PL173337B1 - Nowe pochodne 11beta,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11beta,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17beta-hydroksy-17alfa-(3-hydroksypropen-1(Z)-ylo)-androsten-4-onu-3 - Google Patents

Nowe pochodne 11beta,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11beta,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17beta-hydroksy-17alfa-(3-hydroksypropen-1(Z)-ylo)-androsten-4-onu-3

Info

Publication number
PL173337B1
PL173337B1 PL93306094A PL30609493A PL173337B1 PL 173337 B1 PL173337 B1 PL 173337B1 PL 93306094 A PL93306094 A PL 93306094A PL 30609493 A PL30609493 A PL 30609493A PL 173337 B1 PL173337 B1 PL 173337B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylene
hydroxy
beta
dose
ovulation
Prior art date
Application number
PL93306094A
Other languages
English (en)
Inventor
Krzysztof Chwalisz
Walter Elger
Karin Schmidt-Gollwitzer
Eckhard Ottow
Ulrich Klar
Horst Michna
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25914813&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL173337(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19924216003 external-priority patent/DE4216003A1/de
Priority claimed from DE4216004A external-priority patent/DE4216004B4/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL173337B1 publication Critical patent/PL173337B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Nozzles (AREA)
  • Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne 11 ß, 19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11 ß,19-[4-(pirydyny- lo-3)-o-fenyleno]-17 ß-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)-androsten-4-onu-3 o wzorze PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne l^,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub l^,19-[4(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-^-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-l (Z)-ylo)-androsten-4-onu-3, przydatne jako substancje antagonistyczne względem progesteronu w nowym spos119-z uptykoncepcj-.
Przez hamowa-ie -woreeniasl7 -ryczołów śIuzóy-M macicy uozyniono n-eπlożli’d'ym zagnieżdżenie ezz-eynionayajajaw mccicy (1ιαηκΜ&ηϊε zdclnośm pmyjmowanin wi^ bo antekancupcji u samic można stosować kompetycyjne substancje antagonistyczne względzπiprogns-cIΌnu.
RU Uo6 (11 β1d-N,N-(awιm^ctymoaIraeo)hym^yk)yl7i3-cydr0ksyei7(yjpropynyy>estyedien 4, y CcO)-or]a3;op-łanrupejski ego z^ornoenia jsateotcwe^ nr EP-A-CK^llSjiinna 110-anyly- (°> 11 β|lceιry1ea(0icodltowione steroidy są związkami, która mogą wypierać progesteron i glukokortykoidy z ichodpopipdnich necyptorów. SiabsUm-U t- yą rocróżniune Eirmakelogkzniz nr ()1xłso^^3e rch sdnego ckie^saύo anJagoyietyeonacow obec ]-ro-^s^sn^i^1^^u i giouonβrtyko.dów. Włβśnrwości U eaI'cślawi1ou po^ze-lnic .raktyanne zart:onowan1aieuzyeiPzaoiie.Rlo 4 j6 jc^st ji^o łubc-ancjaanizacnistyczna wzgOdem ρΐΌ^υ-Όηυηρ. jzrzAdatny yr tarapauiezoneoy ^zerwcme cdrżyś o ko^ejaka nubiku-ic jo ontagnmstaccna wźgjzaomulaouko0yko-ku dyteceema
173 337 zespołu Cushinga w pobudzaniu zwiększanego patologicznie działania wydzielającego kory Dawka wywołująca aborcję u samic wynosi 200-600 mg.
Wiadomo też od dawna, że kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu są zdolne do hamowniajajeczkowania u różnych gatunków zwierząt i u kobiet. (Collins i inni, Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by Ru 486; A progesterone antagonist or agonist, J. Clin. Metab., 63, 1270-1276 (1986);
Croxatto H. B. Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. IIIrd Internationa) Symposium of Contraconception, Heidelberg, june 19-23, 1990;
Danford i inni, ’’Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. IIIrd. Preliminary observations on once weekly administration, Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen i inni, Lahteoenmaki P 1990 Interference with ovulaton by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin, Fertil Steril [Fertilc Sterile] 53,4747 ;
Puri i inni, Gonadal and pituitary response to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys, Contraception 39, 2: 227-243 (1989);
Puri i inni, Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et al., (eds) (1990).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4764513 podano, że zdolność przyjmowania śluzówki macicy dla zagnieżdżania (okienko zagnieżdżające) można przesunąć (opóźnić) przez podanie' kobiecie kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu, aby zwiększyć prawdopodobieństwo pomyślnego zagnieżdżenia jaja zapłodnionego in vitro.
Steroidy mostkowane mostkiem 11 p,19-o-fenylenowym, wykazujące szczególnie silne kompetycyjne działanie antagonistyczne wobec progesteronu w przypadku znacznie zmniejszonego działania antykortykoidowego w stosunku do związku porównawczego, mianowicie do 11 P-(4-dwumetyloaminofenylo)-l 7p-hyd^<^1^^^^17α-propynylo-i )estradeno-4,9( 10)-onu-3 (o nazwie handlowej RU 486, opis europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-0057115) po raz pierwszy opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5095129. Nowe związki według wynalazku (związki I i II) wchodzą wprawdzie w zakres wzoru ogólnego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5095129, ale nie zostały tam ujawnione ani z nazwy ani w przykładzie.
Dawka kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu o działaniu hamującym jajeczkowanie zależy w wielkim stopniu od gatunku, w odniesieniu do którego się ją stosuje. W przypadku RU 486, wynosi ona dla kobiet 50-100 mg. (Croxatto i inni; jak cytowano, Ledge i inni (1992) Inhibition of ovulation using very low dose mifepristone; Abstract: Second Congress of the European Society of Contraception. RU 486 wykazuje niewielki lub żaden rozdział działania ośrodkowego i działania na śluzówkę macicy u ludzi (Ledge WL i inni, Terra Symposium on Progestrone Antagonists, May 25-29, 1992, Mohouk, N, Y.).
Proponowano już kuracje LH+2 dla hamowania zagnieżdżania (Swahn i inni, The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5,4:402-408 (1990)): 2 dni po piku LH (LH = hormon luteinizujący) w cyklu menstruacyjnym (występowanie piku LH odpowiada czasowi jajeczkowania) kobiety (to znaczy w dniu 14, 15 lub 16) poddaje się jednorazowo dawkę RU 486 hamującą jajeczkowanie. Tym samym związek czynny jest podawany dopiero po okresie jajeczkowania w lutealnej fazie cyklu menstruacyjnego (antykoncepcja lutealna).
Dopiero ostatnio doniesiono, że desynchronizację śluzówki macicy u kobiety można bez zmian hormonalnych (stężenia progesteronu i estradiolu) osiągnąć za pomocą kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu RU 486, gdy ten ostatni podaje się w 5-tym dniu i w 8-mym dniu po wystąpieniu piku LH w cyklu menstruacyjnym (w każdym przypadku dawka 10 mg, doustnie) (Kettel i inni, 1992). Nie można osiągnąć pewnego zapłodnienia bez hamowania jajeczkowania, jeśli kompetycyjną substancję antagonistyczną względem progesteronu podaje się tylko po osiągnięciu pików LH w cyklu menstruacyjnym.
173 337
Obecnie stwierdzono, że zgodne z wynalazkiem kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu są, przy reżimie dawkowania, który nie hamuje jajeczkowania lub nie wywołuje aborcji, zdolne do hamowania powstawania gruczołów śluzówki , macicy w fazie proliferacji oraz do hamowania funkcjonowania gruczołów w fazie lutealnej cyklu menstruacyjnego, tym samym antykoncepcję osiąga się, gdy podawanie dawki następuje co najmniej raz przed i ewentualnie także po wystąpieniu piku LH.
Celem wynalazku jest opracowanie nowych związków, nadających się do stosowania w sposobie zapobiegania ciąży u samic, polegającym na podawaniu im podczas fazy folikulamej ich cyklu menstruacyjnego i ewentualnie także w fazie lutealnej nowej kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu w takiej ilości, która jest mniejsza od ilości hamującej jajeczkowanie i mniejsza od dawki wywołującej aborcję, a która jest skuteczna w, hamowaniu powstawania gruczołów śluzówki macicy, które to gruczoły są potrzebne do zagnieżdżenia zapłodnionego jaja w macicy.
Osiąga się ten cel za pomocą nowych 11 3,19-o-fenyleno- 17cx-hydroksy- 17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)-androst.en-4-onów-3 o wzorze:
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem taką ilość nowej kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu w dawce jednostkowej, którąjest mniejsza od ilości hamującej jajeczkowanie i mniejsza od dawki wywołującej aborcję, aktora też jest skuteczna w zahamowaniu powstawania gruczołów śluzówkimmcicyi wzrosm nżbłonka.
W faz.ie proliferacji, w normżdśrrś'ki- m(en^^a(^u/jnt/m nas^pujorndukowanw e ρύΌ^nrm twoozeniw sia w śluzówce ^crotów w'yίlfielaJąaych, ^dczam gdy w fjeciz hitaalnei UwU-iś^o td^eiwś fazj wbdajelania)idzi£dayin wydjgdlająra ^czotów jnit w^ofywnrre przez piókesterott. Omame dzk^łmit^ kompor.cyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu w Zaziecroltfernnji,joznfczy pgzfbrajegakowufitom, nie^.st w^o ^εΐΌ-Ι^ρ-Β na dzuikmiu lwamując^ ppo^sto-on, ^mewcj/ prolifnrasjn gruczotów .hi.ówki josj. ny esjrogenu. Porntdt(t. uIśCo prc^zijecony wu krwi w iszir g^ronł^c^kwy wbu mui^cro prySz egojest1sardzornyje.Pszea ctosow mie z^dnęcl! almkiem porvych komśycyjnycli śunj1anyjiont wg oms1ynnoychwnględnmpłygnołesonn osłrok cr smtelOywne zkhamosvanie zdoloród pśjmownma mw:gny bm niekosdy;·nnego wyfywu no cyOirnansttuznyjky i ułzk .awct zcytmanu ebr wywołan abozcję,jeśll1 p0 ljt-styoiło zygmokdżyniejytn.
Ta myżhwułn umysk aniaz s^^wkema coś' P^y fowtecch mmi niż, ^wki wyu^c^οΒογο^Ϊ- towto homuż ąynjajsyfknwanie1eztunrdzp w^adte rnol-tójyś śbiot. toóre ^przeciwum ośroj. liitc obuw^ą siy długotrwpśo π^ν coacyrr zadniały warnoi,i prm ζηο^ίjajudzuowamu,
173 337
Zdecydowaną zaletą proponowanego stosowania związków według wynalazku jest bardzo wysoka pewność zapobieżenia ciąży w wyniku stosowania nowej substancji antagonistycznej względem progesteronu, gdyż śluzówka macicy nie jest zdolna do przyjęcia zapłodnionego jaja, jeśli przed i ewentualnie po jajeczkowaniu podano relatywnie bardzo małą dawkę tej kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu. Zagnieżdżenia nie można też wykluczyć w fazie proliferacji normalnego cyklu menstruacyjnego. Ponieważ gruczołowe wydzieliny śluzówki macicy są istotne dla zdolności przyjęcia przez śluzówkę macicy, pomyślne zagnieżdżenie jest niemożliwe w przypadku atrofii gruczołów śluzówki macicy i nabłonka. W rezultacie niezawodność zapobieżenia ciąży jest zapewniona także u kobiet o nieregularnym cyklu menstruacyjnym.
Nowe kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu, czyli 11β,19[4-(4-cyjanofenylo)-o-fenyleno-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)androsten-4on-3 (związek I) i 1ie,19-[4-(pirydynyło-3)-o-fenyleno-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)androstem4-on-3 (związek II) mają nieoczekiwanie wysoką selektywną skuteczność obwodową, to znaczy skutek oddziaływania związków I i II na śluzówkę macicy jest nadzwyczaj wyrazisty, natomiast przy tej samej dawce obserwuje się co najwyżej tylko niewielkie działanie ośrodkowe na osi przysadka-jajnik.
Te kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu mogą także być uważane za zdysocjowane, ponieważ przy określonej dawce progowej, choć obserwuje się zmiany śluzówki macicy, nie jest hamowane jajeczkowanie (działania ośrodkowe). Jako miarę dysocjacji można stosować stosunek dawki hamującej jajeczkowanie do dawki hamującej zagnieżdżenie (wskaźnik dysocjacji) (oznaczony po doustnym podawaniu szczurom). Stosunek ten zmienia się w zależności od rodzaju substancji antagonistycznej, ale dla zdysocjowanych i kompetycyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu wynosi co najmniej około 30 lub więcej.
Zaletą zdysocjowanych i kompetycyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu jest to, że można je podawać w wystarczająco dużych dawkach, aby osiągnąć oddziaływanie na śluzówkę macicy bez hamowaniajajeczkowania. W rezultacie zachowuje się normalny cykl menstruacyjny.
Kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu podaje się korzystnie jako indywidualne odrębne dawki jednostkowe, np. korzystnie w ciągu 4-10 dni w regularnych odstępach czasu, np. w każdym tygodniu cyklu menstruacyjnego, każdorazowo w dawce nie wystarczającej do hamowniajajecz.kowania lub do wywołania aborcji,jeślijuż nastąpiło zagnieżdżenie. Podobne działanie na zdolność przyjęcia przez śluzówkę macicy można nadto osiągnąć przy znacznie niższej dawce doustnej, aplikowanej raz dziennie. Można także stosować układy do powolnego uwalniania (takie jak zawiesiny mikrokrystallczne, plastry przezskóme i wszczepy podskórne), jeśli ilość uwalnianej z nich substancji antagonistycznej względem progesteronu jest wystarczająca, aby hamować zagnieżdżenie jaja podczas przewidzianego okresu działania układu, lecz niższa niż dawka, która zakłócałaby jakiekolwiek jajeczkowanie, mogące wystąpić w tym okresie czasu. Jako kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu odpowiednie są związki wykazujące wielkie powinowactwo do receptora gestagenu (receptor progesteronu), a które same nie wykazują żadnego działania gestagenowego.
Do farmaceutycznego stosowania szczególnie odpowiednie są te kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu, które wykazują selektywne działanie obwodowe, tj. wyraźne działanie na śluzówkę macicy, w dawce, przy której obserwuje się co najwyżej tylko słabe działanie ośrodkowe na osi przysadkowo-jajnikowej.
Te kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu można nazywać zdysocjowanymi, gdyż przy określonej dawce progowej obserwuje się zmiany w śluzówce macicy, ale jajeczkowanie (działanie ośrodkowe) nie ulega zahamowaniu. Jako miarę dysocjacji można stosować stosunek dawki hamującej jajeczkowanie do dawki hamującej zagnieżdżenie (wskaźnik dysocjacji). Zmienia się on w zależności od gatunku i wynosi około 30 lub więcej dla zgodnych z wynalazkiem nowych, zdysocjowanych kompetycyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu (u szczurów po podaniu doustnym).
173 337
Nieoczekiwana zaleta stosowania zgodnych z wynalazkiem, nowych zdysocjowanych kompetycyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu polega nadto na tym, że możnaje podawać w większych dawkach aby zapewnić potrzebne działanie na śluzówkę macicy bez hamowania jejeczkowania; to znaczy z zachowaniem normalnego przebiegu cyklu menstruacyjnego.
Kompetycyjne substancje antagonistyczne względem progesteronu można podawać np. lokalnie, miejscowo, dojelitowo, przezskómie lub pozajelitowo. Korzystne jest podawanie doustnie.
Do korzystnego podawania doustnego szczególnie odpowiednie są zwłaszcza tabletki, powlekane tabletki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory, które można wytwarzać w zwykły sposób, z dodatkami i zarobkami zwykle stosowanymi w postaciach galenowych.
Do podawania lokalnego lub miejscowego odpowiednie są np. czopki dopochwowe, żele dopochwowe, wkładki, pierścienie dopochwowe lub układy przezskóme, takie jak plastry do przyklejania na skórze. Możliwe są także pierścienie dopochwowe, które można usuwać po pewnym czasie podawania, np. po podawaniu w ciągu 14 dni, i ponownie umieszczać na początku następnego okresu podawania.
Jeśli podawanie środka farmaceutycznego wytworzonego według wynalazku ma miejsce za pomocą, wkładki, pierścienia dopochwowego lub układu przezskómego, te układy do podawania muszą być tak skonstruowane, aby uwalniana jednorazowa dawka kompetycyjnej substancji antagonistycznej względem progesteronu była w granicach 0,5-50 mg, gdyż substancje o selektywnym działaniu obwodowym pozwalają na znacznie wyższe dawkowanie bez powodowania hamowania jajeczkowania. Określenie ednorazowa dawka lub podawanie obejmuje układ aplikacyjny, ' uwalniający w sposób ciągły kompetycyjną substancję antagonistyczną względem progesteronu z szybkością odpowiadającą pojedynczej dawce 0,5-50 mg.
Dla stosowania środka farmaceutycznego, zawierającego nowe związki, limitującym jest, aby co najmniej jedną dawkę jednostkową podawać w fazie folikulamej cyklu menstruacyjnego (przed jajeczkowaniem) i ewentualnie co najmniej jedną dawkę jednostkową podawać w fazie lutealnej cyklu menstruacyjnego (po jajeczkowaniu).
Ten środek farmaceutyczny korzystnie podaje się w indywidualnych dawkach jednostkowych co 4-10 dni, korzystnie o tydzień lub w tym samym dniu, poczynając od dowolnego dnia przed wystąpieniem jajeczkowania w pierwszym cyklu menstruacyjnym podczas podawania. Odstępy czasowe pomiędzy podawaniem indywidualnych dawek jednostkowych korzystnie są stałe.
Korzystnie, środek farmaceutyczny, zawierający nowy związek według wynalazku poddaje się raz w każdym tygodniu, w tym samym dniu tygodnia, np. w poniedziałki (pigułka poniedziałkowa). Przy tygodniowym rytmie podawania zawsze w tym samym dniu tygodnia zapewnia to wysoki stopień niezawodności. Można jednak także podawać dawkę jednostkową codziennie, co 2 dni lub co 3 dni, albo tylko podczas fazy follikulamej, albo dodatkowo także w fazie lutealnej cyklu menstruacyjnego. Można także zmieniać odstępy czasu pomiędzy podawaniem indywidualnych dawek jednostkowych tego środka farmaceutycznego lub podawać go w sposób ciągły z zagnieżdżonego nośnika, powoli uwalniającego ten środek.
W celu określenia hamującej jajeczkowanie dawki kompetycyjnych substancji antagonistycznych względem progesteronu, przeprowadzono omówione niżej próby hamowania jajeczkowania u szczurów; odpowiednie dawki powodujące skuteczną aborcję pochodzą ze znanych prób aborcji prowadzonych na szczurach (np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5095129).
Oznaczone współczynniki dysocjacji dla związków I, II i porównawczego związku o nazwie RU 486 dysocjacji:
Związek: Współczynnik dysocjacji:
I > 100
Π > 30
RU 486 < 10
Dla obu związków I i II stwierdzono ponadto, że obok niezwykle silnego działania przeciwdziałającego zagnieżdżeniu się zarodka w macicy (związek I jest całkowicie skuteczny
173 337
Ί do hamowania zagnieżdżenia u szczurów przy dziennej dawce zaledwie 0,1 mg a związek II przy dziennej dawce 0,3 mg), wykazują one jednocześnie działanie antyglukokortykoidalne. Jest to widoczne na podstawie próby uwsteczniania się grasicy na działanie antyglukokortykoidalne (europejski opis patentowy nr EP-A-0283428).
Wytwarzanie związków I i II prowadzi się analogicznie do syntezy omówionej w europejskim opisie patentowym nr EP-A-0283428, tak jak podano niżej w przykładach.
W niżej podanych przykładach temperaturę podano w stopniach Celsjusza i, jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie części i procenty dotyczą wagowych części i procentów.
Przykład 1. 11β.19-[4-(4-cyJanofenylo)-o-fenyleno]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)-andro steno-4-on-3.
a) 3,3-Dwumetylotrójmetylenodioksy- 11β,19-(4-dziewięciofluorobutylosulfonyloksy-ofenyleno)androstanodiol-5a,17p.
g 3,3-dwumett^'lotr(óiim.^t.t^i lenodio kί^}^^11 β,19-(4-hydroKsy-o-fenyleno)androstanodiolu -5α,17β (patrz przykład 18a zgłoszenia PCT/dE 88/00150) rozpuszczono w atmosferze gazu ochronnego w 1,75 litra tetrahydrofuranu (nieco mętny roztwór) i mieszano w temperaturze 0°C z 71,3 ml roztworu n-butylolitu (1,6 m w heksanie). Po mieszaniu w ciągu 30 minut, wkroplono
22,8 ml fluorku 1,1,2,-2,3,3,4,4,4-dziewięciofluorobutanosulfonylu-1 (~ 90%). Po godzinie mieszania z chłodzeniem na łaźni lodowej, mieszaninę reakcyjną wmieszano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i intensywnie mieszano w ciągu dalszej godziny. Następnie, po dodaniu octanu etylu, oddzielono fazę wodną i ekstrahowano ją kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto do uzyskania odczynu obojętnego nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Jako surowy produkt otrzymano 90,9 g związku tytułowego. Tak otrzymany nonaflat (C4F9SO3) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszanina octan etylu/ heksan. Otrzymano 1,27 g czystego związku tytułowego w postaci białej pianki.
Temperatura topnienia; 132-133°C;
[«]d = + 15,4 (CHCI3; c = 0,525)
b) 3.3-Dwumetylotrójmetylenodioksy-5a-hydroksy-11e,19-(4-dzjewięcio fluorobutylosulfonyloksy-o-fenyleno)androstanon-17
Do mieszaniny 210 ml pirydyny i 600 ml chlorku metylenu dodano porcjami w temperaturze 0°C 63 g trójtlenku chromu. Następnie, w tej samej temperaturze, wkroplono 89 g nonaflatu, otrzymanego jak opisano w punkcie a), rozpuszczonego w 250 ml chlorku metylenu. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 2 godzin. Po zakończeniu mieszania fazę górną zdekantowano a pozostałość przemyto kilkakrotnie dokładnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne zasadniczo uwolnione od resztek składników nieorganicznych przez przemycie 0,5 m roztworem wodorotlenku sodowego przemyto wodą do odczynu obojętnego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem (usuwanie pirydyny przez destylację azeotropową z toluenem). Przez chromatografię pozostałości na tlenku glinu (obojętny, etap ID) mieszaniną octan etylu/heksan, otrzymano 61,9 g związku tytułowego w postaci żółtawej pianki. Krystalizacja z octanu etylu dała 55,7 g produktu.
Temperatura topnienia; 176-177°C;
[a]o = +25,3° (CHCI3; c = 0,520)
c) 3,3-Dwumetylotrójmetylenodioksy-11 e^-^-dziewięciofluorobutylosulfonyloksy-ofenyleno)- 17a-ł3-(tetrah^^y^i^caj^iraai\yrn^-^-^i^oksy)pno^;;^y^-^1-ylo)a^ndrosta^noc^iol4ćz, 17β
W temperaturze 0°C i w atmosferze gazu ochronnego mieszano 1 litr absolutnego tetrahydrofuranu z 73,5 ml 2-(2-propynyloksy)- tetrahydro-2H-piranu. Następnie do tego roztworu wkroplono powoli 328 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu (w heksanie) bez wyraźnego wzrostu temperatury. Po 30 minutach mieszania, podczas chłodzenia mieszaniny reakcyjnej na łaźni lodowej, powoli wkroplono do niej 50 g ketonu, wytworzonego jak opisano w punkcie b), rozpuszczonego w 500 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszano w ciągu dalszych 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano z nasyconym roztworem chlorku amonowego i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym
173 337 ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu (obojętnym, etap III). Otrzymano 50,3 g związku tytułowego w postaci białej pianki.
d) 11β, 19-|4-(4-cyjanofenylo)-ofenyleno]--3,3-dwiimetylotrójmetylenodioksy-17a-[3-tetrahydropiranylo-2-oksy)propyn-1-ylo)androstanodiol-5a, 17 β
W mieszaninie 400 ml toluenu i 155 ml etanolu rozpuszczono 50 g nonaflatu otrzymanego jak opisano w punkcie c) i mieszano kolejno w atmosferze gazu ochronnego z 1, 44 g tetrakis(trójfenylofosfino)palladem (0), 5,33 g chlorku litowego, 78 ml 2 m roztworu węglanu sodowego i 13,1 g 4-(1,3,2-dioksaborynanylo-2)benzonitrylu. S, Takahashi i inni., Bul. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 3 godzin na łaźni olejowej w temperaturze 95°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano z wodą i octanem etylu. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/heksan. Otrzymano 38 g związku tytułowego w postaci żółtawej pianki.
[a]D 22 = -36,5° (CHCls, c = 0,515)
e) 11 β, 19-[4-(4-cyjanofenylo)-o-fenyleno]-ue-hydrolosy-17a-(3-hydroksypropyn-1 -ylo)androsten-4-on-3
W 950 ml acetonu rozpuszczono 37 g acetalu ketonu wytworzonego jak opisano w punkcie d) i mieszano w atmosferze gazu ochronnego z 95 ml 4 n wodnego roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną wylano na zimny nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (o zasadowym pH) i oddestylowano większość acetonu. Dodano chlorek metylenu, oddzielono fazę wodną i ekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowane pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/heksan. Otrzymano 23,8 g związku tytułowego w postaci żółtawej pianki.
f) 1 lβ,19-[4-(4-cyfanofenylo)-o-fenyleno]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropen-1 (Z)ylo)androste n-4-on-3.
g alkoholu propargiiowego, wytworzonego jak opisano w punkcie e) rozpuszczono w atmosferze gazu ochronnego w 825 ml tetrahydrofuranu, mieszano z 23 ml pirydyny i uwodorniano, stosując jako katalizator 2,3 g palladu (10%) osadzonego na siarczanie baru, pod standardowym ciśnieniem. Po zaabsorbowaniu równoważnej ilości wodoru (wobec kontrolowania za pomocą TLC!), mieszaninę reakcyjną sączono przez środek Celite, pozostałość na sączku ponownie przemyto tetrahydrofuranem i przesącz zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pirydynę usunięto przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny aceton/tetrahydrofuran i tak otrzymany krystaliczny produkt ponownie rekrystahzowano z mieszaniny chlorek metylenu/metanol. Otrzymano 19,3 g tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 265-266° (z rozkładem);
[α]ο = +117,8 (CHCb, C = 0,500)
Przykład 2. 11e,19-[4-(4-pirydynylo)-o-fenyleno]-17e-hydroksy-17a,-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)-androsten-4-on-3.
a) llβ,19-14-p1rydynyly-3)-y-fenyleno]-3,3-d]yumetyloϋ·ójmetyJfnodiokso-17α-[3-tetrahydropirany lo-2-oksy)propyn-1 -ylo)androstanodiol-5a, 17 β.
W mieszaninie 140 ml toluenu i 70 ml etanolu rozpuszczono 13,7 g nonaflatu otrzymanego jak opisano w punkcie 1c) i mieszano kolejno w atmosferze gazu ochronnego z 877 mg tetrίαds(tróJfenylofosfino)palladem (0), 1,29 g chlorku litowego, 19 ml 2 m roztworu węglanu sodowego i 2,46 g dwuetylo(pirydynylo-3')boranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 2 godzin na łaźni olejowej w temperaturze 95°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano z wodą i octanem etylu. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/heksan. Otrzymano 8,8 g związku tytułowego w postaci żółtawej pianki.
173 337
b) 11β ,19-(4-(piryiy ny lo-3)-o-fen yleno) -17f3-hydrok sy - 17α-(3 -hydroksypropyn-1 -ylo)androsten-4-on-3
W 250 ml acetonu rozpuszczono 8,8 g acetalu ketonu wytworzonego jak opisano w punkcie a) i mieszano w atmosferze gazu ochronnego z 5 ml 4 n wodnego roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną wylano na zimny nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (o zasadowym pH) i oddestylowano większość acetonu. Dodatno chlorku metylenu, oddzielono fazę wodną i ekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/heksan. Otrzymano 5 g związku tytułowego w postaci żółtawej pianki.
[a]D 22 = +48,6° (CHCb; c = 0,530)
c) 1 ie,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo) androsten-4-on-3.
g alkoholu propargiiowego, wytworzonego jak opisano w punkcie b) rozpuszczono w atmosferze gazu ochronnego w 200 ml tetrahydrofuranu, mieszano z 5 ml pirydyny i uwodorniano, stosując jako katalizator 500 mg palladu (10%) osadzonego na siarczanie baru, pod standardowym ciśnieniem. Po zaabsorbowaniu równoważnej ilości wodoru (wobec kontrolowania za pomocą TLC!) mieszaninę reakcyjną sączono przez środek Celite, pozostałość na sączku ponownie przemyto tetrahydrofuranem i przesącz zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pirydynę usunięto przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/ heksan. Otrzymano
3,4 g tytułowego związku w postaci żółtawej pianki. Krystalizacja z octanu etylu dała 3,12 g białych kryształów.
Temperatura topnienia; 219-221°C;
[α]ο 2 = +72,2 (CHCb; c = 0,505).
173 337
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochopne ΙΙβ,Ι 9-[4-1cyjanolenyhofo-fenylenol-lub l-p,19-14-(pi-yd.ynylo-3)o-fenyleno]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksypiOpen-1 (Z)-ylo)-^a^ndrosten-4-onu-3 o wzorze
2. 1 lp,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-17P-hydroksy-17a-(3-hydroksypropen-l (Zj-ylo)-androsten-4-on-3 według zastrz. 1.
3. 11 β, 19-[4— (pirydynylo-3)-o-fenyleno]- ^-hydroksy- 17a-(3-hydroksypropen-1 (Z)-ylo)androstenM-ori-3 wedhlgzas-rz. 1.
PL93306094A 1992-05-12 1993-05-12 Nowe pochodne 11beta,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11beta,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17beta-hydroksy-17alfa-(3-hydroksypropen-1(Z)-ylo)-androsten-4-onu-3 PL173337B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924216003 DE4216003A1 (de) 1992-05-12 1992-05-12 Dissoziierte kompetitive Progesteronantagonisten
DE4216004A DE4216004B4 (de) 1992-05-12 1992-05-12 Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten
PCT/EP1993/001181 WO1993023020A1 (en) 1992-05-12 1993-05-12 Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173337B1 true PL173337B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=25914813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93306094A PL173337B1 (pl) 1992-05-12 1993-05-12 Nowe pochodne 11beta,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11beta,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17beta-hydroksy-17alfa-(3-hydroksypropen-1(Z)-ylo)-androsten-4-onu-3

Country Status (29)

Country Link
US (5) US5439913A (pl)
EP (1) EP0639970B2 (pl)
JP (1) JPH07506582A (pl)
KR (1) KR100253922B1 (pl)
CN (1) CN1059446C (pl)
AT (1) ATE162712T1 (pl)
AU (1) AU687000B2 (pl)
BG (1) BG61965B1 (pl)
BR (1) BR9306354A (pl)
CA (1) CA2135608C (pl)
CZ (1) CZ290612B6 (pl)
DE (1) DE69316747T3 (pl)
DK (1) DK0639970T4 (pl)
ES (1) ES2114605T5 (pl)
FI (1) FI112167B (pl)
GR (1) GR3026316T3 (pl)
HU (1) HUT68061A (pl)
IL (1) IL105684A (pl)
MX (1) MX9302748A (pl)
MY (1) MY108866A (pl)
NO (1) NO307691B1 (pl)
NZ (1) NZ252154A (pl)
PH (1) PH29913A (pl)
PL (1) PL173337B1 (pl)
RO (1) RO116769B1 (pl)
RU (1) RU2137476C1 (pl)
SK (1) SK282531B6 (pl)
UA (1) UA39934C2 (pl)
WO (1) WO1993023020A1 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704983B1 (en) 1992-03-02 2010-04-27 Eastern Virginia Medical School Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
DE4344463A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kombinationsprodukt zur Kontrazeption
FR2718138B1 (fr) * 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes comportant en position 20 une chaîne aminosubstituée, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4417880A1 (de) * 1994-05-18 1995-11-23 Schering Ag 19,11beta-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IL115738A (en) * 1994-10-24 2002-05-23 Schering Ag Competitive progesterone antagonists for regulating female fertility as required
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
DE19652408C2 (de) * 1996-12-06 2002-04-18 Schering Ag Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2255130A1 (en) 1997-12-16 1999-06-16 Archer Daniels Midland Company Process for making granular l-lysine feed supplement
US20020169205A1 (en) * 1998-09-29 2002-11-14 Krzysztof Chwalisz Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
UA77150C2 (en) 1999-08-31 2006-11-15 Schering Ag Use of mesoprogestins j867, j912, or j1042 for female contraception, pharmaceutical composition and kit (variants)
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005032558A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended triphasic contraceptive regimens
US20060205700A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 May Flavia S Non invasive method for prevention and treatment of cancer
HUE036870T2 (hu) 2006-10-24 2018-08-28 Repros Therapeutics Inc Az endometriális proliferáció elnyomására szolgáló készítmények és módszerek
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
EP3865502A1 (en) 2010-03-22 2021-08-18 Allergan Pharmaceuticals International Limited Compositions and methods for non-toxic delivery of cdb-2914
WO2011150209A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
US9603856B2 (en) 2013-11-03 2017-03-28 Flamina Holding Ag Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
EP2868321A1 (en) 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
AU2016226451B2 (en) 2015-03-02 2019-12-19 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat ACTH-secreting tumors
US10610534B2 (en) 2015-03-30 2020-04-07 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
KR20180052120A (ko) 2015-08-13 2018-05-17 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. Acth-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법
JP6765443B2 (ja) 2016-01-19 2020-10-07 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 異所性クッシング症候群の鑑別診断
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
WO2018236749A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
JP2024500748A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド 腫瘍浸潤リンパ球の処理

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE219447C (pl) *
DE283428C (pl) * 1913-12-10 1915-04-15
US3890356A (en) 1973-03-26 1975-06-17 Richardson Merrell Inc 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids
US4000273A (en) 1973-11-01 1976-12-28 Richardson-Merrell Inc. Method for the control of fertility
US3928398A (en) 1973-11-01 1975-12-23 Richardson Merrell Inc Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol
US4352751A (en) 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4416622A (en) * 1980-11-25 1983-11-22 F. L. Smidth & Co. Method and plant such as a kiln plant for treating granular or pulverous raw material
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4416822A (en) 1982-07-09 1983-11-22 The Upjohn Company 17β-Difluoromethyl steroids
IL68222A (en) 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
ES8502612A1 (es) 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
DE3324235A1 (de) 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
DE3347126A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4859451A (en) 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5087439A (en) 1984-11-13 1992-02-11 Salutar, Inc. Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging
US4826673A (en) 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
DE3533175A1 (de) * 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
FR2598083B1 (fr) * 1986-05-05 1989-12-29 Theramex Laboratoire Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antiprogesteronique et leur procede d'obtention
DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5039512A (en) 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4994259A (en) 1987-05-08 1991-02-19 Salutar, Inc. Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives
US5198208A (en) 1987-07-16 1993-03-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5399340A (en) 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
DE3805064A1 (de) * 1988-02-18 1989-10-05 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitungen zur geburtseinleitung, fuer den schwangerschaftsabbruch und zur verwendung als kontrazeptivum
US5137711A (en) 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5011925A (en) 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5384108A (en) 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US5087440A (en) 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
GB8923843D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5077037A (en) 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
US5407928A (en) 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
AU1918092A (en) 1992-05-06 1993-11-29 Medical College Of Hampton Roads, The Minimizing progestin associated breakthrough bleeding
US5330743A (en) 1992-11-12 1994-07-19 Magnetic Research, Inc. Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images
US5516769A (en) 1993-02-19 1996-05-14 The Medical College Of Hampton Roads Method of inhibiting fertilization

Also Published As

Publication number Publication date
PH29913A (en) 1996-09-16
ATE162712T1 (de) 1998-02-15
NZ252154A (en) 1996-04-26
DE69316747T2 (de) 1998-09-24
GR3026316T3 (en) 1998-06-30
FI945289A0 (fi) 1994-11-10
US20050026885A1 (en) 2005-02-03
CA2135608C (en) 2007-04-10
EP0639970B2 (en) 2002-11-06
DK0639970T4 (da) 2003-02-10
US5439913A (en) 1995-08-08
SK134794A3 (en) 1998-05-06
FI945289L (fi) 1994-11-10
UA39934C2 (uk) 2001-07-16
US20030191102A1 (en) 2003-10-09
BR9306354A (pt) 1998-06-30
EP0639970B1 (en) 1998-01-28
US6608074B2 (en) 2003-08-19
CA2135608A1 (en) 1993-11-25
EP0639970A1 (en) 1995-03-01
MX9302748A (es) 1994-02-28
CZ278094A3 (en) 1995-02-15
NO307691B1 (no) 2000-05-15
SK282531B6 (sk) 2002-10-08
CN1059446C (zh) 2000-12-13
DE69316747T3 (de) 2003-04-10
ES2114605T5 (es) 2003-04-16
RO116769B1 (ro) 2001-06-29
US20020058649A1 (en) 2002-05-16
NO944308L (no) 1995-01-11
BG61965B1 (bg) 1998-11-30
AU4067393A (en) 1993-12-13
RU2137476C1 (ru) 1999-09-20
KR100253922B1 (en) 2000-09-01
US7297702B2 (en) 2007-11-20
IL105684A0 (en) 1993-09-22
DK0639970T3 (da) 1998-09-21
JPH07506582A (ja) 1995-07-20
MY108866A (en) 1996-11-30
RU94046068A (ru) 1996-10-20
IL105684A (en) 1998-08-16
US6790853B2 (en) 2004-09-14
WO1993023020A1 (en) 1993-11-25
AU687000B2 (en) 1998-02-19
BG99178A (bg) 1995-05-31
CZ290612B6 (cs) 2002-09-11
FI112167B (fi) 2003-11-14
DE69316747D1 (de) 1998-03-05
NO944308D0 (no) 1994-11-11
US6340688B1 (en) 2002-01-22
CN1087643A (zh) 1994-06-08
HUT68061A (en) 1995-05-29
ES2114605T3 (es) 1998-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173337B1 (pl) Nowe pochodne 11beta,19-[4-(cyjanofenylo)-o-fenyleno]-lub 11beta,19-[4-(pirydynylo-3)-o-fenyleno]-17beta-hydroksy-17alfa-(3-hydroksypropen-1(Z)-ylo)-androsten-4-onu-3
PL183843B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji żeńskiej i sposób jej wytwarzania
US4670426A (en) Interruption of fertility in mammals by post-coital pills
CZ290690B6 (cs) Léčivo pro podle potřeby zaměřenou kontrolu samičí fertility
CA2156493C (en) Method of preventing or inhibiting fertilization
NZ506115A (en) Contraceptive kit containing a compound with both estrogenic and progestagenic activity
MXPA00008814A (en) New contraceptive kit
Koch et al. Further report on the endocrinological profile of two synthetic estrogens with antifertility properties, STS 456 and STS 593
MXPA97003018A (es) Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080512