PL174570B1 - Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny - Google Patents
Analogi argininowej lub lizynowej wazopresynyInfo
- Publication number
- PL174570B1 PL174570B1 PL93301032A PL30103293A PL174570B1 PL 174570 B1 PL174570 B1 PL 174570B1 PL 93301032 A PL93301032 A PL 93301032A PL 30103293 A PL30103293 A PL 30103293A PL 174570 B1 PL174570 B1 PL 174570B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- naphthylalanine
- vasopressin
- analogues
- receptors
- arginine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny podstawione w pozycji 2 resztami: 1-D-naftyloalaniny, 2-D-naftyloalaniny, 1- L-naftyloalaniny bądź 2-L-naftyloalaniny wykazujące działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów V2 i V[.
Description
Przedmiotem wynalazku są analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny, zawierające w pozycji 2 resztę naftyloalaniny, antagonizujące receptory V 2 i Vt.
Wynalazek dotyczy budowy peptydowych hormonów tylnego płata przysadki mózgowej - analogów argininowej wazopresyny, będących antagonistami V 2 o działaniu anty-antydiuretycznym, mogących znaleźć zastosowanie w terapii; zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego, hyponatremii lub niektórych rodzajów nadciśnienia.
Argininowa wazopresyna (AVP) oddziaływuje głównie z dwoma odrębnymi rodzajami receptorów obwodowych, oznaczanych zwykle jako V1 i V 2. Najważniejsze wywoływane przez nią efekty fizjologiczne to: regulowana przez receptory V 2 resorpcja zwrotna wody w cewkach dalszych i zbiorczych nerek (efekt antydiuretyczny) oraz kontrolowane przez receptory V1 podwyższanie ciśnienia krwi (efekt presorowy). Argininowa wazopresyna ma budowę przedstawioną na rysunku fig. 1.
Do tej pory uważa się, że uzyskanie cyklicznych analogów AVP o działaniu antagonistycznym w stosunku do efektu antydiuretycznego (V2) wymaga połączenia trzech rodzajów modyfikacji cząsteczki hormonu. Są to:
- podstawienie reszty Cys w pozycji 1 resztami alkilowanych kwasów 3-merkaptopropionowych lub innych hydrofobowych merkaptokwasów (np. 3,3-dietylo-3-merkaptopropionowego, 1 -merkaptocykloheksylo-octowego, 4-metylo-1 -merkaptocy kloheksylooctowego)
- zmiana reszty Tyr w pozycji 2 na reszty wybranych aminokwasów szeregu D [np. D-Phe, D-Ile, D-Leu, D-Tyr, D-Tyr (Et)]
- umieszczenie w pozycji 4 zamiast reszty Gln reszt aminokwasów takich jak Val, Leu, Ile, kwas α-aminomasłowy (Abu) i.t.p.
Wszystkie otrzymane do tej pory analogi antagonizujące receptory V2 działają również w mniejszym lub większym stopniu antagonizująco na receptory V1. Przykłady silnych antagonistów o działaniu anty-antydiuretycznym (antagonistów V 2) blokujących również receptory V1 oraz ich czynność farmakologiczną podano na rysunku fig. 2, fig. 3 i fig. 4. Wartość pA2 jest ujemnym logarytmem o podstawie dziesiętnej z efektywnej dozy (ED), podzielonej przez założoną objętość dystrybucji (67 cm3/kg). Efektywną dozę definiuje się jako dozę antagonisty przypadającą na jednostkę masy szczura (w nmol/kg), która zmniejsza obserwowaną odpowiedź na 2x podanych jednostek agonisty (AVP) do odpowiedzi, którą wywołałoby 1x jednostek agonisty.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowej klasy analogów argininowej wazopresyny lub lizynowej wazopresyny, zawierających w pozycji 2 resztę naftyloalaniny antagonizujących receptory V 2 i Vj.
Istotą wynalazku są analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny charakterystycznie podstawione w pozycji 2 resztami: 1-D-naftyloalaniny, 2-D-naftyloalaniny, 1 -L-naftyloalaniny
174 570 bądź 2-L-naftyloalaniny, wykazujące działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów V2 i Vi. Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny podstawione w pozycji 2 jedną z wymienionych wyżej reszt naftyloalaniny, zawierające w cząsteczce dodatkowe powszechnie znane modyfikacje łańcucha peptydowego wazopresyny, prowadzące do zwiększenia selektywności bądź wzmożenia czynności antagonistycznej w stosunku do receptorów V 2 i Vi. Otrzymane według wynalazku peptydy należą do grupy najaktywniejszych spośród opisanych do tej pory antagonistów receptorów V 2 i Vi. Istotą wynalazku jest uzyskanie silnych antagonistów efektów antydiuretycznego i presorowego, dzięki zmodyfikowaniu cząsteczki AVP tylko w jednej pozycji. Stwierdzono, że wprowadzenie w pozycję 2 zamiast reszty Tyr, reszty D-(1-naftyloalaniny) lub D-(2-naftyloalaniny), prowadzi do otrzymania silnych antagonistów V2 i Vi. Zmianę tę można łączyć z innymi powszechnie znanymi modyfikacjami dla tego rodzaju analogów a prowadzącymi bądź do polepszenia selektywności bądź do zwiększenia czynności antagonistycznej analogów, w stosunku do receptorów V2 i Vi.
Strukturę i właściwości farmakologiczne zsyntetyzowanych peptydów według wynalazku przedstawia się na rysunku fig. 5. Wstępne wyniki badań kolejnych dwu analogów: [2-D-(1-naftyloalanylo)-8-arginylo] - wazopresyny oraz [1-(3-merkaptopropionylo)-2-D-(1-naftyloalanylo)-8-arginylo] - wazopresyny wskazują, iż posiadają one właściwości farmakologiczne podobne do związków przedstawionych powyżej.
Przedstawione analogi mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób związanych z nadmiernym zatrzymywaniem wody w organizmie (zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SlADH), hyponatremii oraz pewnych typów nadciśnienia. Antagoniści AVP są juz od wielu lat stosowani do badania roli, jaką hormon ten odgrywa w regulacji ciśnienia krwi, regulacji gospodarki wodnej w nerkach, uwalniania kortykotropiny, biosyntezy prostaglandyn i.t.p. Badania niektórych znanych antagonistów V2 i Vi przeprowadzone na zdrowych ochotnikach w klinice nie dały oczekiwanych rezultatów. Stwierdzono mianowicie, iż związki te zachowywały się jak typowi agoniści (np. d(CH2)5 - [D-Tyr(Et)2 Val4, des Gly9]AVP) lub nie wykazywały żadnego działania. Okazało się więc, że w przypadku antagonistów V2/Vi nie można tak jak dla antagonistów Vi przenosić doświadczeń z modeli zwierzęcych na ludzi. Związki według wynalazku dzięki znacznie większemu niż w przypadku znanych analogów dotychczas podobieństwu do budowy naturalnego hormonu (AVP), mają szanse oddziaływać blokująco na receptory V 2, także u ludzi.
Przedstawione analogi otrzymuje się metodą syntezy peptydów w fazie stałej. Sposób ten daje możliwość szybkiego i wydajnego uzyskania serii peptydów. Związki według wynalazku można też uzyskać stosując bardziej pracochłonną metodę syntezy peptydów w roztworze.
Przykład syntezy analogu AVP.
Chroniony prekursor niezbędny do uzyskania analogu AVP otrzymano metodą syntezy peptydów w fazie stałej. Przyłączenie reszty N-t-butyloksykarbonyloglicyny do nośnika (osadzenie 0.7 nmol Cl na gram polimeru) zrealizowano w reakcji soli cezowej tej pochodnej aminokwasowej z chlorometylowaną żywicą polistyrenową. Grupy α-aminowe kolejnych przyłączonych aminokwasów osłaniano ugrupowaniem t-butyloksykarborylowym. Grupy funkcyjne tyrozyny i cysteniny oraz grupy kwasu 3-merkaptopropionowego zabezpieczono osłoną benzylową, natomiast grupę guanidynową argininy chroniono resztą p-toluenosulfonową. Do odblokowania grup aminowych w kolejnych etapach syntezy stosowano 30% roztwór kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu. Trifluorooctany neutralizowano 10%o roztworem trietyloaminy w CH2CI2. Reakcje przyłączania kolejnych reszt aminokwasowych prowadzono w roztworze CH 2CI2 lub CH2CI2/DMF przy użyciu N,N'-dwucykloheksylokarbooliimidu (DCC) jako czynnika kondensującego lub w roztworze DMF z użyciem DCC i N-hydroksybenzotriazolu (HOBt) (BOC-Gln i BOC-Asn). Substraty stosowano w nadmiarze, aby osiągnąć możliwie wysoką wydajność reakcji. Całkowitość reakcji acylowania kontrolowano po każdym etapie ninhydrynowym testem Kaisera. Otrzymane peptydy odszczepiono od żywicy przez amonolizę. Osłonięte nonapeptydy lub acylooktapeptydy (1,2-tabela 1) charakteryzowano przez pomiar ich temperatury topnienia, skręcalności właściwej, chromatografią cienkowarstwową oraz analizą elementarną (tabela 2). W celu usunięcia grup osłonowych chronione peptydy poddano redukcji sodem w ciekłym amoniaku. Uzyskane wolne peptydy cyklizowano w roztworze wodnym
174 570 (pH=7.5) przy użyciu 0.01 M roztworu żelazocyjanku potasu lub po rozpuszczeniu w mieszaninie metanolu i kwasu octowego w stosunku 7:1, przy użyciu 0.1 M roztworu J 2 w metanolu.
Otrzymane surowe analogi odsolono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem Sephadex G-15, eluując 50% wodnym roztworem kwasu octowego, a następnie oczyszczono przez filtrację na żelu Sephadex LH-20, używając jako eluentu 30% wodny roztwór kwasu octowego. Właściwości fizykochemiczne uzyskanych peptydów przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 1
| Chroniony peptyd | Wzór sumaryczny | TLC | T.t. (°C) | Md20 (C=1,DM) | |
| A | B | ||||
| Z-Cys(Bzl)-D-(2-NaI)-Phe-Gln-AsnCys(Bzl)-Pro-Arg(Tos)-Gly-NH2 (1) | C 79H94015N15S3 (1589,7) | 0,54 | 0,76 | 200-205 | -17.8° |
| Mpa(Bzl)-D-(2-Nal)-Phe-Gln-AsnCys(Bzl)-pro-Arg(Tos)-Gly-NH2 (2) | C71H86013N14S3 (1439,5) | 0,48 | 0,68 | 220-224 | -16° |
A: butan-1-ol-kwas octowy-woda = 4:1,5 (główna faza) B- chloroform-metanol = 7:3
Związki 1 i 2 wykazały właściwą zawartość C, H i N (±0,4%)
Tabela 2
| TLC | [«Id20 (C=0,3, 1MAcOH) | ||
| A | B | ||
| [D-(2-Nal)2]AVP (I) | 0,35 | 0,53 | -48,4° |
| [Mpa\ D-(2-Nal)2] AVP (II) | 0,34 | 0,56 | -5,96° |
Analogi I i II wykazały właściwy skład aminokwasowy.
174 570
Wykaz literatury do opisu patentowego
1. Opis patentowy USA nr 5.070.187 z 03-1991 w kl. 539-515-A61K37
2. Opis patentowy USA nr 4.543.349 z 09-1985 w kl. 514-11-A61K37
3. Opis patentowy USA nr 4.851.409 z 07-1989 w kl. 514-228.2 A61K37
4. Opis patentowy USA nr 4.876.243 z 10-1989 w kl. 514-11 A61K37
5. Lowbrodge i inni Journal of Medicinal Chemistry - 1978 tom 21 nr 3 str. 313-315
6. Huffman i inni Journal of Medicinal Chemistry - 1989 tom 32 nr 4 str. 880-883
7. Lammek i inni Journal of Medicinal Chemistry - 1988 tom 31 nr 3 str. 603-606
8. Lammek i Wang i inni Peptydy - 1989, tom 10 str. 1109-1112
9. J. Ridinger Peptides Hormones Univ. Park Pres Baltimore wyd. J. A. Parsons 06-1976 str. 1 do 7
10. Lammek i inni Przegląd Chemiczny - Polska 1990 str. 351
11. Nestor i inni Journal Medicinal Chemistry - 1975 str. 284
12. Vavrek i inni Journal of Medicinal Chemistry - 1972 str. 123.
174 570
23455789
Cys-Tyr-Phe-Gln—Asn—Cys-Pro—Arg-Gly-ΗΗ.
fig .1 ^-°¾ 0
Z '
CS„ C—CE2-C-D-Tyr(Et)—Phe-Val—Asn-Cys-Pro-Ar^-Gly-NE2 \ /'
CS,
CE.
CH„-(
CE^-CEL, S pA2=7.81 (T2) pA2=8.22 (V1) fig .2
CE2-CH2
C-Ca2—C-S-Phe-Phe—Val-Asn—Cys-Pro-Arg-Gly-HE2
CE2-gh2 spAo=8.24 (V2) pA2=7.S6 (V.,) fig.3 ce2-ch2
0- CH.,- C- Β- II e—P h e -A on—Cy s—P r o -Arg- Gly- K32
CrL2—CHg 3 ?A2=8.22 (T2) pA2=6.75 (V1 ) ,gdzie fig.4
Cys-3-(2—Hal )-?he-Gln-Asn—Cys—Pro—Arg—Gly-NH2 [2-3—(2—naftyloalanylo)-8-arginyloJ -wazopresyna pA2=8.1 (T2) pA2=3.45 C^) ~
CH9- CEL,—C-3- (2—Nal )-Phe-Gln-Asn—Cys-Pro—Arg-Gly—HFL, s-1 |_1—(3—meri<aptopropionylo )-2-3-(2-naftyloalanylo)-8-arginylo] -wazopręsyna pA2=7.4 (Y2) pA2=8.1 (yp
2-Xal = KHo-CH-C 2 I x 0Ξ foZóZZ fig.5
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł &
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny podstawione w pozycji 2 resztami: 1-D-naftyloalaniny, 2-D-naftyloalaniny, 1-L-naftyloalaniny bądź 2-L-naftyloalaniny wykazujące działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów V 2 i Vt.
- 2. Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny według zastrzeżenia 1, podstawione w pozycji 2 jedną z wymienionych w zastrz. 1 reszt naftyloalaniny, zawierające w cząsteczce dodatkowe powszechnie znane modyfikacje łańcucha peptydowego wazopresyny, prowadzące do zwiększenia selektywności bądź wzmożenia czynności antagonistycznej w stosunku do receptorów V 2 i Vt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93301032A PL174570B1 (pl) | 1993-11-10 | 1993-11-10 | Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93301032A PL174570B1 (pl) | 1993-11-10 | 1993-11-10 | Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301032A1 PL301032A1 (en) | 1994-06-13 |
| PL174570B1 true PL174570B1 (pl) | 1998-08-31 |
Family
ID=20061188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93301032A PL174570B1 (pl) | 1993-11-10 | 1993-11-10 | Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL174570B1 (pl) |
-
1993
- 1993-11-10 PL PL93301032A patent/PL174570B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL301032A1 (en) | 1994-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91075B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi | |
| EP0309297B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| US5877277A (en) | Octapeptide bombesin analogs | |
| US5084555A (en) | An octapeptide bombesin analog | |
| FI104252B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien kemialliseksi syntetisoimiseksi kiinteässä faasissa | |
| PT100077B (pt) | Antagonistas da hormona de libertacao da hormona luteinizante e seu processo de preparacao | |
| US5175146A (en) | Synthetic calcitonin peptides | |
| CA1216843A (en) | Vasotocin derivatives | |
| US5106834A (en) | Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents | |
| HU196227B (en) | Process for producing new cyclic vasopressin antagonist peptides and pharmaceutics comprising the same | |
| US5723578A (en) | Peptide analogs of bombesin | |
| US5162497A (en) | Bradykinin analogs with non-peptide bond | |
| JPS6396199A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| US5750646A (en) | Bradykinin analogs with non-peptide bond | |
| WO2000031136A9 (en) | Antagonistic analogs of gh-rh inhibiting igf-i and -ii | |
| JP2002511067A (ja) | 環式ｃｒｆアゴニスト | |
| JPS61191698A (ja) | 新規な環状ヘキサペプチドｌｈｒｈ拮抗剤 | |
| US4599324A (en) | V1-vasopressin antagonists | |
| US4684622A (en) | Compositions and methods for producing vasodilation and antioxytocic activity | |
| Sievertsson et al. | Hypothalamic hormones. 35. Two syntheses of the luteinizing hormone releasing hormone of the hypothalamus | |
| US4597901A (en) | β-indolylalanyl or β-indolylglycinyl vasopressin antagonists | |
| WO1989009230A1 (en) | Therapeutic peptides | |
| EP0431113A1 (en) | Atrial peptide derivatives | |
| PL174570B1 (pl) | Analogi argininowej lub lizynowej wazopresyny | |
| US4719199A (en) | Diuretic compositions and methods of producing diuresis |