PL172772B1

PL172772B1 - Method of preparing for operation the rhenium-88 and technetium-99m generators

Info

Publication number: PL172772B1
Application number: PL93307528A
Authority: PL
Inventors: Gary J Ehrhardt; Robert G Wolfangel; Edward A Deutsch
Original assignee: Mallinckrodt Medical Inc; Univ Missouri
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1997-11-28
Also published as: AU5081793A; DE69316902D1; JP2843441B2; FI950771L; EP0656873A4; HUT72346A; KR100217973B1; PL307528A1; EP0656873B1; FI104420B; CA2141868C; ATE163000T1; KR950702941A; DE69316902T2; WO1994004463A2; HU9500520D0; CZ38995A3; FI950771A0; SK23795A3; MX9305069A

Abstract

1. Sposób wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego dla wytwarzania Tc-99m lub Re-188, w którym kation metalu i anion W -188 lub Mo-99 wytraca sie z roztworu, a osad zawierajacy kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 zbiera sie i przenosi sie do zbiornika wyplywowego generatora nuklidu promieniotwórczego, znamienny tym, ze do- starcza sie roztwór zasadniczo klarowny, zawierajacy rozpuszczony zwiazek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i kationu metalu, rozpuszczony zwiazek kom- pleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i anionu lub rozpuszczone zwiazki kompleksowe utworzone z czynnika kompleksotwórczego i zarówno kationu metalu jak i anionu, a nastepnie rozpuszczony/e/ zwiazek/ki/ kompleksowy/e/ rozklada sie przez ogrze- wanie roztworu, tworzac zawiesine zawierajaca osad kationu metalu i anionu W -188 lub Mo-99. ( 1 1 ) 172772 (1 3 ) B1 (51) IntCl6 A61K 51/00 C01G 57/00 C01G 1/00 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego dla wytwarzania technetu Tc-99m lub renu Rc-188.

Technet-99m i ren-188 są ważnymi radionuklidami sterowanymi do celów diagnostycznych i terapeutycznych w szpitalach i innych zakładach. Znanych jest kilka generatorów oddzielających radionuklid pochodny, technet-99m, od radionuklidu macierzystego, molibdenu-99, oraz radionukleoid pochodny, ren-188, od radionuklidu macierzystego, wolframu-188.

Znane generatory chromatograficzne, na przykład stosowane do wytwarzania Tc-99m z Mo-99, zawierają nierozpuszczalny radionuklid macierzysty zaadsorbowany na złożu lub w kolumnie materiału, na przykład tlenku glinowego, w stosunku do którego radionuklid pochodny ma stosunkowo małe powinowactwo. Radionuklid pochodny, powstający w wyniku rozpadu radionuklidu macierzystego, jest następnie okresowo eluowany z kolumny, na przykład przy zastosowaniu roztworu soli fizjologicznej.

Znane, powszechnie stosowane generatory Tc-99m wykorzystują Mo-99 wytwarzany przez rozszczepienie tarcz jądrowych silnie wzbogaconego U-235. Rozszczepieniowy Mo-99 ma niezwykle dużą aktywność promieniotwórczą właściwą, mianowicie większą od 10000 Ci/g, gdzie Ci czyli kiur jest jednostką aktywności ciała promieniotwórczego. Dane ilości Mo-99 mające aktywności wielu C1 mogą więc być adsorbowane w bardzo małych kolumnach tlenku glinowego, mianowicie w 1-1,5 grama tlenku glinowego, które można skutecznie eluować, uzyskując duże stężenia, większe od 1 Ci Tc-99m w małych objętościach eluatu, mianowicie mniejszych od 2-5 ml. Jednak rozszczepienie U-235 prowadzi do wytworzenia dużych ilości gazowych i stałych materiałów promieniotwórczych złożonych z wielu pierwiastków, stwarzając problemy z odpadami promieniotwórczymi.

Chociaż istnieje możliwość wytwarzania Mo-99 przez bombardowanie neutronami tarcz naturalnego Mo-98, to ta reakcja (η, γ) daje małą aktywność właściwą Mo-99, na przykład około 2,5 Ci/g. Generatory z tak małą aktywnością właściwą Mo-99 wymagają stosowania znacznie

172 772 większych kolumn, które z kolei wykorzystują większe objętości eluenta. Uzyskany w wyniku roztwór Tc-99m zawiera niekorzystnie małe stężenia Tc-99m w dużych objętościach.

Znany jest z opisu patentowego USA nr 4 280 053 generator Tc-99m zawierający żel molibdenianu cyrkonowego ZrOMoO4 wytworzonego z (η. γ) Mo-99. Żel jest wytwarzany przez rozpuszczanie Mo-99 w niewielkim nadmiarze uwodnionego amoniaku lub roztworu wodorotlenku sodowego. Kwas jest dodawany w celu ustalenia wartości pH między 1,5 i 1, a otrzymany roztwór jest dodawany, mieszając, do wodnego roztworu cyrkonu. Powstaje osad molibdenianu, który jest zbierany przez odsączanie lub odparowywanie cieczy, suszenie w powietrzu i następnie rozdzielanie na ziarna o wielkości właściwej do stosowania w , generatorze.

Znany jest z opisu patentowego USA nr 4 859 431 sposób wytwarzania żelu wolframianu cyrkonowego ZrOWą, w którym napromieniony trójtlenek wolframu rozpuszcza się w ogranym roztworze zasadowym i dodaje się do kwasowego roztworu zawierającego cyrkon w celu wytworzenia kwasowej zawiesiny, w której powstaje osad cyrkonylu wolframu. Zawiesinę zobojętnia się przy użyciu zasadowego roztworu, osad odsącza się, przemywa się kilkakrotnie, suszy się, rozdrabnia i przenosi do kolumny.

