometanu, przemywa 100cm3 wody (ewarony), następnie 100 cr3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i natęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografie się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merc^ (granulomntria 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 22 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 10z kPa azotu mieszaniną cykloheksanu/octan etylu (35/65 objętościowo) i zbierając frakcje po 20 cm \ Frakcje 7 i 8 łączy się i zatęża do sucha pod zmrinjsaonnm ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozciera się z eterem eiiazpropzlownm. Otrzymuje się 0,17 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7-difnrnlo-2-(3-irdzliloadetylo)-4-(2-mntzksnfnnnlo)pnrhndrzizoinezl4- olu w postaci bialepo ooddb.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,48 (d, szeroki, J= 14,5,1H, H nkwatzrialne z -CH2w pzancJi 5); 2,27 (d szeroki, J=14,5, 1H, H ekwatzrialrn z -CH2- w pozycji 6); 2,32 (td, J=14,5 i 2, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 3,02 (td, J=14,5 i 2, 1H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 6); 2,88 i 3,2 do 3,7 (2mt, odpowiednio 1H i 5H, -CH2- i -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s, 2H, -N-COCH2-); 6,8 do 7,6 (mt, 19H aromatycznych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3425, 3125-3000, 30002850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745,700.
Przykład 14. Do aawinsiry 0,96 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2metzksyfernlo)perhzeroiazinezl-4-olu w 25 cm 3 suchego dichlorometanu dodaje się kolejno w temperaturze pokojowej Rinszająd roztwór 0,43 g chlorku 2-(3-ireolilo)-2-okszadetnlu w 20 cm3 suchego dichlorometanu, następnie roztwór 0,6 cm 3 trietnlzaRiry w 5 cm3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w tej temperaturze, następnie rozcieńcza 200 cm1 dichlorometanu, przemywa 100 cmJ 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, następnie 50 cm' nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i aαtęża do sucha pod zmniejszonym ciśnienieR (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulzmntria 0,04-0,06 mm, średnica 2,5 cm, wysokość 31 cm), eluując pod ciśnieniem 0,4 · 10z kPa azotu mieszaniną 1,2-didhlzroetonu i metanolu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 15 cma Frakcje 2 do 9 łączy się i' zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnienieR (2,7 kPa). Otrzymuje się 1,15 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-eiferzlo-2-[2-okso-2-(3-ineolilo)acntylz]-4-(2-RetokjnfnrzIo)perhneroiaoirdol-4-olu w postaci pomarańczowego osaeu.Wiemo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3400, 3250,3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
172 754
Do roztworu 1,1 g(3aS,4S,7aS)-Ί,7-d1fonylu-2-[(RS)-2okso-2-(3-l53ol1lo)aeetylo]-4-(2motuksdfe5ylo)serhy3roizoi53ol-4-ole w 35 cm3 etanolu dodaje się w temperaturze pokojowej mieszając 0,38 g bromowodorku sodu. Mies/a5i5ę reakcyjną miesza się przez 4 godziny w tej temperaturze, następnie działa 2 cm 3 kwasu octowego i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość ruzpeszc/a się w 100 cm3 octanu etylu, fazę organiczną przemywa 50 cm3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 50 cm3, następnie 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarc/a5om magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulomotria 0,04-0,06 mm, średnia 2,8 cm, wysokość 27 cm), eluując pod ciśnieniem 0,4 · 102 kPa azotu mieszaniną 1,2-dichloroetanu i metanolu (96/4 objętościowo) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 17 do 31 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozciera się z eterem diizopropylowym. Otrzymuje się 0,45 g (3aS, 4S, ΊaS)-Ί,Ί-dife5ylu-2-[(RS)-2-hy3roksy-2-(3-in3ulllu)acotylo]-4-(2-motoksyfenylo)serhddroizoi5dol-4-ulu w postaci pomarańczowego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę izomerów i rotamerów: 1,4 (mt, 1H, H okwaturial5o z -CH2-W pozycji 5); 2,3 (mt, 2H, H aksjalne z -CH2- w pozycji 5 i 1H z -CH2- w pozycji 6); 2,5 do 3,8 (mt, -CH2- i -CH<); 3,30-3,32-3,35 i 3,38 (4s, OcH3 różnych izomerów i rotamerów); 5-5,12-5,24 i 5,28 (4s, 1H, >N-CO-CH-O różnych izomerów i rotamerów); 6,5 do 7,8 (mt, aromatyczny).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm'1): 3420, 3125-3000, 30002850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Przykład 15. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,8 g chlorowodorku (3aS, 4S, ΊaS)-7,Ί-3ifonylu-4-(2-motoksyfonylu)-perhydroizuindol-0-ulu i 0,39 g kwasu (5-fluuro-3-l5dulilu)-octuwegu otrzymuje się 0,36 g (3aS, 4s, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(5-fluoro-3i5dolilu)acetylo]-4-(2-metoksyfenylo)perhydrui/ui5dol-0-ole w postaci białych kryształów, topiących się z rozkładem w 170°C.
Przykład 16. Postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,8 g chlorowodorku (3aS, 4S, ΊαS)-7,7-3ifenylo-4-(2-motuksyfe5ylu)-pery3roi/oi5dol-4-olu i 0,41 g kwasu (5-metoksy-3-indulilo)uctowogu otrzymuje się 0,66 g (3aS, 4S, ΊaS)-Ί,7-3ife5ylo-2-[(5-metoksy-3in3olilo)acetylo]-4-(2-metoksyfenylo)porhy3roi/oi5dol-0-olu w postaci beżowego osadu.
Widmo protonowe NmR (DMSO d6): 1,5 (d, szeroki, J=14, 1H, H okwatorial5e z -CH2w pozycji 5); 2;29 (d, szeroki, J= 14, 1H, H ekwatoriαl5o z -CH2- w pozycji 6); 2,35 (td, J=14 i 2,5 1H aksjalne z -CH2- w pozycji 5); 3,04 (td, J= 14 i 2,5, H aksjalne z -CH2- w po/ycji 6); 2,8 do 3,9 (mt, -CH2- i -CH<); 3,44 (s, -OCH3), 3,75 (s, NCO-CH2-); 3,89 (s, 3H, -OCH3 indolu);
6,7 do 7,7 (mt, 18H aromatycznych); 10,3 (mf, 1H, NH indolu).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm1): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850,2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025,755,700.
