PL174374B1 - Fluorotaksole - Google Patents

Fluorotaksole

Info

Publication number
PL174374B1
PL174374B1 PL93299513A PL29951393A PL174374B1 PL 174374 B1 PL174374 B1 PL 174374B1 PL 93299513 A PL93299513 A PL 93299513A PL 29951393 A PL29951393 A PL 29951393A PL 174374 B1 PL174374 B1 PL 174374B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mmol
pattern
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL93299513A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299513A1 (en
Inventor
Shu-Hui Chen
Vittorio Farina
Dolatrai Vyas
Joydeep Kant
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/029,819 external-priority patent/US5254580A/en
Priority claimed from US08/062,687 external-priority patent/US5294637A/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL299513A1 publication Critical patent/PL299513A1/xx
Publication of PL174374B1 publication Critical patent/PL174374B1/pl

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/16—Printed circuits incorporating printed electric components, e.g. printed resistors, capacitors or inductors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
    • H10W70/00—Package substrates; Interposers; Redistribution layers [RDL]
    • H10W70/01—Manufacture or treatment
    • H10W70/04—Manufacture or treatment of leadframes
    • H10W70/047—Attaching leadframes to insulating supports, e.g. for tape automated bonding [TAB]
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/02—Details
    • H05K1/03—Use of materials for the substrate
    • H05K1/0306—Inorganic insulating substrates, e.g. ceramic, glass
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/02—Details
    • H05K1/09—Use of materials for the conductive, e.g. metallic pattern
    • H05K1/092—Dispersed materials, e.g. conductive pastes or inks
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
    • H05K3/40—Forming printed elements for providing electric connections to or between printed circuits
    • H05K3/403—Edge contacts; Windows or holes in the substrate having plural connections on the walls thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Fluorotaksole o wzorze 1 w którym R1 oznacza -CORz, przy czym R2 oznacza RO- lub R gdzie R oznacza alkil lub fe- nyl; Rg oznacza C1 -6 alkil, C2- 6 alkenyI, C2-6 alkinyl, C3 -6 cykloalkil lub rodnik o wzo- rze -W-Rx w którym W oznacza wiazanie lub grupe -(CH2 )t, zas t jest liczba od 1 do 6, a Rx oznacza furyl, tienyl lub fenyl, a ponadto Rx moze byc ewentualnie podstawiony jednym do trzema takimi samymi lub róznymi pod- stawnikami, grupa C1 -6 alkilowa lub C1 -6 al- koksylowa, chlorowcem lub grupami -CF3, R2 oznacza grupe -OH, atom wodoru, lub grupe -OCOR w której R oznacza C1 -6 alkil. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są fluorotaksole, związki o aktywności przeciwnowotworowej.
Niniejsze zgłoszenie jest częściowąkontynuacjązgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/006 423 dokonanego 19 stycznia 1993 r., które włączono tujako odnośnik w całości, a które z kolei jest kontynuacjązgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/907 261 dokonanego 1 lipca 1992r. Jest ono również częściową kontynuacją zgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/996 455 dokonanego 24 grudnia 1992 r. i nr 08/029 819 dokonanego 11 marca 1993 r., przy czym oba te zgłoszenia są tu włączone w całości jako odnośniki.
Niniejszy wynalazek dostarcza związków mających, jak wspomniano, aktywność przeciwnowotworową.
Taksol został po raz pierwszy wyizolowany z kory pnia cisu Western Yew, Taxus brevifolia Nutt (Taxaceae) i ma budowę określoną wzorem 44 (ze wskazanymi pozycjami 2'-, 7-, 10-, i 13'-).
W próbach klinicznych sponsorowanych przez National Canter Institute (NCl), taksol wykazał obiecujące wyniki w zwalczaniu zaawansowanego raka jajników, sutka i innych przypadków raka.
Taksol został ostatnio zatwierdzony do leczenia przerzutowego jajników. Taksol jest wyjątkiem wśród leków antymitotycznych, gdyż wspomaga gromadzenie trwałych mikrotubuli z tubulin, nawet w warunkach niekorzystnych z innych przyczyn. Lek ten wiąże mikrotubule, stabilizując je przed depolimeryzacją, dzięki czemu zakłóca równowagę tubulina-mikrotubula, a w konsekwencji inhibituje mitozę.
Przeglądu mechanizmu działania, toksykologii, skuteczności klinicznej itd. taksolu dokonano w wielu publikacjach, takich jak artykuł Rowinsky i wsp. w Taksol: A Novel lnvestuigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Canter lnst., 82; str. 1247 (1990).
174 374
Od czasu stwierdzenia znacznej skuteczności w leczeniu nowotworów, wiele laboratoriów rozpoczęło programy mające na celu znalezienie analogów taksolu, poszukując lepszych profili farmakologicznych.
Poza takim programem było odkrycie taksoteru o wzorze 45, który został przedstawiony jako skuteczny, takjak taksol, we wspomaganiu zespalania mikrotubuli i w przybliżeniu dwukrotnie bardziej cytotoksyczny. Patrz Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-ring Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, str. 1176 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34 str. 992 (1991).
W ostatnich latach wprowadzenie fluoru do związków aktywnych farmakologicznie doprowadziło do otrzymania pewnych znaczących i nieoczekiwanych wyników. [Dla dokonania szerokiego przeglądu postępów w wytwarzaniu biologicznie aktywnych związków fluoroorganicznych, patrz: Advances in the Preparation of Biologically Active Organofluorine Compounds, Tetrahedron, 43, nr 14, str. 3123 (1987)].
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych fluorowanych taksoli i ich pochodnych.
Przedmiotem wynalazku jest fluorowana pochodna taksolu stanowiąca związek o wzorze 1 w którym R1 oznacza grupę -COR2, przy czym R2 oznacza RO- lub R gdzie R oznacza alkil lub fenyl; Rg oznacza alkil, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C3.6 cykloalkil lub rodnik o wzorze
-W-Rx w którym W oznacza wiązanie lub grupę -(CIĘ^, zaś t jest liczbą od 1 do 6, a Rx oznacza furyl, tienyl lub fenyl, a ponadto Rx może być ewentualnie podstawionyjednym do trzema takimi samymi lub różnymi podstawnikami, grupą C1.6 alkilową lub C,_6 alkoksylową chlorowcem lub grupami -CF3, R2 oznacza atom wodoru, grupę OH, lub grupę -OCOR gdzie R oznacza C1,6 alkil.
Synteza fluorowanej pochodnej taksolu o wzorze 1 może być przeprowadzona różnymi metodami. Opisy syntez i konkretne przykłady ujawnione w dalszej części opisu, sąpodane jedynie jako ilustracja i nie mogą być uważane za ograniczenie w żadnym stopniu wytwarzania związków według wynalazku innymi metodami.
W jednym wykonaniu sposób według schematu 1 może być stosowany do wytwarzania związków o wzorze 1. W schemacie 12'-hydroksy- chromony aakso 1 o wzorze 2 poddawanyjett reakcji z trójfluorkiem dietyloaminzsiarczku (DAST), dając pochodną 7-fluorztaksolu o wzorze 3 w dodatku do pochodnej 8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (lub prościej 7,8-cyklopropataksolu) o wzorze 4 [etap (a)].
Etap reakcji (a) może być prowadzony w różnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, eter etylowy, toluen, 1,1-dimetoksyetan (DME), itd., albo w ich dowolnej kombinacji/mieszaninie.
Zaobserwowano ogólnie, że jeżeli etap (a) prowadzon^yjest w mieszaninie zawierającej tetrahydrofuran z eterem etylowym lub w mieszaninie zawierającej toluen z tetrahydrofuranem w stosunku 10:1 do 8:1, to można otrzymać wyższe stosunki 7-a-fluorotaksolu o wzorze 3 do 7,8-cyklopropataksolu o wzorze 4. Używane tu określenie R3 oznacza znanągrupę ochronnągrupy hydroksylowej. Związek o wzorze 3 można oddzielić od związku o wzorze 4, albo mieszaninę tę można użyć w etapie (b) bez żadnego oddzielania, a produkt o wzorze 5 oddzielić od związku o wzorze 6 po etapie (b). Rozdzielanie związków może być dokonane dowolną ze znanych metod, które są zwykle stosowane przez znawców przedmiotu. Metody rozdzielania obejmują chromatografię, frakcjonowaną krystalizację itp. Szczególnie dogodną metodą rozdzielania jest HPLC (wysokosprawna, ciśnieniowa chromatografia cieczowa).
Używane tu określenie znane grupy ochronne grupy hydroksylowej (lub po prostu grupy chroniące hydroksyl) są ugrupowaniami, które mogą być używane do blokowania lub ochrony funkcji hydroksylowej, a są one dobrze znane fachowcom. Korzystnie są to takie grupy, które można usunąć sposobami nie powodującymi żadnego uszczerbku dla pozostałej części cząstecz4
174 374 ki. Przykładami takich łatwo usuwalnych grup ochronnych grupy hydroksylowej sąchloroacetyl, metoksymetyl, 2,2,2,-trichloroetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (lub po prostu trichloroetoksykarbonyl), tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, Illrz. -butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, difenylometyl, tri-C ^alkilosilil, trifenylosilil i podobne. Inne, odpowiednie grupy ochronne, które mogąbyć używane można znaleźć w rozdziale 2 “Protecting Groups in Organic Synthesis”, wydanie drugie, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (1991, John Wiley and Sons). Szczególnie korzystną grupą ochronną dla związków o wzorze 2 jest benzyloksykarbonyl, który można usunąć dogodnie przez katalityczną hydrogenolizę, albo tri-C1.6alkilosilil, który może być usunięty przez jon fluorku.
W innym wykonaniu, związek o wzorze 12 może być otrzymany w procesie według schematu 2. W schemacie tym łańcuch boczny (C)13 usuwa się reduktywnie ze związku o wzorze 5 czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek tetrabutyloamoniowy, otrzymując 7-a-fluorobakatynę ΙΠ o wzorze 7. Etap (a). Azetydynon o wzorze 9 reaguje następnie ze związkiem o wzorze 7 w etapie (b). Ogólna klasa azetydynonów o wzorze 9 jest dobrze znana. Ich syntezy lub syntezy ich prekursorów zostały opisane przez Holtona w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 400 971A2 opublikowanym 5 grudnia 1990, również przez Holtona w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 534 709 Al, 0 534 708 Al i 0 534 707 Al, wszystkich opublikowanych 31 marca 1993, przez Ojima i wsp. w Tetrahedron, 48, nr 34, str. 6985-7012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, str. 1681-1683 (1991) i Tetrahedron Letters, 33, nr 39, str. 5737-5740 (1992); przez Brieva i wsp. w J. Org. Chem., 58, str. 1068-1075 i przez Palomo i wsp. w Tetrahedron Letters, 31, nr 44, str. 6429-6432 (1990), przy czym wszystkie te dziewięć ujawnień włączono tu w całości jako odnośniki. Sposoby, które mogąbyć przystosowane jako warianty w celu otrzymania innych azetydynonów zawartych w zakresie wzoru 9, ale nie ujawnione konkretnie tu lub w powyższych odnośnikach będą oczywiste dla każdego fachowca z tej dziedziny.
W europejskich zgłoszeniach patentowych 0 400 971 A2, 0 534 709 Al, 0 534 708 Al i 0 534 707 Al i w Tetrahedron, 48, nr 34, str. 6985-7012 (1992) również opisane sąprocesy, dzięki którym klasa azetydynonów o wzorze 9 reaguj e z grupą (C) 13 -hydroksylową pochodnych bakatyny ΠΙ lub jej alkoholanu metalu z wytworzeniem analogów taksolu z różnymi łańcuchami bocznymi (C)13. W etapie (b) w schemacie 2 korzystne jest przekształcenie grupy hydroksylowej przy węglu (C)13 (zaznaczonym gwiazdką) w alkoholan metalu przed rozszczepieniem. Kation metalu tego alkoholanu metalu jest wybrany korzystnie z grupy la lub IIa metali. Tworzenie potrzebnego alkoholanu metalu może być dokonane przez reakcję związku o wzorze 7 z mocną zasadą metalu, taką jak diizopropyloamidek litu, C,.6 alkilolit, bis(trimetylosililo)amidek litu, fenylolit, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek litu lub podobna zasada. Na przykład, jeżeli potrzebny jest alkoholan litu, to związek o wzorze 7 poddaje się reakcji z n-butylolitem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Usunięcie R3 ze związku o wzorze 10 w etapie (c) daje związek o wzorze 29. Jeżeli R3 oznacza grupę triC,_6alkilosililową, taką jak grupa trietylosiliowa, to może ona być usunięta przez jon fluorkowy albo kwasem mineralnym w alkoholu lub acetonitrylu. Usunięcie jonu fluorkowego przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, 1,4-dioksan, DMF, chloroform lub podobny rozpuszczalnik, a korzystnie środowisko reakcji buforuje się słabym kwasem, takim jak kwas octowy. Obecność pochodnej 7,8-cyklopropa, o ile występuje, nie wpływa materialnie na każdy etap w schemacie 2, pod warunkiem, że zostaną uwzględnione odpowiednie ilości reagentów, które będą zużyte przez jej obecność. Stwierdzono, że zwykle korzystne jest oddzielenie pochodnej 7,8-cyklopropa po etapie (a), ale przed etapem (b).
Schemat 3 opisuje sposób otrzymania związków o wzorze 17, w którym Rm oznacza grupę -OCOR, -OR, -OSO2R, -OCONR°R, - OCONHR, -OCOO(CH2)tR lub -OCOOR. Związki wyjściowe o wzorze 14 są dobrze opisane w literaturze lub mogąbyć otrzymane metodami dobrze znanymi ze stanu techniki dotyczącego taksolu. Na przykład, jak pokazano na schemacie 3a,
174 374 związek o wzorze 18 poddaje się reakcji z RC(=O)L, R(CH2)tOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO2 R, LCONR°R, LCONHR, 0=C=N-R lub pochodną bezwodnikową tych związków, w których to wzorach L jest zwykłą grupą odchodzącą, takąjak chlor, brom, mesyl, trifluorometanosulfonyl lub toksyl, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 19. W etapie (a) zwykle jest potrzebna zasada do początkowego usunięcia protonu z grupy C-10 hydroksylowej. Szczególnie użyteczną zasadą dla etapu (a) jest mocna zasada, taka jak C^alkilolit, bis(trimetylosililo)amidek litu lub podobna zasada użyta w ilości około 1,1 równoważnika. Odprotonowanie przez zasadę korzystnie jest prowadzone w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, zwykle w zakresie od -40° do 0°C. W etapie (b), związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z azetydynonem o wzorze 9 w praktycznie taki sam sposób jak w etapie (b) schematu 2, otrzymując związek o wzorze 20, z którego grupy R3 mogąbyć usunięte, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 14.
Związek o wzorze 29, który jest ponadto w zakresie związku o wzorze 1, może być otrzymany sposobem według schematu 4. W etapie (a), jeżeli związek o wzorze 21 traktuje się pomiędzy 1 do 2 równoważników znanego reagenta chroniącego hydroksyl, koirzysfrue chloromrówczanu trichloroetylu, to można jednocześnie otrzymać mieszaninę 2'- i 7-hydroksy chronionych (związek o wzorze 22) i 2'- i 10-hydroksy chronionych (związek o wzorze 29) pochodnych taksolu.
Związek o wzorze 22 następnie reaguje z 1,l,2-trifluoro-2-chlorotrietyloaminą w etapie (b), przy czym otrzymuje się dienon o wzorze 24. W etapie (c) usuwane sągrupy ochronne R3. (Usunięcie grupy trichloroetyloksykarbonylowej może być dokonane pyłem cynkowym w kwasie octowym). W etapie (d) dien związku o wzorze 25 uwodornia się katalitycznie i otrzymuje się związek o wzorze 26. Następnie w etapie (e) grupa 2'-hydroksylowa jest ponownie chroniona, tym razem korzystnie benzyloksykarbonylem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 27. Traktowanie związku o wzorze 27 DAST daje fluorozwiązek o wzorze 28. Usunięcie ochronnej grupy R3 w etapie (g) daje związek o wzorze 29.
Schemat 5 opisuj e sposób wytwarzania związku o wzorze 31, który ponadto jest w zakresie związków określonych wzorem 1. W etapie (a) związek o wzorze 23 reaguje z DAST, dając związek o wzorze 30. Usunięcie grup ochronnych R3 daje związek o wzorze 31.
Związek o wzorze 21 jest albo już znany, albo można go łatwo otrzymać sposobem ze schematu 6. Etap (a) jest praktycznie identyczny z etapem (b) schematu 2. Pochodna bakatyny o wzorze 32 z grupami ochronnymi na grupach 7- i 10-hydroksylowych jest również albo już znana, albo może być łatwo otrzymana z 10-deacetoksybakatyny lll. Patrz na przykład Europejskie zgłoszenie patentowe 0 253 738, A1 i 0 522 958, A1, opublikowane odpowiednio 20 stycznia 1988 i 13 stycznia 1993. Usunięcie grup ochronnych grup hydroksylowych w etapie (b) daje związek o wzorze 21.
W opisie i zastrzeżeniach liczby w dolnym indeksie podanym po symbolu “C” określaaąliczbę atomów węgla, którą może zawierać konkretna grupa. Na przykład C,_6 alkil dotyczy prostych i rozgałęzionych grup o łańcuchach alkilowych zjednym do sześciu atomach węgla, a grupy takie obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, lllrz.-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 3-metyl lopentyl lub podobne grupy alkilowe; C2_6 alkenyl dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup alkenylowych, takich jak winyl, allil, 1 -propenyl, izopropenyl, 1 -butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metallil, 1,1-dimetyloallil, 1-heksenyl, 2-heksenyl lub podobne grupy; C3.6 cykloalkil dotyczy cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopennylu lub cykloheksylu; C2-; alkinyl dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup alkinylowych, takich jak etynyl, propargil (2-propynyl), 1 -propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-heksynyl, 4-metylo-2-pentynyl i podobne grupy; C2.6 alkenodiyl dotyczy grup, takich jak etyleno-1,2-diyl (winylen), 2-metylo-2-buteno-1,4-diyl, 2-hekseno-l,6-diyl i podobne grupy; Cl_() alkiloksy (alkoksy) dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup alkoksylowych, takich jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, nirz.-butoksy (t-butoksy), n-pentyloksy, n-heksyloksy lub 3-metylopentyloksy, żeby nazwać kilka; natomiast chlorowiec do6
174 374 tyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Azetydynon dotyczy azetydynonu-2. W tym tekście raz określone symbole zachowująswoje znaczenie, do czasu aż zostanązdefiniowane inaczej.
Konkretne przykłady, które zostaną dalej podane, ilustrują syntezę reprezentatywnych związków według wynalazku, przy czym nie mogąbyć uważane za ograniczające wynalazek w jego obszarze i zakresie. Sposoby mogą być przystosowane do odmian, w celu otrzymywania związków objętych wynalazkiem, których szczegółowo nie ujawniono. Ponadto odmiany sposobów wytwarzania tych samych związków przeprowadzone w nieco inny sposób będą również oczywiste dla fachowca w tej dziedzinie.
Charakterystyczne wartości widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) dotyczą przesunięć chemicznych (5) wyrażonych w częściach na milion (ppm) w stosunku do czterometylosilanu (TMS) jako standardu odniesienia. Względny obszar podany dla różnych przesunięć w danych widma protonowego NMR odpowiada liczbie atomów wodoru konkretnego typu funkcyjnego w cząsteczce. Charakter przesunięć w stosunku do wielokrotności jest podany jako szeroki singlet (bs), szeroki dublet (bd), szeroki triplet (bt), szeroki multiplet (bm), szeroki kwartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kwartet (q), triplet (t), dublet dubletów (dd), dublet tripletów (dt) i dublet kwartetów (dq). Rozpuszczalnikami używanymi do otrzymywania widma NMR są DMSO-d6 (perdeuterodwumetylosulfotlenek), D2O (deuterowana woda), CDCl3 (deuterochloroform) i inne znane deuterowane rozpuszczalniki. “Exch”. oznacza wymienialny z CD3OD. (Na przykład “d plus exch.” oznacza dublet i sygnał wymienialny. Cały sygnał wygasa do dubletu po wymianie innego protonu.) “Incl.” oznacza obejmujący.
Opis widma w podczerwieni (IR) obejmuje tylko absorbowaną liczbę falową (cm'1) mającą wartość identyfikującą grupę funkcyjną.
Celite jest zarejestrowanym znakiem towarowym Johns-Manville Products Corporation dla ziemi okrzemkowej.
Używane tu skróty są znanymi skrótami szeroko używanymi w tej dziedzinie. Niektóre z nich to:
Ac : acetyl
Ar : aryl
Bz : benzoil
Cbz : benzyloksykarbonyl
DCI : desorpcja jonizacji chemicznej
DMF : dimetyloformamid
DMSO : dimetylosulfotlenek
FAB : bombardowanie atomem szybkim h : godzina(y)
HRMS : spektroskopia masowa wysokiej rodzielczości i-PrOH : alkohol izopropylowy min ; minuta(y)
MS : spektrometria masowa
NOBA : alkohol m-nitrobenzylowy
Ph : fenyl rt : temperatura pokojowa tBu : trzeciorzędowy butyl
TES : trietyłosilil
THF : tetrahydrofuran tle : chromatografia cienkowarstwowa v/v : objętość/objętość
Y : wydajność
W tabelach 1 i 2 zestawiono pewne związki, których syntezy opisano w poniższych przykładach.
174 374
Tabela 1
wzór 46
Numer związku R1 Ra Rb Re
wzór 2a wzór 47 AcO wzór 48 β-OH
wzór 3a wzór 47 AcO wzór 48 α-F
wzór 1a wzór 47 AcO H α-F
wzór 10a wzór 49 AcO ET3Si α-F
wzórlb wzór 49 AcO H α-F
wzór 21a wzór 47 HO H β-OH
wzór 22a wzór 47 HO wzór 50 wzór 51 (β-izomer)
wzór 23a wzór 47 wzór 51 wzór 50 β-OH
wzór 26a wzór 47 H H β-OH
wzór 27a wzór 47 H wzór 48 β-OH
wzór 28a wzór 47 H wzór 48 α-F
wzór 1c wzór 47 H H α-F
wzóóld wzór 47 HO H α-F
wzór 30a wzór 47 wzór 51 wzór 50 α-F
Tabela 2
wzór 52
Numer związku R1 Rb Rf
wzór 24a wzór 47 wzór 50 wzór 50
wzór 25a wzór 47 H H
Przykład I. 2' -O-Benzyloksykarbonylo)taksol (wzór 2a)
Do mieszanego roztworu takoolu (150 mg, 0,176 mmola) i N.N-diizopropyloetyloaminy (93 μΐ, 0,534 mmola, 3 równoważniki) w bezwodnym CH2 Cl2 (4 ml) w temperaturze pokojowej dodano chloromrówczan benzylu (7 5 μ, 0,525 mmola, 3 równoważniki) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do 2 ml objętości i produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 1:1 EtOAc/heksany przy czym otrzymano 150 mg (0,152 mmola, Y: 86%) tytułowego związku o wzorze 2a jako białego proszku; temperatura topnienia (t.t.) 140-150°C (rozkład); [a]20D-53,5°C(c = 0,2,95%EtOH); 1H-NMR(300MHz.aceton-d6)δ ppm: 1,18(3H, s, 17-H3), 1.92 (3H, s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3), 1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, 1=5,89 Hz, 7-OH, wymienialny z D2O), 3,85 (1H, d, 1==7,19Hz, 3-H), 4,17 (2H, ABq, 20-H2), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J=9, 56Hz, 5-H), 5,19 (2H, ABq, OC^C^), 5,54 (1H, d, J=5,5Hz, 2'-H), 5,68 (1H, d, J=7,13Hz, 2-H), 6,01 (1H, dd, >5,5,9,05 Hz, 3'-H), 6,17 (1H, bt, J=9, OHz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28-7,69 (16H, m), 7,87 (2H, “d”, J=8 Hz, 3'-NΉCOPh). 8,14 (2H, “d”, J=8 Hz, 2-^^2Ph), 8,55 (1H, d, >9,06Hz, NH, wymieniany z D2O); MS (FAB-NOBA/NaJ+KJ): m'e 988 (M+H)+, 1010(M+Na)+ 1026(M+K)+;IR(KBr) vmaks.: 3448,17 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O) cm'1; UV (MeOH^-fO, 1:1) λ maks.: 198 (ε7,3 x 104), 230 nm (ε2,7χ 104).
174 374
HRMS Obliczono dla C55H58NO16 (MHI+): 988,3756.
Znaleziono: 988,3766.
Analiza: Obliczono d! C55H57NO16-H2O: C H 5,92, N 1,-40.
Znaleziono: C 65,99: H 5,64, N 1,33.
Przykład Π. 2' -O-Benzyloksykarbonylo-7-a-fluorotaksol(wzór 3a)
DAST (18,7 μΐ, 0,141 mmola) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (0,5 ml) i otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano roztwór związku o wzorze 2a (71 mg, 0,072 mmola) w dichlorometanie (1 ml) i otrzymany roztwór utrzymywano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (0,15 ml) w celu przerwania reakcji i otrzymaną mieszaninę odparowano do pozostałości. Pozostałość tę chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (która była eluowana 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując 61 mg mieszaniny związku o wzorze 3a i 2' -O-beizydokskkarbonylo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (wzór 4a); ’Η-NMR (mieszanina 3a i 4a, CDCl.) δ 8,08 (d,J=8,7Hz,2H), 7,65-7,17 (m, 18H), 6,85 (wymienialny d, J=9,4Hz, 1H), 6,49(s, 1H,H-10), 6,25-6,14 (m, 1H, H-13), 5,92 (dd, J=9,4Hz, J=2,4Hz, 1H, H-3'),5,68 (d, J=7,2Hz, 1H, H-2), 5,38 (m, 1H,H-2'), 5,06 (m,2H), 4,96 (bd, 1H, H-5), 4,80-4,35 (m, 1H,H-7), 4,31-4,20 (m,2H,H-20), 3,94 (d, H=7,2Hz, 1H, H-3), 2,47-1,64 (m, 17H włączony s na 2,38,3H na 2,11,3H na 1,78,3H, 1,65, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Praykład lll. 7-a-Fluorotaksol (wzór 1a)
Mieszaninę 1: 1 związku o wzorze 3a i 2' -O-benzyloksskarbonySo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (89 mg) rozpuszczono w octanie etylu (3 ml) i całość mieszano pod ciśnieniem nieznacznie przewyższającym 98,07 KPa ciśnienia wodoru w obecności palladu na węglu (10% Pd, 29 mg, 0,027 mmola). Po 12 godzinach usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując 67,7 mg tytułowego związku wraz z 8-demetslo-7,8-jsklopropataksolem (wzór 6a) jako białe ciało stałe; ’H-NMR (mieszanina 6 a i 1a, CDCłj) δ 8,11 (d, J=8, 7Hz, 2H), 7,72-7,07 (m, 14H), 6,50 (s, 1H, H-10), 6,14 (bt, 1H, H-13), 5,80 (dd, J=9, OHz, J= 2,4Hz, 1H, H-3'), 5,74 (d, J=7,2, 1H, H-2), 4,98 (d, J=8, 1Hz, 1H, H-5), 4,77 (m, 1H. H-20, 4,70-4,40 (m, 1H, H-7), 4,40-4,21 (m, 2H, H-20), 4,02 (d, J=7, 2Hz, 1H, H-3), 2,60-1,55 (m, 17H, włączony s na 2, 37, 3H, 2,20, 3H, 1,77, 3H, 1,74, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Następujące metody HPLC można zastosować do oddzielenia α-fluorotaksolu od 8-demetslo-7,8-cyklopropataksolu:
Metoda 1;
Wyposażenie
Pompa: PE SMie 4
Kolumna: Shandon Hyparca-b (grafiiyzowany węgiel), 7 μ, 100 x 4,6 mm, nr 59864750 (informacje o kolumnach rozmiarów prsparatywayjh można otrzymać z Keystone Scientific, Bel^onte, PA)
Hektor:
Detektor:
Warunki Faza ruchoma:
PE ISS400
HP1040M
85:15 chlorek metylsau:hsksaau
Rozdzielanie nie zanika przy 80:19:1 chlorek mstalenu:hsksaa: alkohol izopropylowy 2,5 ml/min 254 nm
Próbka rozpuszcoona wcłorrku me^e^^u
Szybkość przepływu:
Detektor:
Rozcieńczalnik:
Metoda 2:
Jeżeli stosowano preparatywną kolumnę HPLC DYMMAX-60A (Si 83.121-c) (30 cm x
2,5 cm) z octanem etylu i heksanem 1: 1 jako el^ntem i szybkość przepływu 10 ml na minutę, to czas przebywania 7-α-fluoroeaksolu wynosił 15,59 minut, natomiast czas przebywania 8-demetylr-7,8-cykloprΌpataksolu 16,65 minut.
174 374
Przykład IV. 7-a-Fluorotaksol (wzór 1a)
Związek o wzorze 2a (258 mg, 0,26 mmola) rozpuszczono w THF (1,7 ml) i eterze etylowym (3,4 ml) i otrzymany roztwór ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu dodano DAST (69 ml, 0,52 mmola) i mieszaninę tę mieszano 30 minut w -78°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (0,3 ml) w celu przerwania reakcji i mieszaninę odparowano do pozostałości. Pozostałość tę oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 30% octanem etylu w heksanie), otrzymując 87 mg (wydajność 33,7%) 2' -O-benzyloksykarbonylo-7a-fluorotaksolu (3a) jako bezpostaciowego ciała stałego. Widmo 1H-NMR było praktycznie identyczne do tego, które podano w przykładzie II; 19F-NMR (CDCty) δ (vs. CF3COOH) 90 (ddd, JF, H7= 40, 1Hz, JF,H6=21, 6Hz).
Usunięcie grupy 2'-O-benzyloksykarbonylowej jak w przykładzie III dało tytułowy związek z wydajnością 87%. ’H-NMR było zgodne ze strukturą. HRMS Obliczone dla MH+: 856, 3344, Znalezione: 856, 3367.
Przykład V.N-Debenzollo-N-HIrz.-butoksykarbonylo-2'-O-trietylosililo-7-a-fluorotaksol (wzór 10a)
Mieszaninę 7-a-fluorotaksolu i 2' -O-benzyloksykarbonylo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (572 mg, mieszanina 3:2) traktowano przez noc borowodorkiem tetrabutyloamoniowym (286 mg, 1,111 mmola) w suchym dichlorometanie (7 ml) w rt. Nadmiar borowodorku zdezaktywowano kwasem octowym (0,4 ml); rozpuszczalnik odparowano, otrzymując surowy produkt. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (który eluowano 50% octanem etylu w heksanie), otrzymując 271 mg mieszaniny 7-a-fluorobakatyny III (7) i 8-demetylo-7,8-cyklopropabakatyny III (8) jako białej piany. Widmo NMR było zgodne z tą budową.
Roztwór mieszaniny związku o wzorze 7 i 8-demetylo-7,8-cyklopropabakatyny III (130 mg) w suchym THF (1 ml) ochłodzono do -40°C i dodano kroplami, w atmosferze argonu, n-butylolit (1,63 M w heksanie, 0,164 ml, 0,260 mmola). Po 15 minutach dodano roztwór 1-IIIrz.-butoksykaibonyło-(3R, 4S)-cis-3-trietylosililoksy-4-fenyloazetydynonu (wzór43) (203 mg, 0,530 mmola) w suchym THF (0,5 ml) i mieszaninę ogrzano do 0°C. Pozwolono na przebieg reakcji przez 90 minut w 0°C i przerwano go nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu osuszono, przesączono i odparowano w próżni, otrzymując surowy olej. Olej ten oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując 143 mg mieszaniny tytułowego związku i N-Inrz.-butoksykarbonylo-2'-O-tnetylosililo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (11a) jako białej piany; 1H-NMR (mieszanina 11 i 10a, 300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, 2H), 7,45-7,17 (m, 8 H), 6,56 (s, 0,6H, H-10), 6,32 (s, 0.4H, H-10), 6,28 (m, 1H, H-13), 5,72 (d, 0,6H, H-2), 5,62 (d, 0, 4H, H-2), 5,44 (m, 1H, 11-3(), 5,28 (wymienialnym. 1H, N-H), 5,00 (d, 1H, H-5), 4,70-4,45 (m, 1H, H-7), 4,50 (bs, 1H, H-20, 4,40-4,35 (m, 2H, H-20), 4,05 (d, 1H, H-3), 2,63-1,15 (m, 32H), 0,73 (m, 9H), 0,34 (m, 6H).
Przykład VI.N-Debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykart)onylo-7-α-fluorotaksol(wzór 1b)
Do roztworu zawierającego mieszaninę związku o wzorze 10a i N-debenzoilo-N-IUrz.-butoksykarbonylo-2'-O-trietylosililo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (100 mg) w acetonitrylu (1 ml) w -5°C dodano wodny HCl (0,0192 ml, 0,30 mmola, 36% roztwór). Mieszaninę reakcyjnąmieszano 10 minut i rozcieńczono octanem etylu (1,5 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano, otrzymując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując 73 mg mieszaniny tytułowego produktu i N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksokli (13)jako piany: *H-NMR (mieszanina 13 i 1b,300 MHz, CDCl3)δ 8,11 (m, 2H), 7,60-7,22 (m, 8 H), 6,50 (s, 0,6H, H-10), 6,30 (s, 0,4H, H-10), 6,22 (m, 1H, H-13), 5,72 (d, 0,6H, h-2), 5,61 (d, 0,4H, H-2), 5,50-5,42 (m, 1H, H-3'), 5,28 (wymienialny bd, 1H, N-H), 5,00 (d, 1H, H-5), 4,70-4,40 (m, 1H, H-7), 4,60 (bs, 1H, H-2% 4,40-4,23 (m, 2H, H-20), 4,02 (d, 1H, H-3), 3,40 (wymienialny bs, 1H, O-H), 2,65-1,10 (m, 32H). HRMS Obliczono dlaMH+ 852, 3607, Znaleziono 852, 3604.
174 374
Przykład VII. 7-a-Fluorobakatyna IlI (wzór 7)
Do suchej kolby w obojętnej atmosferze dodano 2' -(O-benzyloksykarbonylo)taksol (2a) (4 g, 4 mmole) i suchy toluen (80 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia, po czym dodawano kroplami suchy tetrahydrofuran (16 ml) do czasu otrzymania bezbarwnego roztworu. Roztwór ten ochłodzono do -78°C w łaźni suchy lód/aceton, następnie zadano trifluorkiem dietyloaminosiarczku (DAST, 1,2 ml, 2,5 równoważnika). Całość mieszano przez 16 godzin, przy czym ogrzewała się stopniowo do temperatury otoczenia. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przesącz [rozcieńczony octanem etylu (30 ml)] przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a następnie solanką. Frakcję organiczną suszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując surowy produkt jako białąpianę. Surowy materiał częściowo oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (który eluowano 10% CH3CN w CH2G2), otrzymując 1,45 g mieszaniny pochodnej 7-a-fluoro o wzorze 3a i adduktu 7,8-cyklopropa o wzorze 4a (mieszanina 82:18 według 1H-NMR).
Powyższą mieszaninę (1,45 g) rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) i zadano palladem na węglu (300 mg). Po wstrząsaniu przez 4 godziny pod ciśnieniem 34,3 kPa wodoru, mieszaninę reakcyjną odpowietrzono i przesączono przez płytkę żelu krzemionkowego i odparowano. Dało to mieszaninę wytwarzanego produktu jako białą pianę (1,24 g, Y: 99%, mieszanina 90:10 według !H-NMR. Mieszaninę 7-a-fluoro- i 7,8-cyklopropataksolu rozpuszczono w suchym chlorku metylenu (30 ml) i zadano borowodorkiem tetrabultyloamoniowym (745 mg, 2,9 mmola, 2 równoważniki) i mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano kwasem octowym (1 ml), rozcieńczono dodatkowym chlorkiem metylenu (30 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Frakcję organiczną osuszono (MgSO3) i odparowano. Surową rdzenną mieszaninę podstawionego taksanu oczyszczano częściowo przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (który eluowano 10% CH3CN w CH2G2), otrzymując tytułowąbakatynę III (510 mg, 60%) jako mieszaninę 90:10 (jak określono przez ’H-NMR) analogów 7-a-fluoro i 7,8-cyklopropa jako białąpianę. Otrzymaną pianę krystalizowano z gorącego izopropanolu, otrzymując 7-a-fluorobakatynę III (7) jako małe, białe igły (Y: 419 mg); t.p. 234-236°C (rozkład); lH-NMR (300 MHz, CDC^): δ 8,14 (d, 2H, J=6Hz), 7,65-7,52 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J=9Hz), 5,03 (d, 1H, J=9Hz), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,55 (dd, D-7 proton 1H, J=3,9, JhF=47,1 Hz), 4,36 (A z ABq, 1H, J=7, 8 Hz), 4,27 (B z ABq, 1H, J=7,8 Hz) 4,12 (d, 1H, J=6,9 Hz), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,30-1,07 (m, 22H wliczając singlety w 2,30,2,21,21,08, 1,77, 1,58, 1,13, 107).
Przykład VE. Wytwarzanie 1-ΠL·rz-butoksykarbonylo-((R,4S)-cis-3-trietylosililoksy-4-fenyloazetydynonu (wzór 43), schemat 7
Chlorowodorek estru metylowego (L)-treoniny (1,26 g, 7,44 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) mieszano z imidazolem (1,01 g, 14,89 mmola) i chlorkiem IHr.-butoksyfenylosililu (2,274 g, 7,816 mmola) przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Fazę organiczną przemyto 5% wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, osuszono i odparowano, otrzymując 2,88 g surowego oleju, który używano bezpośrednio w następnym etapie; 'H-NMR (CDG3) δ 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J=3Hz, 1H), 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,15 (m, 12H).
Poprzedni olej (548 mg, 1,413 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) zadano benzaldehydem (0,158 ml, 1,55 mmola), w temperaturze pokojowej, przez noc, w obecności sit molekularnych 4A, otrzymując związek o wzorze 35 in situ. Po ochłodzeniu roztworu zawierającego związek o wzorze 35 do -40°C dodano trietyloaminę (0,20 ml, 1,698 mmola) a następnie w ciągu 10 minut chlorek acetoksyacetylu (34) (0,182 ml, 1,698 mmola). Mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojowąw ciągu 4 godzin i produkt podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną przemyto dalej wodą i solanką, osuszono i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (który eluowano 1:4 EtOAc/heksan) dała 411 mg związku o wzorze 36 jako w przybliżeniu mieszaniny 10:1 diastereoizomerów 3R, 4S:3S, 4R.
Tę mieszaninę diastereoizomerów (245,1 mg, 0,414 mmola) w suchym THF (2ml) zadano kwasem octowym (0,15 ml) i fluorkiem tetrabuUyloamoniowym (TBAF, 1M w THF, 1,20 ml).
174 374
Roztwór mieszano 14 godzin w rt, następnie podzielono pomiędzy octan etylu i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną osuszono i odparowano. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 1:1 octanu etylu/heksanu jako eluenta dała 66 mg (Y:50%) związku37 (jeden diastereomer) jako piany; ’H-NMR(CDCl3)5:7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J=4, 8Hz, 1H), 5,09 (d, J=4,8Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J=4, 8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J=6, 6Hz, 3H).
Związek o wzorze 37 (9,8 g, 0,0305 mola) w suchym dichlorometanie (100 ml) zadano w -78°C trietyloaminą (9,40 ml, 0,0671 mola) chlorkiem metanosulfonylu (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mola). Pozwolono, żeby roztwór osiągnął przez noc rt. Mieszaninę reakcyjnąpodzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, rozcieńczono wodnym HCl, wodą i solanką i odparowano, otrzymując związek o wzorze 38 jako surową pozostałość oleistą. Surową pozostałość (10,0 g) rozpuszczono w dichlorometanie (250 ml) i oronirowano w -78°C do czasu aż barwa roztworu ustabilizowała się jako niebieska. Dodanie siarczku metylu (11 ml) i odparowanie mieszaniny reakcyjnej dało związek o wzorze 39 (surowy).
Związek o wzorze 39 rozpuszczono w THF (150 ml) i zadano w -78°C wodzianem hydrazyny (10 ml). Po 2 godzinach mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego HCl i octan etylu i te dwie fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto dalszą ilością kwasu, wodą i solanką i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując 1-5% metanolu w chlorku metylenu jako eluent, a otrzymując 4,40 g (Y: 71%) związku o wzorze 40; 'll-NMR (CDC^) δ 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, >4, 8Hz, 1H), 1,67 (s, 3H).
Do ochłodzonej (-5°C) mieszaniny 1M wodnego KOH (140 ml) i acetonitrylu (100 ml) dodano kroplami roztwór związku o wzorze 40 (2,39 g, 11,22 mmola) w acetonitrylu (130 ml). Całość mieszano w 0°C przez 1 godzinę i rozcieńczono octanem etylu (300 ml), wodą (50 ml) i nasyconym wodnym wodorowęglanem (50 ml). Oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (3 x 200 ml). Połączono fazy organiczne, osuszono, przesączono i odparowano, otrzymując związek o wzorze 41 (surowy), który rekiystalizowano z heksanu/acetonu (t.t. 184-186°C); wydajność 1,53 g (Y: 82%).
Doazetydynonuowzorze41 (580 mg, 3,55 mmola) w suchym THF (5,0 ml) dodano imidazol (265,5 mg, 3,90 mmola), następnie chlorek trietylosililu (TESCl, 0,654 ml, 3,90 mmola). Mieszaninę mieszano 1 godzinę. Dodano octan etylu a fazę organiczną przemyto solanką, 10% wodnym HCl i osuszono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (który eluowano 25% octanem etylu w heksanie) dała 670 mg (Y: 68 %) związku o wzorze 42 jako pianę.
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 42 (2,20 g, 7,92 mmola) w suchym THF (25 ml) dodano diiropropyloetylzaminę (1,65 ml, 9,51 mmola) w 0°C w atmosferze argonu. Roztwór ten mieszano przez 5 minut, następnie dodano węglan di-llh-z.-butylu (Boc20, 2,08 g, 9,51 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (193,6 mg, 1,58 mmola). Mieszaninę reakjyjnąmieszano 60 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto solanką, 10% wodnym wodorowęglanem sodu, 10% wodnym HCl, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując olej. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (który eluowano 15% octanem etylu w heksanie) dała 2,40 g (Y: 83%) związku o wzorze 43 jako białego ciała stałego; ’Η-NMR (CDCy δ 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,76 (t, J=7, 56,9H), 0,43 (m, 6H).
Przykład lX. 7-a-Fluoro-2'-O-trietylosililo-3'-defenylo-3'-(2-fuiylo)-N-debenzoilo-N-lHrz. -butoksykarbonylotaksol (wzór 53)
Roztwór 7-a-fluorobakatyny HI (7) (59,3 mg, 0,1 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) przemyto obojętną atmosferą i ochłodzono do -55°C w łaźni suchy lód/aceton. Do tego roztworu dodano kroplami przez strzykawkę heksametylodisilazan litu (0,5 M roztwór w THF, 0,24 ml, 1,2 równoważnika). Otrzymany blado żółty roztwór mieszano 5 minut. Następnie w ciągu 5 minut dodano tetrahydrofuranowy (2 ml) roztwór racemicznego 1-lllrz.-butoksykarbonylo-cie-3-trietylosililoksy-4-(2-furylo)azetydyπonu (64) (178,4 mg, 6 równoważników).
174 374
Łaźnię chłodzącą zastąpiono następnie łaźnią lodowo/solankową i otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (2 ml), następnie rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto wodą(2 x 10 ml). Frakcję organiczną suszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując wytwarzany produkt jako surowy, bezbarwny olej. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosującjako eluent heksany/octan etylu (7:3). Dało to tytułowy produkt jako bezbarwne szkło (80,5 mg, Y: 84%); 'H-NMR (300 MHz CDO3): δ 8,13 (d, 2H, J=9,0Hz), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H, J=1,8,3,2Hz), 6,21 (d, 2H, J=3, 2Hz), 5,76 (d, 1H, J=7,2Hz), 5,33 (bt, 2H), 5,03 (d, 1H, J=7,5Hz), 4,75 (s, 1H), 4,57 (dd, C-7 proton 1H, J=4,3, Jh-f=46, 9Hz), 4,37 (A z ABq, 1H, J=8, 4Hz), 4,27 (B z ABq, 1H, J=8, 4Hz), 4,05 (d, 1H, J=7,2Hz), 2,49-1,16 (m, 11H, wliczając singlety przy: 2,47 (3H), 2,20 (3H), 1,88 (3H), 1,72 (3H), 1,38 (9H), 0,83 (t, 9H, J=5Hz), 0,55-0,37 (m, 6H);UC-NMR (75, 6MHz, CDO3): δ 206,0, 171, 1, 169,4, 169,1,
167.2, 155,2, 152,1, 141,8, 141,4, 133,6, 131,8, 130,1, 129,2, 128,7, 110,6, 107,1, 96,2, 93,9, 81.9, 80,7, 80,0, 78,7,77,9, 77,8, 75,0, 72,3,7,08,56,9, 56,7, 52,7, 42,6,40,0, 35,5, 33,9,33,6,
28,1, 28,0, 25,5, 22,5, 21,2, 20,7, 14,6,14,5,14,3, 14,2, 6,4,4,2.
Przykład X. 7-a -Fluoro-2'-O-tri'^^^^^ililo-3^^(^^:fc^3^^<^^;^,--(^^1^t^^^ł<o)^N-debenzoilo-N-Dlrz.-butoksykarbonylotaksol (wzór 54)
Wytwarzano w sposób opisany w przykładzie lX, otrzymując produkt jako białąpianę (Y: 78% w stosunku do odzyskanego materiału wyjściowego); 1H-NMR (300 MHz, CDG3): δ 8,14 (d, 2H, J=(, 0Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,24 (dd, 2H, >2,4,3,6Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,23 (t, 1H, J=9Hz), 5,77 (d, 1H, J=6Hz), 5,51-5,42 (m, 2H), 5,03 (d, 1H, J=9Hz), 4,57 (d, 1H, J=3Hz), 4,59 (dd, C-7 proton 1H, J=6, JH.f=48Hz), 4,38 (A z ABq, 1H, J=6Hz), 4,27 (B z ABq, 1H, J=6Hz), 4,05 (d, 1h, J=7Hz), 2,57-1,15 (m, 11H, wliczając singlety na: 2,44 (3H), 2,20 (3H), 1,88 (3H), 1,70 (3H), 1,32 (9H), 0,86 (t,9H, J=5Hz), 0,56-0,41) (m,6H); !3C-NMr (75, 6MHz, CDClj): δ 206,0, 171,0, 169,4, 168,8,167,2, 161,4, 142,9, 141,3, 133,6,
131.8.130.2.129.2, 128,7,12^,^, 124,6,124,5,96,3,81,9,80,8,80,0,78,8,77,9,77,8,77,2,76,5, 75,0, 71,0, 65,4, 56,9, 53,7,42,7,40,3, 35,6, 33,6,28,1,22,7, 21,3,20,8, 18,8, 14,5, 14,3,10,4, 6,3, 4,5.
Przykład XI. 7-a-Fluoro-3'-defenylo-3'-(2-furylo)-N-debenzoilo-NilIIrz.-butoksykarbonylotaksol (wzór 55)
Roztwór związku o wzorze 53 (80 mg, 0,08 mmola) w acetonitrylu (2 ml) ochłodzono do 0°C w łaźni lodowo/sołankowej. Do tego roztworu dodano 1N HCl (0,5 ml, 6 równoważników) i mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w tej temperaturze. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod próżnią a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (25 ml) i wodę (10 ml). Frakcję organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując białąpianę. Surowy produkt oczyszczano na żelu krzemionkowym, stosując 10% CH3CN w CH2G2 jako eluent. Tytułowy produkt wyodrębniono jako białąpianę (45,6 mg, Y: 77% w stosunku do odzyskanego materiału wyjściowego); [a]D= -26,2° (c, 0,8 mg/ml, C^C^); 'H-NMR (300 MHz, CDCl·,); δ 8,12 (d, 2H, J=6Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,50 (t, 2H, J=6Hz), 7,41 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37-6,36 (m, 1H), 6,33-6,31 (m, 1H), 6,20 (t, 1H, J=6Hz), 5,76 (d, 1H, J=6Hz), 5,37-5,23 (m, 2H), 5,02 (d, 1H, J=9Hz), 4,71 (bs, 1H), 4,57 (dd, C-7 proton 1H, J=4,2, Jhf=46, 8 Hz), 4,36 (A z ABq, 1H, J=8, 7Hz), 4,27 (B z ABq, 1H, J=8, 1Hz), 4,04 (d, 1H, >7,2Hz), 3,28 (bs, 1H), 2,59-2,20 (m, 5H wliczając singlety na: 2,41 (3H), 2,21 (3H), 1,85 (s,3H), 1,43-1,17 (m, 18H); 13 C-NIMR(75,6 MHz, CDG3): δ 205,7, 169,0, 167,1, 142, 3, 140,6, 133,5, 132,1,130,0, 129,1, 128,6, 110,5, 107,2, 95,9, 93,6, 81,8, 80,6, 78,5, 77,8, 77,7, 74,7, 72,1, 71,6, 56,9, 55,8, 51,5, 42,5, 39,9, 35,4, 33,8, 33,5, 28,0t 27,9, 25,6, 22,2t 20,9, 20^ 14,5, 141 , 14,Ot HRMS obiiczono dkt MH+ (C43H53NO15F): 842, 3399; Znaleziono: 842, 3389.
Przykład Xll. 7-α-Fluoro-3''-de feny ło-S^-Z-tienyyoO-N-debenzoi Io-N-lllrz_- butoksytaksol (wzór 56)
Wytworzony w sposób opisany w przykładzie Xl tytułowy produkt wyodrębniono jako białąpianę (22,5 mg, Y: 61%); 'H-NMR (300 MHz, CDClj); δ 8,12 (d, 2H, J=9Hz), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,50 (t, 2H, J=9Hz), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,56 (s, 1H),
174 374
6,19 (t, 1H, >9Hz), 5,76 (d, 1H, >6Hz), 5,53 (bd,lH, J=12Hz), 5,35 (d, 1H, J=9IŁz), 5,00 (d, 1H, J=9Hz), 4,65-4,63 (m, 15H, C-7 ukryty proton), 4,48 (d, 0,5,, J=9Hz), 4,36 (A z ABq, lH, J=0, 7Hz), 4,27 (A z ABq, 1H, J=8, 1Hz), 4,04 (d, 1H, J=7, 2Hz), 3,28 (bs, 1H), 2,59-2,20 (m, 5H wliczając singletyna: 2,39(3H),2(18(3H)( 1,72 (s,3H), 1,43-1,17(m, 18H); BC-NMR (75,6 MHz, CDCl3): δ 205, 6, 172, 1, 169,3, 169,0, 167,0, 141,5, 140,6, 133,6, 132, 1, 130,1, 129,3, 129,0 128,6, 126,9, 125, 2, 125,1, 95,9, 93,5, 81,8, 80,8, 80,2, 78,5, 77,8, 77,7, 77,3, 76,8, 74,7, 73,3,
72,2, 565,9, 52,5,42,5, 39,9, 35,5, 33,8, 33,55, 28,0,27,9, 25,6, 22,3,20,9, 20,7, 14,6,14,1, 1410); [o]D = -156° (c, 0,25 mg/ml, CHpCy.
Przykład XIII. Wytwarzanie hydrobenzamidu PhCH(-N=CHPh)2
Do 3 litrowej 3'Szyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr wprowadzono 11 stężonego NH4OH (około 30%) (14,8 moli). Wjednej porcji dodano roztwór benzaldehydu (265 g, 2,50 mola) w 500 ml 2-propanolu. Mieszaninę energicznie mieszano 43 godziny w około 22°C. Otrzymaną zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto wodą(11). Po osuszeniu w próżni otrzymano 242,4 g hydrobenzamidu jako białego ciała stałego (t.t. 100-102°C) z 97,4% wydajnością.
Powyższe postępowanie można powtórzyć w celu otrzymania następujących bis-imin o wzorze RgCH(-N=CHRg)2:
hydrofuramid (Rg=2-furyl) hydrotienamid (Rg=2-tienyl)
Przykład XIV. (±)-cis-3-Acetyloksy-1-[(fenylo) (benzylidenoiminojmetyloj^-fenyloazetydyn-2-on (wzór 57)
Do 1 litrowej, 3-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz wprowadzono hydrobenzamid (30,00 g, 100,5 mmola) i octan etylu (150 ml). Podczas mieszania i pod osłoną argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminę (16,8 ml, 121 mmola). Następnie dodano kroplami, w ciągu 90 minut, roztwór chlorku acetoksyacetylu (12,4 ml, 116 mmoli) w octanie etylu (300 ml). Po 16 godzinach w tej temperaturze pozwolono ogrzać się mieszaninie reakcyjnej do 20°C (1,5 godziny) i przeniesiono ją do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto kolejnym wodnym NH4 Cl (nasyconym) (150 ml, 100 ml), wodnym NaHCO3 (nasyconym) (120 ml) i solanką (120 ml). Dla dokonania charakteryzacji tytułowy związek może być w tym stadium wyodrębniony przez osuszenie fazy organicznej nad MgSO4, przesączenie i usunięcie rozpuszczalnika w próżni. Daje to pożądany produkt z ilościową wydajnością w stanie surowym jako czerwone szkło.
HPLC czystość (obszar): 87,9% (mieszanina 1: 1 diastereomerów); 1H-NMR (CDCl3,200 MHz): δ 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80-7,85 (m, 1H, Ph), 7,60-7,65 (m, 1H, Ph), 7,26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, >4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, >4,8 Hz, 0,5H, h-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4, 8 Hz, 0,5H,
H-4), 1,63 (s, 3H, CH3 CO): IR (KBr): v(cm4) = 1763 (C=O), 1641 (C=N); UV (metanol): λ maks (nm) = 216, 252.
Przykład XV. ^j-cis^-AcetyloksyA-fenyloazetydyn-^-on (wzór 58)
Roztwór związku z przykładu XIV w octanie etylu (500 ml) z powyższego przeniesiono ostrożnie, w strumieniu argonu, do 2 litrowej butli Parra zawierającej 10% palladu na aktywowanym węglu (6,00 g). Mieszaninę tę traktowano wodorem (392 kPa) przez 20 godzin, po czym katalizator usunięto przez odsączenie przez podkładkę z Celite* (ziemia okrzemkowa, Johns Manville). Placek filtracyjny zawieszono w octanie etylu (200 ml), mieszano (10 minut) i przesączono. Placek filtracyjny spłukano octanem etylu (100 ml) i połączono przesącze. Warstwę organiczną przemyto 10% HCl (300 ml) i obie warstwy przesączono przez lejek ze spiekanego szkła w celu usunięcia białego osadu (dibenzamina. HCl), który spłukano octanem etylu (100 ml). Fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto dalszą porcją 10% HCl (200 ml). Połączone popłuczki 10% HCl ponownie ekstrahowano octanem etylu (200 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto wodnym NaHCO3 (nasyconym) (300 ml) i solanką(250 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano w próżni do końcowej objętości 75 ml. Mieszaninę tę ochłodzono do 4°C, a wytrącony produkt oddzielono przez odsączenie. Pla14
174 374 cek filtracyjny przemyto heksanem (200 ml), uzyskując 16,12 g (78,1% całkowitej wydajności z hydrobenzamidu) tytułowego związku jako białych igieł.
T.t. = 150-151°C; HPLC czystość (obszar): 99,8%; ’H-NMR(CDCl3,200 MHz): δ= 7,30-7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (bs, wymienialny, 1H, NH), 5,87 (dd, >2, 7,4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3Co); IR (KBr); v (cm4) = 3210 (N-H), 1755, 1720 (C=0); KF: 0,17%.
Analiza: Obliczono dla C11HhnO3 C 64,38, H 5,40, N 6,83.
Znaleziono: C 64,07, H 5,34, N 6,77.
Przykład XVI. (±)-cis-3-Acetyloksy-1-[(2-furylo) (2-furylometylenoimino)metylo]-4-(2-furylo)azetydyn-2-on (wzór 59)
Tytułowy związek otrzymano według postępowania opisanego w przykładzie XIV z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu używano hydrofuramid i reakcję prowadzono w skali
18,6 mmola (objętość 100 mmoli). Tak więc hydrofuramid (5,00 g, 18,6 mmola), trietyloamina (3,11 ml, 22,3 mmola) i chlorek acetoksyacetylu (2,3 0 ml, 21,4 mmola) dały 6,192 g (90,4%) tytułowego związku jako blado czerwonego syropu.
Otrzymano jako mieszaninę 1:1 diastereomerów; 1 H-NMR (CDG3,200 MHz): δ 8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14-7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, J=3,5Hz, 0,5H, furyl), 6,83 (d, J—3, 5Hz, 0,5H, furyl), 6,10-6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, J=4,9Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4, 8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 15H, CH3 CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3 CO); IR (film): v(cm4) = 1778,1753 (C=O), 1642 (C=N); UV (metanol): Xmaks(nm) = 220,278.
Przykład XVII. (±)-^^^i^-^;^-^(.^(^^'^^ol^^jy)-^-^-^(;^-^^:u(^]^r^)£^^z^t^^dnn-23n (wzór 60)
Tytułowy związek otrzymano według postępowania opisanego w przykładzie XV z tym wyjątkiem, że produkt wyodrębniano przez preparatywną TLC a reakcję prowadzono w skali
2,7 mmola w stosunku do oryginalnej ilości hydrofuramidu. Tak więc surowy produkt z przykładu XVI (1,00 g) ponownie rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i dodano do 10% palladu na węglu aktywowanym (150 mg). Oczyszczenie surowego ciała stałego przez preparatywną TLC (żel krzemionkowy 2 mm, octan etylu/heksan 1:1) dało 386 mg (65,8% poprawiona całkowita wydajność z hydrofuramidu) tytułowego związkujako żółtego ciała stałego. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu.
T.t. = 118-119°C; czystość HPLC (obszar): 99,4%; 'H-NMR (CDCłj, 200MHz): δ 7,44 (t, J=1,3Hz, 2H, furyl), 6,39 (d, J=1,3Hz, łH, furyl), 6,21 (bs, wymienialny, 1H,NH), 5,88 (dd, J=2, 2,4,6Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J^, 6Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3CO): IR (KBr): v (cm4)=3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O); UV (metanol): %maks(nm)=222.
Przykład XVIII. (±)-cis-3-Acetyloksy-!-[(2-tienylo) (2-tienylomietylenoimino)metylo]-4-(2-titnylo)azetydyn-2-nn (wzór 61)
Tytułowy związek otrzymano według postępowania opisanego w przykładzie XIV z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu używano hydrotienamid. Tak więc użyto hydrotienamid (30 g, 94,7 mmola), trietyloaminę (15,84 ml, 114 mmola) i chlorek acetoksyacetylu (11,6 ml, 108 mmola) w celu otrzymania tytułowego związku jako lepkiego oleju. Otrzymany produkt zawierał mieszaninę diastereomerów. 'H-NMR (CDG3): δ 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, łH), 7,5ł (d, J=4, 9Hz, 1H), 7,45 (d, J=4,4Hz, 1H), 7,41 (d, J=3, 1Hz, 1H), 7,37 (d,1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8Hz, 1H), 5,17 (d, J=4, 8Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Przykład XIX. (±)-cis-3-(Acttyloksy)-4-(2-tienylo)azetyddn-2-on(wzór62)
Wodny 70% roztwór kwasu octowego (0,35 ml lodowatego kwasu octowego i 0,15 ml wody) dodano wjednej porcji do mieszanego roztworu związku o wzorze 61 (0,431 g, 1,03 mmola) w dichlorometanie (2,93 ml) w 25°C. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml dichlorometanu a następnie przemyto dwiema 75 ml porcjami nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu a po tymjedną50 ml porcjąnasyconej solanki. Wyciąg organiczny odparowano w próżni do brązowego oleju, rozpuszczono w minimalnej ilości dichlorometanu a następ174 374 nie umieszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym mierzącej 10,08 na 1,26 cm. Eluowanie z zastosowaniem gradientu 10 przez 60% EtOAc w heksanie dało mniej polarne produkty uboczne a następnie tytułowy związek (0,154 g, Y: 75%) jako białe ciało stałe. 1H-NMR (CDC^): δ 7,32 (dd, J=4,7,1, 5Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, J=4, 6,2,7Hz, 1H), 5,27 (d, J=5, 3Hz, 1H), 1,83 (s, 3H); nC-NMR (CDCy: δ 169, 3,165, 5,138,4,127,1,127,07,126,02,78,3, 54,0, 20,0.
Przykład XX. 7-a-Fluoro-10-dezacetyloksytaksol (wzór 1c)
10-Dezacetyloksytkkool o wzorze 21a (140 mg, 0,173 mmola) w suchym dichlorometanie (3,5 ml) zadano w 0°C pirydyną (0,028 ml, 0,346 mmola) i mrówczanem trichloroetylu (0,0724 ml, 0,260 mmola). Po 1 godzinie w tej temperaturze zimną łaźnię usunięto i mieszaninę tę mieszano w rt przez noc. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (który eluowano 30-50% octanem etylu w heksanie), otrzymując 92,3 mg (Y: 46%) związku o wzorze 22a jako pianę. Kontynuowanie eluowania również dało związek o wzorze 23a z 16% wydajnościąjako pianę.
Związek o wzorze 22a (92,3 mg, 0,079 mmola) w suchym dichlorometanie (2 ml) traktowano 1,1.2-trifluoro-2-chlorotrietyloaminą (0,0384 ml, 0,238 mmola). Roztwór ten mieszano przez noc, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 25% octanem etylu w heksanie), otrzymując 42,8 mg (Y: 47%) związku o wzorze 24a jako białego ciała stałego.
Dienon o wzorze 24a (39 mg, 0,034 mmola) rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i kwasie octowym (0,5 ml). Dodano pył cynkowy (66,4 mg, 1,02 mmola) i temperaturę mieszaniny utrzymywano w 40°C przez 1 godzinę. Materię nierozpuszczonąusunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano a chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (który eluowano 60% octanem etylu w heksanie) dała 22 mg (Y: 81,5%) związku o wzorze 25a jako piany.
Dienon o wzorze 25 (22 mg, 0,028 mmola) w octanie etylu (0,7 ml) uwodorniono pod ciśnieniem nieco przekraczającym 98,07 kPa w obecności 10% palladu na węglu (14,7 mg) przez
5,5 godziny w rt. Usunięcie katalizatora przez odsączenie i oczyszczanie produktu przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano octanem etylu w heksanie 1:1), dało 15 mg (Y: 68 %) związku o wzorze 26a jako piany.
- Związek o wzorze 26a (27 mg, 0,034 mmola) w dichlorometanie (1 ml) traktowano chloromrówczanem benzylu (0,0146 ml, 0,102 mmola), a następnie diizopropyloetyloaminą (0,0177 ml, 0,102 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 45 minut w 0°C i 12 godzin w rt. Odparowanie rozpuszczalnika i chromatografia na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie) dała 25,5 mg (Y: 82%) związku o wzorze 27a jako piany.
Związek o wzorze 27a (25,5 mg, 0,028 mmola) w dichlorometanie (0,8 ml) w 0°C traktowano DAST (0,0071 ml, 0,055 mmola). Po 45 minutach w 0°C pozwolono na postęp reakcji przez 5 godzin w rt. Odparowanie rozpuszczalnika i chromatografia dały związek o wzorze 28a jako surowąpianę. Związek ten rozpuszczono w octanie etylu (1 ml) i mieszano pod ciśnieniem wodoru nieco przewyższającym 98,07 kPa w obecności palladu na węglu (10%, 8,9 mg) przez 12 godzin w rt. Katalizator usunięto przez odsączenie a chromatografia produktu na żelu krzemionkowym dała 10 mg (Y: 40% w dwóch etapach) związku 1c jako piany; ]H-NMR (CDCy: δ 8,08 (d, 2h), 7,70 (d, 2H), 7,68-7,28 (m, 11H), 7,04 (d, 1H), 6,04 (bt, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,55 (dd, Jhf=47Hz), 4,30-4,21 (m, 3H), 3,81 (dd, 1H), 3,47 (d, wymienialny, 1H), 3,37 (bd, 1H), 2,48-1,30 (m, 13H, włączone singlety na 2,30,1,72,1,61), 1,07 (s, 3H), 1,02 (s, 3H); HRMS Obliczono dla MH+: 798, 3290, Znaleziono 798, 3264.
Przykład XXI. 7-a-Fluoro-10-dezacetylotaksol (wzór 1d)
Roztwór związku o wzorze 23a (otrzymanego jak opisano wyżej, 120 mg, 0,103 mmola) w dichlorometanie (2 ml) ochłodzono do 0°C i traktowano DAST (0,0266 ml, 0,207 mmola). Roztwór ten mieszano w 0°C przez 3 0 minut i 4 godziny w rt. Reakcję przerwano przez dodanie wody
174 374 (0,05 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 30% octanem etylu w heksanie), otrzymując 81 mg (Y: 68 %) związku o wzorze 30a jako piany. Związek ten (63 mg, 0,054 mmola) rozpuszczono w metanolu (0,5 ml) i kwasie octowym (0,5 ml) i traktowano pyłem cynkowym (104 mg, 1,62 mmola) przez 90 minut w 45°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% heksanem w 60% octanu etylu) pozostałości dała 38 mg (Y: 86 %) związku o wzorze 1djako białego ciała stałego; 'H-NMR (CDO3): δ 8,17 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,66-7,26 (m, 11H), 7,15 (d, 1H), 6,20 (bt, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H),5,22(s, 1H), 5,01 (d, 1H),4,80(m, 1H),4,56(dd, JH.p=47Hz),4,40(m,2H),4,10(dpluswymienialny s, 2H), 3,55 (d wymienialny, 1H), 2,66-1,70(m, 13H, wliczając s na 2,41,1,82,1,76), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H); HRMS Obliczono dla MH+: 814, 3239, Znaleziono 814, 3214.
Przykład XXll. (+)-cis-3-Trietylosililokey-4-(2-furylo)-azjtydyn-2-on (wzór 63)
Acjtokeylaktam o wzorze 60 (3,78 g, 19,4 mmola) w 60 ml metanolu mieszano z K2CO3 (20 mg, 0,14 mmola) przez 90 minut i roztwór zobojętniono Dowexem 50W-X8 i przesączono. Przesącz odparowano a pozostałość rozpuszczono w 80 ml bezwodnego THF i mieszano w 0°C z imidazolem (1,44 g, 21,2 mmola) i TESC1 (3,4 ml, 20,2 mmola) przez 30 minut. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką, osuszono nadMgSO4 i odparowano. Pozostałość chromatzgrafowano na żelu krzemionkowym (eluowanym heksanem/octanem etylu 3:1), otrzymując 4,47 g (Y: 86%) tytułowego związku jako bezbarwnego oleju; lR (film) 3276 (szeroki), 1768,1184,732 cm4; ‘H-NMR (CDCU300 MHz): δ 7,38 (s, 1H),6,39(bs, 1H),6,35 (s,2H), 5,05 (dd, J=4,6, 2,3Hz, 1H), 4,78 (d, J^t^^ 6Hz, 1H), 0,82 (t, J=8, 5Hz, 6H), 0,50 (dq, J=8, 5.1, 8Hz, 9H); 13C-NMR (CDO3, 75, 5Hz) δ 169,6, 150,4, 142,6, 110,5, 109,1, 79,6, 53,2, 6,4,4,4.
Przykład XXΠl.(±)-cis-3-Trijtylosllilzksy-4-(2ffurylo)-NlIIIIZ.-butoksyk.arbonyloazetydyn^-on (wzór 64)
Laktam TES o wzorze 63 (2,05 g, 7,7 mmola) w 30 ml dichlorometanu mieszano w 0°C z diiropropyloammą(1,5 ml, 8,6 mmola) i węglanem di-lllrz.-butylu (2,0 g, 9,2 mmola) w dodatku do katalitycznej ilości dimetyloaminopirydyny (DMAP). Roztwór ten rozcieńczono dichlorometanem i przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowanym heksanem/octanem etylu 8:1), otrzymując 2,0 (Y: 70%) tytułowego związku jako woskowatego ciała stałego.
Przykład XXlV. (±)-cis-3-Triejylociiiiolke-4--2-tiennloC)aarjyydy-22Oz(wzór65)
Roztwór ajjtokeylaktamu o wzorze 66 (2,5 g, 11,8 mmola) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i traktowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml), a otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie octanem etylu (20 ml) i przemyto wodą (15 ml). Frakcję wodną ponownie ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu i połączone frakcje organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując żółte ciało stałe (Y: 1,7 g). Surowy materiał rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) a roztwór ochłodzono do 5°C w łaźni lodowo/wodnej. Następnie dodano imidazol (752 mg, 1,1 równoważnika). Po mieszaniu 5 minut dodano kroplami trietylochlorosilan (1,85 ml, 1,1 równoważnika). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 3 godziny w tej temperaturze; następnie ciała stałe usunięto przez odsączenie. Frakcję organiczną przemyto wodą (2 x 20 ml), następnie osuszono (MgSO4) i odparowano. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (który eluowano heksanami/octanem etylu 7:3), otrzymując pożądany produkt jako bezbarwne ciało stałe (1, 5 g, Y: 45%), t.t. 70-71°C; ‘H-NMR (300 MHz, CDC^): δ 7,32-7,30 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 0,82 (t, 9H, J=8Hz), 0,55-0,46 (m, 6H); nC-NMR (75, 6MHz, CDO3): δ 169,1, 139,7, 126,5, 126,4, 125,8, 79,4, 554, 4,4.
Przykład XXV. (±)-cis-3-Trietylosililoksy-4-(2-tienylo)-N-lnrz.-butoksykarbonyloazetydyn^-on (wzór 62)
174 374
Roztwór sililoazstydsaoau o wzorze 65 (425,7 mg, 1,48 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i ochłodzono do 5°C w łaźni lodowo/wodnej. Mieszaninę reakcyjną traktowano katalityczną ilością DMAP a następnie dnzopropyloetyloammą(0,25 ml, 1,0 równoważnik), po czym węglanem di-lllirz -butylu (388,4 mg, 1,2 równoważnika). Po mieszaniu przez 2 godziny w tej temperaturze reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml) i frakcję organiczną przemyto wodą (5 ml), następnie osuszono (MgSO^, przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym i odparowano, otrzymując wytwarzany produkt jako bezbarwny olej (525,3 mg, Y: 93%); 'H-NMR (300 MHz, CDO3): δ 7,31-7,29 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 7,00-6,58 (m, 1H),5,31 (d, 1H, J=6Hz), 5,03 (d, 1H, J=6Hz), 1,40 (s,9H), 0,83 (t, 9H, J=8Hz), 0,56-0,47 (m, 6H); n C-NMR (75, 6MHz, CDO3): δ 165,5,147,5,136,4,127,6, 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57,9,27,7, 6,2,4,3.
Przykład XXVI. Reprezentatywne przykłady do otrzymywania pochodnych selektywnie w pozycji C-10 10-dezajstylobakaesny 10-Benzoilr-10-dszajetylo-7-erieeylosililobakaesaa (wzór 19a).
W atmosferze argonu rozpuszczono w suchym teerahsdrołuranis (1,0 ml) pochodną bakatyas o wzorze 18a, w którym R3 równa się SiEt3 (43,5 mg, 0,066 mmola). Roztwór ochłodzono do -40°C i powoli dodano n-BuLi (0,050 ml, 0,82 mmola, 1,6 M roztwór). Po 5 minutach mieszania dodano chlorek benzoilu (0,030 ml, 0,26 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny przed dodaniem do niej w celu przerwania reakcji nasyconego roztworu chlorku amonu (2 ml). Wodne środowisko ekstrahowano octanem etylu (2x5 ml), osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując olej. Rzutowa chromatografia na żelu krzemionkowym (który eluowano 50% octanem etylu w heksanach) dała tytułowy związek (30 mg, Y: 60%, związek o wzorze 19, w którym R3 = Si(Et)3, Rm = OCOC6H5) jako pianę; ’H-NMR (CDC3): δ 8,17-8,05 (m, 4H), 7,64-7,42 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30-2,0 (m, 18H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,72-1,62 (bs, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H); HRMS (FAB/NOBA): Obliczono dlaC42H54OnSi(MH+): 762,3435. Znaleziono 762,3427.
Stosując tę metodologię można otrzymać C-10 węglany, sulfoniany, karbaminiany, etery itd. Wydajności są jak stwierdzono, lepsze, jeżeli stosuje się hsksamstylodisllazaa litu.
Dane biologiczne
Dane o cytotoksyczaośjl in vitro
Pochodne 7-fluorotaksolu według wynalazku wykazały in vitro aktywność cseotokssjzną przeciw komórkom ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 i HCT-116/VM46. Komórki HCT-116/VM46 są komórkami, które zostały uprzednio wybrane pod kątem odporności i wyrażająfsnotsp odporności przeciwko wielu lekom, wliczając taksol. Cseotoksyczność oceniano na komórkach ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 przez próbkę XTT (wodorotlenek
2,3-bls(2-mseokss-4-mtao-5-sulfoaslo)-5-[(feayloamino)-2H-eseaazollowy] jak opisano przez
D.A. Scudiero i wsp., ‘^aluation of soluble tstrazolium/formazoa assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines”, Cancer Res. 48:4827-4833, 1988. Komórki umieszczano w liczbie 4000 komórek/wgłębienie w 96 wgłębieniach płytek do mikromiareczkowurna i po 24 godzinach dodawano leki ewentualnie seryjnie rozcieńczane. Komórki inkubowi w 37°C przez 72 godziny i w tym czasie dodawano barwnik tetrazoliowy XX.Y. Enzym dehydrogenazy w żywych komórkach redukuje XTT do postaci, absorbującej światło przy długości 450 nm, które można mierzyć spektrofotomstasczaie. Im wyższa absorbancja, tym wyższa liczba żywych komórek. Wyniki zostały wyrażone jako IC50, co stanowi stężenie leku potrzebne do lahibitowaaia proliferacji komórek (czyli absorbancja przy 450 nm) do 50% tych komórek, które jako kontrolne nie były traktowane. Wartości lC50 dla związków ocenianych w tej próbie podano w tabeli 3.
174 374
Tabela 3
Dane o cytotoksyczności in vitro przeciwko komórkom ludzkiego raka okrężnicy
Związek o wzorze ICso(pM)
HCT-116 HCT-116/VN46
1c 0,301 0,979 (3,3)’
1d 0,053 0,30 (25)
1a 0,011 0,158 (14)
taksol 0,004 0,440(124)
*
Wartość w nawiasie jest wielokrotnością odporności w stosunku do komórek HCT-116
Model myszy M109
W sposób opisany przez Williama Rose w Evaluation ofMadison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, nr 3-4 (1981) hybrydom mysim Balb/c x DBA/2 F1 inplantowano dootrzewnowo 0,5 ml 2% (v/v) M109 raka płuca.
Myszy leczone badanym związkiem otrzymywały dootrzewnowe wlewy różnych dawek albo w 1,5 i 8 dniu po implantowaniu raka albo 5 i 8 dnia po implantowaniu. Myszy przeżywały do około 75 -90 dnia po implantowaniu raka. Jedna grupa w każdym doświadczeniu pozostawała nie leczona i służyła jako grupa kontrolna.
Przeciętne czasy przeżycia traktowanej związkiem myszy (T) porównywano z przeciętnym czasem przeżycia grupy kontrolnej (C). Stosunek tych dwóch wartości dla każdej grupy myszy leczonych był mnożony przez 100 i wyrażany jako procent (czyli % T/C) w tabeli 4 dla reprezentatywnego związku.
Tabela 4 Dane IP M109
Związek % T/C (dawka w mg/kg/porządek injekcji)
1b 147 (40; dni 5 + 8)
Związki o wzorze 1 według wynalazku wykazywały aktywność przeciwrakową u ssaków. Tak więc innym aspektem wynalazku jest sposób inhibitowania nowotworów u ssaków wykazujących wrażliwość na związek o wzorze 1. Wynalazek daje również związki pośrednie użyteczne przy wytwarzaniu pochodnych 7-fluorotaksolu o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą być również używane do wytwarzania proleków rozpuszczalnych w wodzie. Opisano wiele proleków taksolu rozpuszczalnych w wodzie. Patrz na przykład opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5,059,699, 4,942,184, 4,960,790, które winny w całości być traktowane jako odnośniki. Ugrupowania nadające rozpuszczalność w wodzie opisane we wspomnianych opisach patentowych mogą być również przyłączone do grupy 2'- i/lub 10-hydroksylowej związku o wzorze 1, czyniąc go bardziej rozpuszczalnym w wodzie. Tak więc wynalazek dostarcza związków przeciwnowotworowych, które mogą być używane do wytwarzania ich proleków.
Wynalazek dostarcza również kompozycji farmaceutycznych (preparatów) zawierających związek o wzorze 1 w połączeniu zjednym lub kilkoma dopuszczalnymi farmakologicznie, obojętnymi lub czynnymi fizjologicznie nośnikami, wypełniaczami, rozczynnikami lub środkami pomocniczymi. Przykłady preparatów taksolu i pokrewnych mu pochodnych (w tym możliwe dawki) są opisane w literaturze, na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr4,960,790 i 4,814,470, przy czym można postępować według nich w celu otrzymania preparatu związków według wynalazku. Na przykład te nowe związki podaj e się w postaci tabletek, pigułek, mieszanin proszkowych, kapsułek, roztworów do wstrzykiwania, czopków, emulsji, dyspersji, przedmieszek spożywczych i innych stosowanych preparatów. Preparat far174 374 maceutyczny, który zawiera omawiany związek miesza się zwykle z nietoksycznym, organicznym nośnikiem farmaceutycznym lub z nietoksycznym, nieorganicznym nośnikiem farmaceutycznym, zwykle około 0,01 mg aż do 2500 mg, lub wyższe dawki na jednostkę, korzystnie 50-500 mg. Typowymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami sąprzykładowo mannit, mocznik, dekstryny, laktoza, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poliwinylopirolidon, węglan wapniowy, oleinian etylu, mistyrynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan sodu, żelatyna, węglan potasu, kwas krzemowy i inne znane, dopuszczalne nośniki. Preparat farmaceutyczny może również zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, zabezpieczające, zwilżające i podobne, jak na przykład jednolaurynian sorbitolu, oleinian trietanoloaminy, jednostearynian polioksyetylenu, trójpaamitynian gliceryny, sulfobursztynian dioktylowo sodowy i podobne.
Związki według wynalazku mogą być również suszone przez wymrożenie i, w razie potrzeby, łączone z innymi rozczynnikami dopuszczalnymi farmaceutycznie w celu otrzymania preparatów odpowiednich do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie. W celu takiego wstrzykiwania preparat może być rekonstytuowany w wodzie (normalnej, solance) albo mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol propylenowy, etanol i podobne.
Związki według wynalazku mogą być używane pralkycznie w taki sam sposób jak taksol do leczenia nowotworów u ssaków. Tryb, dawkowanie i zasada podawania taksolu pacjentom cierpiącym na nowotwory była przedmiotem szerokich badań. Patrz na przykład Ann. lnt. Med., 111, str. 273-279 (1989). Dla związków według wynalazku podawana dawka, czy to pojedyncza czy wielokrotna, bądź też dawka dzienna będzie oczywiście zmieniać się z konkretnym użytym związkiem, gdyż są różnice w sile działania związku, skuteczności wybranej drogi podawania, ilości rozczynnika i stanu pacjenta. Podawana dawka nie jest ostatecznie wiążąca, ale zwykle będzie ilość skuteczna, albo odpowiednik w stosunku cząsteczkowym aktywnej farmaceutycznie wolnej postaci pochodzącej z dawki po uwolnieniu metabolicznym aktywnego leku w celu osiągnięcia pożądanych skutków farmakologicznych i fizjologicznych. Podawane dawki będą zwykle w zakresie 0,8 do 8 mg/kg wagi ciała lub około 50-275 mg/m2 pacjenta. Doświadczony onkolog będzie w stanie ustalić bez dodatkowych doświadczeń odpowiedni protokoł skutecznego podawania związków według wynalazku, korzystając z wcześniejszych badań taksolu i jego pochodnych.
174 374
174 374
OCOCfHs
Wzór 1
etap (aj
OCOGH.
Wzór 2
Schemat 1 cd
-4174 374 £ 1U OAc° 9 + Ph NH θ cjłj V4H:
- II
OR3
OAc OCOOBs
Wzór 3 usuniecie
R3 9 etap(b) pt<^|H O Chfe
OH
OAcO R
H0 ξ OAc OCOCK
Wzór 5 wzór 5'· Rc=£~fluoro , F^-CHg wzór 6 · Rc > Rd tworzą razem /3-cyk[opra
Schemat 1
174 374
etap (a) wzór 5, Rc= °Wluoro , R^CHg wzór6,Rci tworzą, razem /3-cyklopra
OcOR CH3 v 7/1
R XR1 | OAc OCOCeHs
Wzór 7
Wzór 9 etap (b) wzór 7·. R^ o£-ftuoro >
wzór 8: Rc i R^ tworzą razem >3-cyklopra
Schemat 2 cd
174 374
R1NH o
etap (c) usunięcie R^
OCOCgHg
Wzór 10 wzór 10· Rc-οί-fluoro , Rd=CH3 wzór 11·· Rc=Rd tworzą razem yg-cyklopra
wzór 12 ·· Rc= «^-fluoro / Rd=CH3 wzór 13 : Rcj Rd tworzą razem β-cyklopro
Schemat 2
174 374
R1 O OH etap (a) ochrona 2L0H
OCOCgH.
Wzór 1 4
Rm 0 OH
R1NH o /rTr^3 χ H żkórt ρθ^Ύ^Ο
ÓR3
W H0
ÓC0C6H5 eta p ( b) DAST
Wzór 15
Schemat 3 cd
174 374
Schemat 3 cd , Rm O E
F?NH o CH3 }— r9/yxo.....
OR3
etap (c) usunięcie
Wzór 16
Wzór 17
OCOCgHs
Schemat 3
174 374
OH O Or3
ξ OAc OCOCeH.
Wzór 18
R°RNC(=O)L,
RCKnuRocbOjuRscy.
R(CH2)t0C(=0)L,R-N=(>0) lub RL_ etap (a)
F^,
..,R9 o R1
Wzór 9
OCOC^s
Wzór 19 Λ n
Rm CL. .OR3 etap (b)
RNH o Ob
ÓR3
Wzór 20
HO
Ξ OAc ococy©
Schemat 3a
174 374
ξ OAc OCOC6H5 etap (a)
R1NH n (Η
R5 1'Ό
ÓH
Wzór 21
Wzór 22
0C0CeH5
R1NH o : II
ÓR3
ocoąHs
Wzór 23
Schemat 4 cd
174 374
etap(d)
Schemat 4
174 374
R1NH o
R9^v\)
ÓH
O,, ,OH
etap(e) hM) a OAc ÓCOCeHs
Wzór 26
O OH
R1NH o QH3 or3 ¥ etap (fi
Wzór 27
H?
Ξ OAc ÓCOC6H5
R1NH o CH3 R9/%Ao
ÓR3
O F
Wzór 28
Schemat 5 cd
174 374 etap(g)
Schemat 5cd.
R1NH O CH3 r9^AOi
ÓH
HO
Wzór 29
etap (a)
Wzór 23
R1NH O CK3
II x
R9/Vxo
ÓR3
Wzór 30
etap(b) R1NH O ÓH
ÓAc
OCOCeHs
Wzór 31
Schemat 5
174 374 .,8¾ 0,..0(73 -Η3
HO
1,,,
HO ; H = £ ÓAC OCOCęrf
R9
R1
Wzór 9 etap (a)
Wzór 32
OCOCeHs etap(b)
Wzór 33 wzór 21
Schemat 6
174 374
ZJ co
CO
O <
CO
Zł
CO □_
CL σ
-w (U
CL
LD
CO ΐΌ
N
-4·
CO u_
-O
N
Schemat 7
174 374 ^Η5^ΈΙΗ 0 CHs
C^5OAc Ο
H HO
Wzór 44
COC6H5 tBuO^NH
HO O OH ąH^ YO·/ ' J r
HO s..oO Ac
H.
Wzór 45
R1NH o QH3 ORb
O coąH5 CH3/R®
Wzór 46
174 374
Ο
PhĆ
Wzór 47
O
CI3CCH£)Ć
Wzór 50
R1NH o
OR?
O
PhCHOĆ
Wzór 48 o
tBuOĆ
Wzór 49 o
CljCCHzOĆOWzór 51
HO
OAc
Wzór 52 0000^5
O tBuO^NH O CH3
OSfCHfHib Ξ 0Ac
OCOC^Is
Wzór 53
174 374
174 374 tBuO^NH 0
OAcO
HO OAc ÓCOCeH5
Wzór 56
CH£(O)O Ph .W
O' •'xCH-N=CHPh i
Ph
CH C(O)
O
Wzór 58
Wzór 57
174 374
Wzór 59
Wzór 6 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Fluorotaksole o wzorze 1 w którym R1 oznacza -CORZ, przy czym R2 oznacza RO- lub R gdzie R oznacza C,_6 alkil lub fenyl; Rg oznacza Cj.6 alkil, C2.6 alkenyl, C2.6alkinyl, C3-, cykloalkil lub rodnik o wzorze -W-Rx w którym W oznacza wiązanie lub grupę -(CH2)t, zaś t jest liczbą od 1 do 6, a Rx oznacza furyl, tienyl lub fenyl, a ponadto Rx może być ewentualnie podstawiony jednym do trzema takimi samymi Iub różnymi podstawnikami, grupąC, - alkilową lub Cb6 alkoksylową, chloro wcem lub grupami -CF3, R2 oznacza grupę -OH, atom wodoru, lub grupę -OCOR w której R oznacza C,_6 alkil.
  2. 2. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym R1 oznacza t-butok.sykarbonyl lub C6H5 CO-, R2 oznacza -OCOCH3, atom wodoru lub grupę OH, a Rg oznacza fenyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, którym jest 7-a-fluorotaksol.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, którymjest N-debenzoilo-N-Hlrz.-butoksykarbonylo-7-a-fluorotaksol.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, którym jest 7-a-fluoro-10-dezacetyloksytaksol.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, którym jest 7-a-fluoro-10-dezacetylotaksol.
  7. 7. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym R1 oznacza t-butoksykarbonyl lub C6H5 CO-, R2 oznacza -OCOCH3, atom wodoru lub grupę OH, a Rg oznacza 2-tienyl lub 2-furyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, którym jest 7-a-fluoro-3'-defenylo-3'-(2-furylo)-N-debenzoilo-N-lllrz. -butoksykarbonylotaksol.
PL93299513A 1992-07-01 1993-06-29 Fluorotaksole PL174374B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90726192A 1992-07-01 1992-07-01
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
US99645592A 1992-12-24 1992-12-24
US642393A 1993-01-19 1993-01-19
US08/029,819 US5254580A (en) 1993-01-19 1993-03-11 7,8-cyclopropataxanes
US08/062,687 US5294637A (en) 1992-07-01 1993-05-20 Fluoro taxols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299513A1 PL299513A1 (en) 1994-03-07
PL174374B1 true PL174374B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=27555540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299513A PL174374B1 (pl) 1992-07-01 1993-06-29 Fluorotaksole

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0577083B1 (pl)
JP (1) JP3261550B2 (pl)
CN (1) CN1051309C (pl)
AT (2) ATE256115T1 (pl)
AU (1) AU656475B2 (pl)
CY (1) CY1931A (pl)
DE (2) DE69302137T2 (pl)
DK (1) DK0577082T3 (pl)
ES (2) ES2087616T3 (pl)
FI (1) FI110942B (pl)
GR (1) GR3019635T3 (pl)
HK (1) HK155896A (pl)
HU (1) HU220666B1 (pl)
IL (1) IL106176A (pl)
MX (1) MX9303900A (pl)
NO (1) NO302520B1 (pl)
NZ (1) NZ248017A (pl)
PL (1) PL174374B1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
IL107950A (en) * 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ES2205663T3 (es) * 1993-06-11 2004-05-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
FR2721023B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU4548296A (en) * 1995-02-02 1996-08-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ether derivative
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
FR2732342B1 (fr) * 1995-04-03 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR9608040B1 (pt) * 1995-04-28 2010-02-23 composto taxàide pentacÍclico.
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69230379T2 (de) * 1991-09-23 2000-05-25 Bristol-Myers Squibb Co., New York 10-disacetoxytaxolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE136460T1 (de) 1996-04-15
NO302520B1 (no) 1998-03-16
JP3261550B2 (ja) 2002-03-04
CN1082541A (zh) 1994-02-23
NO932371D0 (no) 1993-06-29
HK155896A (en) 1996-08-23
FI933017A0 (fi) 1993-06-30
EP0577082B1 (en) 1996-04-10
ATE256115T1 (de) 2003-12-15
GR3019635T3 (en) 1996-07-31
DE69333339T2 (de) 2004-09-23
NZ248017A (en) 1994-12-22
HU220666B1 (hu) 2002-04-29
AU4155693A (en) 1994-01-06
FI933017L (fi) 1994-01-02
MX9303900A (es) 1995-01-31
AU656475B2 (en) 1995-02-02
EP0577083A1 (en) 1994-01-05
IL106176A (en) 2001-01-11
EP0577083B1 (en) 2003-12-10
CN1051309C (zh) 2000-04-12
EP0577082A1 (en) 1994-01-05
ES2087616T3 (es) 1996-07-16
NO932371L (no) 1994-01-03
DK0577082T3 (da) 1996-05-06
CY1931A (en) 1997-05-16
HU9301902D0 (en) 1993-09-28
DE69333339D1 (de) 2004-01-22
IL106176A0 (en) 1993-10-20
JPH06179666A (ja) 1994-06-28
FI110942B (fi) 2003-04-30
ES2211861T3 (es) 2004-07-16
DE69302137D1 (de) 1996-05-15
PL299513A1 (en) 1994-03-07
HUT64529A (en) 1994-01-28
DE69302137T2 (de) 1996-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5294637A (en) Fluoro taxols
EP0600517B1 (en) 6,7-Modified paclitaxels
RU2125998C1 (ru) 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения
EP0590267B1 (en) Deoxy taxols
US5254580A (en) 7,8-cyclopropataxanes
EP0671399B1 (en) 6,7-Epoxy paclitaxels
US5478854A (en) Deoxy taxols
PL174374B1 (pl) Fluorotaksole
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
RU2131874C1 (ru) Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔
PL173650B1 (pl) Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050629