Powyższe sposoby wytwarzania żeli molibdenianu cyrkonowego i wolframianu cyrkonowego wymagają po wytworzeniu kwasowej zawiesiny, aby wartość pH była korygowana, zawiesina odsączana i przemywana, a wysuszony osad rozdrabniany na cząstki o wymaganej wielkości. Sposoby te są skomplikowane ze względu na dużą liczbę różnych, trudnych technicznie etapów.

Czynniki kompleksotwórcze, które kompleksującyrkon i kationy innych metali, są opisane na przykład w publikacji Q.J. Nin i in. pt. Singlet Molecular Oxygen Generation from the Decomposition of Sodium Peroxotungstate and Sodium Peroxomolybdate (Wytwarzanie jednoelektronowego, cząsteczkowego tlenu z rozkładu wolframianu nadtlenowego sodu i molibdenianu nadtlenowego sodu), Tnorg. Chem., tom 31, nr 16,3472-3476,1992 r.; K. Bohme i in., pt. Generation of Singlet Oxygen from Hydrogen Peroxide Disproportionation Catalyzed by Molybdale Tons, (Wytwarzanie jednoelektronowego tlenu z dysproporcjonowania nadtlenku wodom katalizowanego przez jony molibdenianu), Tnorg. Chem., tom 31, nr 16.3468-3471,1992 r.

Sposób polega na tym, że dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z czynnika kompleksotwórczego i zarówno kationu metalu jak i anionu a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się przez ogrzewanie roztworu, tworząc zawiesinę.zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99.

Stosuje się klarowny roztwór o wartości pH odpowiadającej środowisku obojętnemu.

Jako kation metalu występujący w roztworze stosuje się składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego.

Jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego, oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH odpowiadającej środowisku obojętnemu.

W innym przykładzie wykonania sposób polega na tym, że dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z czynnika kompleksotwórczego i zarówno kationu metalu jak i anionu, a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się, tworząc zawiesinę zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99, a osad zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego.

Jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym, stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego, oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.

172 772

Jako czynnik kompleksotwórczy stosuje się nadtlenek wodoru.

Klarowny roztwór ogrzewa się do temperatury między około 30°C i 120°C i rozkłada się rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/.

W loztwoize stosuje się amon w postaci rozpuszczonego związku kompleksowego.

W roztworze stosuje się kation metalu jako składnik pierwszego rozpuszczonego związku kompleksowego i anion jako składnik drugiego rozpuszczonego związku kompleksowego, oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.

Jako czynnik kompleksotwórczy stosuje się kwas mrówkowy.

W jeszcze innym przykładzie wykonania sposób polega na tym, że dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z nadtlenku i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z nadtlenku i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z nadtlenku i zarówno kationu metalu jak i anionu, a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się, tworząc zawiesinę zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99, a osad zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego.

Stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.

Jako kation metalu stosuje się cyrkonyl występujący w roztworze jako rozpuszczony kompleks nadtlenkowy.

Jako anion występujący w roztworze stosuje się rozpuszczony związek kompleksowy.

Jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik pierwszego rozpuszczonego związku kompleksowego i anion występujący w roztworze jako składnik drugiego rozpuszczonego związku kompleksowego.

Stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.

Zaletą wynalazku jest zapewnienie sposobu wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego, w którym wyeliminowany jest etap korygowania wartości pH, zawiesina nie musi być odsączana, a rozdrabnianie zawiesiny na cząstki o żądanej wielkości ziaren nie jest konieczne.

Przedmiot wynalazku jest wyjaśniony w oparem o przykład wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia wykres procentowej wydajności eluowania z generatora z przykładu 1 w funkcji czasu.

Termin eluowanie oznacza w chromatografu kolumnowej stopniowe rozpuszczanie i wymywanie substancji rozdzielonych w kolumnie roztworem wodnym lub innymi rozpuszczalnikami. Stosowany dalej termin kompleksowy oznacza koordynacyjny jon kompleksowy lub koordynacyjny związek kompleksowy, a termin czynnik kompleksotwórczy oznacza związek będący źródłem grup koordynujących lub ligandow czyli grup kompleksujących. Termin zasadniczo klarowny roztwór oznacza roztwór, który jest klarowny, do lekko zamglonego, i nie zawiera osadu.

Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania zasadniczo nierozpuszczalnych żeli zawierających Mo-99 lub W-188, które są przepuszczalne przez dyfuzję dla Tc-99m lub Re-188 w postaci jonu nadtechnetanowego TcO4 i jonu nadrenianowego ReOT . Korzystne jest, że Mo-99 lub W-188 z żelu mogą być produktami o małej aktywności właściwej, wytworzonymi przez napromienianie wolframowej tarczy .jądrowej ^15bW lub molibdenowej tarczy jądrowej ^ysW przy wysokich poziomach strumieni neutronów i zastosowaniu na przykład reaktora jądrowego o mocy 10 megawatów.

