PL174416B1

PL174416B1 - Nowe związki, pochodne fenylo-imidazolidynonu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL174416B1
Application number: PL93304676A
Authority: PL
Inventors: Mario Varasi; Franco Heidempergher; Carla Caccia; Claudio Arrigoni
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1992-11-18
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1998-07-31
Also published as: JP3794696B2; FI943376A7; NZ257117A; HUT70395A; DE69324794D1; HU9401948D0; RU94036775A; IL107371A0; TW233297B; DE69324794T2; GB9224144D0; AU666793B2; JPH07503256A; ZA938206B; EP0623114B1; RU2126403C1; AU5336494A; CA2127536C; WO1994011347A1; ES2133415T3

Abstract

kazde R, R 1 i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe cyjano, C1-C6alkilowa, CF3, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, nitro, R3 oznacza grupe imidazolilowa a) o wzorze 5 lub b) o wzorze 6, w których R8 oznacza wodór, 1 R 10 oznacza wodór lub C1-C6alkil, R9 oznacza wodór, C1-C6 alkil lub grupe ochronna azotu, taka jak grupa tnfenylometylowa oraz ich farmaceutycz- nie dopuszczalne sole. 4 Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym n jest równe 1 , kazde R, R 1 i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe cyjano, C1-C 6 jalkilowa, CF3, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, nitro, R3 oznacza grupe imidazolilowa a) o wzorze 5 lub b) o wzorze 6, w których R 8 oznacza wodór, i R 10 oznacza wodór lub C1-C6alkil, R9 oznacza wodór, C1-C6alkil lub grupe ochronna azotu, taka jak grupa tnfenylometylowa lub jego soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, w których R, R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n ma wyzej poddane znaczenie, Y oznacza grupe opuszczajaca a w podstawniku R3, który ma wyzej podane znaczenie, R9 oznacza C1-C6 alkil lub grupe trifenylometylowa, a nastepnie z otrzymanego zwiazku o wzorze 1 , w którym R9 oznacza trifenylometylowa grupe ochronna azotu ewentualnie usuwa sie grupe ochronna, po czym ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól l/lub ewentualnie przeksztalca sie sól w wolny zwiazek i/lub ewentualnie rozdziela sie mieszanine zwiazków o wzorze 1 na pojedyncze izomery. Wzór 1 W zór 5 Wzór 6 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne l-imidazolilo-alkilo-3-fenyloimidazohdyn-2-onów i sposób ich wytwarzania.

Wynalazek obejmuje nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym: n jest równe 1, każde R, R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, grupę cyjano, C1-C6alkilową, CF3, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, nitro,

174 416

R-3 oznacza grupę imidazolilową a) o wzorze 5 lub b) o wzorze 6, w których Re oznacza wodór, R10 oznacza wodór Iub C1-C6alkfl, R9 oznacza wodór, Ct-C6alkil Iub grupę ochronną azotu, taką jak grupa trifenylometylowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedstawiony powyżej wzór związków według wynalazku obejmuje wszystkie możliwe izomery jak również ich mieszaniny.

W zakresie wynalazku wchodzą metabolity i metabolityczne prekursory Iub bioprekursory (inaczej znane jako pro-leki) związków o wzorze 1. Mianowicie wynalazek obejmuje związki, które mają wzór różny od powyższego wzoru 1, ale które po podaniu człowiekowi przekształcają się bezpośrednio Iub pośrednio in vivo w związek o wzorze 1. Atomem chlorowca może być atom fluoru, chloru, bromu Iub jodu, korzystnie chloru Iub bromu.

Grupa alkilowa, alkoksylową Iub alkilotio może być grupą o łańcuchu prostym Iub rozgałęzionym.

Grupa C1-C6alkilowa korzystnie oznacza grupę C1-C4alkilową, np. metylową, etylową, propylową, isopropylową, butylową sec-butylową Iub tert-butylową, a zwłaszcza metylową Iub etylową.

