PL174230B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Info

Publication number
PL174230B1
PL174230B1 PL93316767A PL31676793A PL174230B1 PL 174230 B1 PL174230 B1 PL 174230B1 PL 93316767 A PL93316767 A PL 93316767A PL 31676793 A PL31676793 A PL 31676793A PL 174230 B1 PL174230 B1 PL 174230B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
demethyl
dimethylamino
formula
deoxytetracycline
Prior art date
Application number
PL93316767A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Joseph J. Hlavka
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174230B1 publication Critical patent/PL174230B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i farmakologicznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera w dopuszczalnej farmakologicznie ilosci nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(pod- stawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, wybrany sposród bromu, chloru, fluoru lub jodu; R oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, dwumetyloaminowa lub formyloaminowa, a R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa, dwumetyloaminowa lub formyloaminowa albo farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe [4S(4a,12α)]-4-(dimetyloamino)-7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,'12a-tetrahydroksy-1,r1-diokso-2-naftacenokarboksyamidy, określane dalej jako
7-(podstawione)-8-(podstawone)-9-(pocstt2wone)6)demeydo6>dezoksytetra.iykliny, użyteczne jako antybiotyki i przejawiające aktywność przeciwbakteryjną skierowaną przeciw organizmom w szerokim zakresie, włączając w to organizmy, które są oporne na tetracykliny.
Bardziej szczegółowo substancję czynną kompozycji według wynalazku stanowią
7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykiiny, przedstawione wzorem 1, o aktywności przeciwbakteryjnej, wykorzystywane do leczenia chorób zakaźnych u zwierząt ciepłokrwistych.
Związki stanowiące substancję czynną kompozycji według wynalazku przejawiają wzmożoną in vitro i in vivo aktywność antybiotyczną skierowaną przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, jak również odznaczają się wysokim poziomem aktywności skierowanej przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
Substancję czynną kompozycji według wynalazku stanowi związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu; R oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę dwumetyloaminową lub grupę formyloaminową, a R i oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę aminową, dwumetyloaminową lub formyloaminową lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne lub nieorganiczne albo kompleksy z metalami.
Nowe związki stanowiące substancję czynną kompozycji według wynalazku można łatwo wytworzyć według załączonych schematów reakcji.
Wyjściowe 7-azydo-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny lub 9-azydo7-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny lub ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J. J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84,1426 (1962).
Związki te określone są jako związki o wzorze 2. przy czym: związek 2a, gdy R- N3 a N = RR2N3 iR= R , związek 2b, gdy R1 = N3 a EL = RR2N3 i R2 i* R3, związek 2c, gdy R = R3 a R1 = NR2N3 i r2 = R3, związek 2d, gdy R = Ny R R = NItRr3 i R2r R3, związek 2e, gdd R1 = Nn a R = X i X = halogen, wodór,
174 230 związek 2f, gdy R = N3 aR1 = XiX = halogen, wodór.
Wyjściową 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę lub 9-azydo7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 2, wytwarza się według schematu 1 lub schematu 2.
Zgodnie ze schematem 1 lub 2, 7-amino-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 3 (R=NH 2) lub 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 3', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z użytym w nadmiarze azotynem n-butylu, w wyniku czego otrzymuje się 7-diazoniową-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 4, albo 9-diazoniową-7-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 4', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Utworzony związek diazoniowy o wzorze 4 lub 4', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem azydku sodowego, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5, Iub 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
Zgodnie ze schematami 3 lub 4, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5' lub ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub fluorowodór, w wyniku czego wytwarza się 7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
7-Amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmę o wzorze 6, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, można w dalszym ciągu przekształcić w sposób przedstawiony na schematach 5, 6, 7 i 8.