Przykład 17. postępując zgodnie z przykładem 4, wychodząc z 0,75 g chlorowodorku (3aS, 4S, ΊaS)-Ί,Ί-difondlo-4-(2-motuksyfe5dlu)-porhydroi/oi5dol-4-olu i 0,32 g kwasu (1 -motylo-3-1n3oliiu)-uctuwego otrzymuje się 0,56 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[( 1 -metylo3-i53olilo)acetylo]-4-(2-metuksyfo5ylu)perhy3roizui53ol-4-ole w postaci beżowego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów:. 1,42 (mt, 1H, 1H, z -CH2- w pozycji 5): 2,31 (mt, 2H, drugie H z -CH2w pozycji 5 i 1H z -CH2- w pozycji 6): 2,94 (mt, drugie H z -CH2- w pozycji 6); 2,7 do 3,6 (mt, -CH2- i -CH<); 3,37 (s, 3H, OCH3); 3,45 i 3;5 (2s, 2H, -COCI-bAr); 3,72 i 3,78 (2a, 3H, NCH3); 6,8 do 7,7 (mt, 19H aromatycznych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3400, 3125-3000, 30002850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Przykład 18. do ro/twore 4,5 g chlorowodorku (3aRS, 4RS, 5RS, ΊaRS)-7,7-31fo5ylu-4--2-metoksyfenylo)porhydroi/oindul-4,5-diule w 100 cmz dichlorometanu, ochłodzonego do 0°C dodaje się 4,2 cm 3 trietyloaminy, następnie 2,4 g chlorku kwasu (2-metoksyfendlo)uetowogu w 50 cm3 dichlorometanu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 90 minut; mieszaninę reakcyjną przemywa się 2 razy 10 emJ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod /m5iejs/unym ciśnieniem (2,7 kPa). Wykrystalizowany osad sr/o5usi się do 100 cm3
172 754 eteru diizopropylowego, następnie sączy, przemywa 50 cir nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 50 cm3 eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 4,35 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-(2-,metoksyfenylo)acetylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4,5-di olu w postaci jasno-beżowego osadu topiącego się w 278°C.
Chlorek kwasu (2-metoksyfenylo)octowego otrzymuje się wychodząc z mieszaniny 2,2 g kwasu (2-metoksyfenylo)octowego i 20 cm 3 chlorku tionylu, trzymając we wrześniu przez 30 minut. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymuje się
2,4 żółtego oleju stosowanego w stanie surowym do następnych syntez.
Chlorowodorek (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7.7ldlfenylOl4-(2-metoksyfenylo)pel rhydroizoindoM^-diolu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 5,15 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7ldlfenylo-4-(2lmetoksyfenylo)l2-tertbutoksykarbonyloperhydroizoindoM^-diolu w 25 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 25 cm3roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przemywa 20 cm3 acetonitrylu, sączy i suszy. Otrzymuje się 4,5 g chlorowodorku (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7.7-dlfenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydrolzoindolo-4,5-dlolu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C.
(3aRS, 4rS, 5RS, 7aRS)-7,7-dlfenylo-4-(2lmetoksyfenylo)l2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4,5-diol można otrzymać w sposób następujący:
Do zawiesiny 26,4 g (3aRS, 5RS, 7aRS)-5lacetoksyl7.7ldlfenylOl4-(2-metoksyfenylo)-2tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4-onu i 43,3 g bezwodnego chlorku ceru w 265 cm3 suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając zawiesinę 30,9 g bromku 2-metoksyfenylomagnezowego w 170 cm3 suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej prze 24 godziny, działa 400 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, przenosi do 1000 cmJ octanu etylu, po czym sączy przez celit. Fazę organiczną dekantuje się suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 7 cm, wysokość 55 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/10 objętościowo) i zabierając frakcje po 250 rn. Frakcje 10 do 19 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 18 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)l7,7-dlfenylOl4l(2-metoksyfenylo)-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindol-4,5-diolu w postaci białych kryształów, topiących się w 229°C.
(3aRS.5RS.7^RLS)-5-acetoksy-7,7-d(fenylo-2-tert-butoksykarbonyloperhydroizoindoll4l on można otrzymać w sposób następujący:
Do zawiesiny 19 g chlorowodorku (3aRS, 5RS, 7aRS)-5lacetoksy-7,7-difenyloperhydrolzoindol-4lonu w 200 cm3 suchego dichlorometanu wkrapla się w temperaturze zbliżonej do 5°C mieszając 46,9 cm 3 trietyloaminy, 11,8 g diwęglanu di-tert-butylu, następnie 0,3 g 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się ze 120 cm3 eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 21 g (3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetoksy-7,7-dlfenyloperhydrolzolndol-4lOnu w postaci białych kryształów, topiących się w 213°C.
Chlorowodorek (3aRS, 5RS, 7aRS)-5lacetoksy-7,7-dlfenyloperhydrolzolndol-4lOnu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 51,2 g (3aRS, 5RS, 7aRS)l5-acetoksy-7.7ldlfenylo-2-winyloksykarbonyloperhydroizoindolinA-onu w 118 dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 394 cm3 5,2 N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, następnie^zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rekrystalizuje się z 200 ot wrzącego etanolu. Otrzymuje się 13,4 g chlorowodorku (3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetyksyl7,7ldlfenyloperhydrolzolndol-4-onu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C.
172 754 (3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetoksy-7,7-difenylo-2-winyloksykarbonyloperhydroizoindolin4-on można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 58 g (3aRS, 5RS, 7aRS)(-5“acetoksy-2-ben/ylo7,7-dilen\'Ίoperhydroi/oindolin-4-onu w 580 cm 3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej mieszając 13,6 cm3 chloromrówczanu winylu. Mieszaninę reakcyjną trzyma się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez jedną godzinę, chłodzi do temperatury pokojowej i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 400 cm3 mieszaniny eteru diizopropylowego i eteru naftowego (50/50 objętościowo). Otrzymuje się 51,4 g (3aRS, 5RS, 7aRs)-5-acetoksy-7,7-difenylo-2-winyloksykarbonyloperhydroi/Oindol-4-onu w postaci żółtych kryształów, topiących się w 205-210°C.
(3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetoksy-2-benzylo-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-on można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 86 g 6-acetoksy-4,4-difenylocykloheksen-2-onu i 96 ™ N-butoksymetylo N-trimetylosililometylobenzyloaminy w 1000 cm3 dichlorometanu dodaje się 15 kropli kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, po czym dodaje 2 g węglanu sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 7 cm, wysokość 70 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (20/80 objętościowo) i zbierając frakcje po 200 cm3. Frakcje 6 do 10 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 70 g (3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetoksy-2-benzylo-7,7-difenyloperhydroizoindol-4-onu w postaci miodu (punkt topnienia poniżej 40°C).