Oprócz Mo-99 lub W-188 o małej aktywności właściwej, nierozpuszczalny żel zawiera również kation metalu. Korzystnym kationem metalu jest cyrkon, ponieważ molibdenian cyrkonowy i wolframian cyrkonowy mają wysoki stopień nierozpuszczalności w stosunku do eluentów stosowanych do eluowania generatorów Mo-99/Tc-99m i W-188/Re-188 i zapewniają dużą wydajność Tc-99m i Re-188. Można także zastosować pierwiastek Grupy IIA, na przykład wapń, stront lub bar, pierwiastek Grupy IIIA, na przykład skand, itr, lantan lub aktyn, pierwiastek Grupy IVA, na przykład tytan, cyrkon lub hafn, pierwiastek grupy VA, na przykład wanad, niob lub tantal, pierwiastek Grupy VIA, na przykład chrom, pierwiastek· Grupy VIIIA, na przykład

172 772 platynę, pierwiastek Grupy DB, na przykład cynk, kadm lub rtęć, pierwiastek Grupy IIIB, na przykład tal lub ind albo pierwiastek Grupy IVB, na przykład cynę lub ołów, pierwiastek Grupy VlB, na przykład polon, pierwiastek z szeregu lantanowców. o liczbie atomowej 58-71, na

Z szeregu iłVz »T Τ» przy rkł_ad cer albo jpl Zj J 1\.1UU KzkzJl , 4A1V»V/ j r\ liozr liczbie atomowej 90-103, d matryc zawierających molibden lub wolfram, które mają małą rozpuszczalność w odniesieniu do eluentów używanych do generatorów według wynalazku i mają właściwe charakterystyki eluowania. Poza tym korzystne jest również wytwarzanie żeli zawierających molibdenian lub wolframian a także mieszaninę kationów metali, na przykład cyrkonu i ceru.

Cyrkon i molibden lub wolfram nie mogą występować równocześnie w roztworze uwodnionych kwasów o wartości pH mniejszej od około 6, uwodnionych zasad o wartości pH większej od około 8 lub w uwodnionych roztworach o obojętnej wartości pH w zakresie między około 6 i około 8. Molibden i wolfram są nietrwałe w uwodnionych kwasach, gdyż wolfram wytrąca się i molibden ulega przemianie na polimolibdeniany. Cyrkon ulega hydrolizie, przy obojętnej lub zasadowej wartości pH. na nierozpuszczalny wodorotlenek. Dodanie zasadowego molibdenu do kwasowego cyrkonu oraz dodanie zasadowego wolframu do kwasowego cyrkonu rozwiązuje częściowo ten problem; powstawanie pożądanego osadu - wolframianu cyrkonowego lub molibdenianu cyrkonowego - jest szybkie w porównaniu z kwasem wolframowym i kwasem polimolibdenowym, nawet jeżeli ogólna wartość pH jest jeszcze kwasowa. Jednak proces ten prowadzi do współzawodnictwa co do prędkości reakcji tworzenia pożądanego osadu i niepożądanych osadów lub polimerów, a także niekorzystny wpływ w nim mają inne warunki techniczne.

W przeciwieństwie do tego, cyrkon lub kation innego metalu albo mieszanina kationów i/lub molibdenian lub wolframian są przeprowadzane w postać rozpuszczalną przy pomocy czynnika kompleksotwórczego i znajdują się w roztworze w postaci rozpuszczonego związku kompleksowego w sposobie według wynalazku. Rozpuszczony kompleksowy związek cyrkonu jest trwały w uwodnionej zasadzie i w wodnych roztworach o obojętnej wartości pH, a rozpuszczony kompleksowy związek molibdenianowy lub wolframianowy jest trwały w kwasie. W wyniku tego są wytwarzane zasadniczo klarowne roztwory kwaśne zawierające cyrkon i rozpuszczony związek kompleksowy molibdenianu lub wolframianu, zasadniczo klarowne zasadowe roztwory zawierające molibdenian lub wolframian i rozpuszczony związek kompleksowy cyrkonu, a także zasadniczo klarowne roztwory obojętne zawierające rozpuszczony związek kompleksowy cyrkonu i rozpuszczony związek kompleksowy molibdenianu i wolframianu.

Czynnikiem kompleksotwórczym może być dowolny związek, który kompleksuje cyrkon i kationy innych metali przy obojętnej wartości pH lub w zasadzie i/lub kompleksuje wolfram lub molibden przy obojętnej wartości pH lub w kwasie oraz ulega rozkładowi ,na gaz lub zwykłą sól, która jest obojętna i/lub może być łatwo wymywana. Do właściwych czynników kompleksotwórczych należy kwas mrówkowy, kwas szczawiowy i sole karbaminianowe metali oraz nadtlenki, na przykład nadoctan, nadtlenoazotan, nadtlenosiarczan, nadsiarczan i nadtlenek wodoru. Korzystny jest nadtlenek wodoru ze względu na właściwości bakteriobójcze i ze względu na to, że nadtlenowe kompleksowe związki metali ulegają łatwo rozpadowi na O2 przy ogrzewaniu do temperatury 30-60°C.

Zasadniczo klarowny roztwór zawierający kationy metalu jest wytwarzany przez rozpuszczanie soli metalu w roztworze wodnym zawierającym czynnik kompleksotwórczy przy wartości+ęH odpowiądejącej środowiskuobojętue mu. Korzystnym oationem me talu jest cyrkonyl ZrO , rozpuszczalną solą jest azotan cyrkonowy, chlorek cyrkonowy lub siarczan cyrkonowy, a czynnikiem yomplaksotwórczym jest nadtlenek. Najkorzystniej czynnikiem yomplaysotwórdzym jest nadtlenek wodoru i azotan cyrkonowy o stężeniu między około 0,05M i około 0,2M, rozpuszczony w około 10% H2O2 w celu otrzymania roztworu zawierającego rozpuszczony związek kompleksowy nadtlenkowy cyrkonylu ZrO+ . Dla zapewnienia trwałego kompleksowaala wszystkich jonów cyrkonowych, koalecznajest obecność wystarczającej ilości nadtlenku. W innym przypadku sól cyrkonową rozpuszcza się w kwasie, bez czynnika kompleksotwórczego. Jeżeli azotan cyrkonowy jest rozpuszczany w kwasie, to korzystne jest, żeby wartość pH kwasu była zawarta w zakresie między około 1 i 4, a najkorzystniej między około 2 i 3.

