PL173963B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL173963B1 PL173963B1 PL93317029A PL31702993A PL173963B1 PL 173963 B1 PL173963 B1 PL 173963B1 PL 93317029 A PL93317029 A PL 93317029A PL 31702993 A PL31702993 A PL 31702993A PL 173963 B1 PL173963 B1 PL 173963B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- tnf
- cyano
- hiv
- cis
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 101
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 3
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 claims description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 claims 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 241001514645 Agonis Species 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 claims 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 claims 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 claims 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 36
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 30
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-1,3-diaminourea Chemical compound CC(=O)N(N)C(=O)NN CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CEBIJCZHGGZIQF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)=CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 CEBIJCZHGGZIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(O)CCCCC1 BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=C(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWEXDVZRTICPRC-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexen-1-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 JWEXDVZRTICPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CTTDAQKIBDQRFX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-dithian-2-ylidene)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)=C2SCCCS2)C#N)C=C1OC1CCCC1 CTTDAQKIBDQRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKULVBWFTURTED-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-4-[cyano-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methylidene]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(=C(C#N)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=C1 DKULVBWFTURTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVRXHGPXUIYOFX-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC=C1C1(C#N)CCCCC1 CVRXHGPXUIYOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDANEFFDKEFLH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCCCC2)C#N)C=C1OCC1CC1 WGDANEFFDKEFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHJDIPYEXHQAM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(cyclopropylmethoxy)-5-methoxycyclohexa-1,3-dien-1-yl]-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC(OC)(OCC2CC2)CC=1C1(C#N)CCC(=O)CC1 DLHJDIPYEXHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJKDSZYFGSKDG-UHFFFAOYSA-N 4-cyanocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC(C#N)CC1 CNJKDSZYFGSKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000007355 Double Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWDMRDQKSRPNJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethylcyclohexane Chemical class CSCC1CCCCC1 CVWDMRDQKSRPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N polymyxin B1 Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCC[C@H](C)CC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalna zaróbke, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze (I) w którym: R1 oznacza ugrupowanie -(CR4 R5)rR6, w którym ugrupowania alkilowe moga ewentualnie byc podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atom em chlorowca; r oznacza 1 do 6, a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu R1 oznacza grupe C3-6cykloalkilowa to r moze takze oznaczac 0; R4 i R5 sa niezaleznie wybrane sposród wodoru lub grupy C1 -2-alkilowej; R6 oznacza wodór, grupe metylowa, C3 6-cykloalkilowa ewentualnie podstawiona 1 -3 grupam i metylowymi lub jedna grupa etylowa; X oznacza YR2; Y oznacza O; X2 oznacza O; X3 oznacza wodór; X4 oznacza przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne; X5 oznacza H, OR8; R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej -CH3 i -CH2CH3 , które to grupy ewentualnie sa podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atomem chlorowca; R3 oznacza CN; Z oznacza C(O)OR1 4, C(Y ')NR10R14, C(SCH3)3 , 5-tetrazolil, 3 -lub 5-oksadiazolil [1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4]; Y' oznacza O; R7 oznacza grupe C1 -6-alkilowa, ewentualnie podstawiona jedna, lub wieksza iloscia grup C 1 -2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)OR8, -OR8; R8 jest niezaleznie wybrany sposród wodoru i podstawnika o symbolu R9; R9 oznacza grupe C 1 -4-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym do trzech atomów fluoru; R10 oznacza OR8 lub R11; R 11 oznacza wodór lub grupe C1 -4-alkilowa ewentualnie podstaw iona jednym do trzech atomów flucru; R1 4 oznacza wodór lub R7; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. P L 173963 B 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje zawierające nowe związki o wzorze (I) przedstawionym poniżej, użyteczne w pośredniczeniu w działaniu oraz w hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) fosfodiesterazy IV (PDE IV). Nowe związki o wzorze (I) wykazują także aktywność hamowania czynnika nekrotyzującego (TNF).
Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Związki o wzorze (I) pośredniczą w działaniu, lub hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) PDE IV u ssaków, w tym u człowieka, przez podanie ssakowi, potrzebującemu takiego traktowania, skutecznej ilości związku o wzorze (I), przedstawionym poniżej.
Związki te stosuje się do leczenia choroby alergicznej lub związanej ze stanem zapalnym przez podanie ssakowi, w tym człowiekowi, który to potrzebuje, skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Nowe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się przez podanie ssakowi, w tym człowiekowi, który tego potrzebuje, skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Kompozycję zawierającą nowe związki stosuje się także do hamowania wytwarzania TNF u ssaków, w tym u ludzi. Możnaje wykorzystać w leczeniu zapobiegającym lub do zapobiegania niektórym stanom zapalnym, w jakich mediatorem jest TNF, a które podatne są na zastosowanie tych związków.
Kompozycje zawierające nowe związki stosuje się także do leczenia ludzi dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HTV), przez podanie osobom zakażonym związku o wzorze (I) w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.
Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są użyteczne także w leczeniu innych jeszcze zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.
Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także przydatne do leczenia zakażeń drożdżakami i grzybami, w przypadku których wspomniane drożdżaki i grzyby są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają jako substancję czynną związek o wzorze (I):
(I) w którym:
R1 oznacza ugrupowanie -(CRąRsjrRć, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
173 963 r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy Rf, w ugrupowaniu Ri oznacza grupę C3-6 cykloalkilową to r może również oznaczać 0;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy Ci2-alkilowej;
R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;
X oznacza YR2;
Y oznacza O;
Χ2 oznacza O;
Χ3 oznacza wodór;
Χ4 oznacza
lub
przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
X 5 oznacza H, ORs;
R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
R3 oznacza CN;
Z oznacza C(O)ORn, C(Y')NRioRi4, C(SCH3)3, 5-tetirazolil, 3- lub 5-oksadiazolil[1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4];
Y' oznacza O;
R7 oznacza grupę Ci6-alkiiową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup Ci2-alkilowych, ewentualnie podstawionych -C(O)ORs -ORs;
Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;
R9 oznacza grupę Ci4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
Rio oznacza ORs lub Rn;
R11 oznacza wodór lub grupę Ci4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
R14 oznacza wodór lub R7, który obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (i) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje te są użyteczne w sposobie pośredniczenia w działaniu, lub hamowania aktywności enzymatycznej (lub katalitycznej) PDEIV u ssaka, który tego potrzebuje oraz hamowania wytwarzania TNF u ssaka, który tego potrzebuje, który to sposób obejmuje podanie wspomnianemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Inhibitory fosfodiesterazy IV są użyteczne w leczeniu szeregu różnych chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym, włączając w to takie choroby jak: astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie skóry atopowe, pokrzywka, nieżyt nosa alergiczny, zapalenie spojówek alergiczne, zapalenie spojówek wiosenne, ziarniniak kwasochłonny, łuszczyca, zapalenie stawów reumatoidalne, wstrząs septyczny, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, choroba Crohn'a, uszkodzenie reperfuzji mięśnia sercowego i mózgu, zapalenie kłębuszków nerkowych przewlekłe, wstrząs endotoksyczny oraz zespół zaburzeń oddechowych dorosłych. Oprócz tego, inhibitory FDE IV są przydatne w leczeniu moczówki prostej [Kidney Int., 37: 362 (1990);
173 963
Kidney Int., 35:494 (1989)] oraz zaburzeń układu nerwowego ośrodkowego, takich jak depresja i otępienie wielozawałowe.
Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są wrażliwe jeśli chodzi o aktywację przez TNF, lub będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo. Wirusami, których zwalczanie wchodzi tu w grę, są te wirusy, które wytwarzają TNF w rezultacie zakażenia, lub te, które są podatne na zahamowanie, takie jak ograniczenie replikacji, bezpośrednio lub pośrednio, działaniem inhibitorów TNF w postaci związków o wzorze (I). Do tego rodzaju wirusów należą, ale bez ograniczenia się tylko do nich, HIV-1, HIV-2 i HTV-3, cytomegalowirus (OMV), wirus grypy, adenowirus oraz wirusy z grupy herpetowirusów, takie jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, Herpes zoster i Herpes simplex.
Bardziej szczegółowo kompozycje według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia ssaków dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), który to sposób polega na podawaniu wspomnianym ssakom związku o wzorze (I) użytego w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.
Związków o wzorze (I) można taikże używać łącznie z weterynaryjnym leczeniem zwierząt, wymagających spowodowania zahamowania wytwarzania TNF, inaczej niż w przypadku człowieka. Do chorób zwierzęcych, w których mediatorem jest TNF, nadających się do leczenia, terapeutycznie lub profilaktycznie, należą stany chorobowe powyżej wspomniane, ale zwłaszcza zakażenia wirusowe. Do przykładowych takich wirusów należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, koci wirus upośledzenia odporności (FIV) i inne retrowirusy powodujące zakażenia, takie jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zapalenia stawów kóz, wirusy wisny owiec, wirus maedi oraz inne lentiwirusy.
Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń drożdżakowych i grzybiczych, takich jak zakażenia drożdżakami i grzybami podatnymi na aktywację przez TFN lub wywołującymi wytwarzanie TNF in vivo. Korzystnym z tego punktu widzenia stanem chorobowym jest zapalenie opon grzybicze. Oprócz tego, związki o wzorze (I) można podawać łącznie z innymi lekami z wyboru do leczenia układowych zakażeń drożdżakami i grzybami. Do leków z wyboru przeznaczonych do leczenia zakażeń grzybiczych należy, ale bez ograniczania się tylko do niej, klasa związków znanych pod nazwą polimiksyny, takich jak Polymycin B; klasa związków zwanymi imidazolami, takich jak klotrymazol, ekonazol, mikonazol i ketonazol; klasa związków zwanych triazolami, takich jak flukonazol i itrakonazol, a również klasa związków nazywanych amfoterycynami, azwłaszcza amfotercyna B i liposomowa amfoterycyna B.
Łączne podanie środka przeciwgrzybiczego i związku o wzorze (I) może się odbyć w postaci dowolnej kompozycji korzystnej dla tego związku, tak jak jest to dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy, na przykład łącznie z różnymi preparatami amfoterycyny B. Łączne podanie ssakom środka przeciwgrzybiczego i związku o wzorze (I) może oznaczać jednoczesne podanie obu tych środków lub, w praktyce, podanie oddzielne ale w sposób następczy. W szczególności kompozycje zawierające związki o wzorze (I) można podawać łącznie z preparatem amfoterycyny B, zwłaszcza w przypadku grzybiczych zakażeń układowych. Z tego punktu widzenia, korzystnym, jeśli chodzi o leczenie, jest w tym przypadku organizm z rodzaju Candida. Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) można w podobny sposób podawać łącznie ze środkami przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi.
Kompozycji zawierających związki o wzorze (I) można także używać do hamowania toksycznego działania i/lub zmniejszania toksyczności środka przeciwgrzybiczego, przeciwbakteryjnego lub przeciwwirusowego, za pomocą podawania ssakom potrzebującym leczenia tego rodzaju związku o wzorze (I) w ilości skutecznej. Korzystnie, kompozycje podaje się w celu zahamowania toksycznego działania lub osłabienia toksyczności związków należących do klasy amfoterycyn, a zwłaszcza amfoterycyny B.
Korzystnymi podstawnikami związków o wzorze (I), o symbolu R1, są: grupa CH2-cyklopropylowa, CH2-C5-6-cykloalkilowa, grupa C4-6-cykloalkiłowa, lub C1-2-alkilowa.
Korzystnymi atomami chlorowca dla podstawnika R2 są atomy fluoru i chloru, korzystniej fluoru. Korzystniejszą grupą o symbolu R2 jest grupa metylowa lub grupa alkilowa podstawiona
173 963 fluorem, a zwłaszcza grupa Cw-alkilowa podstawiona fluorem, taka jak -CF3, -CHF2 lub -CH2CHF2. Najkorzystniejszymi ugrupowaniami są: -CHF2 i -CH3.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę -CH2cyklopropylową, -CH2-C5-6-cykloalkIlową, -C4<^-c>^lki^i^aikl«^iwą lub Ci-2-aHklową, R2 oznacza grupę metylową lub grupę etylową podstawioną fluorem; R3 oznacza CN, oraz X oznacza YR2.
Najkorzystniejsze są te związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę -CH2-cyklopropylową, cyklopentylową, metylową, R3 oznacza CN, X oznacza YR2, Y oznacza tlen, Χ2 oznacza tlen, Χ3 oznacza wodór, oraz R2 oznacza CF2H lub grupę metylową.
Korzystną podgrupę związków o wzorze (I) stanowią związki o wzorze (Ia):
R^O
(Ia) w którym:
Ri oznacza grupę CH2-cyklopropylową, CH2-C5---cykloalkilową, C4^-^-cj^lkl^i^al^:^:lową, lub Ci-2-alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru;
X oznacza YR2;
Χ- oznacza
lub
linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
Χ5 oznacza H, ORs;
Y oznacza O;
R2 oznacza -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
R3 oznacza CN;
Z oznacza C(O)ORh, C(O)NRioRi4, C(SCH3)3 5-tetrazolil, 3 - lub 5-oksadiazolil[i,2,4], 2-oksadiazolil [ 1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4 ];
R7 oznacza grupę Ci-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup C w-ahkiowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;
Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;
R9 oznacza grupę Cw-aHkiową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
Rio oznacza ORs lub Rii;
Rii oznacza wodór lub grupę CM-aakkiową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
Ri4 oznacza wodór lub R7;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
173 963
Przykładowymi związkami o wzorze (I) są związki następujące: 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheks-1 -eno-1 -karboksylan metylu; 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheks-1-eno-1-karboksylowy; cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksylan]me tylu;
tn^i^^^-[[^-^i^c^jŁu^co-^-^((^^(cykl(^^i^^n^^dl^l^,s;^-^‘^-^^™^t^(^]^^s^yf^l[^:^ll3)-cykloh^ksa^(^-1-kajrbi^ksylan] metylu;
cis-[4-(3,4-bisdifluorometo0syfenylo)-3-cyjanocyklohe0-ano---0arbo0sylan]metylu; trans-[4-(3,4-bisdifluorυmetoksyfenyki)-4-cyjanocy01oheOsano-1-OarboOsylanjmetyhl; cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4 -mee.oksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy];
cis- [4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylan], sól ztris(hydroksymetylo)aminometanem;
cis-[kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksy('enylo-4-cyjanocykloheksylo-1 -karboksylowy] trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy];
cis^was 4-cyjano-4-(3-cyklopropyIometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy];
trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy];
cis- [4-cyjano-4-(3 -cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo) -cykloheksano-1 -karboksylan]metylu;
triMlS-[4-cyjano-4-(3-cy0lopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cy01oheksano-1-0arbok-ylan]metylu;
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometo0sy-4-difluorometoksyfenylo)cyklohe0sano-1-karboksylan]metylu;
trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometo0-y-4-difluorometo0syfenylo) cykloheksano-1 karboksylan] metylu;
cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano1-karboksylowy];
trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karbo k s y !owy];
cis-[4-cyjano-4-(3-cy01opentyloksy-4-metoksyfenylo)cyklohe0sano-1-karboksyamid]; cis- [4-cyjano-4-(3,4-bi-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksyamid]; trans-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cy01oheksano-1-OarboOsyamid]; cis-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karbohydrazyd]; cis-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cykloheksano-1-(2-acetylokarbohydrazyd];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1 -(3-metylo[ 1,2,4] oksadiazol-5-ilo)cykloheksan};
cis-{ 4- (3,4-bisdinuorometoksyfenylo)-4-cyj ano-1 - (2 - mdl/ lo - 3,3 -4-o k s ad i zool - -i-Uo)cykloheksan};
cis- {4-(3,4-bisdifiuorometo0syfenylo)-3-cyjano-1 -(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo)cyklo hek-an};
ci--[4-cyjano-4- (3-cy0lopropylometo0.sy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksy-1-tris(metylotio)metylocy0loheOsan];
cis-[4-cyjano-3-(3-cy0lopropylometo0sy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykl(iheksano-1-karboksylan]metylu;
cis-[4-cyj a.no-3-(3-cy0lopropylometo0sy-4-metυksy feny lo)-1 -hydro0sycy0lohe0-ano-1 karboksyamid];
cis-[4-cyjano-4-(3-cy0k)propylometo0sy-4-metok.syfenylo)-1-met.ok-ycy0lohe0sano-1karboksylanjmetylu;
cis-[kwas 3-cyjano-4-(3-cy0lopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-meto0sycykloheksano-1 -karboksy towy];
173 963 cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyi'enylo)-1-metoksycykloheksano-1karboksyamid)];
-karboaldehyd];
trans-[4-cyjjlno-4-(3-cyklopropylometΌksy-4-metoksyfenylo)-l-hydrok-ycykloheksano1 -karbok sylan]met.ylu;
trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykłoheksano-1 -karboksylowy];
trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano1 -karboksylan]metylu;
trans-[kwas 4-cyjano4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy];
trans-[4-cyJano-4-(3-cykiopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano1 -karboksyamid];
cis- [kwas 4-cyj ano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1 -karboksamowy];
N-metylo-cis [kwas 4-cyj ano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metok.syfenylo)cykloheksano-1 karboksamowy];
ci--[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid];
cis-[1-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjaιno-4-(3-cyklopentyloksy-4-metok-yfenylo)cykloheksy lojtetrazol]; oraz cis-^-cyjano^-^-cyklopentyloksy^-metoksyfenyloj-Htetrazol^-ilojcykloheksam].
Niektóre związki o wzorze (I) mogą istnieć zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej. Pewne związki mogą także istnieć w postaci oddzielnych diastereoizomerów wykazujących odmienne właściwości fizyczne i biologiczne. Przyjmuje się, że wszystkie tego rodzaju związki mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Związki o wzorze (I) mogą być stosowane albo w postaci racemicznej, albo w pojedycznej postaci enancjomerycznej, albo pojedynczej postaci diastereoizomerycznej, albo ich mieszanin.
Terminy cis i trans oznaczają stereochemię w pozycji C-1 pierścienia cykloheksanu względem grupy o symbolu R3 w pozycji C-4.
Terminy: grupa C1-4-alkilowa, grupa C1-6-alkilowa obejmują rodniki zarówno o łańcuchu prostym i rozgałęzionym i odnoszą się (ale bez ograniczania się tylko do nich) do grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izopropylowej, n-buty lowej, sec-butylowej, izobutylowej, tert-butylowej itp. Termin grupa cykloalkilowa obejmuje grupy o 3 - 6 atomach węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Przez stosowany w niniejszym opisie termin chlorowiec rozumie się wszystkie chlorowce, to znaczy chlor, fluor, brom lub jod.
Wyrażenie hamowanie wytwarzania IL-1 lub hamowanie wytwarzania TNF oznacza:
a) obniżenie nadmiernego in vivo poziom, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego, przez zahamowanie in vivo uwalniania IL-1 przez wszystkie komórki, włącznie (ale bez ograniczania się tylko do nich) z monocytami lub makrofagami;
b) supresja, na poziomie translacji lub transkrypcji, nadmiernego in vivo poziomu, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego; albo
c) supresja, przez zahamowanie bezpośrednio syntezy, poziomu IL-1 lub TNF, jako wydarzenie potranslacyjne.
Wyrażenie choroba lub stany chorobowe, w których rolę mediatora spełnia TNF oznacza dowolne i wszystkie stany chorobowe, w których funkcjonuje TNF, czy to w wyniku samego jego wytwarzania, czy też przez powodowanie przez TNF uwalniania innej cytokiny, takiej jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) IL-1 lub IL-6. Stan chorobowy, w którym IL-1, na przykład, stanowi główny czynnik, którego wytwarzanie lub działanie ulega wzmożeniu lub wyzwoleniu w odpowiedzi na TNF, należy uważać za stan, w którym czynnikiem pośredniczącym jest TNF. Ponieważ TNF-β (znany także jako limfotoksyna) odznacza się ścisłą homologią strukturalną z TNF-α (znanym także jako kachektyna) i ponieważ oba one wywołują podobne
173 963 odpowiedzi biologiczne i wiążą się z tym samym receptorem komórkowym, to zarówno TNF-α i TNF-β ulegają zahamowaniu przez związki według niniejszego wynalazku i dlatego określane są łącznie jako TNF, jeżeli nie zostały wyspecyfikowane inaczej. Korzystnie, hamowany jest TNF-β.
Termin cytokina oznacza wydzielany polipeptyd wpływający na czynność komórek. Jest to cząsteczka modulująca interakcje między komórkami w przypadku odpowiedzi immunologicznych, zapalnych lub hematopoetycznych. Do cytokin należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, monokiny i limfokiny, niezależnie od rodzaju produkujących je komórek. I tak, na przykład, monokinę określa się na ogół, jako substancję wytwarzaną i wydzielaną przez komórkę jednojądrową, takąjak makrofag i/lub monocyt, ale monokiny produkowane są także przez liczne inne komórki, takie jak naturalne komórki cytostatyczne, fibroblasty, granulocyty zasadochłonne, granulocyty obojętnochłonne, komórki śródbłonka, astrocyty mózgowe, zrąbowe komórki szpiku kostnego, keratynocyty naskórkowe i limfocyty B. Limfokiny określa się, na ogół, jako substancje wytwarzane przez limfocyty. Do przykładowych cytokin należą ale bez ograniczania się tylko do nich, interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interłeukina-8 (IL-8), czynnik nekrotyzujący α (TNF-α) i czynnik nekrotyzujący β (TNF-β). Cytokiną, hamowaną sposobem z zastosowaniem kompozycji według wynalazku z przeznaczeniem do wykorzystania w leczeniu człowieka zakażonego HTV, musi być taka cytokina, co do której sądzi się, że jest zangażowana w: (a) zapoczątkowaniu i/lub utrzymywaniu aktywacji komórek T i/lub ekspresji genu HIV, w której rolę mediatora spełniają zaktywowane komórki T i/lub replikacji i/lub (b) w jakimkolwiek problemie związanym z chorobą, w której pośredniczą cytokina, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. Cytokiną korzystną z tego punktu widzenia jest TNF-α.
Wszystkie kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania wytwarzania TNF, korzystnie przez, makrofagi, monocyty lub makrofagi i monocyty, wykorzystywanym w leczeniu ssaków, w tym człowieka, potrzebujących takiej terapii. Wszystkie związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania lub spełniania roli mediatorów w procesach związanych z przejawianiem aktywności enzymatycznej lub katalitycznej przez PDE IV, a także w leczeniu stanów chorobowych, w których ona pośredniczy.
Wytworzenia związków o wzorze 1 może dokonać każdy fachowiec w tej dziedzinie techniki, zgodnie ze sposobami postępowania przedstawionymi w poniższych przykładach. Wytwarzanie jakichkolwiek pozostałych związków może być prowadzone według etapów ogólnie opisanych poniżej.
Substraty do wytwarzania związków o wzorze (I) można otrzymać zgodnie z metodami opisanymi w publikacji WO 93/19750 (PCT/US93/02325). Proces ten składa się z następujących etapów: wytworzenia 3,4-podstawionego benzaldehydu, przekształcenia go do benzylu, podwójnej alkilacji nitrylu dającej zamknięcie pierścienia pimelanianu i dekarboksylacji otrzymanego beta-keto estru z wytworzeniem 4-podstawionego cykloheksan-1-onu.
Związki o wzorze (I), które mają podwójne wiązanie w pierścieniu cykloheksanu są wytwarzane z ketonu. Te ketony mogą być wytwarzane zgodnie z procesem opisanym w publikacji WO 93/19750. Proces ten rozpoczyna się od łatwodostępnego 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu, który poddaje się alkilacji z użyciem na przykład bromocyklopentanu, który wprowadza do cząsteczki podstawnik R z grupy OR wzoru (I). Ten aldehyd jest następnie przekształcany do bromku benzylu i dalej przez wypieranie bromku cyjankiem otrzymuje się nitryl benzylu. Przez podwójną reakcję alkilacji Michaela nitrylu benzylu z akrylanem metylu i następną indukowaną wodorkiem sodowym cyklizację pośredniego pimelanianu otrzymuje się beta-keto ester. Ten ester jest zmydlany i dekarboksylowany do cykloheksan-1-onu tj. substratu z przykładu 1. Substraty do wytwarzania innych związków o wzorze (I), w których określono podstawniki w pozycjach 3- i 4- są wytwarzane tak jak - wspomniano wcześniej według opisu z publikacji pCt. Związki z podstawnikami w pozycjach 3- i/lub 4- są wytwarzane z benzaldehydu, następnie przekształcane do ketonu z użyciem wyżej opisanych przejść chemicznych, dokładniej opisanych w publikacji WO 93/19750.
Aby wytworzyć karboksylan cykloheksanu, grupę karbonylową w ketonie wytworzoną jak opisano w poprzednim paragrafie przekształca się do trójfluorowej z użyciem standardowych procedur trójfluorowania. Korzystnym jest tr^ólflui^ur^im^t^^^dlosulfonian jako związek trójfluoru12
173 963 jący. Ta pochodna trójfluorog'a jest następnie traktowana tlenkiem węgla w odpowiednich warunkach aby wprowadzić grupę funkcyjną kwasu karboksylowego w pozycji 1 pierścienia cyklopentanu. Po reakcji karbi^i^rylacji powstaje ester kwasu cyklohekso-1-eno karboksylowego. Ten ester jest następnie traktowany zasadą w celu zmydlenia estru, powstaje kwas cykloheSso-1-szo. Ten ester lub kwas może być dalej przekształcany jako opisano poniżej do wytworzenia amidów, karboksyamidów, związków podstawionych w pozycji 1 tetrazolilo-, ticdiarolilo-, oksadiazolilo-, i podobnych.
Kwasy cykloheksanokarboksylowe i ich pochodne są wytwarzane według następującego procesu. Rozpoczynając od kwasu cykloheksy lo-1-eno lub estru, wiązanie podwójne w pozycji 1 jest redukowane za pomocą katalizatora metalu ciężkiego, korzystnym jest katalizator palladowy. Etap redukcji jest przeprowadzany na estrze, z wytworzeniem obu form cis i trans karboksylanu cykloheksanu. Alternatywnie grupa karboksylowa może być przekształcana do tioacetalu ketonu jak 1,3^^^^ który jsst następnie poddany hydrolizie z promocją chlorku rtęciowego. Tą drogą również otrzymuje się cis i trans 1 -karboksylany, które mogą być zmydlane za pomocą zasady do wytworzenia soli, lub gdy zostaną zzsutrabzowaze do wytworzenia kwasu. Trzecią drogą do otrzymania kwasowej formy cykloheksan©-onu jest wytworzenie cykloheksylidezo-2-t-butylokęyacetonitrylu z ketonu z użyciem t-butylo(cyjcno)metyloίosfoziαzu i traktowanie ilidenu za pomocą chlorku cynku i bezwodnika kwasowego, następne traktowanie metoksytlenkiem sodu aby wytworzyć mieszaninę cis/trans kcrboksylazu mety^cykloheksanu. Alternatywnie kwas może być alkilowany z użyciem chlorku trójalkilokrzemu, na przykład trójmetylokrzemu.
Następujące metody mogą być stosowane do wytworzenia dowolnego kwasu karboksylowego i karboksylazu o wzorze (I) rozpoczynając od odpowiedniego cykloheksano1-onu.
Karboksyamidy podstawione w pozycji 1 wytwarza się z karboksylcnów przez traktowanie estrów trimetyloformamidem w obecności silnych zasad jak metanolan sodowy, za pomocą standardowych metod. Alternatywnie karboksyamidy mogą być wytwarzane bezpośrednio przez traktowanie kwasu bezwodnym amoniakiem w obecności śladowych ilości cyjanku sodu. Trzecią metodąjest traktowanie kwasu za pomocą N-metylomorfoliny i chloromrówczazu izobutylu, do którego dodano małe ilości wodorotlenku amonu. Jeżeli stosuje się hydroksy^^ę lub N-metylohydroksycminę zamiast amoniaku, otrzymuje się odpowiedni kwas karboksamowy i kwas N-metylokarboksamowy. Innym sposobem jest traktowanie kwasu za pomocą 1hydroksybenzotraizolu, 3-αminopropiozitrylu i chlorowodorku 1-(3-dietyloamizopropylo)-2etylokcrbodiimidu z wytworzeniem 1-N-(2-cyjαzoetylo)karboksamidu.
Heterocyklicznie podstawione w pozycji 1 pochodne można wytworzyć za pomocą kilku różnych metod. Jedną z nich jest rozpoczynanie od karboksyamidu. Na przykład traktując
4- cyjanocykloheksano-1-karboksamidu za pomocą dioksanu w obecności kwasu octowego i chlorowodorku hydroksyαmizy otrzymuje się pochodne podstawione w pozycji 1 przez 3-metylo[1,2,4]oksadiazolilo-5-il. W alternatywnym sposobie 1-N-(2-cyjczoetyΊo)karbokęamid jest przekształcany do tetrazolu przez traktowanie karboksamidu trójfenylofosfiną, trójmetylokrzemoazydkiem, i dietyloazodikarboksylazem, do którego dodano azotan cerowoamonowy. Otrzymuje się 2-cyjαzoetylo-4-tetrazol, który traktuje się zasadą i następnie zakwasza z wytworzeniem pochodnych 1-(5-tetrazolilo)cyklohekslιnu.
Alternatywną metodą otrzymania oksadiazolu jest traktowanie kαr^^<^^:ęylczy za pomocą wodorku hydrazyny z wytworzeniem 1-karbohydrażydu. Hydrazyd jest następnie traktowany trójetyloamizą i bezwodnikiem octowym z wytworzeniem 2-acetylokarbohydrazydu, który jest następnie traktowany tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazolo5- ilowej pochodnej.
Tiadiazole mogą być wytwarzane z 2-acetylokarbohydrazydu przez traktowanie hydrazydu reagentem Lawessona w znanych warunkach.
Związki o wzorze (I), w których Χ5 nie jest wodorem mogą być wytwarzane za pomocą następującej metody.
173 963
Związek, w którym Χ5 jest wodorem może być wytworzony przez redukcję cykloheksano1-onu do analogu cykloheksanu z użyciem katalitycznego uwodarniania odpowiednim czynnikiem uwadarniającym jak wodorek glinowolitowy. Cykloheksan jest traktowany trój(metylotio)metanem w odpowiednich warunkach, następnie po dodaniu wodnego chlorku amonu otrzymuje się l-hydroksy-l-trój(metylotiometylo)cykloheksanowy analog. Ten związek jest następnie traktowany tlenkiem rtęciowym z wytworzeniem pochodnej 1-hydroksycykloheksano-l-karboksylanu, która może być zmydlana zasadą do wytworzenia soli lub roztwór może być zakwaszony do wytworzenia kwasu.
Odpowiednie pochodne alkoksy (Χ5 oznacza alkoksy) mogą być wytworzone przez traktowanie kwasów 1-hydroksycykloheksanowych za pomocą tlenku srebra i cząsteczki jodoalkanu. Na przykład po traktowaniu 1-hydroksycykloheksano-l-karboksyłanowego związku za pomocą tlenku srebra(I) i jodometanu otrzymuje się analog 1-metoksy w postaci estru. Ten ester może być zmydlany zasadą z wytworzeniem soli kwasu, lub po zakwaszeniu wolnego kwasu.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że związki o wzorze (I) mogą istnieć w dwóch różnych postaciach diastereoizomerycznych o odmiennych właściwościach fizycznych i biologicznych. Izomery takie można rozdzielić z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych.
Następujące przykłady i metody podano w celu objaśnienia sposobów otrzymywania substancji czynnej kompozycji według wynalazku.
Przykład 1
4~Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-l-eno-1-karboksylan metylu
Trifluorometylosulfonian 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo) -1-cyklo-heksenylu
Do roztworu 1,95 mililitra (w dalszej części niniejszego opisu ml) (13,9 milimola) (w dalszej części niniejszego opisu mmola) diizopropyloaminy w 12 ml tetrahydrofuranu, dodano w temperaturze 0°Ć, w atmosferze argonu, 5,8 ml 2,5 M roztworu (14,15 mmola) n-butylolitu. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 25 minut (w dalszej części niniejszego opisu min), po czym ochłodzono do temperatury -78°C. Do roztworu tego dodano roztwór 2 gramów (w dalszej części niniejszego opisu g) (6,64 mola) 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksan-l-onu w 9 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin (w dalszej części niniejszego opisu h) i po upływie tego czasu dodano
4,98 g (13,9 mmola) N-fenylotrifluorometylosulfonoimidu. Mieszaninie pozwolono ogrzać się powoli do temperatury pokojowej i po upływie 5 h mieszaninę wlano do wody i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (węglanem potasowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksan/octan etylu 4:1, w wyniku czego otrzymano 1,09 g (37%) produktu w postaci oleju.
4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylojcykloheks-1 -eno-1 -karboksylan metylu
Do roztworu 1,0 g (2,24 mmola) trifluorometylosulfonianu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -cykloheksenylu w 8 ml mieszaniny metanolu i N,N-dimetyloformamidu 1:1, dodano 0,66 ml (4,72 mmola) trietyloaminy oraz 0,13 g (0,11 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej bez dostępu światła, w atmosferze tlenku węgla, w ciągu 3 h. Mieszaninę poddano ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu, po czym ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 3:1, w wyniku czego otrzymano 0,64 g (80%) ciała stałego o barwie białawej.
Temperatura topnienia: 128- 129°C
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H25NO4 · 1/8 H2O: C 70,52; H 7,12; N 3,92;
Znaleziono: C 70,45; H 6,93; N 3,87.
173 963
Przykład 2
Kwas4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy
Do roztworu 0,07 g (0,18 mmola) 4-syjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)sykloheks-1-eno-1-karboksylanu metylu w 0,5 ml metanolu (zawierającego tyle dokładnie tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), w atmosferze argonu, dodano roztwór 0,03 g (0,55 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,4 ml wody. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 3N kwasu solnego i poddano 2 razy ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci lepkiego oleju, który zestalił się po odstawieniu. Otrzymane ciało stałe poddano uekr^tst^lizacji z mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (82%) żądanego związku.
Temperatura topnienia: 161 - 163°C
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H23NO4 · 1/2 H2O: C 68,55; H 6,90; N 4,00;
Znaleziono: C 68,65; H 6,55; N 3,82.
Przykład 3 cis-1 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksylanjmetylu
Sposób postępowania 3A:
Do roztworu 0,26 g (0,73 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-onu-1-karboksylanu metylu w 12 ml metanolu, dodano 0,15 g 10% palladu na węglu aktywnym i utworzoną mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem 50 funtów na cal kwadratowy (psi) w ciągu 5 h. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i wody, po czym ekstrakt osuszono (węglanem potasowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, stanowiące głównie ester będący izomerem cis, w ilości 0,14 g (54%).
Temperatura topnienia: 94 - 95°C
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2iH27NO- · 1/8 H2O: C 70,32; H 7,38; N 3,90;
Znaleziono: C 70,33; H 7,59; N 3,81.
Sposób postępowania 3B:
2-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylideno]-1,3-ditian
Do roztworu 9,25 ml (48,7 mmola) 241^61,710811110-1,3^611^ w 80 ml suchego tetrahydrofuranu, o temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodano szybko 19,2 ml 2,5 M roztworu (48 mmoli) n-butylolitu. Po upływie 10 minut mieszaninę oziębiono do -78°C i dodano roztwór 7,53 g (23 mmoli) 4-cyjano-4-0(3-cyklopentyloksy-4-meeoksyferylo)cykloheksan-1-onu w 40 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 10 minut dodano wodny roztwór chlorku sodowego, po czym mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono ją wodą. Otrzymaną mieszaninę połączono z produktem trzech zasadniczo podobnych reakcji przeprowadzonych z udziałem ketonu, użytego w ilości: 3,04 g, 6,01 g i 6,lg (gół^łm 48,3 mmola), po czym połączoną mieszaninę poddano ekstrakcji 3 razy przy użyciu chlorku metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 10% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 26 g (87%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 115 - 116°C.
cis-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylan ]metyl
Do roztworu 13 g (31,3 mmola) 2-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoknyferylo)sykloheksylideno]-1,3-ditiaru w 0,5 litra metanolu dodano w atmosferze argonu
13,8 ml (160 mmoli) 70% kwasu nadchlorowego i 34,1 g (126 mmoli) chlorku rtęciowego, po
173 963 czym utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h, a następnie poddano miesztmiu w ttemp^^^attuizse pokojowej w mągu 24 h . Mieszanmę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przesączono przez Celite i otrzymany przesącz połączono z przesączem pochodzącym z reakcji przeprowadzonej w podobny sposób i równocześnie, w tej samej skali. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodnym roztworem siarczynu sodowego, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 12,4 g (56%) ciała stałego o barwie białej, stanowiącego ester w postaci izomeru cis, o temperaturze topnienia 119 - 120°C, razem z dodatkową ilością, a mianowicie 2,6 g (12%), produktu lekko zanieczyszczonego.
trans-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1 -karboksylan ] metylu
Ze wspomnianej powyżej mieszaniny wyodrębniono także ester będący izomerem trans w postaci 1,(04 g (5%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 50 - 51°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO4 · 3/4 H2O: C 67,99; H 7,74; N 3,78;
Znaleziono: C 67,98; H 7,35; N 3,65.
Przykład 4 cis- i trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocyJdoheksano-1-karboksylan]metylu Sposób postępowania 4A:
2-[4-(3,4-Bisdfluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksylideno)-2-tert-butoksyacetoni1ryl. 0,35 g 80% zawiesiny wodorku sodowego (11,7 mmola) przemyto 3 razy pentanem i zawieszono w 15 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, po czym dodano 2,66 g (10,7 mmola) tert^-^-^i^ht^yl^(icyjai^o)mt^t^;ykofosfonianu dietylu. Po upływie 0,5 h dodano roztwór 1,77 g (5,34 mmola) 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksan1 --om w 5 πύ u rmeszaninę oorzzwano w ttmperattirzzw wrzznia ppd chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano wodny roztwór chlorku sodowego i wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (52%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
cis- i transd4-(3A-Bisdifluorometoksyfemyll))-4-cyjanocykloheksano-1 -karboksylan]metylu Mieszaninę 0,25 g (0,59 mmola) 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-hyeanohykk)heksylideuo]-2-tert-br:tyloksyacetouitrylr i 0,1 g (0,7 mmola) chlorku cyny w 1,5 ml bezwodnika octowego, ogrzewano, w atmosferze argonu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 10 minut, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Roztwór tego octanu w 6 ml metanolu zadano 0,17 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,71 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 1N kwasu solnego, po czym dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,07 g (30%) izomeru trans w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elemeutnruα.
Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H 4,57; N 3,73;
Znaleziono: C 54,57; H 4,51; N 3,58.
Wyodrębniono również 0,1 g (47%) izomeru cis w postaci oleju o barwie żółtej.
173 963
Sposób postępowania 4B:
cis-4-[-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylan]metylu
Roztwór 0,07 g (0,19 mmola) cis-[kwasu 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylowego] (przykład 10) i 0,12 ml (0,95 mmola) chlorku trimetylosililu w 5 ml metanolu, mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, w ciągu 24 h. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (63%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H 4,57; N 3,73;
Znaleziono: C 54,45; H 4,49; N 3,42.
Przykład 5 cis-[Kwas-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylo wy] i cis-[kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l -karboksylowy]
Do roztworu 0,12 g (0,34 mmola) cis- 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu metylu w 0,9 ml metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu roztwór 0,06 g (0,9 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,7 ml wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano ekstrakcji 2 razy octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, które poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (44%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 157°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO4 · 1/8 H2O: C 68,75; H 7,40; N 4,01;
Znaleziono: C 68,74; H 7,08; N 3,84.
Podobnym sposobem wytworzono:
cis- [kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylowy], w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 143 - 144°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dlaCi6Hi5F4NO4: C 53,19; H 4,18; N 3,59;
Znaleziono: C 53,57; H 3,91; N 3,59.
Przykład 6 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylan], sól z tris( hydroksymetylo)-aminometanem
Do 2 mi roztworu 0,17 g (0,5 mmola) cis- kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] dodano 0,5 ml 1,0 M roztworu tris(hydroksymetylojaminometanu w wodzie. Po upływie 10 minut odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano toluen i metanol i składniki ciekłe usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,18 g (79%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 191 - 194°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C24H36N2O7 · 2,5 H2O: C 56,57; H 8,11; N 5,50;
Znaleziono: C 56,44; H 7,75; N 5,62.
Przykład 7 trans-]Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylowy]
Do roztworu 0,68 g (1,9 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu] metylu w 8 ml metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetra
173 963 hydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu 4 ml wody i 0,32 g (5,7 mmola) wodorotlenku potasowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym zakwaszono ją przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 10% metanol/chlorek metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,52 g (80%) ciała półstałego o barwie białej, które ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,43 g ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 157 - 158°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO4: C 69,95; H 7,34; N 4,08;
Znaleziono: C 69,69; H 7,30; N 4,07.
Przykład 8 cis- i trans- [Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-lkarboksylowy]
8A. 2-[4-Cyjano-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylidyno]-2-tert-butyloksyacetonitryl
Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksylideno]-2-tert-butyloksyacetonitrylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 109- 110°C.
8B. cis- i trans-[4-Cyjano-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylan [metylu
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- i trans-[4-(3,4bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylanu]metylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego, a mianowicie:
0,35 g (33%) izomeru cis, o temperaturze topnienia 105 - 106°C, oraz
0,52 g (49%) izomeru cis, o temperaturze topnienia 103 - 104°C.
8C. cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylanjmetylu
Zawiesinę 0,35 g (1,20 mmola) cis[4-cyjano-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo-l-karboksylanu]metylu, 0,5 g (3,6 mmola) sproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 ml (3,6 mmola) bromometylocyklopropanu w 15 ml suchego dimetyloformamidu ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 85°C, w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono wodą, po czym poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto 4 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,34 g (82%) produktu w postaci oleju.
8D. cis- [Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-lkarboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 165- 167°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dlaCi9H23NO4 · 1/5 H2O: C 68,53; H 7,08; N 4,21;
Znaleziono: C 68,70; H 7,07; N 4,16.
173 963
8Ε. trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylan ]metylu
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-ł-karboksylanu]metylu w przykładzie 8C powyżej, wyizolowano w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 127,5 - 128cC.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2oH25N04 · 3/8 H2O: C 68,60; H 7,41; N 4,00;
Znaleziono: C 68,50; H 7,28; N 3,88.
8F. trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 148°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla Ci9H23NO4: C 69,28; H 7,04; N 4,25;
Znaleziono: C 68,97; H 7,03; N 4,25.
Przy kład 9 cis- i trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]
9A. 2-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksylideno]1,3-ditian
Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2-[4-cyjano-4-(3-cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylideno]-l,3-ditianu w sposobie postępowania E w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 84 - 85°C.
9B. cis- i trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylan ] me tylu
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- o trans-[4-cyjano4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu]metylu, w sposobie postępowania B w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci oleju.
9C. cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]
Związek ten, wytworzono zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 134- 135°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla Ci9H2iF2NO4: C 62,46; H 5,79; N 3,83;
Znaleziono: C 62,15; H 5,83; N 3,88.
9D. trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 128- 129°C.
Przykład 10 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksyamid]
Do roztworu 0,22 g (0,62 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu]metylu i 0,08 ml (2,08 mmola) formamidu w 2 ml
173 963 dimetyloformamidu dodano porcjami, w temperaturze 100°C, w atmosferze argonu, w ciągu 20 minut 0,1 ml 25% roztworu metanolami sodowego w metanolu (0,43 mmola). Po upływie jeszcze 1,25 h w temperaturze 100°C, mieszaninę ochłodzono i wlano do izopropanolu, po czym przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto 3 razy wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,06 g (28%) produktu w postaci piany o barwie białej.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H26N2O3 · 3/8 H2O: C 68,79; H 7,72; N 8,02;
Znaleziono: C 68,86; H 7,49; N 7,93.
Przykład 11 cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)cyk loheksan} cis-i trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksyamid]
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksyamidu] w przykładzie 14 powyżej, wyodrębniono w postaci:
- ciała stałego, o temperaturze 109 -110°C (izomer cis) oraz
- oleju (izomer trans).
cis-{4-( 3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-( 3-metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilocykl oheksan}
Roztwór 0,06 g (0,17 mmola) cis-[4-(3,4-bisdii'luorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksyamidu] w 0,5 ml acetylu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu ogrzewano w temperaturze 110°C, w atmosferze argonu, w ciągu godziny, po czym ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Następnie dodano 0,35 ml dioksanu, 0,35 ml kwasu octowego, 0,02 g (0,22 mmola) chlorowodorlm hhdrrkkyloanmny i 0,0S> ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,26 mmola) i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C, w atmosferze argonu, w ciągu 2,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (37%) ciała stałego. Produkt ten połączono z produktem otrzymanym w ilości 0,04 g w rezultacie przeprowadzenia podobnego procesu i całość ucierano z heksanem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe o barwie brązowej.
Temperatura topnienia: 83 - 84°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C 1»H 17F4N3O3: C 54,14; H 4,29; N 10,52;
Znaleziono: C 54,11; H 4,35; N 10,13.
Przykład 12 cis{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazol-5-ilo)cykl oheksan} cis-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karbohydrazyd]
Roztwór 0,2 g (0,53 mmola) ciy-[4-(3,4-bisdiίΊuorometokyyfenylo)-4-cyjayocdklaheksano-1-karbokydlayu]metdlu i 0,28 ml (9,0 mmola) hydratu hydrazyny w 2,5 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 h. Dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym), po czym, odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,12 g (58%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 80 - 81 °C.
173 963 cis-[4-(3, 4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -(2-acetylokarbohydrazyd) ]
Roztwór 0,11 g (0,29 mmola) ci--[4-(3,4-bisdifluorometok-yfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karbohydrazydu], 0,09 ml (0,65 mmola) trietyloaminy i 0,05 ml (0,54 mmola) bezwodnika octowego w 7,5 ml etanolu, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,11 g (85%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 144 - 145°C.
cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo[1,3,4]oksadiazol-5-ilo)cyk loheksan}
Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,25 ml (2,68 mmola) tlenochlorku fosforu w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 1,5 h. Mieszaninę ochłodzono i dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 1:2, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H17F4N3O3 · 1,0 H2O: C 51,80; H 4,59; N 10,07;
Znaleziono: C 52,00; H 4,25; N 9,76.
Przykład 13 cis-{4-(3,4-Bisdłfluorometoksyfenyło)-4-cyjano-1-(2-metylo[1,3,4]tiadiazol-5-ilo)cyklo heksan}
Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,13 g (0,32 mmola) odczynnika Lawessona w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 0,5 h. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 1: 1, w wyniku czego otrzymano ciało stałe.
Temperatura topnienia: 66 - 67°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H17F4N3O2S: C 52,04; H 4,13; N 10,12;
Znaleziono: C 51,67; H 4,06; N 9,92.
Przykład 14 cis- 4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksy'-l-tris(meiy}otio )metylocykloheksan
0,4 ml 1,9 M roztworu n-butylolitu w heksanach (0,76 mmola) wkroplono w ciągu 5 minut, w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, do 0,11 ml roztworu tris(metylotio)-met.anu (0,83 mmola) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut, wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 0,2 g (0,67 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksanu w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 0,5 h dodano wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), po czym odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 25% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,25 g (84%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 123 - 124°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C22H31NO3S3: C 58,24; H 6,89; N 3,09;
Znaleziono: C 58,57; H 6,81; N 2,92.
173 963
Przy kład 15 cis-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksa.no-1 karboksylan Jmetylu
Do roztworu 0,1 g (0,22 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksy-l-tris(metylotio)metylocykloheksanu] w mieszaninie metanolu i wody 12:1 użytej w ilości 2 ml, dodano w atmosferze argonu 0,23 g (0,85 mmola) chlorku rtęciowego i 0,08 g (0,37 mmola) tlenku rtęciowego. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę przesączono przez celite, przesącz rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkie, przy użyciu do elucji układu 35% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,67 g lepkiego ciała stałego, z którego po utarciu z mieszaniną eteru i heksanu otrzymano 0,47 g (59%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 102- 103°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 · 1/2 H2O: C 65,20; H 7,11; N 3,80;
Znaleziono: C 65,31; H 6,83; N 3,54.
Przykład 16 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy ]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu-4cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 168- 169°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO5 · 1/4 H2O: C 65,22; H 6,77; N 4,00;
Znaleziono: C 64,94; H 6,62; N 3,80.
Przykład 17 cis-J4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-lkarboksyamid]
Roztwór 0,5 g (0,42 mmoli) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboksylowego] oraz śladowych ilości cyjanku sodowego w 1,5 ml metanolu, zawarty w naczyniu ciśnieniowym, oziębiono do temperatury -78°C, po czym do rury wprowadzono 2 ml bezwodnego amoniaku. Rurę szczelnie zamknięto i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 dni. Następnie umożliwiono odparowanie amoniaku i mieszaninę reakcyjna poddano ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,054 g (38%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 144- 145°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H24N2O4 · 1/4 H2O: C 65,41; H 7,08; N 8,03;
Znaleziono: C 65,16; H 6,96; N 7,86.
Przykład 18 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-mwtoksycykloheksano-l-k arboksylan Jmetylu
Do roztworu 0,62 g (1,7 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboksylanu]metylu i 5 ml jodometanu w 5 ml acetonitrylu, dodano w atmosferze argonu 0,62 g (2,7 mmola) tlenku srebrowego i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, bez dostępu światła, w ciągu 18 g. Następnie mieszaninę ochłodzono, przesączono przez Celite i przesącz odparowano.
173 963
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,55 g (86%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 75 - 76°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29; N 3,75;
Znaleziono: C 67,46; H 7,30; N 3,80.
Przykład 19 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometyloksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowe] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5: C 66,84; H 7,01; N 3,90;
Znaleziono: C 66,64; H 7,29; N 3,95.
Przykład 20 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo) -1 -metoksycykloheksano-1 karboksyamid]
Do roztworu 0,13 g (0,36 mmola) cis- kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-!-metoksycykloheksano-1-karboksylowego] i 0,05 ml (0,45 mmola) N-metylomorfoliny w 2,5 ml 1,2-dimetoksyetanu, dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,05 ml (0,39 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po upływie 10 minut dodano 6 kropli stężonego wodorotlenku amonowego i utworzoną mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 0,5 h. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu, po czym ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkie], przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (100%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 165- 166°C.
plpmpnfTmii
Obliczono dla C20H26N2O4 3/8 K2O: C 65,78; H 7,35; N 7,67;
Znaleziono: C 65,65; H 7,23; N 7,47.
Przykład 21 trans-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo )-l-hydroksycykloheksano1-karboksylan Jmetylu trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-I-cykloheksano-l,l-diylo] oksiran]
Do mieszaniny 0,33 g (11 mmoli) 80% wodorku sodowego w oleju mineralnym i 1,69 g (7,67 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego, wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 12 ml sulfotlenku dimctylowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 min. Następnie dodano roztwór 2,00 g (6,68 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopropylomctoksy-3metoksyfcnylo)cykloheksanonu w 5 ml sulfotlenku dimetylowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko nasycony roztwór chlorku amonowego i poddano ją ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym przeprowadzono osuszenie (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 1:3, w wyniku czego otrzymano 1,42 g (68%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C,9H23NO3 · H2O: C 68,86; H 7,30; N 4,23;
Znaleziono: C 69,22; H 7,11; N 4,17.
Odzyskano również substancję wyjściową w ilości 0,6 g (30%).
173 963 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -hydroksymetylo-1 -cyklo heksanol]
Mieszaninę 1,31 g (4,18 mmola) tlenku trans-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4metoksyfenylo)cykloheksano-l-metylenu i 0,14 g (2,5 mmola) wodorotlenku potasowego w 140 ml mieszaniny sulfotlenku dimetylowego i wody 85:15, ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 100 - 110°C, w ciągu godziny, po czym ochłodzono ją i rozcieńczono wodą, a następnie poddano 3 razy ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 5 razy wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu metanol/dichlorometan 3,5:96,5, w wyniku czego otrzymano 0,96 g (69%) lepkiego ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 38 - 42°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H25NO4: C 68,86; H 7,60; N 4,23;
Znaleziono: C 68,96; H 7,62; N 4,03.
trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1-karboaldehyd]
Do roztworu 0,28 ml (3,21 mmola) chlorku oksalilu w 3,5 ml dichlorometanu wkroplono w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,46 ml (6,48 mmola) sulfotlenku dimetylowego w 3,5 ml dichlorometanu, tak aby temperatura wewnętrzna nie podwyższyła się ponad -60°C. Następnie wkroplono roztwór 0,89 g (2,68 mmola) trans-4-cyjano-4-(3cyklopropylometoksy-3-metoksyfenylo)-l-hydroksymetylo-1-cykloheksanolu w 7 ml dichlorometanu i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Następnie w ciągu 10 minut dodano 1,80 ml (12,9 mmola) Metyloaminy i po upływie 5 minut mieszaninie pozwolono ogrzać się w ciągu godziny do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko wodę i poddano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1% kwasem solnym, 5% roztworem węglanu sodowego i wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,85 g (97%) surowego aldehydu.
trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1 -karboksylan [metylu
Do roztworu 0,79 g (2,4 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboaldehydu w 25 ml metanolu, dodano szybko, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,36 g (6,43 mmola) wodorotlenku potasowego w 5 ml metanolu, a następnie roztwór 0,80 g (3,15 mmola) jodu w 5 ml metanolu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną zakwaszono przy użyciu IN kwasu solnego i poddano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego, aż do zaniku zabarwienia, a następnie wodą, po czym osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 35:65, w wyniku czego otrzymano 0,82 g (94%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 148 - 149°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 · 1/4 H2O: C 66,01; H 7,06; N 3,84;
Znaleziono: C 65,86; H 6,92; N 3,85.
Przykład 22 trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy ]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 147 - 148°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO5: C 66,07; H 6,71; N 4,06;
Znaleziono: C 66,02; H 6,71; N 4,04.
173 963
Przykład 23 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylan ]metylu
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -metoksycykloheksano-1 -karboksylanu]metylu w przykładzie 18 powyżej, wyodrębniono jako ciało stałe.
Temperatura topnienia: 84 - 85°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29; N 3,75;
Znaleziono: C 67,34; H 7,25; N 3,75.
Przykład 24 trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cdjayo-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksdfeydlo)cdkloheksano-1-karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 158 - 159°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 · 1/4 H2O: C 66,01; H 7,06; N 3,85;
Znaleziono: C 65,98; H 6,91; N 3,75.
Przykład 25 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-] -metoksycykloheksano-] -karboksyamid]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-ld-cyjano4-(3-cdklopentyloksd-4-metoksyfendlo)-1 -Oletoksycdkl.oheksayo-1 -karboksyamidu] w przykładzie 20 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 168 - 169°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H26N2O4 · 1/8 H2O: C 66,60; H 7,34; N 7,70;
Znaleziono: C 66,60; H 7,30; N 7,74.
Przykład 26 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksamowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopentyloksy-4-metoksyfeyylo)-1-metoksdCdkloheksano-1-karboksyamidu] w przykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta hydroksyloamina wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 100 - 102°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H26N2O4: C 67,02; H 7,31; N 7,82;
Znaleziono: C 66,75; H 7,58; N 7,42.
Przykład 27
N-Metylo-cis-[kwas4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksamowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -metoksycykloheksai^i^-1 -karboksdamidu] w przykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta N-metylohydroksyloamina wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 75 - 76°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H28N2O4 · 1/4 H2O: C 66,91; H 7,62; N 7,43;
Znaleziono: C 66,95; H 7,54; N 7,35.
173 963
Przykład 28 cis-]4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid]
Do roztworu 0,55 g (1,6 mmola) cis-[Kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowego], 0,24 g (1,76 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu i 0,11 g (1,6 mmola) 3-aminopropiononitrylu w 10 ml dichlorometanu, dodano w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 0,34 g (1,76 mmola) chlorowodorku l-(3-dietyloaminopropylo)-3etylokarbidiimidu i utworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po upływie 6 h mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 2 razy 10% wodnym roztworem węglanu potasowego oraz 2 razy 10% kwasem solnym, po czym osuszono (siarczanem magnezowym). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,54 g (85%) produktu w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 146 - 147°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C23H29N3O2: C 69,85; H 7,39; N 10,62;
Znaleziono: C 69,49; H 7,41; N 10,46.
Przykład 29 cis-[l-(2-Cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-łnetoksyfenylo)cykloheksylo)t etrazol]
Do roztworu 0,15 g (0,37 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-N-(2-cyjanoetylo)karboksyamidu], 0,19 g (0,73 mmola) trifenylofosfiny i 0,097 ml (0,73 mmola) azydku trimetylosililu w 2 ml suchego tetrahydrofuranu, wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,12 ml (0,73 mmola) azodikarboksylanu dietylu i utworzoną mieszaninę mieszano bez dostępu światła w ciągu 24 godzin. W temperaturze 0°C dodano 0,81 g (1,48 mmola) azotanu amonowego-cerowego w 10 ml wody i utworzoną mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji dichlorometanem, po czym ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 2:1, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (19%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 149 - 150°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C23H28N6O2: C 65,69; H 6,71; N 19,99;
Znaleziono: C 65,45; H 6,72; N 19,91.
Przykład 30 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-l-(5-tetrazolilo)cykloheksan]
Mieszaninę 0,098 g (0,23 mmola) cis-[l-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo}tetrazolu] i 0,018 g (0,46 mmola) wodorotlenku sodowego w 5 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody 10:1, mieszano przez noc, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 3 N kwasu solnego i poddano ekstrakcji 3 razy octanem etylu. Otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu chloroform/metanol/woda 80:20:2, a następnie ucieraniu z mieszaniną heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białej, w ilości 0,038 g (45%).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2oH25N502 · 1/2 H2O: C 63,81; H 6,96; N 18,60;
Znaleziono: C 64,07; H 6,79; N 18,54.
W celu zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia ludzi i innych ssaków, formułuje się go w zwykły sposób, zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną. Związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli można używać do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania lub leczeniajakiegokolwiek stanu chorobowego u ludzi lub innych ssaków, w którym rolę czynnika pośredniczącego spełnia
173 963 hamowanie PDE IV, takiego jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) astma, choroby alergiczne lub związane ze stanem zapalnym. Związki o wzorze (I) podaje się w ilości wystarczającej do wyleczenia człowieka, lub innego ssaka, z choroby tego rodzaju.
Sposób leczenia i kontroli stanu osoby zakażonej HIV, przejawiającej zaburzenie immunologiczne lub problemy związane z chorobą, w której rolę mediatora spełniają cytokiny, wskazał Hanna w WO90/15534, z 27 grudnia 1990. Ogólnie, można tu powtórzyć wstępnyreżym leczenia, o którym wiadomo, że jest skuteczny pod względem zakłócenia aktywności TNF, w przypadkach innych stanów chorobowych, w których rolę mediatora spełnia tNf, przez związki o wzorze (I). Poddani leczeniu osobnicy są regularnie kontrolowani pod względem liczby komórek T i stosunków T4/T8 i/lub przez pomiar wiremii, taki jak oznaczenie poziomu odwrotnej transkryptazy lub białek wirusowych i/lub pod względem nasilania się problemów związanych z chorobą, w której rolę mediatora pełni monokina, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. W przypadku, gdy po przeprowadzeniu kuracji z zastosowaniem reżymu normalnego brak widocznych skutków, należy zwiększyć ilość podawanego środka zakłócającego aktywność monokiny, na przykład o 50% tygodniowo. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość związku o wzorze (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Związki o wzorze (I) podaje się w formie typowych postaci do dawkowania, sporządzonych przez połączenie związku o wzorze (I), użytego w ilości wystarczającej do zapewnienia działania hamując ego wytwarzanie TNF, z typowymi nośnikami farmaceutycznymi, zgodnie ze zwykłymi sposobami postępowania. Tego rodzaju sposobem postępowania może być mieszanie, granulowanie i komprymowanie lub rozpuszczanie składników, odpowiednio do pożądanej postaci preparatu.
I tak, w przypadku gdy używa się nośnika stałego, preparat może być stabletkowany, umieszczony w kapsułce żelatynowej twardej jako proszek lub grudki, albo może mieć postać kołczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika może wahać się w szerokim zakresie, ale korzystnie wynosić będzie od około 25 mg do 1 g. W przypadku zastosowania nośnika stałego, preparat będzie miał postać syropu, emulsji, kapsułki żelatynowej miękkiej, jałowego płynu nadającego się do wstrzykiwania, taką jak ampułka czy niewodna zawiesina ciekła. Gdy kompozycja ma postać kapsułki, stosowany jest każdy rutynowy sposób kapsułkowania, na przykład zamykania wraz z wyżej wymienionymi nośnikami w kapsułce z twardą powłoką. Gdy kompozycja występuje w postaci kapsułki żelatynowej z miękką powłoką, zastosować można każdy nośnik farmaceutyczny rut^ynowo stosowany w przypadku sporządzania dyspersji lub zawiesin, na przykład taki jak wodny kleik z gumy, różne rodzaje celulozy, krzemiany lub oleje, które można włączyć w skład kapsułki żelatynowej miękkiej. Preparat w postaci syropu, na ogół składa się z zawiesiny lub roztworu związku lub jego soli w ciekłym nośniku, takim jak na przykład, etanol, gliceryna lub woda, z dodatkiem środka aromatyzującego lub barwiącego.
Dzienny reżym dawkowania, w przypadku podawania doustnego, przewiduje, stosowanie, podawanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na wolną zasadą, w ilości od około 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie 0,01 mg/kg do 40 mg/kg. Składnik czynny podawać można od 1 do 6 razy dziennie, w ilości wystarczającej do przejawienia aktywności.
Aczkolwiek możliwe jest podawanie składnika czynnego jako takiego, korzystnie formułuje się go w postać preparatu farmaceutycznego. W przypadku stosowania miejscowego, składnik czynny stanowić może od 0,001% do 10% wag/wag., na przykład od 1 do 2% wag. preparatu, aczkolwiek może on stanowić nawet 10% wag/wag. preparatu, jednakże korzystnie jego ilość nie przekracza 5% wag/wag. preparatu, a korzystnie stanowi on od 0,1% do 1% wag/wag. preparatu.
Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają składnik czynny razem z jednym, lub więcej niż jednym dopuszczalnym nośnikiem (nośnikami) tego składnika czynnego oraz ewentualnie jakiś inny składnik (składniki) o działaniu leczniczym. Nośnik (nośniki) musi być dopuszczalny w takim znaczeniu, że powinien on być zgodny z innymi składnikami preparatu i nie być szkodliwy dla jego biorcy.
Fachowiec w tej dziedzinie techniki zda sobie sprawę z tego, że postać i charakter farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika podyktowana jest ilością składni173 963 ka czynnego, z którym ma on zostać połączony, drogą podawania i innymi, dobrze znanymi zmiennymi zależnościami.
W przypadku podawania omawianych związków zgodnie z niżej podanym sposobem, nie należy spodziewać się żadnych toksycznych skutków działania.
PRZYKŁAD A
Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty ludzkie.
Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty można określić przez zastosowanie protokołu, który opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0 411 754 A2 z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534, z 27 grudnia 1990.
PRZYKŁAD B
Wykorzystano dwa modele wstrząsu endokA-sycznego w celu oznaczenia in vivo aktywności TNF dla związków o wzorze (I). Protokół zastosowany w tych modelach opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0411754z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534 z 27 grudnia 1990.
Związki przytoczone tu przykładowo wykazywały dodatnią in vivo odpowiedź pod względem obniżania w surowicy poziomu TNF powstałego w wyniku wstrzyknięcia endotoksyny.
PRZYKŁAD C
Izolacja izomerów PDE
Aktywność i selektywność związków o wzorze (I) można oznaczyć przy użyciu zestawu pięciu różnych izoenzymów PDE. Jako źródło poszczególnych izoenzymów wykorzystano następujące tkanki: 1) tętnica świńska w przypadku PDE Ib; 2) serce świnki morskiej w przypadku PDE Ic; 3) serce świnki morskiej w przypadku PDE III; 4) monocyty ludzkie w przypadku PDE IV; tchawica psa w przypadku PDE V (zwanej także Ia). PDE Ia, PDE Ib, PDE Ic i PDE III zostały częściowo oczyszczone z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych [Torphy i Cieśliński, Mol. Pharmacol., 37: 206 - 214 (1990)]. PDE IV oczyszczono aż do uzyskania jednorodności kinetycznej za pomocą zastosowania kolejno wymiany anionowej, a następnie chromatografii typu heparyza-Sepharoęe {Torphy i in., J. Biol. Chem., 267: 1798 18(04(1992)} ~
Aktywność fosfadiesterazy oznaczono w sposób opisany w protokole podanym przez Torphy'ego i Cieślińskiego w Mol. Pharamcol., 37: 206 - 214 (1990). Otrzymano dodatnie wartości IC50 w zakresie od wielkości nanomolowych do pM dla związków z tu opisanych przykładów roboczych odnośnie do wzoru (I).
PRZYKŁAD D
Dokonano oceny zdolności wybranych inhibitorów PDE IV do podwyższania poziomu ckumulowazego cAMP a nienaruszonych tkankach, przy zastosowaniu komórek U-937, linii komórkowej monocytów ludzkich, co do której wykazano, że zawiera dużą ilość PDE IV. W celu dokonania oceny aktywności hamującej PDE IV w komórkach nienaruszonych przeprowadzono inkubację ziezróżnicowanych komórek U-937 (około 105 komórek/probówkę), 1 przy różnych stężeniach (0,01 - 1.000 pM) inhibitorów PDE, w ciągu minuty, po czym z 1 pM proętαglαzayzy E2 w ciągu następnych 4 minut. Po upływie 5 minut od rozpoczęcia reakcji przeprowadzono lizę komórek za pomocą dodania 17,5% kwasu nadchlorowego i pH doprowadzono do odczynu obojętnego za pomocą dodania 1M roztworu węglanu potasowego. Zawartość cAMP oznaczono z wykorzystaniem RIA. Ogólny protokół tego badania opisali Brooker i in. w Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMp, Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1 - 33 (1979). Związki z przykładów roboczych opisane tu odnośnie do wzoru (I) wykazały dodatnie wartości EC50 w powyższym badaniu w zakresie pM.
PRZYKŁAD E
W celu otrzymania żądanej postaci kompozycji według wynalazku łączy się skuteczną ilość związku o wzorze (I) z odpowiednimi nośnikami lub rozpuszczalnikami oraz substancjami pomocniczymi i następnie przeprowadza się konwencjonalnymi metodami w pożądaną postać. Przykładowo w celu otrzymania tabletki łączy się skuteczną ilość związku o wzorze (I) z 25 mg stałego nośnika a otrzymaną mieszaninę tabletkuje się.
173 963
PRZYKŁAD F
Z następujących składników wytworzono z twardej żelatyny nieprzezroczyste kapsułki wielkości nr 2.
Składnik
Zawartość mg/kapsułkę
Kwas4-(3-cyklopeutyloksy-4-metoksyfeuylo)o 4-cyj anocycloheksanco^ 1 -karboksylowy zżelatyzowana skrobia laktoza miałko sproszkowana stearynian magnezu całkowita waga wypełnienia kapsułki
10,0
120,0
68,0
2,0
200,0
Wszystkie składniki oddzielnie przesiano w celu oddzielenia ewentualnych agregatów. Monohydrat laktozy i w/w związek o wzorze 1 zmieszano, następnie domieszano zżelatynizowaną skrobie. Następnie przez dodanie stearynianu magnezu wytworzono mieszankę, którą napełniano kapsułki z twardej żelatyny. Napełnione kapsułki sortowano wagowo aby oddzielić kapsułki o mniejszej i większej niż założona wadze. Przesortowane wagowo kapsułki konfekcjonowano do polietylenowych pojemników.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycjp fcymafautyaceuycwiarającesubstanujęczynn c i farmafautyacaiiedonus zczalną zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) (I) w którym:Ri oznacza ugrupowanie -(CRąRs^Rć, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu Ri oznacza grupę C3-6cykloalkilową to r może także oznaczać 0;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy Ci-2-alkilowej;R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3_6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;X oznacza YR2;Y oznacza O;Χ2 oznacza O;X 3 oznacza wodór;Χ4 oznacza lub przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;Χ5 oznacza H, ORs;R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;R3 oznacza CN;Z oznacza C(O)ORi4, C(Y')NRioRi4, C(SCH3)3,5-tetrazolil, 3- lub 5-oksadiazolil [ 1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4];Y' oznacza O;R7 oznacza grupę C1-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup C1-2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;R9 oznacza grupę Cw-alldlową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;173 963Rio oznacza ORs lub Rii;Rii oznacza wodór lub grupę Ci-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;R14 oznacza wodór lub R7; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Kompozycja wedhig easfrg .1, znamienna tym, że jak o substancję czynną zawierakwas cis-[4-cyjano-4(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki będące podstawionymi pochodnymi kwasów cykloheksylofenylowych użyteczne w leczeniu chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym oraz do hamowania wytwarzania czynnika zekrotyoującego (TNF).Astma oskrzelowa jest to kompleksowa choroba wieloczynnikowa, charakteryzująca się odwracalnym zwężaniem się dróg oddechowych i zwiększoną reaktywnością przewodu oddechowego w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne.Identyfikacja nowych środków leczniczych do leczenia astmy nastręcza trudności w wyniku tego, oe za rozwój choroby odpowiedzialne są wielorakie mediatory. Stąd też, wydaje się nieprawdopodobne, aby wyeliminowanie działania pojedynczego mediatora miało wywołać wywarcie zasadniczego wpływu na wszystkie trzy elementy astmy przewlekłej. Alternatywę podesścia mediatorowego stanowi regulacja aktywności komórek odpowiedzialnych za patofizjologię choroby.Jeden z tego rodzaju sposobów polega na podwyższeniu poziomu cAMP (cyklicznego adezozyzo-3',5'-monofoęforanu). Wykazano, że cykliczny AMP jest drugim przekaźnikiem pośredniczącym w odpowiedziach biologicznych zc działanie wielu różnych hormonów, neurotransmiterów i leków [Krebe Ezdoorinology Procsedings of the 4 th Internctiozcl Congrsss Execerpta Medica, 17 - 29 (1973)]. W przypadku, gdy odpowiedni agonis^ łączy się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki, dochodzi do aktywacji cyklazy cdenylcnowej, która przekształca Mg+2-ATP w cAMP ze zwiększoną prędkością.Cykliczny AMP moduluje aktywność większości, jeżeli nie wszystkich, komórek uczestniczących w patofizjologii astmy zewzetrzpochodnej (alergicznej). Tak więc, podwyższenie poziomu cAMP spowoduje korzystne skutki, a w tym: 1) rozluźnienie mięśni gładkich dróg oddechowych, 2) zahamowanie uwalniania mediatora komórek tucznych, 3) stłumienie degrazulccji granulocytów obojętnochSonzych, 4) zahamowanie degrcnulccUi granulocytów zasadochłonnych i 5) zahamowanie aktywacji monocytów i makrofagów. Stąd, związki aktywujące cyklazę adenylanową lub hamujące fosfodiesterazę powinny być skuteczne pod względem tłumienia niewłaściwej aktywacji mięśni gładkich dróg oddechowych oraz komórek zapalnych w szerokim zakresie. Podstawowy mechanizm komórkowy, jeśli chodzi o izcktywccję cAMP polega zc hydrolizie wiązań 3/-foęfodiestrowych z udziałem jednego, lub większej ilości enzymów z rodziny izoenzymów określanych jako fosfoaiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE).Obecnie okazuje się, że osobny izoenzym stanowiący fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów (PDE), a mianowicie PDE IV, odpowiedzialny jest za rozkład cAMP w mięśniach gładkich dróg oddechowych i komórek zapalnych. [Torphy, ^t^i^j^^^^odiestera^e Isozymes: Potential Targets for Novel Antiaęthma - tio Agents w: New Drugs for Asthma, Barnes, wyd. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. Wyniki badań wskazują na to, że zahamowanie tego enzymu nie tylko prowadzi do rozluźniezia mięśni gładkich dróg oddechowych, ale także powoduje stłumienie degranulacji komórek tucznych, granulocytów zaęadochSozzych i granulocytów, obojętnochłonnych wraz z zahamowaniem aktywacji monocytów i granulocytów obojętnochłonnych. Ponadto, korzystne skutki działania inhibitorów PDE IV ulegają wyraźnemu wzmocnieniu, gdy zostanie podwyższona aktywność cyklazy cdenylczowej komórek docelowych w wyniku działania odpowiednich hormonów lub autokoidów, jak to się zdarza173 963 in vivo. To też, inhibitory PDEIV będą skutecznie działać w przypadku płuca astmatycznego, kiedy to podwyższony jest poziom prostaglandyny E2 i prostacykliny (aktywatorów cyklazy adenylanowej). Związki takie nadają możliwość unikalnego podejścia do farmakoterapii astmy oskrzelowej i odznaczają się tym, że zapewniają znaczące korzyści pod względem terapeutycznym, przeważające korzyści odnoszone ze stosowania środków znajdujących się obecnie w handlu.Związki według niniejszego wynalazku hamują także wytwarzanie czynnika nekrotyzującego (TNF), glikoproteiny surowicy krwi. Sądzi się, że nadmierna lub niekontrolowana produkcja TNF stanowi czynnik wywierający działanie pośredniczące lub zaostrzające stan w przypadku szeregu chorób, włączając w to zapalenie stawów reumatoidalne, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów dnawe i inne stany zapalne stawów, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę wywołaną obecnością bakterii gramujemnych, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekłe stany zapalne płuc, krzemicę, sarkoidozę płuc, choroby związane z resorpcją kości, uszkodzenie reperfuzji, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i mięśniobóle w wyniku zakażenia, jak w przypadku grypy, wyniszczenie towarzyszące zakażeniu lub nowotworowi, wyniszczenie towarzyszące zespołowi nabytego upośledzenia odporności (AIDS), AIDS, ARC (zespół pokrewny AIDS), powstawanie bliznowców, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące lub stan określany jako pyresis, oprócz szeregu chorób autoimmunizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca autoimmunologiczna i liszaj rumieniowaty układowy.AIDS jest rezultatem zakażenia limfocytów T ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku zakażenia HTV następuje upośledzenie odporności, w której rolę mediatorów grają komórki T, w wyniku czego osobnicy zakażeni ujawniają ciężkie zakażenia zarazkami oportunistycznymi i/lub nietypowe nowotwory. Przeniknięcie HIV do limfocytu T wymaga zaktywowania tego limfocytu. Wirusy takie jak HIV-1 lub HIV-2 zakażają limfocyty T po zaktywowaniu komórek T i tego rodzaju ekspresja i/lub replikacja białka wirusa odbywa się za pośrednictwem, i utrzymuje się, w rezultacie takiej właśnie aktywacji komórek T. Gdy zaktywowany limfocyt T został już zakażony HIV, musi być utrzymany w stanie zaktywowanym, aby mogło dojść do ekspresji genu HIV i/lub replikacji HIV.Przyjmuje się, że cytokiny, zwłaszcza TNF, biorą udział w ekspresji białka HIV i/lub replikacji wirusa (w czym rolę pośredniczącą spełniają zaktywowane komórki T), będąc zaangażowane w utrzymywaniu limfocytów T w stanie zaktywowanym. Dlatego, zakłócenie czynności cytokin, na przykład za pomocą zahamowania ich wytwarzania, zwłaszcza jeśli chodzi o TNF, u osobnika zakażonego HIV, dopomaga do ograniczenia stanu pozostawania komórki T w stanie zaktywowanym, a przez to uzyskuje się ograniczenie postępu zakażenia HTV komórek poprzednio nie zakażonych. Wynikiem tego jest spowolnienie lub wyeliminowanie postępu dysfunkcji immunologicznej wywołanej zakażeniem HIV. Sądzi się także, że w utrzymywaniu się zakażenia HIV uczestniczą również monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Kupffera i komórki glejowe. Komórki te, podobnie do komórek T, są komórkami docelowymi dla replikacji wirusa i poziom replikacji wirusa zależny jest od stanu aktywacji tych komórek. [Patrz: Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, tom 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takiejakTNF, aktywują rcplikację HIV w monocytach i/lub makrofagach. [Patrz: Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782 - 784 (1990)]. Dlatego zahamowanie wytwarzania lub działania monokiny dopomaga do ograniczenia rozwoju HIV, jak to stwierdzono powyżej odnośnie do komórek T.TNF, jak się przyjmuje, bierze udział, w rozmaitych rolach, w innych zakażeniach wirusowych, takich jak zakażenie cytomegalowirusem (CMV), wirusem grypy, adenowirusem oraz wirusem opryszczki, w podobnych okolicznościach jak wyżej podano.TNF związany jest również z zakażeniem drożdżakami i grzybami. Zwłaszcza Candida albicans, jak wykazano, wywołuje wytwarzanie TNF in vitro w monocytach ludzkich i naturalnych komórkach cytotoksycznych. Patrz: Riipi in., Infection and Immunity, 58(9): 2750 - 2754173 963 (1990), oraz Jafari i in., Journal oflnfectiousDiseases, 164: 389-395 (1991); patrz także: Wasan i in., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10): 2046 - 1048 (1991) oraz Luke i in., Journal of Infecticus Diseases, 162: 211 -214 (1990).Możliwość zwalczania szkodliwych oddziaływań TNF została rozwinięta przez zastosowanie związków wykazujący hamującą aktywność w stosunku do TNF u ssaków, potrzebujących potraktowania tego rodzaju. Nadal jednak utrzymuje się zapotrzebowanie na związki użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, w których mediatoremjest TNF i w których dochodzi do zaostrzenia stanu lub które powodowane są przez nadmierne i/lub niekontrolowane wytwarzanie TNF.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93317029A PL173963B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93317029A PL173963B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Kompozycja farmaceutyczna |
| PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-05 | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL173963B1 true PL173963B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=20068653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317029A PL173963B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL173963B1 (pl) |
-
1993
- 1993-03-05 PL PL93317029A patent/PL173963B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9300169A (en) | 3,4-disubstituted phenylcyclohex-1-yl carboxylates useful tor treatingpde iv related diseases | |
| JP3195352B2 (ja) | アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 | |
| JP3251587B2 (ja) | 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 | |
| US6300372B1 (en) | 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates | |
| JPH09510213A (ja) | シアノ化合物およびその製造方法 | |
| AU1917092A (en) | Pyrrolidinones | |
| PL173963B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna | |
| RU2136656C1 (ru) | Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли | |
| JPH11507331A (ja) | ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物 | |
| PL172857B1 (pl) | Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL | |
| JPH10511387A (ja) | １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物 | |
| HK1022467B (en) | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases | |
| JPH10511390A (ja) | １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物 | |
| JPH10511389A (ja) | ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物 | |
| SI9300167A (sl) | Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV) | |
| JPH10511661A (ja) | １，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物 | |
| JPH10511659A (ja) | １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物 | |
| HK1063180A (en) | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases | |
| JPH10511662A (ja) | １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物 | |
| SI9300166A (sl) | Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV) | |
| JPH10511395A (ja) | １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物 |