N-Butoksymetylo N-trimetylosililometylobenzyloaminę można otrzymać według metody Y. Terao i współpr., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
6-Acetoksy-4,4-difenylocykloheksen-2-on można otrzymać metodą opisaną przez W. Oppolzera i współpr., Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).
Przykład 19. Postępując zgodnie z przykładem 18 i wychodząc z 0,5 g chlorowodorku (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-fenyloperhydroizoindol-4,5-diolu i 0,39 g kwasu (2-metoksyfenylo)octowego otrzymuje się 0,4 g (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-fenylo-2-(2-metoksyfenylo)acetyloperhydroizoindol-4,5-diolu w postaci białego osadu, topiącego się z rozkładem w 150°C.
Przykład 20. Postępując zgodnie z przykładem 1 i wychodząc z 0,5 g chlorowodorku (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-fenyloperhydroizoindol-4,5-diolu i 0,25 g kwasu (S)-2-(2metoksyfenylo)-propionowego otrzymuje się 0,52 g (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo’4-fenylo2-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)propionylo]perhydroizoindol-4,5-diolu w postaci białego osadu, topiącego się z rozkładem w 158°C.
Przykład 21. Do roztworu 0,9 g chlorowodorku (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)’7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroi/oindol-4,5-diolu, 0,4 g kwasu 3-indolilooctowego i 20 mg wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w 90 cm3 dichlorometanu, ochłodzonego do 0°C dodaje się 0,46 g 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 0,34 cm3 diizopropyloaminy. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, zakwasza 0,1N HCl, po czym przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany osad rekrystalizuje się z 10 cm3 wrzącego acetonitrylu. Otrzymuje się 0,85 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-(3-indoliloacetylo)perhydroizoindol-4,5-diolu w postaci białego osadu topiącego -się w 266°C.
Przykład 22. Do zawiesiny 0,14 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-fluoro-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindolu w 7 cm 3 suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,1 cm3 trietyloaminy, następnie 0,04 cm3- chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 'tej temperaturze przez 5 godzin, rozcieńcza 100 cm3 dichlorometanu, przemywa 40 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 40 cm3 wody, suszy nad siarczanem1 magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozcieńcza się eterem diizpopropylowym. Otrzymuje się 0,1 g
172 754 (3aS, 4S, 7aS)-7,7-yifąoęlo-4-fluora-4-(2-mątarsęfeoylo')-2-jeovlaacetyla-perhydraizoiodalu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO dó): W temperaturze rakatowet obserwuje się mieszaninę rotomąróo: 1,62 (mt, 1H, 1H z -CH2- w pozycji 5); 2 do 3,8 (mt, -CH2-1 -CH<); 3,37 i 3,42 (2s, 3H, -OCH3); 6,7 do 7,6 (mt, 19H αramαtęceoyah).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.
Chlorowodorek (3oS, 4S, 7aS)-7,7-yifenyla-4-fluoro-4-(2-metaksęfeoylo)per7ydraizomdolu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 2,07 g (3aS, 4S, 7oS)-7,7-yifenęlo-4-fluoro-4-(2-mątoksyfeoylo)-2-tąrtbutaksękorbanyloperhęyraiodolu w 20 cm3 dioksanu dodaje się w temperaturze rokatowet 20 cm3
6,3 N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Miąleooiop reakcyjną miesza się przez 3 godziny w tej temperaturze, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 40 cm3 absolutnego etanolu, kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7oS)-7,7-difenęlo-4-jluaro-4-(2-mątaksyfeoęla)perhydroizoiodalu w postaci białych kryształów, topiących się w 270°C.
^aS, 4S, 7oS)-7,7-difenylo-4-fluoro-4-(-2-metoksyfenylo)-2-tert-butoksękorbaotlopąr7ydroieaindal można otrzymać w sposób następujący:
Do ochłodzonego do 0°C roztworu 6,48 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyla-4-(2-mątaksyfąnylo)-2-tert-butaksękarbaoęlaper7ydraizaiotlol-4-alu w 70ęcm3 suchego dichlorometanu wkrapla się roztwór 4,3 cm 3 trifluorku yiątylaominosiorki w 20 cm3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 3 godziny, przemywa 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 100 crn nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i eotpża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPo). Pozostałość ahromatografute się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (gronalometrio 0,04-0,06 mm, średnico 4,8 cm, wysokość 26 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPo azotu miąszonioą cykloheksanu i octami etylu (95/5 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 ^3. Frakcje 34 do 63 łączy się i zotęża do sucho pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPo). Otrzymuje się 2,2 g (3aS, 4S, 7aS) 7,7-yijeoęla-4- fluora-4-(2-mątaksyjąnylo)-2-tąrtbutaksykarbooęloper7yyroizaindalu w postaci białego osadu.
Przykład 23. do ochłodzonego do 0°C roztworu 1,5 g chlorowodorku (3oS, 7oR)-4,4-difenęla-7-(2-metoksyfąnęla)-2,3,aa,4,a,7o-hąksohydroieoindolu w 20 α© dichlorometanu dodaje się 1,5 cm 3 metyloaminy, następnie 1,6 g chlorku kwosu (2-mątoksyfenęlooctowągo). Mieszoninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin; przemywa się miąszonioę reakcyjną dwa razy po 40 oti wody, suszy nod siorczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość ahromatagrofają się no kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnico 3,6 cm, wysokość 25 cm), eluuje pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (75/25 objętościowo) i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 14 do 28 łączy się i zotężo do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPo). Otrzymany żółty osod rekrystolizuje się z 10 cm3 cykloheksanu, otrzymując 0,38 g (3aS, 7oR)-4,4-dijąoylo-2-(2-mątaksyfenyla)oaetylo-7-(3mątoksyfenylo)-2,3,3o,4,a,7a-hąrsohydIalieoinyola w postaci beżowego osadu, topiącego się w 142°C.