Roztwór zawierający wolframowe lub molibdenowe tarcze jądrowe o małej aktywności właściwej, jest wytwarzany przez rozpuszczanie tarczy w zasadzie, w roztworze obojętnym lub /1 i~\ z fr/\ti ' π r% < r>

viv? pi/Lj gutu νναιηα Z.O11 1UU

172 772 roztworze obojętnym zawierającym czynnik kompleksotwórczy. Korzystnie tarczę wolframową tworzy wolframian sodowy Na2WOą, tarczę molibdenową - metaliczny molibden lub trójtlenek molibdenu MoOs. Tarczę rozpuszcza się w roztworze obojętnym zawierającym czynnik kompleksotwóiczy. W innym przypadku stosuje się inne tarcze wolframowe i molibdenowe, na przykład trójtlenek wolframu i molibdenian sodowy. Najkorzystniej rozpuszcza się od 0,15M do 0,6M wolframianu sodowego lub metalicznego molibdenu w 5% nadtlenku wodoru, uzyskując roztwór zawierający rozpuszczalny, nadtlenkowy, kompleksowy związek wolframianowy lub rozpuszczalny, nadtlenkowy, kompleksowy związek molibdenianowy. W celu wytworzenia trwałych związków kompleksowych całego W lub Mo 1 w przypadku tarcz z metalicznego Mo dla utlenienia całego metalicznego Mo na jony molibdenianowe, konieczne jest zastosowanie wystarczającej ilości H 2O2. W jeszcze innym przypadku tarcza molibdenowa lub wolframowa jest rozpuszczana w zasadzie, bez czynnika kompleksotwórczego. Jeżeli tarcza wolframowa lub molibdenowa jest rozpuszczana w zasadzie, to korzystne jest, żeby wartość pH zasady była zawarta w zakresie od około 9 do 12, a najkorzystniej od około 10 do 11.

Zasadniczo nierozpuszczalny żel jest wytwarzany przez mieszanie roztworu zawierającego kation metalu i roztworu zawierającego wolframian lub molibdenian. Względne ilości obu roztworów są regulowane w taki sposób, żeby powstawał osad wolframianu lub molibdenianu, 0 stosunku bliskim 1:1 zawartości kationów metalu do całkowitej zawartości wolframu lub molibdenu. Korzystny jest niewielki nadmiar cyrkonu, a stosunek zawartości kationów metalu do całkowitej zawartości wolframu lub molibdenu, który osiąga wartość co najmniej 1,2:1, nie pogarsza jakości końcowego produktu. Duże nadmiary cyrkonu powodują jednak zwiększenie masy żelu i dlatego są niekorzystne.

Zasadniczo klarowna mieszanina obu roztworów powstaje, gdy co najmniej jeden z dwóch pierwotnych roztworów, to znaczy roztwór zawierający kation metalu albo roztwór zawierający wolframian lub molibdenian, ma wartość pH odpowiadającą środowisku obojętnemu i zawiera wolframian lub molibdenian albo kation metalu jako składnik rozpuszczonego związku kompleksowego. Korzystne jest, gdy roztwór zawierający kation metalu ma obojętną wartość pH i zawiera kation metalu jako składnik rozpuszczalnego, nadtlenkowego związku kompleksowego. Najkorzystniej jest, gdy oba roztwory mają wartość pH odpowiadającą środowisku obojętnemu i zawierają wolframian lub molibdenian oraz kation metalu w charakterze składników rozpuszczonych związków kompleksowych.

Ze względu na to, że czynnik kompleksotwórczy utrzymuje kation metalu w roztworze o wartości pH odpowiadającej środowisku zasadowemu lub obojętnemu oraz wolframian lub molibdenian w roztworze o wartości pH odpowiadającej środowisku kwaśnemu lub obojętnemu, mieszanina obu roztworów pozostaje klarowna, aż rozpuszczone związki kompleksowe nie ulegną rozkładowi. W razie potrzeby rozpuszczone związki kompleksowe są rozkładane w kontrolowanym, powtarzalnym procesie, wykorzystując wodną zawiesinę zawierającą wolframian cyrkonowy, molibdenian cyrkonowy lub inny osad zawierający wolframian lub molibdenian. Na przykład nadtlenkowe związki kompleksowe są łatwo rozkładane przez ogrzewanie mieszaniny do temperatury między około 30-60°C. Powstawanie osadu żelu ma miejsce równocześnie z rozkładem rozpuszczalnego związku kompleksowego. Dla przyspieszenia usuwania nadmiaru wody. zawiesinę korzystnie ogrzewa się do temperatury 100°C-120°C. Temperatury około 120°C nie należy przekraczać, ponieważ produkt końcowy o suchym wyglądzie zawiera wodę hydratacyjną, odgrywającą ważną rolę przy zapewnieniu skutecznego odzysku pochodnego nadtechnrtanu lub nadrenianu z żelu w czasie następnego eluowania. Osad zbiera się, suszy i ogrzewa do temperatury przynajmniej 120°C w celu usunięcia uwięzionej wody międzywęzłowej.

Rozkład nadtlenkowych związków kompleksowych prowadzi do ulatniania się tlenu, którego działanie polega na kontrolowaniu wielkości cząstek powstających w czasie wytrącania. Ta kontrola zakresu wielkości cząstek powstających w czasie tworzenia się osadu, umożliwia uniknięcie uciążliwego, trudnego i nudnego zadania kruszenia i rozcierania wytrąconego, osuszonego żelu, dla zmniejszenia wielkości jego' ziaren w stopniu dostatecznym dla uzyskania proszku, który może być umieszczony w kolumnie elucyjnej. Korzystne jest to, że podczas wytrącania osadu nie jest wymagana korekcja wartości pH. Analogicznie kompleksowe związki

172 772 z kwasem mrówkowym i karbaminianowe mogą być rozkładane przez ogrzewanie i/lub poddawanie działaniu obniżonego ciśnienia.

Po rozłożeniu rozpuszczonych związków kompleksowych, uzyskaną zawiesinę można runom v\fvit Vo orsorotnrr > rronoł-ntzM-r· VII U.IU1 y υν/ΔρΌΟΙ VU111U pl£jVlllVJV M-l HV£jl1 W 1 CŁj następnie przemyć i wysuszyć dla usunięcia nadmiaru wody, w celu uzyskania zasadniczo nierozpuszczalnego żelu. W innym przypadku żel może być odwodniony przez kilkakrotną obróbkę rozpuszczalnikiem. Na przykład kolumny zawierające żel przemywa się mieszaninami H20/aceton przy użyciu stopniowo zwiększanych ilości acetonu, a następnie przy użyciu mieszaniny aceton/eter, ze stopniowo zwiększanymi ilościami eteru. Wjeszcze innym przypadku zawiesinę zbiera się, suszy i ogrzewa w temperaturze korzystnie około 120°C, na miejscu, aż utworzy się suchy, krystalicznie przepływający żel, który jest następnie przenoszony do umożliwiającego eluowanie pojemnika aparatury generatora i jest przemywany. Według dalszego przykładu wykonania żel zbiera się przez zwykłe odsączanie, przemywanie i suszenie przy zastosowaniu odsysania, ogrzewania lub rozpuszczalników takich, jak etanol lub accton. Wysuszony żel wlewa się do kolumny szklanej. W razie potrzeby w kolumnie umieszcza się najpierw _1_łlo nż/Λ —X 1 _______1.0 4.1 1—, l - ·- -* o. 1 o · · nuzc υκυιυ n,w u uciyu kiouwoguiuu uciiku awjuewcgu /„cwicidjącegu wuuę, spełniającego rolę końcowego czynnika usuwającego rozproszone molibdeniany lub wolframiany, które mogą być uwalniane z żelu. W typowych przypadkach są zamontowane uszczelnienia denne i iglica czyli wylot. Po wlaniu żelu umieszcza się na miejscu górną uszczelkę kauczukową, uszczelkę Al i iglicę wlotową, a kolumnę wprowadza do osłony generatora zawierającej zbiornik z solą lub wodnym eluentem oraz zawory instalacyjne, przewody itd. Zwykle przez kolumnę przepuszcza się 50-100 ml eluenta w celu usunięcia wszelkich śladów rozpuszczalnego molibdenianu lub wolframianu oraz dla wymycia wszelkich drobnych cząstek. Następnie, po pewnym okresie czasu potrzebnego do narośnięcia Re-188 lub Tc-99m, generator jest gotowy do użytku.

Pojemniki umożliwiające eluowanie obejmują na przykład kolumnę szklaną, laką jak stosowane w zwykłej chromatografii, umieszczoną w osłonie zawierającej ekran ołowiany, instalację łączącą i zbiornik eluenta, tworzące zespół generatora. W innym przypadku do każdego eluowania jest stosowany oddzielny, sterylny zbiornik eluenta. Niezależnie od typu stosowanego zbiornika, służy on do utrzymywania żelu lub matrycy przez cały czas w stanie uwodnionym.

Pochodny Re-188 lub Tc -99m jest dogodnie okresowo eluowany z kolumny, przy użyciu eluenta takiego, jak roztwór soli, na przykład NaCl lub siarczan sodowy. Zalecanym eluentem jest roztwór soli fizjologicznej, korzystnie 0,15-molowy.

Generatory Mo-99/Tc-99m i W-188/Re-188 według wynalazku mają zwartą budowę i są wykonane przy użyciu niewielkich mas matryc generatorów. Wytwarza się Mo-99 i W-188 o aktywności właściwej przynajmniej odpowiednio około 2,5 Ci/g i 0,7-5 Ci/g. W tym sposobie według wynalazku stosuje się więc małe kolumny generatorów o objętości zaledwie 2 ml.

Osiągi generatora technetu-99m lub renu-188 są wyrażane w oparciu o skuteczność eluowania, którą oblicza się, oznaczając iloraz radioaktywności Tc-99m lub Re-188 w eluencie przez radioaktywność Tc-99m lub Re-188 w kolumnie generatora, bezpośrednio przed eluowaniem. Radioaktywność Tc-99m lub Re-188 oznacza się przy zastosowaniu standardowych przyrządów do pomiaru radioaktywności, na przykład spektrofotometrów promieniowania gamma, takich jak detektory germanowe i spektrofotometry scyntylacyjne oparte na jodku sodowym, które mają zdolność pomiaru niskich poziomów radioaktywności, albo przy zastosowaniu mierników zdolnych do pomiaru wysokich poziomów radioaktywności. Przy zastosowaniu generatorów zawierających żele wytworzone sposobem według wynalazku osiągano wydajności eluowania Re- 188 nawet 70-80% przy stężeniach Re-188 w eluencie dochodzących do 3 mCi/ml i większych, zgodnie z oznaczeniami przeprowadzanymi natychmiast po eluowaniu.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Wolframian sodowy W-186 o wzbogaceniu izotopowym 99,79%, w ilości około 141 mg, napromieniony w reaktorze doświadczalnym Uniwersytetu Missouri typu MURR w ciągu 1194 godzin, w strumieniu około 3 x 10 ¹⁴ neutronów/cm/s, wytwarzając około 20 mCi W-188, został połączony z 565 mg mepromieniotwórczego, nośnikowego wolframianu sodowego dla symulacji większej tarczy. Połączony wolframian sodowy został rozpuszczony w mieszaninie 5 ml wody i 1 ml nadtlenku wodoru 30% dla wytworzenia klarownego, żółtego roztworu