Grupa CrChałkoksykowa korzystnie oznacza grupę C1-C4alkoksylową, np. metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową i butoksylową, korzystnie metoksylową i etoksylową.

Grupa C1-C6alkilotio korzystnie oznacza grupę C1-C4alkilotio np. metylotio, etylotio, propylotio i butylotio, zwłaszcza metylotio.

Grupą ochronną azotu może być, któraś z grup zazwyczaj stosowanych w chemii peptydów, korzystnie grupa trifenylometylowa. Przykładami innych grup mogą być następujące: grupa t-butyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, acetylowa, formylowa, di(p-metoksyfenylo)metylowa i (p-metoksyfenylo)-difenylometylowa.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, np. azotowym, chlorowodorem, bromowodorem, siarkowym, nadchlorowym i kwasami fosforowymi Iub z kwasami organicznymi np. octowym, propionowym, glikolowym, mlekowym, szczawiowym, malonowym, fumarowym, jabłkowym, maleinowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamonowym, migdałowym i kwasami salicylowymi.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym każde R, R1 i R2, które mogą być takie same Iub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, grupę cyjano, C1-C4alkilową, CF3, C1-C4alkilotio, C1-C4alkoksylową.

n jest równe 1,

R3 ma znaczenie podane powyżej;

Rs oznacza wodór, R9 i Rio niezależnie oznaczają C1-C4alkil; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przykładowymi korzystnymi związkami według wynalazku są następujące:

'1-(5-metylo-1H-imidaz(ol-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenyko)imidazoilidyn-2-on;

1-(5-metyio-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-iło)metylo-3-(3-bromofenylo)imidazolidyn-2-on;

l-(5-metylo-'1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-cyjanofenylo)imidaz,olidyn-2-on;

1-(5-metyko-'1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metylotk)fenyko)imidazolidyn-2-oon;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metylofenyko)imidazo)lidyn-2-on;

1-(5-metyio-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3,5-dimetylofenylo)imidazolidyn-2-on;

'1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3,5-dichlorofenylo)imidazolidyn-2-on;

l-(lHiimidazol-4iioo)metyoo-3-fenyooimidazoiidyn-2-on;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza chlorowodorek.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, i ich soli polega na tym, że związek o wzorze 2 lub jego sól, w którym R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym n ma wyżej

174 416 podane znaczenie, Y oznacza grupę opuszczającą a w podstawniku R3, który ma znaczenie podane powyżej, R9 oznacza C1-C6alkii, Iub grupę ochronną azotu, taką jak grupa trifenyłometylowa, a następnie z otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R9 oznacza grupę ochronną, ewentualnie usuwa się grupę ochronną, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1 i/lub ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub ewentualnie przekształca się sól w wolny związek i/lub ewentualnie rozdziela się mieszaninę związków o wzorze 1 na pojedyncze izomery.

Solami związku o wzorze 1 mogą być na przykład sole z metalami alkalicznymi, korzystnie sól sodowa lub potasowa.

Przeprowadzenia związku o wzorze 2 w sól dokonuje się znanymi sposobami, np. przez traktowanie wodorkiem alkalicznym, korzystnie wodorkiem sodu lub diizopropyloamidem litu Iub alkoholanem alkalicznym, korzystnie tert-butanolanem potasu.

W związku o wzorze 3, grupa opuszczająca Y może na przykład oznaczać atom chlorowca, zwykle chloru, jodu lub bromu, zwłaszcza chloru; Iub pozostałość reaktywnego estru, zwykle pozostałość reaktywnego estru z alkoholem, zwłaszcza pochodną sulfonyloksylową np. mezyloksylową lub tozyloksylową, korzystniej grupę mezyloksylową.

Reakcję związku o wzorze 2 Iub jego soli, ze związkiem o wzorze 3 można prowadzić na przykład w bezwodnym nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym np. dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie lub w innych rozpuszczalnikach organicznych np. toluenie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, w zakresie temperatur od -10°C do temperatury wrzenia, w obecności środka zasadowego np. NaOH Iub tert-butanolanu potasu.

Usuwanie grup ochronnych można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami takimi jak hydroliza, przykładowo hydroliza kwasowa, na przykład przez stosowanie wodnego roztworu kwasów chłorowcowodorowych, zwykle HCl, Iub HBr, Iub rozcieńczonego kwasu siarkowego Iub wodnego kwasu octowego, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.

Alternatywnie usuwanie grup ochronnych można prowadzić przez traktowanie kwasem trifluorooctowym w nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym np. w chlorku metylenu, chloroformie Iub czterochlorku węgla, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.

Związek o wzorze 1 można przekształcić, ewentualnie w inny związek o wzorze 1 zgodnie ze znanymi sposobami. Tak więc, na przykład związek o wzorze 1, w którym R9 oznacza wodór można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R9 oznacza C1-C6alkil znanymi sposobami, na przykład jak opisano powyżej w odniesieniu do reakcji związku o wzorze 2 ze środkiem alkilującym o wzorze 3.

Ewentualne przekształcenie związku o wzorze 1 w sól jak również konwersja soli do związku wolnego i rozdzielenie mieszaniny izomerów na pojedyncze izomery mogą być prowadzone sposobami tradycyjnymi.

Gdy w związkach opisanych powyżej obecne są grupy, które wymagają ochrony w trakcie reakcji opisanych powyżej, grupy takie można ochraniać sposobami tradycyjnymi przed przeprowadzeniem reakcji a następnie usunąć grupy ochronne. Przykładowymi grupami ochronnymi są grupy zwykle stosowane w chemii peptydów.

Związki o wzorze 2 są albo znane albo mogą być otrzymane znanymi sposobami, np. tak jak opisano w J.Med. Chem., 9,852 (1966).

Związki o wzorze 3 są znane i mogą być otrzymane znanymi sposobami.

Związki według wynalazku wywierają działanie na układ serotoninergiczny, zwłaszcza działają jako receptory antagonistów 5HT3, co potwierdza na przykład fakt, że stwierdzono ich działanie w antagonizowaniu von Bezolda - Jarischa wywołanego bodźcem chemicznym przez 5-HT u znieczulonych szczurów sposobem opisanym przez

J.R. Fozarda, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984).

Następująca tabela 1 podaje dane o aktywności antagonistycznej 5HT3 in vivo, otrzymane w tym teście dla reprezentatywnej grupy związków wynalazku.

174 416

Tabela 1

Inhibicja odruchu Bezolda-Jarischa wywołanego przez 5-HT (20 wg/kg i.v.) podanego i.v. znieczulonym szczurom związków FCE.

Wartości są średnimi ± S.E.M. z 6 zwierząt

Związek	Dawka (wg/kg i.v.)	% inhibicji	ED50 W g/kg) (granice)
FCE 27733	1	7,0 ±6,0	5,26
3	37,8±5,8*	(4,51-6,06)
10	89,7±1,8
FCE 28277	1	14,7±3,8*	3,9
3	37,4±6,5*	(3,1-4,9)
10	79,4 ±4,1
FCE 28159	3	30,0±5,9*	6,5
10	64,2±5,0*	(4,6-8,4)
30	84,4 ±4,2*
FCE 28276	10	14,3±9,3*	32,2
30	44,5 ±7,3*	(23,7-44,2)
100	87,7±7,0*
FCE 28278	10	16,8±8,1*	28,6
30	54,7±2,3*	(23,2-35,0)
100	85,8 ±1,2*
FCE 28232	0,5	1,5±4,8	2,2
1	18,2±2,4*	(1,9-2,6)
2	55,5 ±7^,1*
8	88,7±1,8*
FCE 28355	1	14,6±7,3*	3,1
3	51,1 ±4,3*	(2,5-3,9)
10	83,3±3,5*
FCE 28356	100	88,6±2,4*	n.c.
FCE 28307	100	56,1 ±10,3*	n.c.
nośnik	-	-1,8±2,2	-

* p< 0,01 w stosunku do próby kontrolnej (Test unnetta).

Powinowactwo do serotoninowych receptorów 5 -HT3 oceniano na przykład w rdzeniu leżącym w obrębie węchomózgowia szczurów przy użyciu selektywnego radioligandu 3H-BRL 43694 jak opisali Nelson i Thomas (1989). [D. R. Nelson and D. R. Thomas, [3H]-BRJ 43694 Granisetron, a specific ligand for 5-HT3 binding ligandsites in rat brain cortical membranes, Biochem. Pharmac., 38, 1693-1695, 1989].

Dane o powinowactwie reprezentatywnej grupy związków według wynalazku podano w następującej tabeli 2.

174 416

Tabela 2

Test wiązania receptora 5-HT3

Związek	3H-BRL 43694 IC50, nmole
FCE 27733	2,1
FCE 28277	14
FCE 28159	2,7
FCE 28276	11
FCE 28278	6,7
FCE 28232	0,42
FCE 28355	4
FCE 28356	1,8
FCE 28307	44

W tabelach

FCE 27733 oznacza:

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-on;

FCE 28277 oznacza:

l-(5-metylo-lH-imidazol-4-ilo)metylo-3-f'enylo-imidazoiidyn-2-on;

FCE 28159 oznacza:

1.-(5lmetylo-1.H-imidazol-4-ilo)metyk)-3-(3-bromofenylo)-imidazolidyn-2-on;

FCE 28276 oznacza:

1-(5lmetylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-cyjanofenylo)-imidazolidyn-2-on;

FCE 28278 oznacza:

1-(5-metylo-1H-imidazol·4-ilo)metylo-3-(3-metylotiofenylo)-imidazolidyn-2-on;

FCE 28232 oznacza:

1l(5-metylOl1H-imidazol-4-ilo)metyk.)-3-(3,5-dichlorofenylo)-imidazo]-dyn-2-on; FCE 28355 oznacza:

1-(5lmetyl0-1H-imidazol-4-ilo)metyk)-3l(3lmetylofenylo)-imidazołidyn-2-Cln;

FCE 28356 oznacza:

1-(5-metyΊOl1H-imidazol-4-ilo)metykll3-(3,5-dimetylofenylo)-imidazolidyn-2-on; FCE 28307 oznacza:

1l(1.H-imidazol-4lilo)n'letylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-on;

W świetle wymienionego działania, związki według wynalazku mogą być przydatne, na przykład, do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak np. niepokój, psychoza i/lub w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelit i/łub wymiotów.

W świetle powyższej aktywności związki według wynalazku mogą również być stosowane, na przykład, jako środki przeciw migrenowe, środki przeciw uzależnieniu lekowemu lub jako aktywatory pojmowania.

Dawkowanie związków według wynalazku odpowiednie przy podawaniu dorosłym ludziom bądź profilaktycznie, bądź terapeutycznie, może być w zakresie od około O,0lO do około 2θ mg/kg wagi ciała, w zależności od wybranej drogi podawania, od danego wybranego związku, od danego leczonego pacjenta a także od charakteru i ostrości zaburzenia. Na przykład, związek według wynalazku, ll(5lmetylo-lH-imidazol-4-ilo)metylol3l(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2lon, jest odpowiedni do podawania doustnego w dawkach o podanym zakresie.

174 416

Korzystnie związki według wynalazku mogą być np. podawane jako pojedyncza lub jako podzielona dawka tak, żeby całkowite dawkowanie dzienne było w zakresie około 0,020 do około 10 mg/kg na dzień.

Oczywiście ten tryb podawania może być dostosowany do uzyskania optymalnych reakcji terapeutycznych.

Związki według wynalazku mogą być podawane w różnych postaciach dawkowania np. doustnie w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem Iub błoną, roztworów Iub zawiesin ciekłych.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką (którą może być nośnik Iub rozcieńczalnik).

Charakter kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami Iub rozcieńczalnikami będzie, oczywiście, zależał od pożądanej drogi podawania. Kompozycje mogą mieć postać preparatów sporządzonych tradycyjnie ze zwykle stosowanymi składnikami. Na przykład, związki według wynalazku można podawać w postaci wodnych Iub olejowych roztworów Iub zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek żelatynowych, syropów, kropli Iub czopków.

Tak więc, do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mają postać tabletek, pigułek Iub kapsułek żelatynowych, które zawierają substancję aktywną wraz z rozcieńczalnikami takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, mannit, sorbit, celuloza; środki smarujące, na przykład krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu Iub wapnia i/lub glikole polietylenowe; Iub mogą one zawierać również spoiwa takie jak skrobie, żelatyna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, guma arabska, żywica tragakantowa, poliwinylopirolidon; środki dezintegrujące takie jak skrobie, kwas alginowy, alginiany, glikolan skrobiowo sodowy; mieszanki musujące, barwniki, środki słodzące; środki zwilżające takie jak lecytyna, polisorbaty, siarczany laurylu i w ogólności nietoksyczne i farmakologicznie nieaktywne substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych. Wymienione preparaty farmaceutyczne mogą być wytwarzane znanym sposobem, na przykład przez mieszanie, granulowanie, tabletkowanie, powlekanie cukrem Iub powlekanie błoną. Dyspersje ciekłe do podawania doustnego mogą być, np. w postaci syropów, emulsji i zawiesin.

Syropy mogą zawierać jako nośnik, na przykład sacharozę Iub sacharozę z gliceryną i/lub mannit i/lub sorbit.

Zawiesiny i emulsje mogą zawierać jako nośnik, na przykład, żywicę naturalną, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karbt^oks^i^i^^^^łlo^ieluliozę Iub alkohol poliwinylowy.

Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowych mogą zawierać wraz ze związkiem aktywnym, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik np. wodę sterylną, olej oliwkowy, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy i ewentualnie odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. Roztwory do iniekcji dożylnych lub infuzji mogą zawierać jako nośnik, na przykład, wodę sterylną lub korzystnie mogą być w postaci sterylnych wodnych izotonicznych roztworów solankowych.

Czopki mogą zawierać wraz ze związkiem aktywnym farmaceutycznie dopuszczalny nośnik np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, powierzchniowo czynny polioksyetylenowy ester sorbitowy kwasu tłuszczowego lub lecytynę.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład l.

1-(5-metylo-1-trrfenylom.etylo-1H-imidazoUl-4-ilo)metylo-3- (3-chlorofenylo) -imidazoli dyn-2-on

Do mieszanego roztworu 1-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-onu (1,2 g; 0,0061 moli) w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu trzymanego w atmosferze azotu dodano 50% NaH (0,3 g; 0,0062 moli).

Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C; po czym w temperaturze pokojowej dodano 4-chlorometyk>5-metylo-1-trifenylometylo-1H-imidazol (2,3 g; 0,0061 moli).

174 416

Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze 90°C, następnie ochłodzono, przelano do wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i, po przesączeniu, odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na krzemionce za pomocą chromatografii rzutowej (jako eluent stosowano octan etylu) i otrzymano 2,1 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (t.t. 189-191°C;

C33H29CIN4O obliczono: C 74,35; H 5,44; N 10,51; Cl 6,6.5 oznaczono: C 74,60; H 5,55; N 10,23; Cl 6,43).

Postępując analogicznie można otrzymać następujące zwiąąkii

1-(5-metylo-1-trifenylometylo-1H-imidazoiil-3-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-on, t.t. 196-198°C:

1-(5-metylo-1-trifenylometylo-1H-imidazoiil-3-iio)metylo-3-(3-bromofenylo)-imidazolidyn-2-on, t.t. 215-217°C:

1-(5-metylo-1-tπfenylometylo-'1H-imidazoiil-4-iio)me'tylo-3-(3-metylotiofenylo)-imidazolidyn-2-on,

t.t. 206°C (rozkł.);

1-(5-meęylo-1-trifeaylometylo-1H-imidazolil-3-ilo)metylo-3-(3,5-dichlorofenylo)-imidszolidyn-2-on, t.t. 199-202°C;

1-(l-trifenyiometylo-1H-imidazolii-3-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolldyn-2-on, t.t. 162-166°C;

Przykład II.

-(5-metylo-1H-imdazoiil-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo )-imidazolidyn-2-on

Roztwór 1-(5-metylo-1-trifenylometylo-lH-imidazolil-3-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo^imidazohdyn^-onu (2 g; 0,0038 moli) w kwasie octowym (30 ml), wodzie (30 ml) i tetrahydrofuranie (30 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono i przelano do 1n kwasu solnego (100 ml) i przemyto octanem etylu.

Warstwę wodną zalkalizowano węglanem potasu (do pH 9) i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i, po przesączeniu, odparowano do sucha. Pozostałość roztarto z suchym eterem etylowym otrzymując 0,8 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (t.t. 229,5-232,5°C rozkł.;

C14H15CIN4O, obliczono: C 57,753; H 5,20; N 19,22; Cl 12,2>O oznaczono: C 57,65; H 5,32; N 19,04; Cl 12,533

Postępując w sposób analogiczny można otrzymać następujące związki:

1-(5-metylo-1H-imidazoi-4-iio)metylo-3-feayio-imidszolidya-2-on, t.t. 207-21000,

1-(5-metylo-lH-imidazol-3-ilo)metylo-3-(3-bromofeayio)-imidazolidyn-0-on,

t.t. 033-238OC;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-eyjanofenylo)-imidazolidya-0-on,

t.t. 001-226OC;

1-(5-metylo-lH-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metylotiofenylo)-imidazolidyn-0-on, t.t. 185-190°C;

1-(5-metylo-1H-imidazoiii-4-ilo)metylo-3-(3-ehlorofenyio)-imidazolidyn-2-on, t.t. 230-234°C;

1-(5-metylo-lH-imidazoiil-3-ilo)metylo-3-(2-ehlorofenylo)-imidazolidyn-2-on, t.t. 159,5-167,7OC;

1-(5-metylo-lH-imidazoi-4-ilo)metylo-3-(3-metylofeaylo)-imidazolidyn-2-on,

t.t. 216-221°C^;

1-(5-metylo-1H-imidazol-3-ilo)metylo-3-(3,5-metyiofeaylo)-imidazolidya-0-on, t.t. 036-249OC;

174 416

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3,5-dichlorofenylo)-imidazolidyn-2-on, t.t. 242-249°C;

1-(1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-fenyloimidazolidyn-2-on,

t.t. 201-203°C;

1-(5-metyko-'1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-trifluorometylofenylo)-imidazolidyn-2-on, t.t. 205-209°C;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-nitrofenylo)-imidazolidyn-2-on,

t.t. 227-231°C;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-fluorofenylo)-imidazolidyn-2-on,

t.t. 220,5-223,5°C;

1- (5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metoksyfenylo)-imidazolidyn-2-on, t.t. 183-187°C;

Przykład III.

Chlorowodorek 1 - (5-metylo-1H-imidazol-4-ilo )metylo-3- (3-chlorofenylo) -imidazolidyn-2-onu

Do roztworu 1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilO)metylo-3-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-onu (0,6 g; 0,00206 moli) w absolutnym etanolu (10 ml) dodano nadmiar kwasu chlorowodorowego w roztworze w etanolu. Dodano eter dietylowy. Wytrącony osad odsączono otrzymując 0,65 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego, t.t. 245°C rozkł.

Przykład IV.

Chlorowodorek 1-(1 -etylo-4-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo-3-fenylo-im.idazolidyn2- onu

Do roztworu 1-(1-etylo-4-metylo-1.H-im.idazol-5-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn2-onu (lg; 0,0039 moli) w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu utrzymywanego w atmosferze azotu, dodano 50% NaH (0,198 g; 0,0041 moli) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach dodano jodek etylu (0,33 ml; 0,0041 moli) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, przelano do wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu.

Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i, po przesączeniu, odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym za pomocą chromatografii rzutowej (eluent: octan etylu - metanol - 30% wodorotlenek amonu, 190:10:3) i zadano nadmiarem kwasu chlorowodorowego w roztworze w etanolu. Surową sól odebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z absolutnego etanolu otrzymując 0,21g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego; t.t. 227-230°C

Postępując analogicznie można otrzymać: chlorowodorek 1-(1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-onu, t.t. chemihydratu 219-223°C.

Przykład V.

Chlorowodorek 1-(1 -etylo-5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn2-onu

Chromatografia rzutowa z przykładu IV dała drugi eluat, który zadano nadmiarem roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu. Surową sól odebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z absolutnego etanolu otrzymując 0,4 g tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego; t.t. 225-230°C.

Postępując analogicznie otrzymano:

chlorowodorek 1-(1,5-dimetylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-onu, t.t. 250-270°C (rozkł.)

Przykład VI.

Sporządzono tabletki o wadze po 150 mg i zawierające 60 mg substancji aktywnej przez zmieszanie i sprasowanie następujących składników:

174 416

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-on 60 mg skrobia 50 mg mikrokrystaliczna celuloza 3(0 mg poliwinylopirolidon 5 mg skrobia karboksymetylo sodowa 4,5 mg stearynian magnezu 0,5 mg

Przykład Vll.

Sporządzono kapsułki zawierające dawkę 80 mg substancji aktywnej z kompozycji o składzie:

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-on 80 mg skrobia kukurydziana 60 mg mikrokrystaliczna celuloza 59 mg stearynian magnezu 1 mg

Kompozycję tę kapsułkowano do dwu-częściowych twardych kapsułek żelatynowych w ilości 2,0 mg na każdą kapsułkę.

174 416

R1

r₂

Ν_γΝ—(CH₂)_n-R₃O

Wzór 1

R₃-(CH₂)_n-Y

Wzór 3

174 416

^Nr^N> R8	W¹⁰ r/^NT^N *8
Wzór 5	Wzór 6

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1-(1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-ł'enyloimidazolidyn-2-on;

lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3,5-dichlorofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3,5-dimetylofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metyio-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metylofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-metylotiofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-cyjanofenylo)-im.idazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-bromofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-fenylo-imidazolidyn-2-on;

1-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)metylo-3-(3-chlorofenylo)-imidazolidyn-2-on;

1. Nowe związki, pochodne fenylo-imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 1, każde R, R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, grupę cyjano, C1-C6alkilową, CF3, C1-C6alkoksy, CrCóalkilotio, nitro,

R3 oznacza grupę imidazolilową a) o wzorze 5 lub b) o wzorze 6, w których Rg oznacza wodór, i R10 oznacza wodór lub C1-C6alkil, R9 oznacza wodór, C1-C6alkil lub grupę ochronną azotu, taką jak grupa trifenylometylowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:

3. Związek według zastrz. 1 albo 2 w postaci chlorowodorku.

4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym n jest równe 1, każde R, R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, chlorowiec, grupę cyjano, Q-C6alkilową, CF3, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, nitro,

R3 oznacza grupę imidazolilową a) o wzorze 5 lub b) o wzorze 6, w których Rs oznacza wodór, i R10 oznacza wodór lub C1-C6alkil, R9 oznacza wodór, C1-C6alkil lub grupę ochronną azotu, taką jak grupa trifenylometylowa lub jego soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub jego sól, w których R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym n ma wyżej poddane znaczenie, Y oznacza grupę opuszczającą a w podstawniku R3, który ma wyżej podane znaczenie, R9 oznacza C1-C6alkil lub grupę trifenylometylową, a następnie z otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R9 oznacza trifenylometylową grupę ochronną azotu ewentualnie usuwa się grupę ochronną, po czym ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1 i,/lub ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub ewentualnie przekształca się sól w wolny związek i/lub ewentualnie rozdziela się mieszaninę związków o wzorze 1 na pojedyncze izomery.