Chlorowodorek (aaS,7aR)-4,4-di:enylo-7-(3-mątarsyjąoylo)-2,a,3a,4,5,7a-7ąksahyyroieoiodala można otrzymać w następujący sposób:
Roztwór 8,56 g (3aS, 4S, 7aS)-7^7-yijąoyla-4-(2-metoksyjąoylo)-2-tert-butaksykorbanyloper7ydroizoiodal-4-olu w 53 cin kwosu octowego i 30 cm3 12 N kwasu chlorowodorowego ogrzewa się do 95°C przez 45 minut, po czym ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rekrystalizuje się z 20 cm3 ocetonitrylu. Otrzymuje się 5,2 chlorowodorku (3aS, 7aR)-4,4-dijeoyla-7-(2-mątoknyfenylo)2,3,ao,4,a,7o-7eksa7yyraizoiodolu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze powyżej 300°C, wykorzystywanego w stonie surowym do następnych syntez.
172 754 (granulometria 102 kPa azotu
Przykład 24. Roztwór 1,03 g (3aS, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2’fenyloacetyloperhydroizoindol-4-olu i 0,95 g kwasu 4-metylofenylosulfonowego w 50 cm3 toluenu ogrzewa się do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 cm3 dichlorometanu, przemywa 100 cm3 4N roztworu wodnego wodorotlenku sodu (dwa razy), następnie 100 cm3 wody, następnie 100 cm3 nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck
0,04-0,06 mm, średnica 3,5, wysokość 25 cm), eluując pod ciśnieniem 0,4 · mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 5 do 8 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozciera się w eterze naftowym. Otrzymuje się 0,38 g (3aS, 7aR) 4,4-difenylo-7-(2-metoksyfenylo)-2-fenyloacetylo-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroizoindolu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO de): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 2,5 do 3,9 (mt, -CH2- i -CH<); 3,17 i 3,32 (ab J=12,5 i ab ograniczony, -COCH2Ar); 3,48 i 3,5 (2s, -OCH3); 5,87 (mt, 1H, H winylowe); 6,7 do 7,6 (mt, 19H aromatycznych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750,720,700.
Przykład 25. Postępując zgodnie z przykładem 4 ale wychodząc z 1 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)’7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-perhydroizoindol’4-olu i 0,37 kwasu fenylooctowego otrzymuje się 0,3 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-fenyloacetylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 192°C.
Przykład 26. Postępując zgodnie z przykładem 4 ale wychodząc z 1 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difehylo-4-(2-metoksyfenylo)-perhydroizoindol-4-olu i 0,48 g kwasu (2-dimetyloaminofenylo)octowego otrzymuje się 0,91 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(2dimetyloaminofenylo)acetylo]-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 207°C.
Przykład 27. Postępując zgodnie z przykładem 4 ale wychodząc z 1 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)’7,7-difenylo-4’(2-metoksyfenylo)-perhydroizoindol-4-olu i 0,48 g kwasu
3- indenylooctowego otrzymuje się 0,21 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(3-indenylo)acetylo]4- (2-metoksyfenylo)perhydroizondol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 3,35 (2a, 3H, -OCH3); 4,82 (1H, z OH); 6,1 i 6,4 (1H indenu); 6,8 do 7,6 (m, 18H fenylowych i indenowych).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3410, 3100-3000, 30002850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1485, 1450, 1460-1425, 1235, 1025, 755, 755-700.
Przykład 28. Postępując zgodnie z przykładem 4 ale wychodząc z 2 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyl'o-4-(2-metoksyfenylo)-perhydroizoindol-4-olu i 0,96 g kwasu 3-indolilooctowego otrzymuje się 2,17 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(3-indolilo)acetylo]-4(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 142°C.
Przykład 29. Postępując zgodnie z przykładem 4, ale wychodząc z 0,8 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu i 0,46 g kwasu (3-benzo[b]tienylo)octowego otrzymuje się 0,5 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(3-benzo[b]tienylo)acetylo]-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 130°C z rozkładem.
Przykład 30. postępując zgodnie z przykładem 4, ale wychodząc z 0,73 g chlorowodorku (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu 1 0,5 g kwasu (S)-2-(2-benzyloksyfenylo)propionowego otrzymuje się 0,73 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-2-[(S)-2-(2-benzyloksyfenylo)propionylo]-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindol-4-olu w postaci białego osadu.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 1,15 (2d, 3H z CH3 -CH); 3,35 (2a, 3H, -OCH3); 3,98 i 3,78 (2q, 1H z CH-CH3);
4,2 (s, 1H, z OH); 4,6 do 5 (2dd, 2H z CH2O); 6,7 do 7,6 (m, 23H aromatyczne).
172 754
Do otrzymanego poprzednio roztworu 0,73 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(S)’2-(2-ben/yloksyfenylo)propionylo]perhydroizoindol-4-olu w 20 cm 3 absolutnego etanolu dodaje się 0,005 g 10%o palladu na węglu i przepuszcza się przez mieszaninę 'reakcyjną wodór w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 2,4 cm, wysokość 20 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPa bara azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje po 30 cm '. Frakcje 3 do 8 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,2 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)-2-[(S)-2-)2-hydroksyfenylo)propionylo]perhydroizoindoI-4-olu w postaci białych kryształów, topiących się w 150°C z rozkładem.
Kwas (S)-2-(2-benzyloksyfenylo)propionowy można otrzymać w następujący sposób:
Roztwór 1,07 g (1R32S)-N-[(S)-2-(2-ben/yloksyfenylo)propionylo]kamforo-2.10-sultamu w mieszaninie 0,47 cm3 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 10 cm3 tetrahydrofuranu miesza się w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), następnie rozcieńcza 20 cm 3 wody destylowanej, ekstrahuje fazę wodną 25 cm ' dichlorometanu, następnie zakwasza 3 cm3 37% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i na końcu ekstrahuje 3 razy po 25 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymuje się 0,5 g kwasu (S)-2-(2-ben/yloksyfenylo)propionowego w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): 1,5 (d, 3H z CH3-CH); 4,18 (q, 1H z CH-CH3); 5,1 (2H z OCH2); 6,95 do 7,45 (m, 9H aromatyczne).
