PL174489B1 - Siarczan N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy, zawierający go preparat farmaceutyczny oraz sposób wytwarzania korzystnej farmaceutycznie soli N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy - Google Patents

Abstract

1. Siarczan N ,N -dim etylo-2-[5-(1,2,4- triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3- ilo]etyloaminy (2:1) o wzorze struktural- nym 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, korzystnie hydraty. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest specyficzna sól, siarczan N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy, zawierający go preparat farmaceutyczny oraz sposób wytwarzania korzystnej farmaceutycznie soli N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1ilometylo)-1 H-indol-3-ilo]etyloarniny.

N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina, wykazuje aktywność w stosunku do receptorów 5-hydroksytryptaminowych (5-HT), będąc wybiórczym agonistą tak zwanych receptorów typu „5-HTt”. Dlatego też związek ten jest użyteczny w leczeniu stanów klinicznych, w przypadku których wskazana jest interwencja wybiórczo działającego agonisty tych receptorów.

Ostatnio opisano agonistów receptora typu „5-HTf’, przejawiających w sposób wybiórczy aktywność polegającą na zwężaniu naczyń, jako czynniki użyteczne w leczeniu migreny

174 489 [patrz na przykład: A. Doenicke i in., The Lancet, tom 1, 1309-1311 (1988)]. Sól według wynalazku, wykazująca w sposób wybiórczy aktywność agonisty receptora typu 5-HT1, jest zgodnie z tym szczególnie użyteczna w leczeniu migreny i stanów towarzyszących, na przykład klasterowych napadów bólu głowy, chronicznej migreny napadowej, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu głowy napięciowego oraz migreny dziecięcej.

W EP-A-0497512, opublikowanym 5 sierpnia 1992, opisano grupę pochodnych podstawionego imidazolu, triazolu i tetrazolu, co do których stwierdzono, że są wybiórczymi agonistami receptorów 5-HT-podobnych, dzięki czemu są szczególnie użyteczne w leczeniu migreny i związanych z nią stanów chorobowych.

Wynalazek dotyczy siarczanu N,N-dimetylo-2-[5-(1.2,4-triaz.ol-1-ilometylo)-1! 1-i.ndol3-ilo]etyloaminy. W szczególności, wynalazek dotyczy siarczanu N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy (2:1), o wzorze strukturalnym 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów, w tym hydratów, a zwłaszcza hydratu 0,7wodnego.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole N,N-dimetylo-2-[5-(1,2.4-triazol-1-ilometylo)-1Hindol-3-ilo]etyloaminy są, ogólnie, objęte zakresem EP-A-0497512. I rzeczywiście, jej hemihydrat szczawianu, bursztynian i benzoesan są konkretnie ujawnione w EP-A-0497512. Jednakże, w EP-A-0497512, w żadnym miejscu, nie ujawniono w sposób konkretny tej specyficznej soli o wspomnianym powyżej wzorze strukturalnym 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów.

Stwierdzono, że sól o wzorze strukturalnym 1odznacza się, pod wieloma względami, korzystnymi właściwościami i dzięki temu nadaje się ona w sposób szczególny do stosowania jako środek farmaceutyczny. I tak, na przykład, inaczej niż ma to miejsce w przypadku wielu leków znanych z tego, że mają nieprzyjemny smak, sól o wzorze 1, jak stwierdzono, jest w zasadzie pozbawiona smaku.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający jako sól N,Ndimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy siarczan (2:1) o wzorze strukturalnym 1 lub jego dopuszczalny farmaceutycznie solwat, w połączeniu z co najmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.

Preparaty według wynalazku stosownie mają postać dawek jednostkowych, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, jałowe roztwory lub zawiesiny, dozowane aerozole lub płynne spray’e, krople, ampułki, przyrządy do autoiniekcji lub czopki. Nadają się one do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, podjęzykowego lub doodbytniczego albo do podawania za pomocą wziewania lub wdmuchiwania. Formułowanie preparatów dogodnie przeprowadzić można z wykorzystaniem sposobów znanych w tej dziedzinie techniki, na przykład takich jak sposoby postępowania opisane w Remington’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, 1985.

I tak na przykład w celu wytworzenia preparatów w postaci stałej, takiej jak na przykład tabletki, składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, na przykład należącym do grupy typowych substancji stosowanych przy tabletkowaniu, takim jak celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezowy, fosforan diwapniowy lub gumy oraz z innymi rozcieńczalnikami stosowanymi w farmacji, takimi jak na przykład woda z utworzeniem wstępnie sformułowanego preparatu w postaci stałej, zawierającego jednorodną mieszaninę z solą o wzorze 1. W przypadku określenia tego rodzaju wstępnie sformułowanych preparatów jako „jednorodnych” ma się na myśli fakt, że składnik czynny rozproszony jest równomiernie w całej masie preparatu tak, że preparat ten można łatwo podzielić na jednakowo skuteczne dawki jednostkowe, takie jak, na przykład, tabletki, pigułki i kapsułki. Tak więc, otrzymany wstępnie sformułowany preparat w postaci stałej, dzieli się następnie na dawki jednostkowe we wspomnianej powyżej postaci, , zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika czynnego według wynalazku.

Do postaci płynnych, do których można włączyć sól według wynalazku w celu podawania drogą doustną, donosową lub przez wstrzyknięcie, należą roztwory wodne, stosownie aromatyzowane syropy, wodne lub olejowe zawiesiny i aromatyzowane emulsje z udziałem olejów jadalnych, takich jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachi4

174 489 dowy, jak również eliksiry i podobne farmaceutyczne vehicula. Do stosowanych środków dyspergujących lub zawieszających należą, w przypadku zawiesin wodnych, gumy syntetyczne lub naturalne, takie jak guma tragakantowa, guma akacjowa, a także alginian, dekstran, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.

Jeśli chodzi o leczenie migreny, stosowany poziom dawkowania wynosi około 0,01 do 250 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,05 do 100 mg/kg/dzień, a zwłaszcza około 0,05 do 5 mg/kg/dzień. Preparaty można stosować z zachowaniem reżimu dawkowania przewidującego podawanie leku 1 do 4 razy dziennie.

Zgodnie z jednym z wariantów wykonania preparatu według wynalazku, preparat farmaceutyczny w postaci stałej przystosowany jest do podawania podjęzykowego. Zawiera on sól o wzorze 1, jak powyżej zdefiniowano lub jej farmaceutycznie dopuszczalny solwat, jeden lub więcej niż jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek buforujący, zdolny do wytworzenia w przedsionku jamy ustnej, po podaniu, pH co najmniej 7,5 oraz jeden lub większą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.

Aczkolwiek rejon podjęzykowy jamy ustnej ma niewielką powierzchnię, to jednak jest on bogato unaczyniony, jeśli chodzi o naczynia krwionośne i chłonne. Dzięki temu, wchłanianie pewnych cząsteczek zachodzi szybko i można bardzo prędko uzyskać ogólnoustrojowy efekt terapeutyczny. Dodatkowa korzyść odnoszona ze stosowania podjęzykowej drogi podawania polega na tym, że leki przyjmowane podjęzykowo mogą włączać się do krążenia dużego bezpośrednio z pominięciem przechodzenia przez wątrobę, gdzie, skądinąd, mogłyby zostać zmetabolizowane. Jednakże, olbrzymią większość dostępnych w handlu leków stanowią aminy i w konsekwencji tego leki te są zasadowe. W fizjologicznym środowisku jamy ustnej, gdzie wartość natywnego pH mieści się w zakresie od 6,2 do 7,4, stan zjonizo wania takich leków zasadowych jest szkodliwy z punktu widzenia możliwej do przyjęcia szybkości ich wchłaniania z przedsionka jamy ustnej.

Z danych zamieszczonych w piśmiennictwie [patrz, na przykład: Rathbone i Hadgraft, Int. J. Pharmaceutics, 74, 9-24 (1991)] wiadomo, że podwyższenie wartości pH w przypadku preparatów przeznaczonych do podawania podjęzykowego może spowodować zwiększenie wchłaniania z przedsionka jamy ustnej zasadowych leków zawartych w tych preparatach. Z tego powodu, w skład preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego wchodzi bufor zdolny do wytworzenia w przedsionku jamy ustnej, po podaniu, pH wynoszącego co najmniej 7,5.

Do przykładowych typowych preparatów w postaci stałej, które można przystosować do podawania podjęzykowego, należą tabletki, a zwłaszcza tabletki liofilizowane, takie jak Zydis®, system opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 371 516, a także kapsułki, włączając w to kapsułki z wypełnieniem suchym oraz wypełnione płynem kapsułki żelatynowe miękkie i kapsułki żelatynowe twarde, a dalej proszki i granulki. Korzystnie, preparat przeznaczony do podawania podjęzykowego według wynalazku ma postać tabletki.

Gotowy preparat do podawania podjęzykowego według wynalazku będzie miał dowolne, dogodne rozmiary i kształty, zgodnie ze sposobem podawania, a mianowicie drogą podjęzykową. W przypadku preparatu w postaci tabletki, ciężar jej wynosi od 50 do 500 mg. Korzystnie, ciężar tabletki wynosi około 220 mg.

W skład preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego wchodzi jeden lub więcej niż jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek buforujący, zdolny do wytworzenia w przedsionku jamy ustnej, po podaniu, pH co najmniej 7,5. Jak powyżej wspomniano, jest rzeczą znaną, że wchłanianie, w przypadku podpoliczkowego podawania leków zasadowych, można wzmóc przez podwyższenie pH jamy ustnej. Stały preparat przeznaczony do podawania podjęzykowego według wynalazku może odznaczać się tą korzystną cechą, że w przypadku umieszczenia go w przedsionku jamy ustnej, pH w jamie ustnej wzrasta i wchłanianie leku ulega wzmożeniu w porównaniu ze stopniem wchłaniania osiąganym w przypadku stosowania odpowiedniego preparatu nie zawierającego środka buforującego.

W zasadzie nie ma ograniczeń odnoszących się do charakteru środka buforującego, stosowanego w preparacie przeznaczonym do podawania podjęzykowego według wynalazku, z

174 489 tym, że ma on być farmaceutycznie dopuszczalny i zdolny do spowodowania wytworzenia w przedsionku jamy ustnej, po podaniu, pH wynoszącego co najmniej 7,5. Fachowiec w tej dziedzinie techniki zdaje sobie sprawę z tego, że istnieje różnorodność środków buforujących, których można korzystnie użyć w tym kontekście. Do przykładowych właściwych środków buforujących należą: glicyna/wodorotlenek sodowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy i ich mieszaniny. Korzystnym układem buforującym jest mieszanina złożona z węglanu sodowego i wodorowęglanu sodowego.

Ilość środka buforującego, który ma zostać włączony do preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku, w znacznym stopniu zależy od pożądanej wartości pH gotowego preparatu. Jak to należy docenić, ważne jest zapewnienie, aby ilość użytego środka buforującego zabezpieczała utrzymywanie górnego poziomu pH w przedsionku jamy ustnej, po podaniu, w granicach fizjologicznie dopuszczalnych. I tak, na przykład, stwierdzono, że w przypadku użycia układu buforowego złożonego z mieszaniny węglanu sodowego i wodorowęglanu sodowego, pożądane jest utrzymywanie pH preparatu według wynalazku na poziomie poniżej około 9,6, ponieważ powyżej tego poziomu pH należy liczyć się w pewnym stopniu z podrażnieniem jamy ustnej, prowadzącym do odczuwania w ustach pieczenia. Toteż, gdy zastosuje się mieszaninę węglanu sodowego i wodorowęglanu sodowego, ilość węglanu sodowego w gotowym preparacie, w przeliczeniu na węglan sodowy bezwodny lub na równoważną ilość węglanu sodowego uwodnionego, powinna, stosownie, wynosić od 5 do 20%, korzystnie około 10% wagowych, a ilość wodorowęglanu sodowego stosownie wynosi od 15 do 35%, korzystnie 30% wagowych, w przeliczeniu na gotowy preparat.

Jako farmaceutycznie dopuszczalne zarobki włączane w skład preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku, wykorzystywać można, stosownie, zarobki zazwyczaj używane do formułowania preparatów przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Reprezentatywne zarobki opisane są, na przykład, w Remington’s Pharmaceutical Sciences, powyżej, i należą do nich, typowo, lepiszcza, takie jak skrobia kukurydziana, środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, środki ułatwiające komprymowanie, takie jak celuloza, laktoza i mannitol oraz środki rozsadzające, takie jak skrobi glikonian sodu oraz sól sodowa karboksymetylocelulozy.

Ponieważ preparat przeznaczony do podawania podjęzykowego według wynalazku przystosowany jest do podawania drogą doustną, czynnikiem, który należy brać pod uwagę jest smak gotowego preparatu. Wiele środków buforujących odznacza się nieprzyjemnym smakiem. I tak, na przykład, stwierdzono, że układ buforujący złożony z mieszaniny węglanu sodowego i wodorowęglanu sodowego nadaje zawierającym go preparatom nieprzyjemny smak. Z tego powodu, może okazać się korzystne włączenie do preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku środka słodzącego i/lub aromatyzującego.

Do odpowiednich środków słodzących należą rozpuszczalne w wodzie naturalne środki słodzące, takie jak monosacharydy, disacharydy i polisacharydy, takie jak na przykład ksyloza, ryboza, glukoza, mannoza, galaktoza, fruktoza, dekstraza, sacharoza, cukier inwertowany, maltoza, częściowo zhydrolizowana skrobia lub substancje stałe syropu skrobiowego oraz alditole, takie jak sorbitol, ksylitol, mannitol, a także dihydrochalkon, glicyryzyna i stewiozyd (glikozyd z liści Stevia rebaudiana), rozpuszczalne w wodzie sztuczne środki słodzące, takie jak rozpuszczalne sole sacharyny, cyklaminy, sacharyna w postaci wolnego kwasu oraz syntetyczny środek słodzący 2,2-ditlenek 3,4-drhydro-6-metylo-1,2,3-oksatiazyn-4-onu, zwłaszcza jego sól potasowa (acesulfam-K), sodowa i wapniowa, środki słodzące na bazie dipeptydów, takie jak, na przykład, ester metylowy L-aspartylo-L-fenylo-alaniny oraz ich mieszaniny. Korzystnym środkiem słodzącym jest sól sodowa sacharyny.

Ogólnie, ilość użytego środka słodzącego będzie się wahać w zależności od pożądanego poziomu słodyczy danego preparatu oraz, jeżeli jest to konieczne, intensywności nieprzyjemnego zapachu, którego zamaskowanie jest pożądane. I tak, na przykład, w przypadku użycia jako środka słodzącego soli sodowej sacharyny, jej włączona do preparatu ilość stosownie mieści się w zakresie od 0 do 10% wagowych gotowego preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego, a korzystnie wynosi około 5% wagowych.

174 489

Do przykładowych środków aromatyzujących nadających się do włączania w skład preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku, należą syntetyczne olejki zapachowe, esencje owocowe i naturalne olejki zapachowe pochodzące z takich źródeł jak rośliny, liście i kwiaty. Można również stosować mieszaniny środków powyżej wymienionych. Konkretnymi przykładami są takie substancje, jak olejek mięty ogrodowej, olejek mięty pieprzowej, olejek cynamonowy, olejek wintergrinowy (salicylan metylu), olejki cytrusowe pochodzące z takich źródeł jak ' cytryny, pomarańcze, winogrona, limy i grejpfruty, esencje owocowe pochodzące z takich źródeł jak jabłka, truskawki, wiśnie i ananasy oraz ekstrakty, takie jak ekstrakt kola. W szczególności, jako środek aromatyzujący stosuje się Peppermint NAEFCO/PO5.51.

Tak jak w przypadku środków słodzących, ilość użytego środka aromatyzującego jest z.azwyczaj sprawą indywidualnej preferencji i zależy zwłaszcza od intensywności nieprzyjemnego zapachu, którego zamaskowanie, jeżeli jest to konieczne jest pożądane. Na ogół stosowana jest ilość środka aromatyzującego wynosząca od 0 do 10% wagowych w przeliczeniu na gotowy preparat przeznaczony do podawania podjęzykowego, przy czym korzystna ilość to około 3% wagowych.

Jeżeli jest to pożądane, w skład preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku włączyć można farmaceutycznie dopuszczalny środek barwiący. Typowym środkiem barwiącym jest w tym przypadku międzynarodowo dopuszczalny błękit, laka glinowa Blue fD & c NR 2. Stosownie środek barwiący można włączyć do gotowego preparatu w ilości wynoszącej od 0 do 1,0%o, korzystnie około 0,25% wagowych.

Przez racjonalny dobór stosunków ilościowych poszczególnych składników preparatu przeznaczonego do podawania podjęzykowego według wynalazku możliwe staje się uzyskanie gotowego preparatu, zdolnego do wykazy wanna korr/stnej właściwości polegającej na utrzymywaniu pH na poziomie co najmniej 7,5, korzystnie co najmniej 9,0, w przedsionku jamy ustnej.

Preparat przeznaczony do podawania podjęzykowego według wynalazku można dogodnie wytworzyć wykorzystując w tym celu różne typowe sposoby postępowania, znane fachowcom w tej dziedzinie techniki. Do normalnie stosowanych, znanych sposobów wytwarzania należy bezpośrednia metoda prasowania oraz metoda granulowania na mokro.

Stosowanie preparatów przeznaczonych do podawania doustnego może też być w pewnym stopniu niekorzystne z punktu widzenia stanów takich jak migrena, ponieważ stanom tym często towarzyszą mdłości, utrudniające pacjentowi tolerowanie preparatu przyjmowanego drogą doustną. Stosowanie pozajelitowe jest na ogół korzystne dzięki szybkiemu wchłanianiu leku, jednakże ta droga podawania może być niedopuszczalna w przypadku niektórych pacjentów, w szczególności wtedy, gdy dany preparat ma postać przystosowaną do podawania sobie samemu przez pacjenta.

Stwierdzono, że sól o wzorze 1 odznacza się zaskakująco wysoką rozpuszczalnością w wodzie, co nadaje jej szczególną przydatność jeśli chodzi o sporządzanie preparatów, zwłaszcza preparatów przeznaczonych do podawania donosowego, w przypadku których wymagane jest otrzymanie względnie stężonych wodnych roztworów składnika czynnego. Stwierdzono, że rozpuszczalność soli o wzorze 1 w wodzie, wyrażona w odniesieniu do wolnej zasady, wynosi w przybliżeniu 170 mg/ml.

Dla porównania, rozpuszczalność w wodzie dopuszczalnych farmaceutycznie soli N,Ndimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy ujawnionych konkretnie w opisie eP-A-0497512, to jest benzoesanu (przykład 18 EP-A-0497512) i bursztynianu (przykład 17 EP-A-0497512) jest następująca:

benzoesan: w przybliżeniu 40 mg/ml szczawian: w pirybUźemu i 10 mg/ml

Ponadto stwierdzono, że siarczan według wynalazku wykazuje nieoczekiwanie niską toniczność danego roztworu, wyrażoną jako jego osmolarność w miliosmolach wyprowadzić można z następującego równania:

Cxl000xN

174 489 w którym:

T oznacza teksy crność teoreWczną w mOsm;

C oeoatea stężenie roztworu w mg/ml;

N oeoatea liczbę jonów na cząsteczkę soli;

M aznasza mate c^teczOową soli.

Preee eastosowaoie powyżseego równania do preypadku soli o weoree 1, tooiceoość teoretyceoą jej wodnego roetworu o stężeniu 189 mg/ml (równoważnym dla wolnej easady stężeniu 160 mg/ml) można obliceyć w sposób następujący:

lub

189x1000x3

636,76 mOsm,

T = 891 mOsm.

Jednakże, w preypadku pomiaru reeceywistej wartości e eastosowaoiem typowych metod praktycenych (oa preykład prey użyciu osmometru e wykorzystaniem eoanego sposobu postępowania e obniżeniem temperatury kreepoięcia), tooiceoość wodnego roetworu soli o weoree 1, o stężeniu 189 mg/ml (równoważnym stężeniu 160 mg/ml dla wolnej easady), jak stwierdeono, wynosi ealedwie 340 mOsm.

Tę nie dającą się preewideieć niską toksyceoość wodnych roztworów siarceanu według wynalazku możoa w racjonalny sposób wytłumaczyć e wykorzystaniem jednej lub więcej oiż jednej interpretacji mechaoistycenej. Jedoo e tych możliwych wyjaśnień polega oa tym, że po rozpuszceeoiu soli jooy wolnej easady gromadzą się w micele, w wyniku czego liczba cząstek w roztworze ulega zmoiejseeoiu, a preee to skutecznie obniża się wartość parametru o symbolu N podanym powyżej w rówoaoiu dla tooiczoości teoretyceoej. Jednakże, równie wiarygodna może być iooa interpretacja mechanistycena i należy rozumieć, że żadnego z tych wyjaśnień nie należy uważać ea jakiegokolwiek rodeaju ograoiceenie eakresu oioiejszego wyoalaeku.

Praktyczną konsekwencją niskiej tooiczoości roetworów soli według wyoalaeku, w porównaniu z poeiomem preewidywaoym, jest obniżenie intensywności miejscowego podrażnienia tych okolic ciała, które weszły w kontakt e omawianymi roztworami. Efekt ten jest szczególnie znaczący w preypadku tych okolic, w których znajdują się szczególnie wrażliwe błooy, jak ma to miejsce w jamie nosowej. Tak więc, e puoktu widzenia tej właściwości siarczanu o wzorze 1, w połączeniu e jego wysoką rozpuszczalnością, jak wyżej zaznaczono, siarczan o weoree 1 w idealny sposób nadaje się do wytwarzania wodnych preparatów przeznaczonych do podawania donosowego.

Wpływ tooiceoości oa działanie drażniące roztworów jonowych możoa zilustrować oa przykładzie wodnych roztworów chlorku sodowego o różnych stężeniach. I tak, wodny roztwór chlorku sodowego o tooiczoości 900 mOsm [porównaj tooiczoość teoretyczną wynoszącą 891 mOsm w preypadku soli o wzorze 1 prey stężeniu wynoszącym 189 mg/ml (równoważnym stężeniu wolnej easady wynoszącym 160 mg/ml)], przy podaniu dooosowym powoduje wyraźne odczucie cierpnięcia. Roztwór taki jest wysoce hipertoniczoy. Z drugiej strony, przy podaniu dooosowym, całkowicie do przyjęcia jest zdolność tolerancji wodnego roztworu chlorku sodowego o tooiceoości wynoszącej 305 mOsm [porównaj stwierdzoną tooiczoość rzeczywistą wynoszącą 340 mOsm w preypadku soli o weoree 1, przy stężeniu wynoszącym 189 mg/ml (równoważnym stężeniu woloej zasady wynoszącym 160 mg/ml)]; przy tooiczoości wynoszącej 305 mOsm, wodny roztwór chlorku sodowego jest ieotooiczoy. Tak więc, ponieważ stwierdzono dla siarczanu według wynalazku zawartość tooiczoości rzeczywistej, przy stężeniu 160 mg/ml (wyrażonym jako stężenie woloej easady) wynosi 340 mOsm, oznacza to, że prey tym stężeniu wodoy roztwór tej soli jest hipertoniczoy w stopniu tylko bardzo nieznacznym.

Z przyczyn powyżej omówionych, należy sobie zdawać sprawę e tego, że sól według wynalazku w szczególny sposób oadaje się do podawania drogą donosową. Korzystny wariant preparatu według wyoalaeku jest to preparat farmaceutyczny mający postać leku do po8

174 489 dawania donosowego, zawierający siarczan o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, łącznie z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.

Ogólnie preparat przeznaczony do podawania donosowego może mieć postać suchego proszku. Zadowalające preparaty przeznaczone do podawania donosowego muszą być wystarczająco trwałe, tak pod względem chemicznym jak i fizycznym tak, aby można je było w sposób pewny dzielić na ściśle odmierzone dawki i to nawet po przechowywaniu przez czas dłuższy, przy możliwych wahaniach temperatury w zakresie od 0 do 40°C. Zgodnie z tym, składnik czynny musi być zgodny z zarobkami użytymi do sformułowania preparatu i nie powinien agregować się w sposób doprowadzający do utraty możliwości dokładnego dawkowania, na przykład w wyniku wytrącenia się z ciekłego preparatu albo zbrylenia preparatu w postaci proszku. Aby zmaksymalizować retencję preparatu przeznaczonego do podawania donosowego w obrębie dróg nosowych pacjenta po podaniu leku, zwłaszcza w przypadku preparatu płynnego, pożądane jest dostarczanie dawki jednostkowej składnika czynnego we względnie małej wprowadzanej objętości, na przykład w objętości 50-200 ąl, korzystnie około 100 μΐ. Może to zmusić do stosowania leku w wysokim stężeniu, a stąd korzystne są składniki czynne o wysokiej rozpuszczalności. Jest rzeczą oczywistą, że składnik czynny powinien także być wprowadzony w postaci łatwo wchłaniającej się przez błonę śluzową nosa, ale bez towarzyszących temu oddziaływań szkodliwych, takich jak na przykład podrażnienie.

Jak powyżej wskazano, stwierdzony został fakt korzystnej możliwości, w przypadku stosowania donosowego, podawania soli według wynalazku w postaci roztworu.

Roztworami, ogólnie, są roztwory wodne i można je sporządzać przy użyciu wyłącznie wody jako takiej (na przykład wody jałowej, bez pirogenów) albo wody wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym korozpuszczalnikiem (takim jak na przykład etanol, glikol propylenowy i glikole polietylenowe, takie jak EPG 400).

Roztwory takie mogą dodatkowo zawierać jeszcze inne zarobki, takie jak na przykład środki konserwujące (na przykład chlorek benzalkoniowy i alkohol fenyloetylowy), środki buforujące, środki zapewniające prawidłową toniczność (takie jak na przykład chlorek sodowy), środki zwiększające lepkość, środki polepszające wchłanianie, środki aromatyzujące (na przykład związki aromatyczne będące środkami zapachowymi, takie jak metanol, eukaliptol, kamfora i salicylan metylu, w ilości od około 0,001 do około 0,5% wag/wag) oraz środki słodzące (takie jak na przykład sacharyna lub sól sodowa sacharyny, w ilości od około 0,01% wag/wag do około 10% wag/wag, korzystnie w zakresie od 0,01 do 2% wag/wag).

Korzystnie, roztwory według wynalazku powinny być jałowe i nie powinny zawierać środków konserwujących. Preparaty jałowe wytwarzać można z zastosowaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki, na przykład przyjmując aseptyczne warunki wytwarzania lub stosując wyjaławianie, otrzymanych produktów w masie.

Roztwory wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej, w zwykły sposób, na przykład przy użyciu wkraplacza, pipetki lub jako spray. Preparaty wytwarza się w postaci dawek pojedynczych lub w postaci wielodawkowej. W tym ostatnim przypadku, pożądane jest zaopatrzenie pacjenta w urządzenie do dozowania ściśle odmierzonej dawki. W przypadku wkraplacza lub pipetki pacjent otrzymuje ścisłą dawkę przez wcześniejsze odmierzenie stosownej, przewidzianej objętości roztworu. Natomiast w przypadku aerozolu, efekt ten uzyskuje się dzięki użyciu rozpylającej pompki dozującej.

Stosowanie donosowe zapewnia także preparat aerozolowy, w przypadku którego związek czynny zawarty jest w pojemniku ciśnieniowym wraz z odpowiednim propelentem, takim jak chlorofluorowęglowodór (CFC), na przykład dichlorodifluorometan, trichlorodifluorometan lub dichlorotetrafluorometan; hydrofluorowęglowodór (HFC), na przykład 1,1,1,2tetrafluoroetan lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan; hydrochlorofluorowęglowodór (HCfC), na przykład chlorodifluorometan, 1,1,1-chlorodifluoroetan, 1,1-dichloro-2,2,2-trifluoroetan, 1-chloro-1,2,2,2-tetrafluoroetan lub 1,1,1-dichlorofluoroetan; ditlenek węgla lub inny stosowny gaz. Dawkowanie leku regulować można dzięki wyposażeniu przyboru w zawór dozujący. Alternatywnie, w celu uzyskania pożądanego aerozolu użyć można urządzenia piezoelektrycznego.

174 489

Korzystnie, preparat farmaceutyczny przystosowany do podawania donosowego, który zawiera sól według wynalazku, ma postać roztworu wodnego, zwłaszcza w jałowej wodzie bez pirogenów.

pH wodnych roztworów soli według wynalazku, przystosowanych do podawania donosowego, stosownie mieści się w zakresie od 4 do 8. Korzystnie pH wodnych roztworów soli według wynalazku, przeznaczonych do podawania donosowego mieści się w zakresie od 5 do

7. Stwierdzono, że przy stężeniu wynoszącym 160 mg/ml (wyrażonym jako stężenie wolnej zasady), wartość pH wodnego roztworu siarczanu o wzorze 1 wynosi w przybliżeniu 5,8.

Dla porównania, pH roztworu wodnego chlorowodorku wynosi około 3, zaś bursztynianu około 4,6.

Jest to szczególnie korzystne, ponieważ roztwory siarczanu nie wymagają przed użyciem żadnej korekty pH. Natomiast roztwory soli bardziej kwaśnych o pH przekraczającym dopuszczalny zakres, potrzebować będą korekty pH, polegającej na wprowadzeniu dalszych zarobek, w szczególności buforów, co z kolei będzie wywierać szkodliwy wpływ na właściwości farmaceutyczne otrzymywanych roztworów, w rezultacie towarzyszącego temu wzrostu toniczności. Tym niemniej jednak, gdy już zaistnieje konieczność dokonania korekty pH wodnych roztworów soli o wzorze 1, można tego dokonać dogodnie w zwykły sposób, taki jak dodanie w sposób kontrolowany farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu lub zasady.

Należy zauważyć, że wodne roztwory siarczanu według wynalazku można dogodnie sporządzać za pomocą rozpuszczenia soli w wodzie. Alternatywnie roztwory takie można wytworzyć za pomocą zmieszania 1 równoważnika molowego N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4triaz.ol-1-ilomet-ylo)-1H-indol-3-ilo]ietyloaminy z 0,5-0,7 równoważnika molowego stężonego kwasu siarkowego, korzystnie 0,5 równoważnika molowego kwasu siarkowego w wodzie.

W przeznaczeniu do podawania donosowego, wodne roztwory soli według wynalazku najlepiej zawierają tę sól w ilości zapewniającej stężenie wynoszące od 1 mg/ml do 200 mg/ml, korzystnie od 10 mg/ml do 190 mg/ml, zwłaszcza około 189 mg/ml.

W przeznaczeniu do podawania donosowego, sól według wynalazku dogodnie ma postać dawki jednostkowej. Dogodny preparat soli przeznaczony do podawania donosowego w postaci dawki jednostkowej zawiera składnik czynny w ilości wynoszącej od 0,1 mg do 100 mg, stosownie w zakresie od 1 do 60 mg, korzystnie od 2 do 40 mg i może być wprowadzany albo do jednego nozdrza, albo do obu. Najlepiej do jednego nozdrza wprowadza się dawkę pojedynczą z zawartością od 1 do 35 mg składnika czynnego.

Typowy preparat w postaci dawki jednostkowej może stanowić dawkę pojedynczą w jednostkowym, szczelnie zamkniętym opakowaniu, na przykład takim jak folia ze szkła lub tworzywa sztucznego, napełniona i zamknięta z wykorzystaniem zwyczajnych sposobów postępowania w tej dziedzinie wytwarzania.

Alternatywnie szczelnie zamkniętą fiolkę z tworzywa sztucznego wytworzyć można techniką uformować-napełnić-zamknąć. Najlepiej, gdy fiolka i wypełniające ją składniki preparatu farmaceutycznego sątermostabilne. Zamkniętą fiolkę można wyjałowić na przykład za pomocą autoklawowania w temperaturze 121°C w ciągu co najmniej 15 minut albo alternatywnie przez napromienianie promieniami γ zbiornika, a następnie przesączenie wyjaławiające roztworu, w wyniku czego otrzymuje się jałową dawkę jednostkową w postaci fiolki, którą przed użyciem można wstawić do odpowiedniego urządzenia podającego. Korzystnie objętość dawki jednostkowej wynosi od 50 do 200 μΐ, na przykład 100 pl.

Do korzystnych aplikatorów przeznaczonych do podawania drogą donosową preparatów według wynalazku należy urządzenie wielodawkowe Bespak dostępne z firmy Bespak Kings Lynn, Zjednoczone Królestwo oraz zwłaszcza jednodawkowy przybór aerozolowy, Valois Monospray opisany na przykład w WO-A-93/00172.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania korzystnej farmaceutycznie soli N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-tri;^izol-1-ilomeiylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy o wzorze 1 lub jej solwatu, polegający na tym, że poddaje się N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1Hindol-3-ilo]etyloaminę o wzorze strukturalnym 2 reakcji z około 0,5 równoważnika molowego kwasu siarkowego w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w środowi10

174 489 sku wodnym, ewentualnie w obecności niższego alkoholu, takiego jak etanol lub alkohol izopropylowy.

Reakcję tę można prowadzić za pomocą mieszania ze sobą substratów reakcji w temperaturze pokoj owej.

Sól o wzorze 1 lub jej solwat można także wytworzyć na drodze wymiany soli, co polega na poddaniu soli związku o wzorze 2, innej niż siarczan (2:1) o wzorze 1, działaniu odpowiedniego siarczanu.

Przykładowymi odpowiednimi siarczanami, których można użyć w powyższym sposobie obejmującym wymianę soli, są siarczany metali, takie jak na przykład siarczan sodowy lub siarczan srebrowy, albo żywice jonowymienne w formie siarczanowej. Reakcję dogodnie prowadzi się w środowisku wodnym.

Związek o wzorze 2 można wytworzyć jakąkolwiek metodą wybraną spośród rozmaitych sposobów postępowania oczywistych dla fachowca w tej dziedzinie techniki. Ponieważ związek o wzorze 2 zawiera pierścień indolowy, stosownym sposobem jego wytwarzania jest synteza pochodnych indolu Fishera. Przeprowadzić to można dogodnie za pomocą poddania pochodnej hydrazyny o wzorze 3 reakcji ze związkiem o wzorze 4 lub związkiem tym z zabezpieczoną grupą karbonylową.

Stosownymi postaciami związku o wzorze 4 z zabezpieczoną grupą karbonylową są oimetvlowv i dietylowy.

Reakcję dogodnie przeprowadza się za pomocą mieszania ze sobą substratów reakcji w obecności 4% kwasu siarkowego, w temperaturze podwyższonej, typowo w temperaturze około 90°C.

Pochodną hydrazyny o wzorze 3 wytworzyć można z odpowiedniej pochodnej aniliny o wzorze 5, za pomocą diazowania, a następnie redukcji. Diazowanie dogodnie prowadzi się przy użyciu azotynu sodowego i stężonego HCl, po czym utworzony związek diazowy poddaje się in situ redukcji przy użyciu na przykład chlorku cynawego i stężonego HCl lub siarczynu sodowego i stężonego HCl albo siarczynu sodowego i stężonego H2SO4.

Pochodną aniliny o wzorze 5 wytworzyć można za pomocą redukcji odpowiedniego związku nitrowego o wzorze 6, typowo na drodze hydrogenacji transferowej przy użyciu katalizatora hydrogenacji, takiego jak pallad na węglu, w obecności donora wodoru, takiego jak mrówczan amonowy albo, alternatywnie, na drodze typowej hydrogenacji katalitycznej lub przy użyciu chlorku cynawego.

Związek nitrowy o wzorze 6 można w dogodny sposób wytworzyć na drodze reakcji soli sodowej 1,2,4-triazolu z halogenkiem nitrobenzylu, takim jak na przykład bromek

4-nitrobenzylu, stosownie w środowisku N,N-dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, związek o wzorze 6 wytworzyć można za pomocą poddania halogenku nitrobenzylu, na przykład bromku 4-nitrobenzylu, reakcji z 4-amino-1.2.4-triazolem, a następnie poddania utworzonej soli triazolilowej dezaminacji przez podziałanie kwasem azotowym, z następującym potem zobojętnieniem. Tej ostatniej przemiany, którą można przeprowadzić w dwóch oddzielnych etapach lub korzystnie jako proces jednogamkowy, łączący oba te etapy, dogodnie dokonuje się przez przyjęcie warunków reakcji analogicznych do warunków opisanych w J. Org. Chem., 54, 731 (1989).

Wynalazek objaśniają poniższe przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku, przy czym przykład I dotyczy sposobu wytwarzania N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy, a przykład II dotyczy sposobu wytwarzania 0,7wodnego hydratu jej siarczanu (2:1).

Przykład I.

Etap (i). Bromek 1-(4-nitrobenzylo)-4-amino-4H-1,2,4-triazolowy.

Mieszaninę 250 g (2,976 mola) 4-amino-1,2,4-triazolu i 617,5 g (2,83 mola) roztworu bromku 4-nitrobenzylu (99%, Jansen) rozpuszczonego w 5,66 litra alkoholu izopropylowego, doprowadza się przy mieszaniu do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymana mieszanina przybiera postać roztworu, po czym prawie natychmiast i w tej samej temperaturze wykrystalizowuje z niego żądana sól triazolilowa. Otrzymaną mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7,5 godziny a następnie po174 489 zostawia na noc do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Następnego dnia mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C, po czym przetrzymuje się ją w ciągu godziny i następnie odsącza osad, który przemywa się niewielką ilością alkoholu izopropylowego, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymuje się 808 g tytułowej soli triazolowej w postaci ciała stałego o barwie białej. Wydajność: 95%. Temperatura topnienia: 199°C (rozkład). ,

Etap (ii). 1-(4-Nitrobenzylo)-1,2,4-triazol.

Do zawiesiny 808 g (2,69 mola) otrzymanej w poprzednim etapie soli triazolowej w

5,6 litra wody i 505 ml stężonego kwasu solnego, dodaje się podpowierzchniowo, w ciągu 70 minut, w temperaturze 0-5 °C, roztwór 206 g (2,98 mola) azotynu sodowego w 840 ml wody. Otrzymaną gęstą zawiesinę o barwie bladożółtej miesza się w temperaturze < 5°C w ciągu 15 minut, po czym pozwala się jej ogrzać do temperatury 25°C w ciągu godziny. pH otrzymanego, bezbarwnego roztworu doprowadza się do 9 za pomocą dodania 380 ml 18 N wodnego roztworu amoniaku przy utrzymywaniu temperatury < 30°C. Następnie otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C i miesza w ciągu godziny. Otrzymany osad zbiera się za pomocą sączenia i przemywa 400 ml wody zawierającej 20 ml 18 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymuje się 535 g (wydajność 97%) tytułowego związku nitrowego. Temperatura topnienia: 102-103°C.

Etap (iii). 1-(4-Aminobenzylo)-1,2,4-triazol.

803 g (3,9 mola) otrzymanego w poprzednim etapie związku nitrowego, 1,16 kg (18,4 mola) mrówczanu amonowego i 28 g 10% Pd/C w 8 litrach metanolu miesza się w atmosferze azotu i ogrzewa do temperatury 30°C. Następnie przerywa się ogrzewanie i zaczyna stosować oziębianie w celu zapewnienia kontroli nad egzotermiczną reakcją tak, aby utrzymać temperaturę na poziomie 35-45°C w ciągu 2 godzin. Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 20°C, po czym usuwa się katalizator za pomocą sączenia mieszaniny reakcyjnej przez warstwę Hyflo jako pomocy filtracyjnej. Placek na filtrze przemywa się 2 litrami metanolu. Otrzymany przesącz zatęża się i otrzymaną pozostałość rozcieńcza 12 litrami octanu etylu i 1,57 litra wody. Do niższej, wodnej warstwy dodaje się 10 ml 18 N wodnego roztworu wodorowęglanu amonowego, do uzyskania pH 9. Następnie warstwę wodną oddziela się i poddaje ekstrakcji octanem etylu ( 2 razy 6000 ml i 3000 ml) . Połączone ekstrakty przemywa się 1,57 litra nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym osusza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 679 g (wydajność 99%) tytułowej aminy. Temperatura topnienia: 127-128°C.

Etap (iv). N,N-dimetylo-2- [5-(1,2,4-triazol-1 -ilometyło)-1 H-indol-3-ilo]ttylomniaa.

Do roztworu 40 g (0,23 mola) wytworzonej w poprzednim etapie aminy w 65,3 ml kwasu solnego i 162 ml wody, dodaje się podpowierzchmowo, przy utrzymywaniu temperatury < 5°C, roztwór 16,7 g (0,24 mola) azotynu sodowego w 22,7 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu godziny. Następnie roztwór ten dodaje się, w atmosferze azotu, do zawiesiny 72,4 g (0,57 mola) siarczynu sodowego w 227 ml wody, oziębionej do temperatury 5-10°C. Otrzymany roztwór o barwie czerwonej miesza się w temperaturze 5-10°C w ciągu 10 minut, po czym pozwala się mu ogrzać do temperatury 20°C w ciągu 20 minut, a następnie ogrzewa do temperatury 70°C w ciągu 45 minut. Następnie roztwór miesza się w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godziny i ochładza do temperatury 65°C. Do otrzymanego roztworu dodaje się w ciągu 15 minut, przy utrzymywaniu temperatury w zakresie 70-80°C, 56,8 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie roztwór miesza się w temperaturze 70°C, w atmosferze azotu, w ciągu 2 godzin, a następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury 20°C przez noc. Następnie, roztwór powstałej tak hydrazyny ogrzewa się do temperatury 25°C, po czym w ciągu 15 minut, przy utrzymywaniu temperatury < 35°C, dodaje się 44,3 g (0,28 mola) 4-(N,N-dimetyloamino)-1,1-dimetoksybutanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 30-35°C w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 90°C w ciągu 30 minut i utrzymuje w temperaturze 90-93°C w ciągu 15 minut, po czym oziębia do temperatury 15°C i dodaje się 68 g pomocy filtracyjnej Hylfo, a potem 200 ml 18 N wodnego roztworu wodorotlenku amonowego w celu doprawa12

174 489 dzenia pH do poziomu 11-12. Następnie mieszaninę sączy się i otrzymany przesącz oraz Hylfo poddaje się ekstrakcji 5 razy po 300 ml octanu etylu. Otrzymany ekstrakt osusza się przy użyciu Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na 550 g krzemionki przy użyciu układu octan etylu : metanol 80 : 20 ze zmianą na układ octan etylu : metanol 50 : 50. Frakcje zawierające utworzony związek odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 27,8 g (wydajność 45%) związku tytułowego w postaci wolnej zasady. Przykład II. N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triarol-1-ilometylo)-1H-indol-3ilo]etyloamina · 0,5 H2SO4 · 0,7 H2O.

Do roztworu 0,63 g N,N-dimetylo-2-[5-^1,2,4-^:ria:^(^1^^1-ilome^^l^)-1łl-mdol-3ilo]etyloaminy w 0,73 ml wody i 15,9 ml alkoholu izopropylowego, dodaje się, przy mieszaniu, 1,17 ml 1 N kwasu siarkowego. Mieszaninę zaszczepia się, a następnie oziębia do temperatury 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i osad przemywa 100 ml eteru dietylowego, po czym suszy w temperaturze 60°C pod rmnieesrotym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,68 g tytułowego siarczanu (2:1). Temperatura topnienia: 233-234°C.

Analiza elementarna dla C15H19N5 · 0,5 H2SO4 · 0,7 H2O.

Obliczono: C 54,43;	H6,52;	N2U6;	S 4.84%;
Znaleziono: C 54,45;	H6,35;	Ν2[23;	S 4,66%.
Przykład III. Buforowana tabletka podjęzykowa zawierająca 50 pg (wyrażonego
jako wolna zasada) składnika czynnego.
N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-tria:rol-1-ilometylo)-1H-mdol-3-iio]etyloamina
· 0,5 H2SO4 · 0,7 H2O			0,056 mg
Avicel pH 200			91,194 mg
Skrobia 1500			22,0 mg
Wodorowęglan sodowy			67,:5 mg
Bezwodny węglan sodowy			20,0 mg
Laka glinowa Blue FD & C nr 2			0,55 mg
Sól sodowa sacharyny			u, 0 mig
Peppermint NAEFCO/PO5.51			6,6 mig
Stearynian magnezowy			[1 mg
Ciężar całkowity			220,0 mg

Wszystkie składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiedniej mieszarce. Utworzoną mieszaninę uzupełnia się dodaniem substancji poślizgowej w postaci stearynianu magnezowego, po czym poddaje się ją prasowaniu w tabletkarce.

Przykład IV. Buforowana tabletka podjęzykowa zawierająca 20 mg (wyrażonego jako wolna zasada) składnika czynnego.

N,N-dimetyio-2-[5-(1,2,4-triarol-1-ilometyio)-1H-mdol-3-iio]etyloamina · 0,5 H2SO4-0,7 H2O 22,34 mg

Avicel pH 200 68,91 mg

Skrobia 1500 22,0 mg

Wodorowęglan sodowy 67,5 mg

Bezwodny węglan sodowy 20,0 mg

Laka glinowa Blue FD & C nr 2 0,55 mg

Sól sodowa sacharyny 11,0 mg

Peppermint NAEFCO/PO5.51 6,6 mg

Stearynian magnezowy 1,1 mg

Ciężar całkowity 220,0 mig

Wszystkie składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiedniej mieszarce. Utworzoną mieszaninę uzupełnia się dodaniem substancji poślizgowej w postaci stearynianu magnezowego, po czym poddaje się ją prasowaniu w tabletkarce.

174 489

Przykłady V i VI. Jałowy preparat do podawania donosowego.

Przykład V Przykład VI

Związek o wzorze 2 (^,8 5 mg 177 mg

Kwas siarkowy stężony, BP 0,155 mg 30,9 mg

Woda do wstrzyknięć, Ph. Eur. do 1 ml do 1 ml

Związek o wzorze 2 rozpuszcza się w kwasie siarkowym, uprzednio rozcieńczonym wodą. Otrzymany roztwór doprowadza się do pożądanej objętości.

Otrzymany roztwór można rozdozować w odpowiednie opakowania z przeznaczeniem do podawania donosowego, na przykład można nim napełnić fiolki i po zamknięciu poddać je wyjaławianiu za pomocą autoklawowania w temperaturze 121 °C w ciągu nie mniej niż 15 minut. Roztwór ten można także wyjałowić za pomocą przesączenia wyjaławiającego i w warunkach aseptycznych przenieść do jałowych pojemników.

Przykłady Vll i VIII. Zakonserwowany preparat do podawania donosowego.

Przykład VII Przykład VIII

0,85 mg 0155 mg 4,0 mg 0,2 ⁿⁱg do 1 ml

Związek o wzorze 2 Kwas siarkowy stężony, BP Alkohol fenyloetylowy USP Chlorek benzalkoniowy USNF Woda oczyszczona B.P.

170 mg 3 0,9 mg 4,0 mg 0,2 mg do 1 mtl

Związek o wzorze 2 rozpuszcza się w kwasie siarkowym, uprzednio rozcieńczonym wodą. Dodaje się alkohol fenyloetylowy i chlorek benzalkoniowy, po czym otrzymany roztwór doprowadza się do pożądanej objętości.

W podobny sposób otrzymuje się dalsze preparaty zakonserwowane, zawierające 1,5, 10, 50, 80, 100 i 150 mg/ml związku o wzorze 2.

Preparaty stosować można w postaci dawek jednostkowych o objętości 10 ąl albo do jednego, albo do obu nozdrzy pacjentów cierpiących na łagodny lub ciężki napad migreny, z zapewnieniem dostarczenia związku o wzorze 2 w dawce wynoszącej 0,1,1,5, 10 lub 17 mg.

Przykłady IX i X. Jałowy preparat donosowy.

Przykład IX Przykład X

Związek o wzorze 1 1 mg 200 mg

Woda do wstrzykiwań, Ph. Eur. do 1 ml do 1 ml!

Związek o wzorze 1 rozpuszcza się w wodzie, po czym otrzymany roztwór doprowadza się do pożądanej objętości.

Otrzymany roztwór można rozdozować w odpowiednie opakowania z przeznaczeniem do podawania donosowego, na przykład można nim napełnić fiolki i po zamknięciu poddać je wyjaławianiu za pomocą autoklawowania w temperaturze 121 °C w ciągu nie mniej niż 15 minut. Roztwór ten można także wyjałowić za pomocą przesączenia wyjaławiającego i w warunkach aseptycznych przenieść do jałowych pojemników.

Przykłady XI i XII. Alternatywny zakonserwowany preparat donosowy.

Przykład XI

Związek o wzorze 1 1 mg

Chlorek benzetoniowy 0,2 mg

Woda oczyszczona, B.P. do 1 ml

Związek o wzorze 1 rozpuszcza się w wodzie. Następnie dodaje się chlorek benzetoniowy i otrzymany roztwór doprowadza się do pożądanej objętości.

Przykłady XIII do XVI. Jałowy preparat donosowy.

Przykład XIII

Związek o wzorze 2 5 mg

Kwas siarkowy stężony, BP 0,91 mg

Woda do wstrzykiwań, Ph. Eur. do 1 ml

Przykład XV

Związek o wzorze 2 100 mg

Kwas siarkowy stężony, BP 18,2 mg

Woda do wstrzykiwań, Ph. Eur. do 2 ml

Przykład XII

200 mg 0,2 mg do 1 mli

Przykład XIV

55π^

991 mm do 2 ml Przykład XVI 160 mg

29,1 mg ddi 2 ml

174 489

Związek o wzorze 2 rozpuszcza się w kwasie siarkowym, uprzednio rozcieńczonym wodą. Otrzymany roztwór doprowadza się do pożądanej objętości.

Otrzymane preparaty rozdozowuje się po 100 μΐ do fiolek, po czym zamyka się je i poddaje wyjaławianiu za pomocą autoklawowania w temperaturze 121°C w ciągu nie mniej niż 15 minut. Alternatywnie, roztwory te można wyjałowić za pomocą sączenia wyjaławiającego i rozdozować do jałowych fiolek w warunkach aseptycznych.

Preparaty stosować można w postaci dawek jednostkowych o objętości 100 μl do jednego nozdrza pacjentów cierpiących na łagodny lub ciężki napad migreny, z zapewnieniem dostarczenia związku o wzorze 2 w dawce wynoszącej 0,5, 5, 10 lub 16 mg.

Przykłady XVII i XVIII. Jałowy preparat donosowy.

Przykład XVII Przykład XVIII

Związek o wzorze 2	160 mg	HO mg
Kwas siarkowy stężony, BP	29,1 mjg	29,1 mg
Sól sodowa sacharyny, BP	10 mg	20 mg
Woda do wstrzykiwań, Ph. Eur.	do 1 rm	do 1 ml

Związek o wzorze 2 rozpuszcza się w kwasie siarkowym, uprzednio rozcieńczonym wodą. Otrzymany roztwór doprowadza się do mniej więcej 90% przewidzianej objętości, po czym rozpuszcza się sacharynę i utworzony roztwór ostatecznie doprowadza się do pożądanej nbip.tnśc.i.

Otrzymane preparaty rozdozowuje się po 100 μΐ do fiolek, po czym zamyka się je i poddaje wyjaławianiu za pomocą autoklawowania w temperaturze 121°C w ciągu nie mniej niż 15 minut. Alternatywnie, roztwory te można wyjałowić za pomocą sączenia wyjaławiającego i rozdozować do jałowych fiolek w warunkach aseptycznych.

Preparaty stosuje się w postaci dawek jednostkowych o objętości 100 μΐ, do jednego nozdrza pacjentów cierpiących na łagodny lub ciężki napad migreny, z zapewnieniem dostarczenia związku o wzorze 2 w dawce wynoszącej 16 mg.

174 489

I

Η

WZÓR

0.5 H2SO4

WZÓR 3 νη-νη₂

174 489 ęn₃

H CK₃

WZÓR 4

WZÓR 5

WZÓR 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Ceoa 4,00 zł

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Siarczan N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy (2:1) o wzorze strukturalnym 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, korzystnie hydraty.
2. 2. 0,7-wodny hydrat soli według zastrz. 1.
3. 3. Preparat farmaceutyczny zawierający sól N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1lometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako sól N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol3-ilo]etyloaminy zawiera siarczan (2:1) o wzorze strukturalnym 1 lub jego dopuszczalny farmaceutycznie solwat.
4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że ma postać leku do podawania drogą donosową.
5. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że ma postać roztworu wodnego.
6. 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że ma postać roztworu w jałowej wodzie bez pirogcnów.
7. 7. Preparat według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że zawiera sól w stężeniu wynoszącym od 1 mg/ml do 200 mg/ml. ·
8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera sól w stężeniu wynoszącym od 10 mg/ml do 190 mg/ml.
9. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera sól w stężeniu wynoszącym około 189 mg/ml.
10. 10. Preparat według zastrz. 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, że ma postać dawki jednostkowej i zawiera składnik czynny w ilości od 0,1 do 100 mg.
11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że objętość dawki jednostkowej wynosi od 50 do 200 ąl.
12. 12. Sposób wytwarzania korzystnej farmaceutycznie soli N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy o wzorze strukturalnym 1 lub jej solwatu, znamienny tym, że poddaje się N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3ilo]etyloaminę, o wzorze strukturalnym 2, reakcji z około 0,5 molowego równoważnika kwasu siarkowego w środowisku rozpuszczalnika, korzystnie w środowisku wodnym, ewentualnie w obecności niższego alkoholu.