Zgodnie że schematem 5 lub 6, 7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawionaJ-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6, albo 9-ammo-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, chlorkiem kwasu sulfonowego lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego, w obecności odpowiedniego zmiatacza kwasów, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego tworzy się odpowiednia 7-(acylo lub sulfonyloamino)-8-(podstawiona)-9-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 7, lub 9-(acylo lub sulfonyloamino)-8-(podstawiona)-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 7', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Zmiatacz kwasów dobiera się spośród takich związków jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloaminą, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo)rifluaroacetamid, węglan potasowy albo zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalniki dobiera się spośród związków takich jak woda-tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforoamid,
1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Zgodnie ze schematem 7 lub 8, 7tamirlo-8-(podstawioną)t9-(podstawiona)-6tdemetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6, lub 9-aminot8-(podstawiona)t7-(podstawiona)tdemetylot6tdezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, przekształca się w odpowiednią sól diazoniową o wzorze 8, lub 8', z wykorzystaniem sposobów postępowania znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J. J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84,1420 (1962).
Sole diazoniowe o wzorach 8 lub 8' poddaje się redukcji za pomocą ogrzewania w alkoholu, w wyniku czego otrzymuje się, odpowiednio, 8-(podstawioną)-7t(podstawiona)t
174 230
6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9 Iub 8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9'.
Zgodnie ze schematem 9 lub 10, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5', poddaje się reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym, w wyniku czego otrzymuje się pożądaną 7-amino-9-(podstawioną)-8-(trifluorometanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 10 albo 9-amino-7-(podstawioną)-8-(trifluorometanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 10'.
Zgodnie ze schematami 11-14, związki 1,1', 9 lub 9' poddaje się w sposób selektywny N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D)lizyna, (L Iub D)alanina Iub ich podstawione związki pokrewne, albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione związki pokrewne, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią zasadę Mannicha jako addukt o wzorze 11,11', 12 lub 12'.
7-(Podstawione)-8-(podstawione)-9-(pod5tawione)-6-demetylo-(>-dezolay'tetra(ykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan oraz jako sole kompleksowe, a także w postaci soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich zasad Mannicha jako adduktów, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki (Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415,1989). Korzystnie, 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9(podstawione)-6-demeylo-6-dezoksytetracykliny wytwarza się w postaci soli nieorganicznych, takichjak chlorowodorek, bromowodorekjodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; albo soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach tworzenie się soli zachodzi z udziałem grupy C(4)-dimetyloaminowej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie leku drogą doustną Iub pozajelitową.
Aktywność biologiczna. Sposób oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej (tabela 1). Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, przy którym występuje zahamowanie wzrostu organizmu testowego, określa się metodą kolejnych rozcieńczeń w agarze przy użyciu agaru, Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories). Stosuje się inokulum o gęstości 1 - 5 x 105 CFU/ml oraz antybiotyk w zakresie stężeń 32 -< 0,015 /zg/ml. Płytki inkubuje się w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi do badań są szczepy wrażliwe na tetracyklinę i szczepy genetycznie zdefiniowane, które są oporne na tetracyklinę, w wyniku niezdolności do wiązania rybosomów bakteryjnych (tetM).
System in vitro translacji białka E. coli (tabela 2). W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokarctic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames & S. J. Higgins, red.), str. 179-209, IRL Press, Oxford - Washington, 1984].
Z wykorzystaniem opisanego powyżej systemu, związki tetracyklinowe bada się pod względem ich zdolności do hamowania syntezy białka in vitro. Mówiąc krótko, każda 10 μ\ porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt 830 (ekstrakt pełny) sporządzony albo z wykorzystaniem komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę (tetM), a dalej składniki o małej masie cząsteczkowej niezbędne do zajścia transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znakowaną ^S metioninę, matrycę DNA (albo pBR322 albo pUS119) oraz albo DMSO (kontrola) albo nowy związek typu tetracykliny poddawany badaniu (nowa TC) rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodawanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 μ\ mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1 N NaOH w celu rozłożenia RNA i tRNA. Następnie dodaje się 2-3 ml 25% kwasu trichlorooctowego i otrzymaną mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Materiał wytrącony kwasem trichlorooctowym zbiera się na filtrach Whatman GF/C i przemywa
174 230 roztworem zawierającym 10% kwas trichlorooctowy. Filtry suszy się i określa zatrzymaną radioaktywność, przedstawiającą włączenie się 35S-metioniny do polipeptydu, z zastosowaniem standardowych cieczowych technik scyntylacyjnych.
% zahamowania (P. I.) syntezy białka oblicza się według wzoru:
PI - 100__otrzymana radioaktywnoiów próbce opierającej nową TC_ ’ ’ “ znzozymnan oadiotktywność m knCzonlayj miesznaiaie oenkryjCej ztWiórajątój DMSO x 1JU
Ocena in vitro aktywności przeciwbakteryjnej (tabela 3). Efekty terapeutyczne działania tetracykliny określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń Staphylococcus aureus szczep Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszy samice, szczep CD-1, (Charles River Laboratories), 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego) w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie Iub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku przyjęcia schematu dawkowania drogą doustną, zwierzęta pozbawia się pokarmu na 5 godzin przed i w ciągu 2 godzin po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania używa się pięciu myszy. W celu obliczenia wielkości średniej dawki terapeutycznej (ED50) zsumowano współczynniki przeżycia 7 dni z 3 oddzielnych testów.
Wyniki badania. Badane związki przejawiają aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szeregu różnych bakterii gramdodatnich i gramujemnych, wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę, a zwłaszcza szczepów E. Coli, S. aureus i E. faecalis, zawierających determinanty oporności tetM (tabela 1). Godną uwagi jest 8-chloro-9(fOrmyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina, związek A w tabeli 1, która wykazuje dobrą in vitro aktywność przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, zawierającym determinant oporności tetM (takim szczepom jak S. aureus UBMS 88-5 oraz
S. aureus UBMS 90-1 i 90-2), a zarazem jest tak skuteczna jak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracyklinę.
Synteza białka, charakteryzowana przy użyciu ekstraktów bezkomórkowych pochodzących z wrażliwego na tetracyklinę szczepu MRE600, ulega zahamowaniu w rezultacie działania tetracykliny, minocykliny i 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (tabela 2). Synteza białka, charakteryzowana przy użyciu ekstraktów bezkomórkowych pochodzących ze szczepu MRE600 (tetM) jest odporna na wpływ tetracykliny i minocykliny, gdyż osiąga się mniej niż 20% zahamowania nawet przy stężeniu minocykliny wynoszącym 1 mg/ml, wobec 90% zahamowania osiąganego przy 0,3 mg/ml w przypadku wrażliwych na tetracyklinę ekstraktów z rybosomów otrzymanych ze szczepu MRE600 (tabela 2). W przeciwieństwie do tego, 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina skutecznie hamowała syntezę białka w przypadku ekstraktów sporządzonych z użyciem albo MRE600 albo MRE600 (tetM) (tabela 2). Zaprezentowany dowód wskazuje na to, że 8-chloro-9-(formyloamino)4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6dezoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakterii w sposób niemal pewny odzwierciedla ukierunkowane hamowanie syntezy białka bakteryjnego. Dlatego też, oczekuje się, że związek ten będzie przejawiał działanie bakteriostatyczne skierowane przeciw bakteriom wrażliwym, tak jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyklin.
Aktywność przeciwbakteryjna 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny jest także wykazana przez jej in vivo skuteczność u zwierząt zakażonych S. aureus Smith (tabela 3).
Polepszona skuteczność 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo6-dezoksytetracykliny wskaz.ana jest przezjej in vitro aktywność skierowaną przeciw szczepom izogenicznym, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM (tabela 1); przez hamowanie syntezy białka działaniem rybosomów tetM (tabela 2); oraz przez in vivo aktywność skierowaną przeciw zakażeniem eksperymentalnym (tabela 3).
174 230
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
A Chlorowodorek lub 8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-(0ormyloamino)-1,4a,5,5a,6,aa,12a-oktahydro-3,10,12,112ł-tetrahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksyamidu,
B Siarczan 8-chloro-4,5-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6, ri^a-oklabydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,n)diokso-2-naftacenokarboksyamidu,
C C^likrnw^oc^c^^t^k 7-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-2)naftacenokarboksyamidu,
E Siarczan 8-chloro-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydco3,10,12,12a)tetrahydroksy)1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu,
F Saarczan 8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-9-fCormyloaπlino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, Ύ2,Ύ2 a-t etrahydroksy-1,11-diokso-2)naftacenokarboksyamidu,
G 9-Amino-8-chloco-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okiahyclco-3,
10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu,
H Siarc:αm 9-amino-8-chloco-4,7-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okiahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy)1,11)diokso-2-naftacenokarboksyamidu,
M [4S(4·lll2α)))-9Amnino-8-chloco-7-(diety-oamino)-4~dm^etylormino)-1,4,aa,5,
5a,6,11,12a-oktahydro-3,1),12,12a-tetrahydroksy)1,11-dioksO)2-naftacenokarboksyamid.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjną 8-(halogeno)-7-(podstawionych)-9-(podstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin MIC (ug/ml)
Związki
Organizm A B C E F G H
E. coli UBMS 88-1 (tetB) 32 >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. coli UBMS 88-2 (wrażliwy) 0,12 8 2 16 1 4 8
E. coli UBMS 89-1 (tetM) NG >32 32 16 0,5 NG NG
E. coli UBMS 89-2 (wrażliwy) 0,25 16 4 16 1 4 16
E. coli ATCC 25922 0,12 8 2 8 0,25 1 4
S. aureus UBMS 88-4 (wrażliwy) <0,015 0,03 0,5 0,25 0,12 <0,015 0,12
S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,12 0,5 32 2 0,25 1 1
S. aureus UBMS 88-7 (tetK) 16 0,5 >32 4 4 2 0,25
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,25 0,05 32 2 0,5 1 2
E. aureus UBMS 90-3 (wrażliwy) <0,015 0,06 0,12 0,12 0,06 <0,015 0,12
E. aureus UBMS 90-2 (tetM) 0,03 0,5 8 1 0,12 0,25 0,5
E. aureus IVES 2943 (oporny na 32 1 >32 4 8 8 1
metycylinę) E. aureus SMITH (MP) (wrażliwy) <0,015 0,06 0,25 0,12 0,06 <0,015 0,06
E. aureus IVES 1983 (MP) 32 1 >32 4 8 8 4
(oporny na metycylinę) S. aureus ATCC 29213 (wrażliwy) <0,015 <0,015 0,12 0,03 0,06 <0,015 <0,15
Enteroc. spp. 12201 0,5 1 32 1 0,5 2 4
S. faecal. ATCC 29 <0,015 1 8 2 0,06 0,25 0,5
S. haemol. AVAH 88-3 NT 0,25 1 0,5 0,12 0,12 0,12
W powyższej tabeli 1 użyto następujących oznaczeń: NG = brak wzrostu NT = nie badano.
174 230
Tabela 2
Hamowanie przez tetracykliny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy E. coli
Związek Stężenie % zahamowania
S30 typu dzikiego S 30 tetM
H 1,0 mg/ml 57 29
0,3 mg/ml 62 21
0,1 mg/ml 52 19
A 1,0 mg/ml 93 NT
0,3 mg/ml 98 NT
W powyższej tabeli 2 użyto następującego oznaczenia: NT = nie badano
Tabela 3
Działanie ochronne u myszy zakażonych Staphylococcus aureus Smith
H 4-8
B >16
M >16
A HCl 4-8
AH 2SO4 4-8
W przypadku użycia badanych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak, na przykład, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach, jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy, zawierające na przykład, od około 10 do 50% cukru, oraz eliksiry, zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% składnika czynnego, częściej od około 5% do 60% wag. składnika czynnego, w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg masy ciała do 100,0 mg/kg masy ciała, należy podawać 2-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to (ale nie ograniczając się tylko do tego) podawanie doustne, pozajelitowe (włącznie z podawaniem podskórnym, dożylnym, domięśniowym i domostkowym, w postaci wstrzyknięcia lub wlewu), miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych zawierających zwykłe, nietoksyczne, farmaceutyczne dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć, jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będzie się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i zależeć będzie od szeregu rozmaitych czynników, włączając w to aktywność danego użytego związku, stabilność metaboliczną i długość czasu działania tego związku, a także wiek pacjenta, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, łączenie się leków, ciężkość konkretnego stanu i tożsamość leczonego gospodarza.
Te aktywne związki można podawać doustnie jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należy woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, w takim zakresie, wjakim odpowiadają one charakterowi składnika czynnego i pożądanej konkretnej drodze podawania. Korzystnie, można włączyć adiuwanty zwykle stosowane przy sporządzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki aromatyzujące, środki barwiące, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak, na przykład, witamina E., kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Kompozycjami farmaceutycznymi korzystnymi z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania są kompozycje w stanie stałym, a zwłaszcza, tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub ciekłym. Korzystnie związki podaje się drogą doustną.
174 230
Omawiane związki aktywne podawać można także pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków tych związków aktywnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można wytwarzać z użyciem wody, dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można także wytwarzać zawiesiny w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych nadających się do stosowania przez wstrzykiwanie należą jałowe wodne roztwory lub zawiesiny oraz jałowe proszki do sporządzania na poczekaniu preparatów w postaci jałowych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach, dana postać leku musi być jałowa i ciekła. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przeciw zanieczyszczającemu działaniu drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek rozpraszający, zawierający, na przykład, wodę, etanol, poliol (taki jak, na przykład, gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), ich odpowiednie mieszaniny oraz olej roślinny.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób wytwarzania substancji czynnej środka według wynalazku.
Przykład l. Siarczan [4S-(4a,12aa)]-9-amino-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacendkarboksyamidu.
g chlorowodorku [4S-(4α,12aα)]-9-azydo-4,7-bis-((dinetylomnind)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-2,10,12,-'E^a-t.etrahydroksy-1,11-diokso-2-^i^^fitacenokarboksyamidu dodaje się do 10 ml stężonego kwasu siarkowego o temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny, po czym wlewa do 500 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 507 (M + H).
Przykład ll.Siarczan[4S-(4α,12^<α)]-8^-^^lιtdrd-4,7-^-^^i^^((^^ir^<^'t^^tcdlmino)-9-(formyldamind)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-2,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacendkarboksyamiNu (1:1).
Do roztworu 0,092 g produktu z przykładu l, rozpuszczonego w 5,0 ml 98% kwasu mrówkowego, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,0164 g octanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, a następnie dodaje się 0,22 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa do eteru dietyldwego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,045 g ciała stałego. Zebrane ciało stałe uciera się z 50 ml octanu etylu i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,019 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 525 (M + H).
Przykład lll. Siarczan [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-2,10,12,12a-tetrahydroksy-1,'11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu 0,090 g produktu z przykładu l rozpuszczonego w 25 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,2 ml azotynu sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa do 70 ml eteru dietylowegd. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,070 g pożądanego związku pośredniego, chlorku diazoniowego.
Roztwór 0,070 g powyższego związku pośredniego, rozpuszczonego w 20 ml alkoholu metylowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut, po czym wlewa do eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,056 g pożądanego związku.
MS (FAB)': m/z 491 (M+).
174 230
Przykład IV. Chlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-7-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
g chlorowodorku 7-azydo-6-demetylo-6-dezoksytetracykiiny, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Am. Chem. Soc., 84,1426-1430, dodaje się do 120 ml zimnego, stężonego kwasu solnego, po czym miesza w ciągu 1 3/4 godziny w temperaturze łaźni z lodem. Mieszaninę reakcyną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,9 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 464 (M + H).
Przykład V. Chlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu 0,095 g produktu z przykładu IV, rozpuszczonego w 5 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,3 ml azotynu butylu. Mieszaninę reakcyną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, po czym wlewa się do eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,070 g pożądanego związku pośredniego.
Roztwór 0,050 g powyższego związku pośredniego, rozpuszczonego w 15 ml alkoholu metylowego, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,035 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 449 (M + H).
Przykład VI. Chlorowodorek[4S-(4a,12aa)]-9-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do 10 ml stężonego kwasu solnego dodaje się, w temperaturze 0°C, 0,20 g chlorowodorku 9-azydo-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Am. Chem. Soc., 84,1426-1430. Mieszaninę reakcyną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 11/2 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,195 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 464 (M + H).
Przykład VII. Chlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,r1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-'1,'11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu 0,103 g produktu z przykładu VI w postaci chlorowodorku, rozpuszczonego w 6 ml 98% kwasu mrówkowego, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,23 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 6 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 500 ml eteru dietylowego i po zebraniu utworzonego produktu otrzymuje się 0,090 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 492 (M + H).
Przykład VIII. Siarczan [4S-(4a,12a«)]-7-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Mieszaninę 0,2gsiarczanu[4S-(4<2,12aa)]-7-azd<>4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu i 1 ml stężonego kwasu solnego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z izopropanolem i eterem i po zebraniu utworzonego produktu i jego wysuszeniu otrzymuje się 0,18 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 590 (M + H).
Przykład IX. Siarczan [4S-(42,12a<z)]-9-amino-8-chloro-7-(dietyloamino)-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11(dioksO(2-naftacenokarboksyamidu.
174 230
Mieszaninę 0,23 g disiarczanu [4S-(4a,12aa)]-9-aryło-7-(dietyloammo)-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,'1.2a-tetrahydroksy-9-jodo-1,n-diokso-2naftacenokarboksyamidu i 5 ml stężonego kwasu solnego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Utworzone ciało stałe uciera się z izopropanolem i eterem dietylowym. Otrzymany produkt w postaci ciała stałego zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,21 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 535 (M + H).
Przykład X. Monochlorowodorek [4S-(4α,12aα)]-8-chloro-4t(dimetyloamino)1l4l4al5,5a,6,11l12a-oktahydro-3,10l12,12a-tetrahydroksy-1,l2-dioksot2-naftacenokarboksyamidu.
Do 0,30 g produktu z przykładu VI, rozpuszczonego w 8 ml 0,10 N metanolowego roztworu chlorowodoru, dodaje się 0,60 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze łaźni z lodem w ciągu godziny, po czym wlewa do 200 ml eteru dietylowego i po zebraniu utworzonego produktu zbiera się 0,260 g materiału. 50 mg zebranego tak materiału wprowadza się do 3 ml 6% kwasu siarkowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,037 g pożądanego związku.

Claims (1)

  1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmakologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera w dopuszczalnej farmakologicznie ilości nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu; R oznacza atom wodoru lub grupę aminową, dwumetyloaminową Iub formyloaminową, a R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę aminową, dwumetyloaminową Iub formyloaminową albo farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne Iub kompleksy z metalami.
PL93316767A 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny PL174230B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859892A 1992-08-13 1992-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174230B1 true PL174230B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=25456505

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5430162A (pl)
EP (1) EP0582810B1 (pl)
JP (1) JP3639313B2 (pl)
KR (1) KR100309540B1 (pl)
CN (1) CN1048719C (pl)
AT (1) ATE215530T1 (pl)
AU (1) AU674524B2 (pl)
CA (1) CA2103861C (pl)
CZ (1) CZ289195B6 (pl)
DE (1) DE69331774T2 (pl)
DK (1) DK0582810T3 (pl)
ES (1) ES2173876T3 (pl)
FI (1) FI933567L (pl)
HU (2) HU213269B (pl)
IL (4) IL119750A (pl)
NO (1) NO302568B1 (pl)
NZ (1) NZ248359A (pl)
PH (1) PH31210A (pl)
PL (4) PL174022B1 (pl)
PT (1) PT582810E (pl)
RU (1) RU2127255C1 (pl)
SG (1) SG47520A1 (pl)
SK (1) SK281871B6 (pl)
ZA (1) ZA935892B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EA016099B1 (ru) * 1999-09-14 2012-02-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенный аналог тетрациклина (варианты) и способ получения замещенного аналога тетрациклина
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
RU2154084C1 (ru) * 1999-11-09 2000-08-10 Открытое акционерное общество "ПермНИПИнефть" Реагент для обработки буровых растворов
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
WO2001093891A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-13 Yu Liu Non-antibacterial tetracycline as anti-fungal agents
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2002004404A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA009175B1 (ru) * 2000-07-07 2007-12-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
IL153672A0 (en) * 2000-07-07 2003-07-06 Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EA013835B1 (ru) 2001-03-13 2010-08-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
ES2338994T3 (es) * 2001-04-24 2010-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.
EP2327409A1 (en) 2001-07-13 2011-06-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compound having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
ES2551708T3 (es) 2002-01-08 2015-11-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina
EP2311451A1 (en) * 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
EP1503981A4 (en) * 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP2005526114A (ja) * 2002-05-06 2005-09-02 コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド 粘膜炎及び真菌感染症の同時治療方法
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP1556007A4 (en) * 2002-10-24 2008-12-17 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050143352A1 (en) 2003-07-09 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
EP2033950A1 (en) 2004-10-25 2009-03-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
BRPI0620646A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-22 Wyeth Corp composição farmacêutica compreendendo tigeciclina e seu uso
RU2008121238A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Способы лечения инфекций желудочно-кишечного тракта с применением тайгециклина
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
ES2388958T3 (es) 2007-11-29 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
KR101746795B1 (ko) * 2008-08-08 2017-06-13 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｃ７-플루오로 치환된 테트라시클린 화합물
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
WO2010129057A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
NO2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-03
CA2883238C (en) 2012-08-31 2021-11-23 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
HUE066360T2 (hu) 2016-10-19 2024-07-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Eravaciklin kristályformái

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US4518960A (en) * 1982-11-23 1985-05-21 Burroughs Corporation Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL174022B1 (pl) 1998-06-30
JP3639313B2 (ja) 2005-04-20
IL106677A0 (en) 1993-12-08
PL174127B1 (pl) 1998-06-30
NZ248359A (en) 1996-03-26
HUT64945A (en) 1994-03-28
HU9302333D0 (en) 1993-10-28
SK281871B6 (sk) 2001-08-06
NO932872L (no) 1994-02-14
ZA935892B (en) 1994-03-10
RU2127255C1 (ru) 1999-03-10
AU674524B2 (en) 1997-01-02
ATE215530T1 (de) 2002-04-15
PT582810E (pt) 2002-08-30
JPH06228072A (ja) 1994-08-16
US5512553A (en) 1996-04-30
FI933567A7 (fi) 1994-02-14
NO932872D0 (no) 1993-08-12
EP0582810B1 (en) 2002-04-03
SG47520A1 (en) 1998-04-17
IL119751A (en) 1998-09-24
US5430162A (en) 1995-07-04
ES2173876T3 (es) 2002-11-01
PH31210A (en) 1998-05-05
HU213269B (en) 1997-04-28
US5495018A (en) 1996-02-27
PL175487B1 (pl) 1999-01-29
KR940003925A (ko) 1994-03-14
CA2103861A1 (en) 1994-02-14
AU4460193A (en) 1994-02-17
DK0582810T3 (da) 2002-06-03
EP0582810A1 (en) 1994-02-16
FI933567A0 (fi) 1993-08-12
CZ289195B6 (cs) 2001-11-14
HU211303A9 (en) 1995-11-28
FI933567L (fi) 1994-02-14
CN1048719C (zh) 2000-01-26
DE69331774D1 (de) 2002-05-08
IL119750A (en) 1998-09-24
IL119750A0 (en) 1997-03-18
IL106677A (en) 1998-06-15
CN1090267A (zh) 1994-08-03
NO302568B1 (no) 1998-03-23
DE69331774T2 (de) 2002-11-14
CA2103861C (en) 2004-07-27
KR100309540B1 (ko) 2002-04-24
PL300066A1 (en) 1994-02-21
CZ157593A3 (en) 1994-02-16
SK85793A3 (en) 1994-04-06
US5886175A (en) 1999-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174230B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
KR100261528B1 (ko) 신규한9-아미노-7-(치환아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린 및 그의 생성 방법
JP3186863B2 (ja) ７−置換−９−置換アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
US5466684A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SK86293A3 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812