(1R, 2S)-N-[(S)-2-(2-benzyloksyfenylo)propionylo]kamforo-2,10-sultam można otrzymać w następujący sposób:
Do roztworu 4,1 g (1R, 2S)-N-[(2-ben/yloksyfenylo)acetylo]kamforo’2,10-sultamu w 40 cm3 tetrahydrofuranu ochłodzonego do -78°C dodaje się partiami 1,62 g tertipbutylanu potasu, następnie wkrapla do tej zawiesiny roztwór 2,63 cm 3 jodku metylu w 2 cm3 tetahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w -78°C przez 18 godzin, następnie dodaje 40 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po doprowadzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się 80 cm3 octanu etylu, przemywa fazę organiczną dwa razy 25 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria0,04-0.06 mm, średnica4 cm, wysokość 39 cm), eluując pod ciśnieniem 0,3 · 102 kPa azotu dichlorometanem i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 21 do 53 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 1,1 g (1R, 2S)-N-[(S)-2-(2-ben/yloksyfenylo)propionylo]kamforo-2,10-sultamu w postaci białych kryształów, topiących się w 131 °C.
(1R, 2S)-N-[(2-benzyloksyfenylo)acetylo]kamforo-2,10-sultam można otrzymać w następujący sposób:
Do ochłodzonego do +10OC roztworu 3,23 g (1R, 2S)-kamforo-2,10-sultamu w 16 cm3 suchego dichlorometanu wkrapla się roztwór 0,74 g wodorotlenku sodu w 20 cm3 wody destylowanej, następnie 0,03 cm ' Aliquatt336®. Następnie wkrapla się w +10°C roztwór 3,9 g chlorku (2-metoksyfenylo)acetylu w 5 cm 3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w + 10oC przez 1 godzinę, dekantuje, ekstrahuje fazę wodną 80 cm3 dichlorometanu, fazy organiczne łączy, przemywa 80 cm ' wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje sie z 15 ™ eteru dii/opropylowego. Otrzymuje się 4,1 g (1R 2S)-N-[(2-benzyloksy^en^l^);^i^(^t^^^^^]l^^]^:^^i^o-:2,10sultamu w postaci białych kryształów, topiących się w 116°C.
Przykład 31. Postępując zgodnie z przykładem 4, ale wychodząc z 12,27 g chlorowodorkk 7,7-dif3nylo-4-(2--mctoksyfenylojpzrlaydroizoindol -4-ylu i ©8 8 g 2wasu (2-ben/yloksyfenylo)octowego otrzymuje się 16,4- g (eaS, 4S, 7aS)-7,7-difnnylo-2-[(g-ben/yk2ksnfenylo)acctnlo-)4-(0-met-)ksy/enylo)peehnclroizoindo'-4-olu w postaci biafego osadu.
172 754
Widmo protonowe NMR (DMSO d6): W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę rotamerów: 3,4 (s, 3H, -OCH3); 5 (s, 2H z -OHdO); 6,85 do 7,5 (m, 23H aromatyczne).
Postępując zgodnie z przykładem 30 i wychodząc z 16,4 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difcnylca4(damctoksyfcnylo)-2-[d-(d-benzyloPsyfenylc)acetylc]pe(eydroizoindol-4-cl2 otrzymuje się
11,4 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenylc-d-[2-(d-hym(oksyfenylc)acetylo]-4-(2-metcksyfcnylo)pc(eym(oizoinmcl-4-cl2 w postaci białych kryształów, topiących się w 190°C.
Przykład 32. Do zawiesiny 5 g chlorowodorku (3aS, 7aR)-4-4-difenylc-7-(2-metoPsyfcnylc)-d,<,3a4,5,7a-(1H)-eePsaeyd(oizoindol2 w 70 em< suchego dichlorometanu dodaje się 0,16 g 1-hydrcksybcnzotriazolu- 2,59 g kwasu (S)-2-(d-metoksyfenylo)propionowcgc, 2,08 cw 3 diizoprcpyloetylcaminy, następnie ochładza się ten roztwór do 5^ i szybko dodaje zawiesinę
2,8 g chlorowodorku 1-(<-dimetylcaminoprcwylc)-<-etylcPa(bcdiimidu w 10 ctp3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się 2 godziny w 5^, następnie 24 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa 20 cm ° wody, następnie 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu (dwa razy), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografie się na kolumnie z żelem krzemionkowym Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 20 cm), eluując pod ciśnieniem 0,5 · 102 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo) i zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje od 2 do 8 łączy się i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśn ipo tem ¢^,7 kldt). ikezosudość ro zciczy sięz eterem diizopropy'ldwym. Otrzyπορ-ο się ·4-4ο g (3ae.> 7°.)-4,d-dtfenylo-T^-metoks^anio)-2-((o) -2-12-md1okocfępyto)pr4dionylo]k5,5Ja.4,<.7a-7i-^)dlek-ahydIΌlZ7inddlc o pęfUci budych kayazUdów. topiących się oa 104°C o] rdzkład5m.
P t oyk -c d 33. Do roztworu 1,1 g (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylojpedydroizoindd- -4,5-didu z 0,58 g kwasu (S)- 5-(2-me7oksy7e7y-o-propionowogo w 30 cm’ d-sp(oeyme-anu, dyhłodadneuo 0o O(’C. włodaje ^2 (2 mg wo4y(nIiullhypr-)ecebenzetriokelUl d,66 g l-(3-dime-eloymiyopjypy- o)-3-ety-dka(bodiioidg i o,6 cm3 lai4dp,Όpyl(-etyloanroly. Mieszan1nó rea^pytęa mieś— sio 3 god3iev i ok nnout w tzmpecaturzw <okoidwe-, yddaje ζπι3 wody i z0 c-T easykdzego wodiego roztW0m cdorku sodu. Fazę ο^κ-ηądekan1io się, moz4 nad siw<zai'lem magnwu n zaZ— dw ru^a ρί^ zmmejsaonym siśe1eniem )n,F -Pz). Otsz), π-)-- ż^cą pncmtnfo^ eo-oma)ografd-k sz ha kołu ποι- e żztem drzemionkow yrn. Merck (gt'anι.pomoP'ia 0 ,ΜΑΟό mm, SΓ'awpt^^-( 2 fm. wykokkcć 3d cmk e(uuSąp c-ynidcięm 50 kck ago)-- nopsc2nrn0 0yk0r06lkwwu i -c-tanu etyw tUlMO obi^to(3iowo( u Fbicrwjaz fraki-e po 25 cm3. Rokieo2 6 -o 1 4iącah sz. nas Zpme tatężado sudoapod emeiaS skm.m oiśniapiem (27 klWik Otspemiz 6 z 014 g pS, ylo-^ (2-moSdksyeodeioS-eti-S(-2(Sd-me7oksyr oj(z4iprmpion(4o]aerhsdroizoied77i-S,.-7di--]u. top^ego się w 25-eC.
(3aS, 4S, 5S, 7hę--7,7-Difen-5o-a-Sdl-ne-okoe(enyio)perhydrorzoindol-4,5-diol można otrzym3p w 4pos^ 1-)1^-7(7707:
Do )Ό3ϋοπι3 -g 1 .©jdoluoiM-L-winianu (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenykdpcI'dydrdiF.oi<do1-,4,z-Jdo-d w 260 cms metanol 4 d odaj7 si) 720 cm3 wda5 ( 70 cm3 sN wodnogo rhędżdio- seddoro7enl^u mioszaok2 -ealccyjną m ien)5 sz w tempera)7(ze pokojowe- dr zaw^m ęd^ z w^zku u yjśmm we.s. Utworzone ktytstały cds^wa sip, odci-kr. - suopo. Orrzymie sip 7,6 g i3ao, 40. 5S, 7s.aitdW-djfenyio-4--e-mżio0Jyęec-doipcrhęd-Όizep)dol-e.ęr OiolUi 00^3^7 6 z (3 235°C - l,4-Di(o(doilo-Ld<-niyn (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindoM.D-dknho możne ikrs.ymać w spk^b 7)stępiazo,
Do roz,tcΌ-)i 30 y ( ^R4, 4RS, sRS, akRSt)p7leifenylo-4-(2-metoksyfenylo)perhydroizoindoM.S-dicdu w .5()0 cm- me1Rno)7 RSd7je -7 ,7717)/7° i-- .9,4 g w-sn (-O(i-4-dito,u(}ilowiodwzdo. P-, cn-kew((om οορ^-ζε-ΐυ miss)psinę sąekcyjna ζϋς— się 4, jucha pwd eww(ejczoddm ciśmmiem )27 ; olreymany o-d kry s(cHpeje -z z p00 a nr είζο etykc-ego.
ΟΟ'ζνη— ęsp eyieły -yksy)1aH pujc s z aż po nęyokan nr stateż sljcęcalzośC c miej-au -ny crecg-u i wdcW )607() ob)ęto(ciowo). Otczymuj e o iu Β,ρ z i.ρ-dlioluopo-L-es-ininnu (San 42, SS. 7ae--7,7)6(f5ok-o-4--2-meiokr yfeżolpSuerhynroiz<lndol-4,z-diulu, topUcegc sz w 240°C.
172 754 (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-eifnnylo-4-(2-Rntokszfennlo)-pnrhzerzizoineol-4,5-diol można otrzymać w następujący sposób:
Mieszaninę 2 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7αRS)-2-benzzl,o-7,7-eifnnzlo-4-(2-metokszfennlo)perhndroiaoindoI-4,5-diolu i 50 cm3 etanolu ogrzewa się do 65°C mieszając; dodaje się 0,65 g 20% wodorotlenku tpalladu na węglu, po czym mieszaninę reakcyjną uwoearnia się, mieszając, w temperaturze 65°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 1 gzezinin reakcji ulega zaabsorbowaniu objętość teoretyczna wodoru; mieszaninę reakcyjną sączy się, następnie natęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 10 cm ' eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,45 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difenylz-4-(2-mntoksnfnnylo)pnrhydroizoindol-4,5-diolu, topiącego się w 230°C.
3oRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-2-bnnzylo-7,7-eifunzlz-4-(2-Retzksnfenylo)pnrhndrziaoineol4,5-eizl można otrzymać w sposób następujący:
Do zawiesinn 84,4 g bromku 2-metoksnfenylomagnezzwegz w 1000 cm3 tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej mieszając roztwór 22 g (3aRS, 5RS, 7aRS)-5-acetoksn-2-eenzylo-7,7-difnrylopnrhyerzizoindol-4-onu w 220 cm 3 tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, działa 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, przenosi do 200 cm3 eteru etylowego i 200 g lodu. Fazę organiczną dekantuJn się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 250 cm3 eteru naftowego, po czym rekrystalizuJn z 200 cm3 metanolu; kryształy przemywa się 200 cm3 eteru izopropylowego. Otrzymuje się 16,4 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7αRS)-2-benzylo-7,7-difenylo-4-(2-mntoksyfenylz)perhydroiaoindol-4,5-diolu, topiącego się w 236°C.
Przykład 34. (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difnrylz-4-(2-mntokszfennlo)-2-[(2-benayloksnfnnzlo)acetzlz]perhndrzizzineol-4,5-eiol można otrzymać zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 33, wychodząc z 1,24 g (3oRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difennlo-4-(2Retzksyfenylz)perhnerzinoineol-4,5-dizlu i 0,8 g kwasu (2-bnnnyloksyferzlo)octzwego. Otrzymuje się 1,7 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difnrylo-4-(2-metzksnfennlz)-2-[(2-berazloksyfenylz)acetnlz]ρerhydroizoirezl-4,5-eiolu, topiącego się w 158°C.
Mieszaninę 1,5 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7oRS)-7,7-difenzlo-4-(2-metzksnfennlz)-2-[(2berznloksyfnrnlz)adetnlo]puI'hzdroia.oindol’4,5-diolu i 50 cm3 etanolu ogrzewa się do 60°C mieszając; dodaje się 0,5 g 20% wodorotlenku palladu na węglu, po czym mieszaninę reakcyjną uwaeornia się, mieszając, w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 45 minutach reakcji ulega zaabsorbowaniu teoretyczna objętość wodoru; mieszaninę reakcyjną sączy się, następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizuje się z 20 cm 3 eteru izopropylowego. Otrzymuje się 0,8 g (3aRS, 4RS, 5rS, 7aRS)-7,7difnnnlo-4-(2Rntoksnfernlo)-2-|(2-hydroksyίenylo)α^cn'tylolperhneroiaoireol-4,5-eiolu, topiącego się w 188-190°C.
Przykład 35. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 21, wychodząc z 0,62 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difnrnlo-4-(2-mntoksyfennlo)pnrhndroiaoindol-4,5-diolu i 0,30 g kwasu (2-eimetylzaminz)fnnylzzctowngo otrzymuje się 0,47 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-eifenylo-4-(2-mntokszfennlz)-2-[(2-eimntnlzaminzfnnylo)adetylz]perhnerziaoirdol-4,5-diolu, topiącego się w 250°C.
Przykład 36. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 21, wychodząc z 1,04 g (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difernlo-4-(2-metoksyfennlo)perhyeroiaoindzl-4,5diolu i 0,49 g kwasu 3-inezlilozctowego otrzymuje się 1,25 g (3aS, 4S, 5s, 7aS)-7,7-eifenzlo4-(2-RetzksylUrnlo)-2-(3-irdoliload·etylo)pcIhlydrzia.zirezl-4,5-eizlu, topiącego się w 210°C.
Przykład 37. Postępując zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 21, wychodząc z 0,62 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-eiferylo-4-(2-metoksyfernlo)pnrhydroizoirdol-4,5-dizlu i 0,31 g kwasu (N-mntylz-3-ineolilz)odtzwngz otrzymuje się 0,55 g (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difennlz-4-(2-Retoksyfennlz)-2-[(N-Rntnlz-3-indolilz)acetylz]perhydroiaoindzl-4,5-eiolu, topiącego się 240°C.
Claims (5)
1. Nowe pochodne perhydroizoindolu odpowiadające wzorowi ogólnemu I:
w którym:
-symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,
- symbol R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony alkoksylem, grupą dialkiloaminową, benzyloksylową; tienyl, grupę indolilową ewentualnie podstawioną alkilem, alkoksylem lub chlorowcem benzotienyl, naftyl,
- symbol R2 oznacza atom wodom rodnik hydroksylowy, alkilowy, acyloksylowy,
- symbol R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierający 1 lub 2 atomy węgla, i
- symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R5 oznacza atom wodoru, albo
- symbole R4 i R5 oznaczają rodnik hydroksylowy, albo
- symbol R4 tworzy razem z R5 wiązanie, przy czym rodniki alkilowe, wymienione powyżej są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 do 4 atomów węgla, w formie racemicznej, w formie stereoizomerów o strukturze:
(Ia) w formach (R) lub (S) na łańcuchu -CHR1R2 lub w formie kilku z tych form, jak również ich sole.
2. Pochodna perhydroizoindolu według zastrz. 1, znamienna tym, że symbol R1 oznacza rodnik wybrany z tienylu, indolilu, benzotienylu.
3. Pochodna perhydroizoindolu według zastrz. 1, znamienna tym, że
- symbol Ri oznacza rodnik fenylown ewentualnie podstawiony przez jeden lut? wlele rodników alkiloksylowych lub eialkiloaRinowndh, rodnik naftylowy, tinnylown, benzotinnnlowy i indolilown ewentualnie podstawiony przez rodnik alkoksylowy,
172 754
- symbol R2 oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy lub alkilowy,
- symbol R3 oanaczo rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksnlown zawierający 1 lub 2 atomy węgla, i
- symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy i symbol R5 onnadaa atom wodoru albo
- symbole R4 i R5 oznaczają rodniki hydroksylowe, albo też
- symbole R4 i R5 tworzą razem wiązanie.
4. Pochodna perhndroizzineolu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana z
7.7- eifnrnlo-4-(2-Retoksyfnrnlz)-2-[2-(2-Retzksnfenylo)propionnlo]perhydrolzoindol-4^olu,
7.7- eifenylo-4-(2-Rntoksyfennlo)-2-[2-(2-mntoksyfenylo)propionnlz]pnrhydroiaomezl-4,5-diole,
7.7- eiferylo-4-(2-Rutoksyfennlo)-2-[2-(2-hndroksyfenylo)acetylo]perhndroiaoindol-4-olu,
7.7- eifennlz-4-(2-Retoksyfernlz)-2-)3-ineoliloadntylo)-perhydroizoRdol-4,5-diolu, 7,7-difennlo-4-(2-IRetoksyfenylo)-2-[2-(2-Retoksnfennło)acetnlo]perhndroizoirdol-4-olu lub7,7-eifnnnlo-4-(2-metoksnfennlo)-2-[2-(2-hndroksnfenylo)propionylo]perhndroizoindol-4-olu.
5. Sposób otrzymywania nowych pochodnych perhndroizoindolu odpowiadających wzorowi ogólnemu 1 (I) w którym:
- symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,
- symbol R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony alkoksnlem, grupą dialkiloamirową, eenzyloksnlową; tienyl, grupę indolilową ewentualnie podstawioną alkilem, alkoksyleR lub chlorowcem, Ι^^^^ζΙ, naftyl,
- symbol R2 oznacza atom wodoru rodnik hydroksylowy, alkilowy, adnlzksyeowy,
- symbol R3 oznacza rodnik fenylown ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylown zawierający 1 lub 2 atomy węgla, i
- symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R5 oznacza atom wodoru albo
- symbole R4 i R5 oznaczają rodnik hydroksylowy, albo
- symbol R4 tworzy razem z R5 wiązanie, przy czym rodniki alkilowe wymienione powyżej są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 do 4 atomów węgla, w formie racnRicannJ, w formie stnreoizoRnrów o strukturze:
da)
172 754 w formach (R) lub (S) na łańcuchu -CHR1R2 lub w formie kilku z tych form, jak również ich soli, znamienny tym, że kwas lub reaktywną pochodną kwasu o wzorze ogólnym
Rl-CH-COOH
R2 (Π) w którym R 1i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z pochodną izoindolu o wzorze ogólnym:
(iii) w którym symbole R, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a następnie ewentualnie otrzymany produkt, w którym R4 oznacza rodnik hydroksylowy a R5 oznacza atom wodoru przekształca się za pomocą czynnika fluorującego w produkt, w którym R4 oznacza atom fluoru a R5 oznacza atom wodoru lub na drodze dehydratacji w produkt, w którym R4 i R5 tworzą razem wiązanie i ewentualnie przekształca się otrzymany produkt w sól.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych perhydroizoindolu o wzorze ogólnym I:
(I) oraz ich soli, jeśli istnieją, antagonizujących działanie substancji P i w związku z tym szczególnie użytecznych w tych dziedzinach terapii, o których wiadomo, że mają związek z tą substancją.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 429 366 opisano antagonistów substancji P o strukturze:
172 754 w której symbole R oznaczają wodór lub tworzą razem wiązanie, symbole R' oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione a symbole R1 i R2 oznaczają różne podstawniki. Jednakże te pochodne perhydroizoindolu wykazywały przede wszystkim czynność w testach wiązania z wykorzystaniem homogenatów mózgu szczura i wykazywały słabszą czynność w testach wiązania z wykorzystaniem hodowli ludzkich komórek limfoblastycznych.
W amerykańskim opisie patentowym 4 042 707 opisano produkty pochodne izoindolu o wzorze ogólnym:
C6H5
H posiadające czynność opioidową. produkty te nie posiadają czynności w stosunku do substancji P.
Mimo przeprowadzonych badań i wykazywanego zainteresowania [M.R. Hanley, TINS, (5), 139 (1982)] praktycznie nie odkryto dotychczas produktu działającego specyficznie na substancję P i posiadającego strukturę niepeptydową, z czym związane jest znaczne zainteresowanie pochodnymi izoindolu o wzorze ogólnym (I).
Pochodne perhydroizoindolu według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi I, w którym
- symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji 2 lub 3,
- symbol R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony alkoksylem, grupą dialkiloaminową, benzyloksylową; tienyl, grupę indolilową ewentualnie podstawioną alkilem, alkoksylem lub chlorowcem, benzotienyl, naftyl,
- symbol R2 oznacza atom wodoru rodnik hydroksylowy, alkilowy, acyloksylowy,
- symbol R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w pozycji 2 przez rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierający 1 lub 2 atomy węgla, i
- symbol R4 oznacza atom fluoru lub rodnik hydroksylowy, a symbol R5 oznacza atom wodoru albo
- symbol R4 i R5 oznaczają rodnik hydroksylowy, albo
- symbol R4 tworzy razem z R5 wiązanie, przy czym rodniki alkilowe wymienione powyżej są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 do 4 atomów węgla, w formie racemicznej, w formie stereoizomerów o strukturze:
172 754 w formach (R) lub (S) na łańcuchu -CHR1R2 lub w formie kilku z tych form, jak również ich sole, jeśli istnieją.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929204390A FR2689888B1 (fr) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PCT/FR1993/000352 WO1993021155A1 (fr) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172754B1 true PL172754B1 (pl) | 1997-11-28 |
Family
ID=9428707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93305360A PL172754B1 (pl) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484804A (pl) |
| EP (1) | EP0635003B1 (pl) |
| JP (1) | JP3205557B2 (pl) |
| KR (1) | KR950700880A (pl) |
| AT (1) | ATE167472T1 (pl) |
| AU (1) | AU667214B2 (pl) |
| CA (1) | CA2133840A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284213B6 (pl) |
| DE (1) | DE69319235T2 (pl) |
| DK (1) | DK0635003T3 (pl) |
| ES (1) | ES2118232T3 (pl) |
| FI (1) | FI105023B (pl) |
| FR (1) | FR2689888B1 (pl) |
| HU (1) | HUT71354A (pl) |
| IL (1) | IL105255A (pl) |
| MX (1) | MX9301986A (pl) |
| NO (1) | NO300417B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ251730A (pl) |
| PL (1) | PL172754B1 (pl) |
| RU (1) | RU2127260C1 (pl) |
| SK (1) | SK279032B6 (pl) |
| TW (1) | TW234119B (pl) |
| WO (1) | WO1993021155A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA932527B (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2700472B1 (fr) | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710842B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole. |
| FR2725900B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-07-18 | Sanofi Sa | Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice |
| FR2727411B1 (fr) * | 1994-11-30 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6096776A (en) * | 1995-01-17 | 2000-08-01 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| US6107325A (en) * | 1995-01-17 | 2000-08-22 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| US5789433A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Quadra Logic Technologies, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| FR2737495B1 (fr) * | 1995-08-02 | 1997-08-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| JP2001524960A (ja) * | 1997-04-24 | 2001-12-04 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 |
| AU738047B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-09-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania |
| GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2298779A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
| GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US7101547B1 (en) | 1999-01-22 | 2006-09-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| KR100821410B1 (ko) | 2000-07-11 | 2008-04-10 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| KR101594898B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-18 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
| EP1940842B1 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Ｍｓｄ株式会社 | インドールジオン誘導体 |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| AU2009222122A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| WO2010132437A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| AU2012245971A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-10-17 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| RS56680B1 (sr) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za lečenje kancera |
| KR102196882B1 (ko) | 2012-12-20 | 2020-12-30 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR514273A (fr) * | 1920-04-23 | 1921-03-07 | Georges Loutz | Bougie d'allumage électrique pour moteurs à explosions |
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| FR2654725B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2689889B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
-
1992
- 1992-04-10 FR FR929204390A patent/FR2689888B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-01 IL IL10525593A patent/IL105255A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 MX MX9301986A patent/MX9301986A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-04-08 EP EP93909005A patent/EP0635003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 ES ES93909005T patent/ES2118232T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 US US08/313,121 patent/US5484804A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 PL PL93305360A patent/PL172754B1/pl unknown
- 1993-04-08 RU RU94045855A patent/RU2127260C1/ru active
- 1993-04-08 NZ NZ251730A patent/NZ251730A/en unknown
- 1993-04-08 CZ CZ942482A patent/CZ284213B6/cs unknown
- 1993-04-08 ZA ZA932527A patent/ZA932527B/xx unknown
- 1993-04-08 WO PCT/FR1993/000352 patent/WO1993021155A1/fr not_active Ceased
- 1993-04-08 AU AU39565/93A patent/AU667214B2/en not_active Ceased
- 1993-04-08 JP JP51804193A patent/JP3205557B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 HU HU9402911A patent/HUT71354A/hu unknown
- 1993-04-08 CA CA002133840A patent/CA2133840A1/fr not_active Abandoned
- 1993-04-08 AT AT93909005T patent/ATE167472T1/de active
- 1993-04-08 SK SK1220-94A patent/SK279032B6/sk unknown
- 1993-04-08 DE DE69319235T patent/DE69319235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 DK DK93909005T patent/DK0635003T3/da active
- 1993-04-09 TW TW082102664A patent/TW234119B/zh active
-
1994
- 1994-10-03 NO NO943692A patent/NO300417B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 KR KR1019940703538A patent/KR950700880A/ko not_active Withdrawn
- 1994-10-07 FI FI944729A patent/FI105023B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172754B1 (pl) | Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL | |
| US5451601A (en) | Perhydroisoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU653033B2 (en) | Novel derivatives of thiopyranopyrrole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0711280B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| US5102667A (en) | Isoindolone derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| SK11152001A3 (sk) | Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie ako antagonistov mcp-1 | |
| JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
| EP0436157B1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| JPH10237073A (ja) | 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法 | |
| CZ248394A3 (en) | Novel derivatives of perhydroisoindole and process of their preparation | |
| US5631279A (en) | Perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO1997005110A1 (en) | Perhydroisoindole derivatives as substance p and neurokinine a antagonists | |
| FR2710913A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2709752A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |