PL172822B1 - Method of obtaining derivatives of pregnane - Google Patents
Method of obtaining derivatives of pregnaneInfo
- Publication number
- PL172822B1 PL172822B1 PL92315569A PL31556992A PL172822B1 PL 172822 B1 PL172822 B1 PL 172822B1 PL 92315569 A PL92315569 A PL 92315569A PL 31556992 A PL31556992 A PL 31556992A PL 172822 B1 PL172822 B1 PL 172822B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- radical
- defined above
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LBVGBJMIMFRUSV-UHFFFAOYSA-N [C].[Hg] Chemical compound [C].[Hg] LBVGBJMIMFRUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N adrenosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N -Androst-4-ene-3,11,17-trione Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1COCCO1 PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym a lbo K- oznacza atom tlenu lub rodnik K oznaczajacy grupe ochronna rodnika okso o wzorze 3 k o rz y s tn ie o wzorze 4, w których n jest równe 2 tub 3 a zwlaszcza 2, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiazanie, a Ra i Rb jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 14 atomach wegla, a zwlaszcza oznacza# atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub metylowy, albo K- oznacza atom tlenu, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupe epoksydowa, a Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, znamienny tym, ze chlorowcohydryne o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji przegrupowania w obecnosci wyzszego alkoholu lub polialkoholu otrzymujac, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania sie grupe funkcyjna 3-okso dzialaniem tiolu hib di ot i o l u o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, w którym K ma wyzej podane znaczenia, po czym wymieniony zwiazek o wzorze 9 zadaje sie trichlorowcoocta- nem o wzorze Hal3C - CO2 R, w którym Hal oznacza atom chloru lub brom, a R oznacza rodnik alkilowy o 1 -6 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach wegla lub reszte sililowa, w obecnosci cynku i kwasu Lewisa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 u, w którym K, Hal i R maja wyzej podane znaczenia, które w srodowisku zasadowym zadaje sie fenolem o wzorze 11, w którym Ra i Rb maja wyzej podani znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze H, w którym K, R, Ra i Rb maja wyzej podan e ; znaczenia, który poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K- oznacza rodnik K o wyzej podanym znaczeniu i li ni a kropkowana w pozycji 17 oznacza wiazanie, a Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, przedstawiony szczególowym wzorem 5, w którym K, Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, z którego ewentualnie usuwa sie grupe ochronna z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K- oznacza atom tlenu i linia kropkowana oznacza wiazanie, a Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, przedstawiony szczególowym wzorem 6, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, który ewentualnie zadaje sie srodkiem epoksydujacym, otrzymujac zwia- zek o wzorze 1, w którym K- oznacza atom tlenu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupe epoksydowa, a Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, przedstawiony szczególowym wzorem 14, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu.
Nowe te związki znajdują zastosowanie przemysłowe. Stosuje się je jako półprodukty w
JiV TT j 111 -- uyrws
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w którym albo K' oznacza atom tlenu lub rodnik K oznaczający grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3 a zwłaszcza 2, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiązanie, a Ra i Rb, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub metylowy, albo K' oznacza atom tlenu, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupę epoksydową, a Ra i Rb mają znaczenia podane powyżej.
Bardziej szczegółowo, pierwszą z wymienionych możliwych postaci związek o wzorze 1 przedstawia wzór 5, w którym K, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, drugą postać związku o wzorze 1 przedstawia wzór 6, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie, zaś trzecią postać przedstawia wzór 14, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Pierwszy wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po traktowaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną 3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-/CH2/n-SH lub HS-/CH2/11-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika 3-okso, o wzorze 3 lub 4, w których n ma wyżej podane znaczenie, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze HaRC-COoR, w którym Hal i R oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloakilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa otrzymując związek o wzorze 10, w którym K, Hal i R mają wyżej podane znaczenia. Związek ten w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 11, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 12, w którym K, R, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza rodnik K o wyżej podanym znaczeniu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiązanie, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawionym szczegółowym wzorem 5, w którym K, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, z którego ewentualnie usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i linia kropkowana oznacza wiązanie, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który ewentualnie zadaje się środkiem epoksydującym, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupę epoksydową, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 14, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Drugi wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu i jodu, zadaje się związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso takim jak tiol lub ditiol o wzorze HO-/CH2/n-SH lub HS/ClR/n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 13, w którym X i K mają wyżej
172 822 podane znaczenia, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, związek o wzorze 9, zdefiniowany powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze HahCwo.d ló-A. -. ΛΛΆ j
Unl » O mnm nnróm rrnojTan io
Ali 11 tli 1 1\ lliujcj 111UV1vmu <^Rażneoji /priku νυννπυονι vjr iirni nwtiou i_zvwioa.