172 772 nadtlenkowego związku kompleksowego wolframianu. Został przygotowany zasadniczo klarowny roztwór zawierający nadtlenkowy kompleks cyrkonylowy przez rozpuszczenie 502 mg azotanu cyrkonowego w mieszaninie zawierającej 12 ml wody i 6 ml nadtlenku wodoru 30%. Roztwor zawierający nadtlenkowy ko^nplcks wolnaimianowy ί ucaddelHkuwy kuhij-pcks cynkonylowy został zmieszany, dając w wyniku mieszaninę, która była zasadniczo klarowna i miała jasnożółte zabarwienie, przy czym stosunek molowy Zr:W w mieszaninie wynosił około 1:1. Mieszaninę tę ogrzewano dla rozłożenia nadtlenku wodoru, rozkładając nadtlenkowe związki kompleksowe Zr i W oraz wytwarzając biały osad wolframianu cyrkonowego. Po ogrzaniu do sucha w temperaturze 100°-120°C, uzyskano biały proszek. Proszek został umieszczony w standardowej, szklanej kolumnie generatora firmy Mallinckrodt Medical i eluowany normalnym roztworem soli, eluentem do generatorów Mo-99/Tc-99m Mallinckrodta, osiągając dużą wydajność Re-188 około 70-80% i czystość około 1-2 ppm W na 1 ml eluenta w mniej niż 10 ml eluenta.

Figura 1 przedstawia wykres zależności procentowej wydajności eluowania z generatora w funkcji czasu.

P i z y k ł a d II. Wysuszony, niepIomienioiwórczy wolframian sodowy, w ilości około 551 mg suchej masy, został rozpuszczony w roztworze uprzednio przygotowanym przez rozpuszczenie około 501 mg azotanu cyrkonowego w mieszaninie 17 ml wody i 7 ml nadtlenku wodoru 30%. Po rozpuszczeniu wolframianu sodowego powstał zasadniczo klarowny roztwór o jasnożółtym zabarwieniu. Ogrzewanie tego jasnożółtego roztworu prowadziło do wytworzenia osadu, który po wysuszeniu w temperaturze 120^oC tworzył biały proszek wolframianu cyrkonowego, nie różniący się wyglądem od wolframianu cyrkonowego wytworzonego w przykładzie I.

Przykład III. Pierwszy roztwór zawierający niepromieniotwórczy wolframian sodowy w ilości około 548 mg, rozpuszczony w 5 ml wody przy braku nadtlenku, został dodany do drugiego roztworu zawierającego 501 mg azotanu cyrkonowego rozpuszczonego w mieszaninie 17 ml wody i 7 ml nadtlenku wodoru 30%, dając w wyniku klarowny roztwór o jasnożółtym zabarwieniu. Ogrzewanie tego jasnożółtego roztworu prowadziło do otrzymania białego proszku wolframianu cyrkonowego, nie różniącego się wyglądem od wolframianu cyrkonowego przygotowanego w przykładach I i II.

Przykład IV. Metaliczny molibden w ilości około 180 mg został rozpuszczony w mieszaninie 5 ml wody i 1 ml nadtlenku wodoru 30%, dając w wyniku pierwszy, klarowny roztwór o żółtym zabarwieniu. Ten pierwszy roztwór został dodany do drugiego, klarownego, żółtego roztworu zawierającego 504 mg azotanu cyrkonowego rozpuszczonego w 12 ml wody i 6 ml nadtlenku wodoru 30%. Ogrzewanie uzyskanej mieszaniny prowadziło do wytworzenia osadu, który był zbierany i suszony w temperaturze 120°C, z wytworzeniem żółtego proszku molibdenianu cyrkonowego. Molibdenian cyrkonowy miał teksturę i wymiary cząstek porównywalne z wolframianem przygotowanym sposobami przedstawionymi w przykładach I, II i m.

Przykład V. Metaliczny molibden naturalny „w ilości około 180 mg został napromieniony w strumieniu neutronów termicznych 4 x 10³⁵ neutronów/cm²/s, wytwarzając około 20 mikrokiurów Mo-99. Napromieniowany molibden został rozpuszczony w mieszaninie 5 ml wody i 2 ml nadtlenku wodoru 30%, dając w wyniku pierwszy klarowny roztwór o żółtym zabarwieniu. Przygotowano również drugi, zasadniczo klarowny, roztwór o jasnożółtym zabarwieniu, zawierający około 504 mg azotanu cyrkonowego, rozpuszczonego w mieszaninie 12 ml wody i 6 ml nadtlenku wodoru 30%. Pierwszy i drugi roztwór zmieszano i uzyskaną mieszaninę ogrzano dla rozłożenia kompleksów nadtlenkowych i uzyskania żółtego osadu. Dalsze ogrzewanie w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin prowadziło do wytworzenia żelu molibdenianu cyrkonowego o kolorze zbliżonym do białego. Po sporządzeniu zawiesiny w wodzie i dekantacji w celu usunięcia bardzo drobnych cząstek, które mogłyby mieć tendencję do zatykania filtru ze spiekanego szkła w kolumnie, żel został umieszczony w standardowej kolumnie generatora Mo-99/Tc-99m Mallinckrodta. Następne eluowanie roztworem soli prowadziło do wytworzenia bardzo czystych roztworów Tc-99m z wydajnością około 50%, nie zawierających wykrywalnego skażenia Mo-99, co wykazała spektroskopia promieniowania gamma przy zastosowaniu detektorów germanowych.

172 772

Przykład VI. Niepromieniotwórczy wolframian sodowy w ilości około 563 mg został rozpuszczony w mieszaninie zawierającej 1 ml nadtlenku wodoru 30% i 5 ml wody, dając w wyniku klarowny roztwór. Ten klarowny roztwór został dodany do drugiego roztworu zawierłlćnłr» S5liΊ mu a7ntami -vrlmgm^zpan ri»7nu<t7Γ?ηηρ«ι w 1 roi -teanηP7u w^OSU SOloSPO ----- ---“ **'β ‘ J-------- ~o r-“ ~~~~— ....... ....

i 5 ml wody, z wytworzeniem roztworu o jasnożółtym zabarwieniu. Po ogrzaniu mieszanina ta dostarczyła osad wolframianu cyrkonowego, który następnie wysuszono w temperaturze 120°C Wygląd wysuszonego żelu był porównywalny z wyglądem żelu wolframianu cyrkonowego wytworzonego w przykładzie I.

Przykład VII. Niepromieniotwórczy wolframian sodowy w ilości około 367 mg został rozpuszczony w 1 ml nadtlenku wodoru 30% i 3 ml wody, z wytworzeniem pierwszego, klarownego, żółtego roztworu. Około 397 mg chlorku cynowego rozpuszczono w 1 ml nadtlenku wodoru 30% i 3 ml wody, z wytworzeniem drugiego, bezbarwnego roztworu. Po zmieszaniu obu roztworów i ogrzaniu, powstał żelatynowaty osad, który po dalszym ogrzewaniu w temperaturze 120°C dostarczył żel o jasnożółtym zabarwieniu.

Przykład VIII. Niepromieniorwórczy molibden metaliczny w ilości około 199 mg p 07.- ·« -»-v61 r-» % im imcn^iriU wuuuiu uu/o i y nu o.......

klarownego, żółtego roztworu. Ten pierwszy roztwór został dodany do drugiego roztworu zawierającego około 827 mg chlorku cynowego rozpuszczonego w 1 ml nadtlenku wodoru, dając w wyniku klarowny roztwór o żółtym zabarwieniu, który po ogrzaniu wytworzył osad żelu i po wysuszeniu w temperaturze 120°C dostarczył produkt w postaci szarego, kłaczkowatego żelu.

Przykład IX. Niepromieniotwórczy wolframian sodowy w ilości około 532 mg został rozpuszczony w 6 ml wodnego roztworu 1% kwasu mrówkowego, dając w wyniku pierwszy klarowny, bezbarwny roztwór. Drugi klarowny, bezbarwny roztwór przygotowywano przez rozpuszczanie około 478 mg azotanu cyrkonowego w 18 ml 1% uwodnionego kwasu mrówkowego. Po zmieszaniu tych roztworów natychmiast wytrącił się biały osad. Ogrzanie do sucha w temperaturze 120°C prowadziło do powstania białego osadu o identycznym wyglądzie, jak żele wolframianu cyrkonowego wytworzone przy zastosowaniu nadtlenku wodoru jako czynnika kompleksotwórczego, jak to opisano w przykładzie I.

Przykład X. Azotan cyrkonu w ilości około 510 mg został rozpuszczony w 6 ml nadtlenku wodoru 30% i 12 ml wody, wytwarzając pierwszy, zasadniczo klarowny, jasnożółty roztwór. Drugi, klarowny, bezbarwny roztwór o wartości pH około 13 został przygotowany przez rozpuszczenie około 517 mg wolframianu sodowego w 6,0 ml N NaOH. Dodanie zasadowego wolframianu do nadtlenkowego związku kompleksowego cyrkonu prowadziło do otrzymania zasadniczo klarownego, jasnożółtego roztworu, który po ogrzaniu dostarczał osad. Po ogrzaniu do sucha w temperaturze 100-120°C, osad wyglądał identycznie, jak żel wytworzony w przykładzie I.

Przykład XI. Różne źródła kationowe zostały rozpuszczone w czynniku kompleksotwórczym dla wytworzenia pierwszego klarownego roztworu, a źródło molibdenu zawierające 10-100 mikrokiurów Mo-99 zostało rozpuszczone w czynniku kompleksotwórczym dla wytworzenia drugiego klarownego roztworu. Te dwa roztwory zmieszano, uzyskując zasadniczo klarowną mieszaninę i następnie ogrzano w temperaturze około 100°C dla rozłożenia czynnika kompleksotwórczego i wytworzenia osadu żelu. Źródła kationów, źródła molibdenu i czynniki kompleksotwórcze są podane w tabeli 1.

W każdym przypadku uzyskany żel nadawał się do upakowania w kolumnie chromatograficznej oraz eluowania przy pomocy wody lub roztworu soli. Zaobserwowane wartości wydajności Tc-99m i przebicia kolumny Mo-99 są również podane w tabeli 1. Źródło molibdenu może być zastąpione źródłami W-188 w celu wytworzenia generatora Re-188.

Przykład XII. Różne źródła kationowe zostały rozpuszczone w czynniku kompleksotwórczym dla wytworzenia pierwszego klarownego roztworu, a źródło molibdenu niepromieniotwórczego zostało rozpuszczone w czynniku kompleksotwórczym dla wytworzenia drugiego klarownego roztworu. Te dwa roztwory zmieszano, uzyskując zasadniczo klarowną mieszaninę i następnie ogrzano w temperaturze około 100°C dla rozłożenia czynnika kompleksotwórczego i wytworzenia osadu żelu. Źródła kationów, źródła molibdenu i czynniki kompleksotwórcze są podane w tabeli 2.

172 772

Tabela 1

Czynnik kompleksotwórczy dla molibdenu	N υ <D r~i υ N r—I r*—\| J—1 e s s £ ^H H rj _H ci 04 Ol OJ O O O OJ 04 Ol ffi ffi β fO ‘d £ £ £ 5 o o o m •N -N -N N o> a> o o +J -p +J N W CO CO W
Źródło molibdenu	Cn tn Oi tn ld lO lo ‘O W» τ—1 i—1 O i—1 »«.**· O O ° o 1—1 1—1 r—\| (ΰ oj <ϋ 4_) 44 -P n α) Φ Φ n s ε s s o 0 o (0 £ £ S £
Czynnik kompleksotwórczy dla kationów	• N N N _NU U O t) £ '£ '£ ,£ O Φ (L> φ -Η -Η *H .^4 O O O f) N N N _N O O O o £ £ £ f, ¹—I ¹—¹¹—1 r-1 fg S g g OJ CM Ol fsj rH r-J rH £ rt) Ή ίϋ N OJ OJ OJ _ . O O O U o) oj oj N ffi ffi SC to
Źródło kationów	!ji θ' tn o- ° ° ° Lf) Li) LO o o ° o OJ Ol m ro O m m O £ ¹—1 i—1 £ — O U — 03 (U £ £ m u £ n

172 772

W każdym przypadku uzyskany żel nadawał się do upakowania w kolumnie chromatograficznej oraz eluowania przy pomocy wody lub roztwoiu soli. Żele mają charakterystyki wydajności i praebicia właściwe dla stosowania ich jako generator Ta-99m, jcżeli źródło vi ł _____‘.cl- *<- ćOg ____-i-oj T c- _i:i__1_________i _ 1___£___m___.n, u .Ha -_· ee r io o nion-meim Zaw ier<óu łviumo ιιιλι emim inunubcuu must ipyc ^_uiwh w-ió ów celu wytworzenia generatora Re-188.

PROCENTOWA WYDAJNOŚĆ ELUOWANIA UDOSKONALONEGO ŻELOWEGO GENERATORA W-188/Re-188/ (PWD-91) W FUNKCJI CZASU

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego dla wytwarzania Te-99m lub Re-188, w którym kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 wytrąca się z roztworu, a osad zawierający kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego generatora nuklidu promieniotwórczego, znamienny tym, że dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z czynnika kompleksotwórczego i zarówno kationu metalu jak i anionu, a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się przez ogrzewanie roztworu, tworząc zawiesinę zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99.
2. Sposób według zastrz, i, znamienny tym, ze stosuje się klarowny roztwór o wartości pH odpowiadającej środowisku obojętnemu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kation metalu występujący w roztworze stosuje się składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego, oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH odpowiadającej środowisku obojętnemu.
5. Sposób wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego dla wytwarzania Tc-99m lub Re-188, w którym kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 wytrąca się z roztworu, a osad zawierający kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego generatora nuklidu promieniotwórczego, znamienny tym, że dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwórczego i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z czynnika kompleksotwóiczego i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z czynnika kompleksotwórczego i zarówno kationu metalu jak i anionu, a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się, tworząc zawiesinę zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99, a osad zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się klarowny roztwór o wartości pH odpowiadającej środowisku obojętnemu.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako kation metalu występujący w roztworze stosuje się składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik rozpuszczonego nadtlenkowego związku kompleksowego, oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.
9. Sposób według zastrz. 5. znamienny tym. że jako czynnik kompleksotwórczy stosuje się nadtlenek wodoru.
10. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że klarowny roztwór ogrzewa się do temperatury między około 30 Ci 120 Ci rozkłada się rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/.
11. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w roztworze stosuje się anion w postaci rozpuszczonego związku kompleksowego.
12. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w roztworze stosuje się kation metalu jako składnik pierwszego rozpuszczonego związku kompleksowego i anion jako składnik drugiego rozpuszczonego związku kompleksowego oraz stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.
13. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako czynnik kompleksotwórczy stosuje się kwas mrówkowy.

172 772
14. Sposób wytwarzania generatora nuklidu promieniotwórczego dla wytwarzania Tc-99m lub Re-188, w którym kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 wytrąca się z roztworu, a osad zawierający kation metalu i anion W-188 lub Mo-99 zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego generatora nuklidu promicniotworczego, znamienny tym, ze dostarcza się roztwór zasadniczo klarowny, zawierający rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z nadtlenku i kationu metalu, rozpuszczony związek kompleksowy utworzony z nadtlenku i anionu lub rozpuszczone związki kompleksowe utworzone z nadtlenku i zarówno kationu metalu jak i anionu, a następnie rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/ rozkłada się, tworząc zawiesinę zawierającą osad kationu metalu i anionu W-188 lub Mo-99, a osad zbiera się i przenosi się do zbiornika wypływowego.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że klarowny roztwór ogrzewa się do temperatury między około 30°C i 120°C i rozkłada się rozpuszczony/e/ związek/ki/ kompleksowy/e/.
17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako kation metalu stosuje się cyrkonyl występujący w roztworze jako rozpuszczony kompleks nadtlenkowy.
18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako anion występujący w roztworze stosuje się rozpuszczony związek kompleksowy.
19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako kation metalu stosuje się cyrkonyl, przy czym stosuje się jon cyrkonylowy występujący w roztworze jako składnik pierwszego rozpuszczonego związku kompleksowego i anion występujący w roztworze jako składnik drugiego rozpuszczonego związku kompleksowego.
20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje się klarowny roztwór o wartości pH między około 6 i około 8.