otrzymując związek o wzorze 10, w którym K, Hal i R mają wyżej podane znaczenia, który w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 11, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 12, w którym K, R, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 1, w którym K', oznacza rodnik K o wyżej podanym znaczeniu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiązanie, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie, z którego ewentualnie usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i lima kropkowana oznacza wiązanie, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który ewentualnie zadaje się środkiem epoksydującym, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupę epoksydową, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 14, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Gdy R oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy lub heksylowy.
Gdy R oznacza rodnik aryloalkilowy, korzystnie jest to rodnik benzylowy lub fenyloetylowy.
Gdy Ra i Rb oznaczają rodnik alkilowy, jest to rodnik etylowy, propylowy prosty lub rozgałęziony, butylowy prosty lub rozgałęziony, korzystnie metylowy.
Gdy Ra i Rb oznacza rodnik alkoksylowy, jest to rodnik etoksylowy, propoksylowy prosty lub rozgałęziony, butoksylowy prosty lub rozgałęziony, lub korzystnie metoksylowy.
W obu wariantach korzystnie stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
Związki o wzorze 7 są opisane w szczególności w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 072 684.
Reakcję przegrupowania chlorowcohydryny przeprowadza się w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu, na przykład gliceryny lub diolu takiego jak glikol propylenowy lub korzystnie glikol etylenowy, stosowany w nadmiarze, przez ogrzewanie w temperaturze poniżej 100°C. Można korzystnie prowadzić reakcję w obecności współrozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze wrzenia poniżej 100°C, w jego temperaturze wrzenia. Jako współrozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, na przykład octan etylu.
Traktowanie kwasem przeprowadza się za pomocą kwasu uwodnionego, na przykład kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub siarkowego.
Ochronę grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się działaniem ditiolu w środowisku kwaśnym, zwłaszcza ditioloetanem w obecności stężonego kwasu solnego lub bromowodorowego, w ilości katalitycznej lub w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek cynku, czterochlorek tytanu lub trójfluorek boru, korzystnie w postaci eteratu.
W drugim wariancie sposobu według wynalazku korzystnie blokadę grupy funkcyjnej 3-okso i następnie przegrupowanie chlorowcohydryny, przeprowadza się tak zwaną metodą w jednym naczyniu, to znaczy bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 13.
Przegrupowanie chlorowcohydryny ułatwione jest przez blokadę związku pośredniego przy grupach funkcyjnych okso w pozycji 3 lub w pozycjach 3 i 17, co pozwalana zastosowanie bardzo łagodnych warunków roboczych.
Należy zauważyć, że konsekwencją blokady wydaje się być labilizacja wiązania węgielchlorowiec co ułatwia to przegrupowanie.
Jako kwas Lewisa w reakcji związku o wzorze 9 z trichlorowcooctanem stosuje się na przykład chlorek cynku, chlorek glinu, chlorek dietyloglinu lub korzystnie czterochlorek tytanu.
W sposobie według wynalazku przedstawionym powyżej, stosuje się zwłaszcza trichlorowcooctan alkilu a zwłaszcza trichlorooctan metylu lub etylu.
172 822
Korzystnie reakcję prowadzi się w eterze cyklicznym takim jak tetrahydrofuran lub dioksan.
Działanie fenolu na związek o wzorze 10 realizuje się w obecności zasady, którą może być na przykład wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, zwłaszcza sodu, potasu, baru lub wapnia, wodorek, alkoholan lub amidek metalu alkalicznego zwłaszcza sodu, potasu lub litu oraz jeszcze alkilolit, zwłaszcza butylolit.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład ketonie takim jak aceton lub metyloetyloketon, ewentualnie w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu lub z eterem takim jak dioksan lub tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, jako fenol stosuje się zwłaszcza związek o wzorze 11, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy.
Jako środek redukujący można stosować zwłaszcza wodorek, korzystnie glinu, na przykład podwójny wodorek litu i glinu, wodorek dietylosodowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy lub jeszcze dihydro-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodu. Reakcję prowadzi się na przykład w toluenie lub tetrahydrofuranie.
Jako środek redukujący można jeszcze stosować zwłaszcza borowodorek metalu alkalicznego, na przykład borowodorek sodu, katalizowany w danym przypadku solą litową, lub borowodorek litu.
Usuwanie grupy ochronnej z funkcyjnej grupy 3-okso przeprowadza się działaniem jodu w obecności zasady, na przykład wodorowęglanu metalu alkalicznego, lub działaniem jodu w ilości katalitycznej, w obecności środka utleniającego, zwłaszcza wody utlenionej, działaniem jodku metylu, kwasu glioksalowego lub jeszcze solami metali takich jak rtęć lub kadm. Na ogół można reakcję prowadzić w rozpuszczlaniku takim jak niższy alkanol, na przykład metanol lub etanol, w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym, na przykład chlorkiem metylenu, w obecności wody.
Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku, nieograniczając jego zakresu.
Przykład.
Etap A: Cykliczny3-[(1,2-etanodiyIo)merlkaptol]androst-4-ero-3,11,17-trionu
a) Androst-4-eno-3,11,1 7-trion
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 1,05 g 9-alfa-bromo11 betaa-hYdroksyandrost-4-eno-3,17-dionu, 7,5 cm3 octanu etylu i 2,5 cm3 glikolu etylenowego. Mieszano przez 10 godzin po doprowadzeniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, po czym dodano 10 cm3 2 n kwasu solnego i 10 cm 3 wody, mieszano przez 20 godzin, po czym usunięto octan etylu po obniżonym ciśnieniem.
Po wysoleniu chlorkiem sodu, ochłodzono do temperatury 0°C, kryształy osączono, przemyto wodą i osuszono. Rozprowadzono w chlorku metylenu, dodano octanu etylu, odparowano chlorek metylenu, roztwór wymrożono i kryształy osączono, po czym osuszono. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 221°C. Przez ekstrakcję fazy wodnej chlorkiem metylenu i chromatografię surowego produktu na krzemionce, eluując mieszaniną chlorku metylenu - octanem etylu (95-5) otrzymano po krystalizacji z octanu etylu 0,097 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 220°C.
b) Cykliczny 3-[(J,2-etanodiylo)merkaptolJ androst-4-eno-3,11,17-trionu
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 100 cm3 metanolu, 5 g produktu otrzymanngo ttk j ak opiiano powyżże, 1,8 g eeanodiiiolu i 2,55 cm3 eeeraau trifluorku boru. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania odparowano metanol, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i osuszono doprowadzając następnie do sucha. Otrzymany produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano 5,99 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 160°C.
Widmo NMR (CDCI3 90 MHz ppm)
18-CH3: 0,85; 19-CH3: 1,27; tioketal: 3,17 do 3,47; H4: 5,6 Widmo 1R (CHCI3)
Nieobecność delta 4 3-onu; absorpcje przy 1645 am'(C=C), 1709 cm'1 (C=0 w pozycji 11), 1740 cm4 (C=O w pozycji 17).
172 822
Ί
Etap A': Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol]androst-4-eno-3,11,17-trionu
W atmosferze gazu obojętnego mieszano 4 g 9 alfa-bromo-11-beta-hydroksyandrost-4eno-3.10-dionu i 40 cm3 octanu etylu, do czym dodano w temperaturze otoczenia 0 9 cm3 e ' X F X i
Α ηη ~ ___-__~~~ ^iauvuiuviu. j.p^>iępnlc puwuu uvuaiiv m,v^ vm duiiicgu v ζ,Ζ ut, p^muuw^uu pz.cz godzin. Następnie wprowadzono 9.3 cm3 glikolu etylenowego. doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na przeciąg 20 godzin. następnie ochłodzono do temperatury 20°C i mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny 40 cm3 2n kwasu solnego i 40 cm3 wody. Mieszano przez 16 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem (266 Pa) w temperaturze maksymalnie 35°C. Następnie zawiesinę oziębiono do 0. +5°C utrzymując mieszanre w ciągu 1 godziny i osączono kryształy. Przemyto je wodą. potem je osuszono i chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną heksan-dioksan (9-1).
Otrzymano 3.2 g oczekiwanego produktu.
Widmo NMR (CDCh 300 MHz ppm)
18-CH3: 0.84(s); 19-CH3: 1.26(s); tioketal: 3.15 - 3.4
H4: 5.57; szkielet: 1.1 - 2.61 (m)
Widmo IR (CHCI3)
Absorpcja przy 1741-1709 cm'1 (ketony); 1641 cm4 (C=C)
Etap B: 20-chloro-3,3-[1,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21onian metylu
Mieszano w atmosferze obojętnej 100 cm3 tetrahydrofuranu i 12.55 g sproszkowanego cynku. Powoli dodano w temperaturze -10°/-15°C 7.9 cm3 czterochlorku tytanu. po czym mieszaninę 100 cm3 tetrahydrofuranu. 8,6 cm3 trichlorooctanu metylu i 18 g produktu otrzymanego tak. jak opisano w etapie A lub A'. Pozwolono. aby temperatura podniosła się. po czym utrzymywano mieszanie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę 30 minut. Następnie w temperaturze +10/+15°C dodano 100 cm3 mieszaniny woda-pirydyna (4-1). mieszano mieszaninę przez 1 godzinę pozwalając aby temperatura wzrosła. po czym dodano 100 cm3 mieszaniny wody ze stężonym kwasem solnym (6-4). Mieszano przez 15 minut. wyekstrahowano chlorkiem metylenu. przemyto fazę organiczną wodą. wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Kryształy rozpuszczono w chlorku metylenu. dodano eteru izopropylowego. odparowano chlorek metylenu. oziębiono i osączono kryształy. Roztwory macierzyste chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną cykloheksan-octan etylu (8-2). W sumie odebrano 21.8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około T75°C.
Widmo 1R (CHCI3)
Absorpcje przy 1715 cm4 i 1730 cm4 (C=O) max. 1705 cm4
1643 cm‘i (C=C delta 4) i 1610 cm4 (C=C)
Widmo NMR (CDCh 90 MHz ppm)
Mieszanina izomerów 20 Cl
I8-CH3: 1,02-0.98; 19-CH3: 1,25; tioketal; 3.33; CHs-ester: 3.83-3.82; H4: 5.58.
Etap C: 20-fenoksy-3,3=[1,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21onian metylu
W atmosferze obojętnej doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę 18 g fenolu. 150 cm butanonu. 30 g produktu otrzymanego według sposobu opisanego w etapie B i
17.7 g węglanu potasu. Po 16 godzinach mieszaninę przelano do mieszaniny 10 cm? wody. 90 g lodu i 10 cm3 wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu. przemyto fazę organiczną wodą i zatężono. Rozprowadzono metanolem. pozostawiono do powolnego oziębienia się i osączono kryształy. po czym wysuszono. Otrzymano w dwóch rzutach 27.4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 208-10°C.
Widmo 1R (CHCI3)
Absorpcja do 1592-1491 cm4 (aromatyczne typu C6H5-O-);
1714-1705 cm4 (C=0); 1646 cm4 (C=C) widmo NMR (CDCI3 90 MHz ppm)
18-CH3: 0.9; 19-CH3: 1.21; tioketal: 3.33; CH3 estru: 3.63; H4: 5.58; C6H5: 6.81 - 7.39; mieszanina izomerów 2O-O-C6H5
172 822
Etap D: (11β) 3,3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol]cykliczny 20-fenoksy-11,21-dihydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-onu
Mieszano w atmosferze gazu obojętnego 20 g produktu otrzymanego w etapie C i 200 cm3 toluenu, oziębiono do te^nperatury -25 C i powoli wprowadzono 110 20% roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie. Pozostawiono, aby temperatura wzrosła do +10°C, mieszano przez 1 godzinę, po czym od nowa oziębiono do temperatury -15°C. Powoli dodano 10 cm3 metanolu, pozwolono aby temperatura wzrosła do 0°C. Powoli dodano 200 cm.3 2n kwasu solnego. Zdekantowano, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną toluen - octan etylu (9-1). Otrzymano 17,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCh)
Absorpcjado 1490-1596 cm4 (C6H5-O-C); 1644 cm’1 (C=C delta 4) i 1682 cm4 3612cm4 (OH wolne)
Widmo NMR (CDCI3-C5D5N) (90 MHz ppm)
I8-CH3: 1,17; 19-CH3: 1,29; tioketal: 3,33; CH2OH: 4,15; Hn: 4,32; H4: 5,45 ___ΤΓΊ /11 1. _A_\ ·< -ł _Ί·1,___1_____- Jp_ 1_____________ Λ τ·- _
Eiapc; tn um- ii^f-unilyuroysy-zu-JLenO-4^11:71^1-01/idu)-uien-o-on
Rozpuszczono 5 g produktu otrzymanego powyżej w 10 cm 3 chlorku metylenu i 30 cm3 metanolu, dodano 2,5 cm3 demineralizowanej wody i potem 0,3 g jodu. Uzyskano pH 1,5 i w ciągu 15 minut wprowadzono 1,4 cm3 50% wody utlenionej.
Zneutralizowano moc utleniającą przez dodanie 2 g tiosiarczanu sodu. Następnie dodano 5 g Clarcelu, przesączono i zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Suchy ekstrakt rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór przemyto roztworem 1 g tiosiarczanu sodu w 25 cm3 wody, zdekantowano, osuszono i zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 4,8 g oczekiwanego produktu w stanie surowym.
1,8 g iego produktu oczyszczono za pomocą chromatografii na krzemionce eluując chlorkiem metylenu - izopropanolem (97,5-2,5) i otrzymano 1,7 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 188°C.
Widmo IR (CHCI3)
Absorpcje do 3613 cm4 (OH); 1662, 1617 i 868 cm4 (delta 4 - 3-okso); 1597-1491 cm4 (-0-C 6H5)
Widmo NMR (CDCI3 - C5D5N - 90 MHz ppm)18-CHs: 1,17; 19-CH3: 1,-42; Hn: 4,27; 5,67; CH2OH: 4,11; CóH3: 6,87 do 7,37
Etap F: (11 beta) 11,21-dihydroksy-17,20-epoksy-20-fenoksy-pregna-4-en-3-on
Mieszano w atmosferze gazu obojętnego 1,0 g produktu otrzymanego w etapie E, 10 cm3 octanu etylu i 5 cm3 wody. Dodano do tego 0,5 g fosforanu dwusodowego, 0,65 g kwasu nadftalowego i 0,75 cm3 50% wody utlenionej, mieszano przez 3 godziny 15 minut, ponownie dodano 0,15 g fosforanu dwusodowego i C,2C g kwasu nadftalowego i mieszano przez 1 godzinę 15 minut. Następnie dodano 20 cm3 octanu etylu i 9 cm3 1n wodorotlenku sodu, mieszano 5 minut, zdekantowano, fazę organiczną przemyto wodą i do wody dodano wodorosiarczynu sodu i 1n kwasu siarkowego, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 1,05 g oczekiwanego produktu surowego i nietrwałego, który jako taki zastosowano w następnym etapie.
rf: 0,28 (Krzemionka - CHaCl?/dioksan - 90/10)
Widmo IR (CHCI3)
Absorpcja do 3613 cm4 (OH); 1662 i 1616 cm4 (delta 4-3-on);
1600, 1590 i 1494 cm4 (aromatyczne)
Widmo NMR (CDCI3 300 MHz ppm)
I8-CH3: 1,29(s); 19-CHs: 1,43(s); -C-CH2-O-: 3,49(dd) i 4,20 (dd); Hn równ.: 4,32; HU: 5,68; H z O-C6H5: para 7,06(t), orto 7,13(d) i meta 7,29(t)
172 822
kxOH
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 4
172 822
Wzór 7
172 822
X
172 822
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym albo K' oznacza atom tlenu lub rodnik K oznaczający grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3 a zwłaszcza 2, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiązanie, a Ra i Rb jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla łub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub metylowy, albo K' oznacza atom tlenu, linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupę epoksydową, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, znamienny tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzvmuiac. do zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8. w którvm selektywnie ochrania się grupę v «· - x ' x ' a 4 t O K v funkcyjną 3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K ma wyżej podane znaczenia, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze HabC-CChR, w którym Hal oznacza atom chloru lub brom, a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 10, w którym K, Hal i R mają wyżej podane znaczenia, który w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 11, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 12, w którym K, R, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza rodnik K o wyżej podanym znaczeniu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza wiązanie, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, z którego ewentualnie usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i linia kropkowana oznacza wiązanie, a Ra i Rh mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, który ewentualnie zadaje się środkiem epoksydującym, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K' oznacza atom tlenu i linia kropkowana w pozycji 17 oznacza grupę epoksydową, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 14, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że selektywną blokadę grupy funkcyjnej3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlooctan metylu lub etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamiennytym, żejako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żejako fenol stosuje się związek o wzorze 11, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się wodorek glinu lub borowodorek alkaliczny.172 822
- 11. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że usuw anie grupy ochronnej z grupy funkcyjnej 3-wksw przeprowudzr się bądź dzirłruirm jwde w wbrcuwści zrsrdy, bądź dzirłruirm jwde w ilości krtrlitycznej w obecności środku utleniąjącerw.
- 12 Snnęńh wedbicr zastrz7M9Tnipnnv tvm7ż i ukn ęmHfdle kn-rnlrcwHniejąz etr>cnii=» ero owo ojw je»^ nadkwas.
- 13 Sposób wytwąrzrnią nowych pochodnych hrernrnu o wzorze 1, w którym rlbo Koznrczr rtom tlenu lub rodnik K, który oznrczr grupę ochronną rodnikr okso, o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4. w którym n jest równe 2 lub 3 r zwłrszczr równe 2. linir krohkowrnr w pozycji oznrczr wiązrnie. r Ra · Rb jednkowe łub różne, wznączrją rtom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik rlkilowy o 1-4 rtomrch węglr lub rodnik rlkoksylowy o 1-4 rtomrch węglu, r zwłąszczą wzuącząją rtom wodoru, rodnik hydroksylowy lub metylowy, rlboK' oznrczr rtom tlenu, linią kropkowruą w pozycji 17 oznrczr grupę funkcyjną epoksydową, u Ra i Rb mrją wyżej podrne zuączeuią, znamienny tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznrczr rtom chloru, bromu lub jodu, zrdrje się związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso trkim jrk tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2)n-bH lub Ab-(CH2)n-bH, w których iAjf rAumo O Inw1UC/ 5, rr2ii ino ^31^ \_ZL1Zjjf IliUJtJC Z(ł»lU2jVl\............. iy \J V»ZjC/1ZjV u, w ktaryrw v ; v „z-w: ~ jt i i\ maj 4 ννγζΛ/j puuanc znączenią, który hwddąje się reukcji przegruhowąuir w obecności wyższego ąlkwhole lub holirlkweole otrzymując, po zrdrniu kwasem, związek o wzorze 9, zdefiniwwąuy powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9, zrdrje się trichlorwwcwoctąuem o wzorze HubC-COrR, w którym Hrl oznrczr rtom chloru lub bromu, u R wznrczą rodnik rlkilowy o 1-6 rtomrch węglr, rodnik rryloulkilowy o 7-15 rtomrch węglr lub resztę sililową, w obecności cynku i kwusu Lewisu, otrzymując związek o wzorze 10, w którym K, Hrl i R wuj; wyżej podrne znączenią, który w środowisku zrsrdowym zuduje się fenolem o wzorze 11, w którym Ra i Rb mrją wyżej podrne znrczenir, otrzymując związek o wzorze 12, w którym K, R, Ra i Rb wuj; wyżej podrne znrczenią, który poJdąje się dzirłrniu środkr redukującego otrzymując związek o wzorze 1, w którym K- ozuączą rodnik K o wyżej podrnym zurczenie i linir krwhkowrną w pozycji 17 oznrczr wiązrnie, u Rr i Rb mrją wyżej podrne znrczenir, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K, Ra i Rb mują wyżej podrne znączeuir, z którego ewenturlnie usuwu się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 1, w którym K- wznrczr rtom tlenu i linir kropkowunr oznączr wiązrnie, r Rr i Rb mrją wyżej podrne znrczenią, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym Rr i Rb wuj; wyżej podrne znączenią, który ewenturlnie zudrje się środkiem epoksydującym, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Koznrczr rtom tlenu i linir krohkwwruą w pozycji 17 oznączą grupę epoksydową, u Ra i Rb wuj; wyżej podune zuączeuią, przedstawiony szczegółowym wzorew 14, w którym Ra i Rb mują wyżej podrne znrczenir.
- 14. Sposób według zrstrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznrczr utow browu.
- 15. Sposób według zustrz. 13, znamienny tym, że reukcję przegrupowuniu chlorowcohydryny prowrdzi się w obecności glikolu etylenowego stosowunego w urJwiurze.
- 16. Sposób według zrstrz. 13, znamienny tym, że reukcję przegrupow^u prowrdzi się w obecności współrozpuszczrlniku o temperuturze wrzeniu niższej od 100°C, w jego temperrturze wrzeniu.
- 17. Sposób według zustrz. 16, znamienny tym, że juko współrozpuszczulnik stosuje się octrn etylu.
- 18. Sposób według zrstrz. 13, znamienny tym, że selektywną blokudę grupy funkcyjnej 3-okso prowrdzi się etunoditiolem w obecności stężonego kwusu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości krtrlitycznej lub eterutu trójΠeoroborc.
- 19. Sposób według zustrz. 13, znamienny tym, że blokudę grupy funkcyjnej 3-okso u nrstępnie przegrupow^ie chlorowcohydryny prowrdzi się bez wyodrębnirniu produktu pośredniego o wzorze 13.
- 20. Sposób według zustrz. 13, znamienny tym, że juko tricelorowcwwctru stosuje się tricelorooctru metylu lub etylu.
- 21. Sposób według zustrz. 13, znamienny tym, że juko kwrs Lewisu stosuje się czterochlorek tytanu.172 822
- 22. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się fenol o wzorze 13, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową, '
- 23. Sposób według zastrz. 13. znamienny tym. żejako środek redukujący stosuje się wodorek glinu lub borowodorek alkaliczny.
- 24. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że usuwanie grupy ochronnej z grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się bądź działaniem jodu w obecności zasady, bądź działaniem jodu w ilości katalitycznej w obecności środka utleniającego.
- 25. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, żejako środek epoksydujący stosuje się nadkwas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9111052A FR2681069B1 (fr) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172822B1 true PL172822B1 (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=9416716
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92319638A PL173272B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu |
| PL92295836A PL172040B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL |
| PL92315567A PL173589B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu |
| PL92315568A PL172809B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL |
| PL92315569A PL172822B1 (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Method of obtaining derivatives of pregnane |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92319638A PL173272B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu |
| PL92295836A PL172040B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL |
| PL92315567A PL173589B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu |
| PL92315568A PL172809B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5260463A (pl) |
| EP (1) | EP0531212B1 (pl) |
| JP (1) | JP3466645B2 (pl) |
| KR (1) | KR100220542B1 (pl) |
| CN (1) | CN1035947C (pl) |
| AT (1) | ATE131488T1 (pl) |
| AU (1) | AU653841B2 (pl) |
| CA (1) | CA2077625C (pl) |
| DE (1) | DE69206721T2 (pl) |
| DK (1) | DK0531212T3 (pl) |
| ES (1) | ES2089449T3 (pl) |
| FR (1) | FR2681069B1 (pl) |
| GR (1) | GR3018402T3 (pl) |
| HU (1) | HU212666B (pl) |
| MX (1) | MX9205063A (pl) |
| PL (5) | PL173272B1 (pl) |
| RU (1) | RU2060257C1 (pl) |
| TW (1) | TW269693B (pl) |
| UA (1) | UA35556C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA925516B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
| FR2691968B1 (fr) * | 1992-06-04 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
| FR2719588B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-06-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. |
| FR2721927B1 (fr) * | 1994-07-01 | 1996-08-09 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US6528652B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-03-04 | Chronimed | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US6348324B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-02-19 | Hypoguard America Limited | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US8990064B2 (en) * | 2009-07-28 | 2015-03-24 | Language Weaver, Inc. | Translating documents based on content |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2744110A (en) * | 1954-04-22 | 1956-05-01 | Searle & Co | 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone |
| GB1089788A (en) * | 1965-07-07 | 1967-11-08 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
| NL7607283A (nl) * | 1975-07-23 | 1977-01-25 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden. |
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US5182381A (en) * | 1982-03-01 | 1993-01-26 | Roussel Ulcaf | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| IL89880A (en) * | 1988-04-08 | 1994-06-24 | Roussel Uclaf | A9-Hydroxy-71-Methylene steroids, their preparation and use in the synthesis of Corsican steroids |
-
1991
- 1991-09-06 FR FR9111052A patent/FR2681069B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-22 ZA ZA925516A patent/ZA925516B/xx unknown
- 1992-07-23 TW TW081105829A patent/TW269693B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 AU AU20570/92A patent/AU653841B2/en not_active Expired
- 1992-08-21 RU SU925052452A patent/RU2060257C1/ru active
- 1992-08-25 JP JP24713992A patent/JP3466645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 US US07/935,535 patent/US5260463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 MX MX9205063A patent/MX9205063A/es unknown
- 1992-09-03 AT AT92402406T patent/ATE131488T1/de active
- 1992-09-03 DE DE69206721T patent/DE69206721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 EP EP92402406A patent/EP0531212B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 DK DK92402406.0T patent/DK0531212T3/da active
- 1992-09-03 ES ES92402406T patent/ES2089449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 CA CA002077625A patent/CA2077625C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 PL PL92319638A patent/PL173272B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92295836A patent/PL172040B1/pl unknown
- 1992-09-04 HU HU9202851A patent/HU212666B/hu unknown
- 1992-09-04 PL PL92315567A patent/PL173589B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315568A patent/PL172809B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315569A patent/PL172822B1/pl unknown
- 1992-09-05 CN CN92110286A patent/CN1035947C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 KR KR1019920016242A patent/KR100220542B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002997A patent/UA35556C2/uk unknown
- 1993-08-12 US US08/105,742 patent/US5401840A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-22 US US08/362,120 patent/US5502182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-02 US US08/538,027 patent/US5556962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-14 GR GR950401070T patent/GR3018402T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172822B1 (en) | Method of obtaining derivatives of pregnane | |
| RU2108340C1 (ru) | Способ получения 11-кетостероидного производного | |
| EP0685487B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'un stéroide 16bêta-méthyl et nouveaux intermédiaires | |
| JP3037507B2 (ja) | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 | |
| RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
| EP0607088B1 (fr) | Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires | |
| US20030050286A1 (en) | Process improvements in steroid chemistry | |
| EP0116495B1 (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| AU2002257453A1 (en) | Process for the production of 6, 7 - dihydroxy steroid compounds by allylic oxidation of steroid - 5 - ene compounds to steroid - 5 - ene - 7 - one compounds followed by hydroboration and oxidation and intermediates of this process | |
| FR2719588A1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. | |
| HU222236B1 (hu) | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez | |
| HU215852B (en) | Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives | |
| FR2677028A1 (fr) | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |