PL174931B1 - Środek farmaceutyczny - Google Patents
Środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL174931B1 PL174931B1 PL93317077A PL31707793A PL174931B1 PL 174931 B1 PL174931 B1 PL 174931B1 PL 93317077 A PL93317077 A PL 93317077A PL 31707793 A PL31707793 A PL 31707793A PL 174931 B1 PL174931 B1 PL 174931B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- butyl
- isoindole
- piperazinyl
- dione
- Prior art date
Links
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropteridine Chemical class C1=NC=C2NCCNC2=N1 IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001597 Alcohol interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100293276 Caenorhabditis elegans cra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RKZPDFAYYJDHJH-UHFFFAOYSA-N ac1lbdme Chemical compound C1CC2C3C(=O)NC(=O)C3C1C=C2 RKZPDFAYYJDHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GZCMBOIXKWSTSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboximide Chemical compound C1CC2C3C(=O)NC(=O)C3C1CC2 GZCMBOIXKWSTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny zawieraja- cy znane, dopuszczalne farmaceutycznie nosniki i/lub srodki pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik czynny zawiera nowa pochodna 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-pipera- zynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dio nu o wzorze ogólnym 1, w którym Z ozna- cza grupe etylenowa lub grupe winyleno- wa, R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o lancu- chu prostym lub rozgalezionym, majaca od 1 do 3 atomów wegla, a n jest równe 1 lub 2 lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający jako składnik czynny nową pochodną 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu.
Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)dionu nie zostały dotychczas opisane w literaturze.
Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolmo)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)dionu wykazują in vitro powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5HT1A i mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, spowodowanych zaburzeniami funkcjonowania układu serotoninowego, zwłaszcza w leczeniu lęku, depresji, zaburzeń łaknienia, otyłości, uzależnień lekowych i napadów migreny oraz bólów głowy.
Znane są i dostępne na rynku leki o działaniu psychotropowym, zawierające jako substancję czynną związki z grupy pochodnych pirymidynopiperazyny, takie jak buspiron, gepiron i ipsapiron, wykazujące silne działanie przeciwlękowe, o mechanizmie działania różnym od benzodiazepin. Uważa się, że działanie przeciwlękowe tych leków jest ściśle związane z ich powinowactwem do receptorów serotoninowych subpopulacji 5HT1A. W przeciwieństwie do leków z grupy benzodiazepin agonistów receptorów serotonininowych typu 5HT1A charakteryzuje bardzo wysoka wybiórczość działania i związana z tym niższa częstość występowania działań ubocznych, zwłaszcza działania uspokajającego, jak również brak interakcji z alkoholem i innymi środkami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz niewystępowanie uzależnień psychofizycznych (W. Kostowski i A. Płaźnik, Polski Tyg. Lek., nr 51/51, strony 1647-1649, rok 1988).
Szeroko prowadzone są badania farmakologiczne i badania kliniczne nad nowymi agonistami receptorów 5HT1A, ukierunkowane głównie na poszukiwanie związków o
174 931 silniejszym działaniu do leków obecnych już na rynku oraz związków o zwiększonej selektywności działania i słabszych działania ubocznych. Związki tego typu i zawierające je środki farmaceutyczne ujawnione są na przykład w opisach patentowych USA nr 4892943 i 4804751, FR nr 2621586 i zgłoszeniu międzynarodowych PCT nr WO90-02552.
Istotą wynalazku jest środek farmaceutyczny, zawierający jako składnik czynny nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2, oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
Korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub winylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 2.
Również korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę etylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru a n jest równe 1.
Również korzystną nową pochodną według wynalazku jest pochodna o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę winylenową, R1 oznacza metyl, R2 oznacza 1-metyloetyl, a n jest równe 2.
Do dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami według wynalazku należą sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy i kwas fosforowy oraz sole z kwasami organicznymi, zarówno jedno- jak i wielokarboksylowymi. Przykładami odpowiednich kwasów jednokarboksylowych są kwas octowy, propionowy, benzoesowy, kwasy cukrowe, takie jak kwas glukonowy, kwasów dikarboksylowych takie kwasy jak kwas szczawiowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, kwasy ftalowe. Odpowiednimi kwasami są również kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy.
Korzystną solą addycyjną z kwasem nowej pochodnej 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze 1 jest chlorowodorek.
Przez określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami należy rozumieć sole nietoksyczne i nie wywierające szkodliwego działania na organizm ludzki w dawkach terapeutycznych.
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-pipera2ynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 1-(2-chinolino)piperazynę poddaje się reakcji z 1,,^^c^ii^ł^iil^(^lwc^c0^ut^^^^em wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, a następnie w drugim etapie tak otrzymany czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Z, R1 i R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie, wobec zasady w rozpuszczalniku organicznym, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.
Reakcję kondensacji prowadzi się wobec zasad takich jak na przykład tlenki, wodorotlenki, alkoholany lub amidy metali alkalicznych, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak węglowodory aromatyczne, na przykład toluen, ksylen, alkohole, na przykład metanol, etanol, etery, na przykład tetrahydrofuran, aprotonowe rozpuszczalniki dipolame, na przykład dimetyloformamid, acetonitryl.
Korzystnie reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe wobec katalizatora przeniesienia fazowego.
Reakcja w układzie dwufazowyn może być prowadzona na przykład wobec węglanu potasu przy użyciu typowych katalizatorów przeniesienia fazowego, takich jak czwartorzędowe sole amoniowe lub etery koronowe w środowisku rozpuszczalników takich jak alkohole lub węglowodory aromatyczne.
174 931
Etap pierwszy i drugi można prowadzić wyodrębniając po pierwszym etapie reakcji pośredni związek, czwartorzędowy halogenek amoniowy o wzorze 2, lub też oba etapy reakcji można prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania związku pośredniego.
Związek o wzorze 1 można przeprowadzić w sól addycyjną z kwasem typowym sposobem stosowanym do wytwarzania takiego typu soli. Zwykle postępuje się w ten sposób, że na roztwór związku o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym działa się roztworem kwasu w tym rozpuszczalniku, mieszaninę w razie potrzeby zatęża się, po czym wytrącony osad soli wyodrębnia się, najczęściej przez odsączenie. Zarówno związek 1 jak i jego sól addycyjną z kwasem oczyszcza się, w celu otrzymania związków o wysokiej czystości technikami powszechnie stosowanymi do tego celu, najczęściej przez krystalizację, a także metodami chromatograficznymi.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera ponadto znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Środek według wynalazku może mieć wolną dowolną, znaną w praktyce farmaceutyczną postać i może być podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo i przezskómie. Środek może być podawany doustnie w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, syropów, proszków, kropli; pozajelitowo w postaci jałowych roztworów wodnych lub olejowych, subtelnych zawiesin lub emulsji; doodbytniczo w postaci czopków.
Jako nośniki i rozcieńczalniki w środku według wynalazku mają zastosowanie substancje typowo stosowane do tego celu w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci gotowego leku, na przykład węglowodany, takie jak skrobia, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, talk, wazelina, woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, woda.
Środek według wynalazku może zawierać substancje pomocnicze zwykle stosowane w gotowych formach leków, takie jak środki konserwujące, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki smakowo-zapachowe i inne środki pomocnicze znane z praktyki farmaceutycznej, zależnie od postaci leku i potrzeb.
Środek według wynalazku wytwarza się w typowy, znany w praktyce farmaceutycznej sposób, zależnie od postaci leku gotowego.
Badanie czynności biologicznej
1. Oznaczanie powinowactwa do mózgowych receptorów 5-HT1A in vitro
Tkankę (hipokamp szczura) homogenizowano w 15 ml buforu Tris-HCl (50 mM, pH 7,7 w 25°C) przy użyciu homogenizatora Ultra-Turrax T25 i następnie wirowano z prędkością 28000 g przez 10 minut. Supernatant odrzucano, a osad homogenizowano ponownie w tej samej objętości buforu Tris-HCl, po czym poddawano wstępnej inkubacji w temp. 37°C przez 10 minut w celu oddysocjowania endogennej serotoniny z miejsc receptorowych i wirowano jak wyżej. Tak przygotowany osad zawieszano w buforze Tris · HC150 mM zawierającym 10 μm pargyliny, 4 mM CaCl2 i 0,1% kwasu askorbinowego w ilości 5 mg tkanki na 1 ml buforu.
Do 1 ml tak przygotowanej tkanki dodawano wzrastające stężenia badanego związku w objętości 100 μ 1 i na końcu po 100 μ 1 3H-8-OHDPAT w stężeniu około 1 nM. Próbki w trzykrotnych powtórzeniach i objętości 1,2 ml inkubowano w 37°C przez 15 minut. Inkubację przerywano przez gwałtowne filtrowanie próżniowe przez filtry szklane Whatman GF/B przy użyciu automatu filtrującego cell harvester Brandel 48, przemywając filtry trzykrotnie zimnym buforem Tris-HCl. Następnie filtry umieszczano w naczynkach scyntylacyjnych, zalewano płynem scyntylacyjnym i mierzono radioaktywność próbek w liczniku scyntylacyjnym LS 6000TA (Beckman).
Wyniki przedstawiano jako wartości Ki (stała hamowania) w nM, które oznaczają stężenia badanych związków, które hamują o 50% wiązanie swoistego ligandu, to jest
174 931 3H-8-OH DPAT w homogenatach szczurzego hipokampa (IC50) z uwzględnieniem stężenia tego ligandu i jego powinowactwa do receptorów 5-HT1A, obliczonego z analizy Scatcharda. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Powinowactwo badanych związków do receptorów 5-HT1A znakowanych °H-8-OH DPAT
| Związek badany | K± (nM) |
| 8-OH-DPAT | 2,3± 0,49 |
| Buspiron | 13,8 ± 1,60 |
| Związek 1 (R1=R2=H, | 39,6 ± T, 34 |
| Z=-CH=CH-, n=2) | |
| Związek 2 (R1=R==H, | 32,4 ± 7,40 |
| Z=-CH2-CH2-, n=2) | |
| Związek 3 (R-^CH^, | 197,3 ± 12,01 |
| R2=-CH(CH3)2, n=2, | |
| Z=-CH=CH- ) | |
| Związek 5 (R1=R2=H, | 29,2 ± 4,53 |
| Z=-CH2-CH2-, | |
| n=1) |
Wartości Ki w nM stanowią średnią arytmetyczną z trzech oddzielnych pomiarów ±SEM (n=3).
2. Bradra^iii farmakologiczne
Badania wykonywano na myszach stada outbred Ipf:MIZ o wadze ciała 20-24g. Testowane związki podawano zwierzętom dożołądkowo w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylocelulozie lub w przypadku związku 3 i 4 w 5% gumie arabskiej, w stałych objętościach 0,2 ml/10 g masy ciała. Zwierzęta kontrolne otrzymywały taka samą ilość rozpuszczalnika.
A. ZMchowanie myszy i ooznaczenie orientacyjnej toksyczności ostrej
Badania przeprowadzono metodą Irwina (Irwin S., Psychopharmacol. (Berlin) 1968, 13, 222) i Mopurgo (Mopurgo C., Arzneimittel-Forsch./Drug Res., 1971, 21, 172). Związki podawano grupom myszy (n=4) w dawkach 3,10, 30,1(0), 3(00 6(0), 1000 i 2000 mg/kg. Orientacyjną toksyczność ostrą oznaczano na podstawie padnięć zwierząt w ciągu 24 godzin. Ciągłą obserwację myszy prowadzono przez 4 godziny od podania, oceniając: ruchliwość spontaniczną, koordynację ruchową, odruchy: uszny, rogówkowy i postawy, wrażliwość na bodźce dotykowe i bólowe, ptozę i katalepsję. Wyniki testu przedstawiono w tabeli 2.
174 931 Tabela 2
Zachowanie myszy i orientacyjna toksyczność ostra
| Związek nr | Orientacyjna toksyczność ostra Ι,Ε>50 mg/kg po. | Najmniejsza dawka powodująca zmiany zachowania (mg/kg po) |
| buspiron | 530 | zmniejszenie ruchliwości, skłonność do katalepsji (100), ptoza, drżenia i drgawki kłoniczne (300) |
| 1 | 800 | zmniejszenie ruchliwości, zmniejszenie wydalania moczu i łu (100) |
| 2 | 900 | niewielkie zmniejszenie ruchliwości do 30 minut, wzmożona drażliwość (100) wyraźne zmniejszenie ruchliwości zmniejszone wydalanie moczu i kału (:3 00) niezborność ruchowa, drgawki (600) |
| 3 | 1000 | niewielkie i krótkotrwałe zmniejszenie wrażliwości, wzmożona drażliwość (300); niezborność ruchowa, drżenia drgawki (1000) |
| 5 | 800 | zmniejszenie ruchliwości, skłonność do ptozy, drażliwość (100); niezborność ruchowa (600); drżenia, drgawki (1000) |
Orientacyjna toksyczność ostra (LD50) badanych związków jest podobna i zawiera się w granicach 800 do 1000 mg/kg p.o. Związki 1, 2 i 5 w dawkach 3-30 mg/kg, a związek 3 w dawkach 3-100 mg/kg nie powodowały żadnych uchwytnych zmian w zachowaniu myszy. W dawkach wyższych obserwowano różnego stopnia zmniejszenie ruchliwości, najsilniejsze po związku i. W dawkach subtoksycznych i toksycznych występowała niezborność ruchowa i drgawki. Po związkach 2 i 3 objawy toksyczne wystąpiły później i nasilały się w czasie, natomiast po związkach 1 i 5 występowały szybciej od kilku do kilkunastu minut.
B. Ruchliwość spontaniczna
Badania prowadzono metodą Dewsa (Dews S., Brit. J. Pharmacol., 1953, 8, 46). Myszom podawano badane związki i po 60 minutach umieszczano je pojedynczo w aparacie rejestrującym z fotokomórką. Oceniano ruchliwość w ciągu 30 minut. Wyniki uzyskane w grupach badanych odnoszono do wyników grup kontrolnych. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
174 931 Tabela 3
Ruchliwość spontaniczna
| Związek | Dawka mg/kg p.o. | X liczba impulsów licznika ± SE | % działania | ||
| grupa badana | grupa | kontrolna | |||
| buspiron | 100 | 185,2 ± 37,30 x | 626,6 | ± 104,40 | -70,4 x |
| 50 | 446,1 ± 67,99 | 621,3 | ± 73,69 | -28,2 | |
| 1 | 160 | 216,4 ± 53,12 x | 681,4 | ± 69,62 | -68,2 x |
| 80 | 388,8 ± 48,98 x | 775,7 | ± 59,57 | -49,8 x | |
| 40 | 871,4 ± 103,46 | 768,4 | ± 80,81 | + 9,5 | |
| 2 | 180 | 377,6 ± 41,88 x | 681,4 | ± 69,62 | - 44,5 |
| 90 | 686,0 ± 80,12 | 785,6 | + 48,38 | - 12,6 | |
| 3 | 200 | 446,0 ± 79,88 | 617,3 | ± 150,02 | - 2^7,7 |
| 100 | 441,0 ± 39,74 | 617,3 | ± 150,02 | - 28,5 | |
| 5 | 160 | 308,4 ± 66.,6XX | 904,4 | ± 107,4 | -65,9xx |
| 80 | 552,0 ± 58,2 | 904,4 | ± 107,4 | -38,9 |
X xx n
p < 0,01 p £ 0,05 liczba myszy na dawkę = 10
Wszystkie związki oprócz związku 3 w dawce odpowiadającej 1/5 LD 50 zmniejszały istotnie ruchliwość spontaniczną myszy. Podobnie działał buspiron. W dawce dwukrotnie mniejszej (1/10 LD 50) istotnie obniżał ruchliwość tylko związek 1.
C. Ruchliwośćpoamfetaminowa
Myszom podawano d-amfetaminę w dawce 5 mg/kg s.c. po 30 minutach od podania badanego preparatu. Po upływie następnych 30 minut zwierzęta umieszczano w aparacie rejestrującym z fotokomórką. Zwierzęta kontrolne otrzymywały rozpuszczalnik i d-amfetaminę. Ruchliwość zwierząt oceniano przez 30 minut. Ocenę wyników przeprowadzano tak jak dla ruchliwości spontanicznej. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Ruchliwość poamfetaminowa
| Związek nr | Dawka mg/kg p.o. | X liczba impulsów licznika ± SEM | % działania | ||
| grupa | badana | grupa kontrolna | |||
| Buspiron | 100 | 452,8 | ± 134,7 x | 2131,0 ± 302,0 x | -78,7x |
| 50 | 1005,3 | ± 304,4xx | 2131,0 ± 302 xx | -52,8xx | |
| 25 | 1179,0 | ± 144,5 | 1570,0 ± 199,5 | - 24,9 | |
| 1 | 160 | 372, 6 | ±51,9 x | 1764,6 ± 84,2 | -78,8 x |
| 80 | 1164,4 | ± 167,2xx | 1913,2 ± 169,0 | -40,0 x | |
| 40 | 1692,2 | ± 153,3 | 1642,8 ± 338,7 | +3,0 | |
| 2 | 180 | 1076,8 | ± 144,6 | 1764,6 ± 84,2 | - 38,9x |
| 3 | 200 | 2061,8 | ± 83,08 | 1834,4 ± 213,67 | + 12,4 |
| 5 | 200 | 1512,2 | ± 199,6 | 2109,0 ± 161,8 | -28,2 |
x - p < 0,01 xx -pi 0,05 n- liczba myszy na klatkę = 10
174 931
Związek 3 w dawce 1/5 LD50 nie wpływał na ruchliwość myszy zwiększoną amfetaminą. Pozostałe związki wykazały różnego stopnia działanie hamujące. Najsilniej, podobnie do buspironu bo zarówno w dawce 1/5 jak i 1/10 LD50 działał związek 1, słabiej działał związek 2, a najsłabiej, bo dopiero w dawce 1/2 LD 50 związek 5.
Badania wykazały, że związki według wynalazku, a zwłaszcza związki 1, 2 i 5 posiadają powinowactwo do receptora mózgowego 5HT1A porównywalne z buspironem, a także wykazują działanie neurodepresyjne, co można również wiązać z pobudzeniem tego receptora.
Należy zaznaczyć, że toksyczność ostra nowych związków według wynalazku jest znacznie niższa niż buspironu. Można więc przypuszczać, że mogą mieć one mniejsze działania niepożądane.
Wynalazek zostanie poniżej zilustrowany za pomocą przykładów, nie ograniczających w żaden sposób zakresu wynalazku.
Przykład I.
Otrzymywanie bromku 8-(2-chinolino)-8-aza-5-azoniaspiro-[4.5]dekanu
Do roztworu 3,55 g (0,016 mola) 1-(2-chinolino)piperazyny w 80 ml 99,8% etanolu dodaje się 3,82 g (0,017 mola) 1,4-dibromobutanu, 4,56 g (0,033 mola) bezwodnego węglanu potasu i 10 mg eteru koronowego 18-crown-6. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, energicznie mieszając. Następnie po przesączeniu na gorąco oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/3 objętości, ponownie odsącza i zatęża do sucha. Otrzymany osad krystalizuje się z 99,8% etanolu, otrzymując 4,35 g czystej chemicznie czwartorzędowej soli amoniowej (wydajnością 75%).
T.t. 241 - 243°C.
IR (KBr): 3060,2990, 2860,1630,1610,1570,1510,1480,1440,1340,1280 cm4.
1H-NMR100 MHz, dó-DMSO, δ [ppm]: 8,16 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 9,1Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,8Hz),
7,32 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,70 - 3,63 (m, 8H), 2,13 (m, 4H).
13C-NMR, d6-DMSO, δ [ppm]: 156,2, 146,7, 13^^,^, 129,6, 127,4, 126,8, 123,1, 122,8,
110,2,61,4, 57,8, 42,0, 20,0.
Przykład II.
Otrzymywanie chlorowodorku 3a,4,7, 7a-tetrahydro-2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (związek nrl)
A. 3a,4,7,7a--elrahhdro-2-[4-[4-(2-chmolm())-1-pipeeazynnlo]]utylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Do roztworu 2,818 g (0,0167 mola) bromku 8-(2-chinolino)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie I oraz 1,443 g (0,0167 mola) bicyklo[2.2.2]okt-5-eno-2,3-dikarboksyimidu w 50 ml ksylenu dodaje się 5,54 g (0,040 mola) bezwodnego węglanu potasu i 10 mg eteru koronowego 18-crown-6 i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia przez 6 do 8 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej po odsączeniu osadu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt krystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 2,337 g produktu tytułowego (wydajność 65%) o temperaturze topnienia 132,8 - 133,3°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 72,37, H 7,17, N 12,27.
obliczono dla C27H32N4O2: C 72,94, H 7,25, N 12,60.
MS [m/z]: 444,50 (0,5, M+), 300 (19), 287 (13), 169 (13), 158 (13), 157 (100), 145 (13), 129 (13), 123 (27), 110 (11), 56 (8).
IR (KBr), v (cm4): 3045,2942,176, 1695,1618,1556,1482,1373,1240,1151, 981,690.
174 931
Ή-NMR (CDCis, 200 MHz) δ (ppm): 7,87 (d, 1H, J = 9,1Hz), 7,66 - 7,21 (m, 4H),
6,94 (d, 1H, J = 9,1Hz), 6,16 (m, 2H), 3,74 (t, 4H, J = 5Hz), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,54 (t, 4H, J = 5Hz), 2,38 (m, 2H), 1,51 (m, 8H).
B. Chlorowodorek 3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-[4-[4-(2-chinolino) -1 -piperazynyloJbutylo]4,7-etano-1H-izoindolo-1,3 (2H) -dionu
1,160 g związku nr 1, otrzymanego w przykładzie IIA, rozpuszczono w 6 ml absolutnego etanolu i mieszano roztwór przez pół godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 1,50 ml 1,753M roztworu chlorowodorku w etanolu. Po chwili zaczął wytrącać się drobnokrystaliczny biały osad. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze około 0°C. Po odsączeniu i przemyciu abs. etanolem otrzymano produkt, który po połączeniu z frakcją chlorowodorku pochodzącego z przesączu przekiystalizowano z bezwodnego alkoholu, otrzymując 1,248 g (wydajność 99,5%).
Temperatura topnienia: 225,7 - 226,9°C.
IR (KBr), v [cm51]: 2953, 2867, 2542,1769,1695,1618,1561,1509,1480,1399,1279, 1180, 1142.
*H-NMR (CDCls, 200 MHz) δ (ppm): 7,98 (d, 1H, J = 9,1Hz), 7,73 - 7,28 (m, 4H),
6,93 (d, 1H, J = 9,1Hz), 6,16 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,15 - 2,94 (m, 10H),
2,87 (m, 2H), 1,70 -1,58 (m, 4H), 1,43 (m, 4H).
nC-NMR (CDC13) δ (ppm): 178,8; 154,4; 146,5; 138,2; 132,1; 129,8; 127,1; 126,2; 123,2; 123,1; 109,3; 56,2; 51,1; 43,8; 42,4; 36,6; 31,4; 24,6; 23,2; 20,2.
UV (CH3OH) λ max [nm] (log ε): 207,4 (1,40); 246,0 (0,944), 341,8 (0,135).
Przykład III.
Otrzymywanie nadchloranu 3a,4,7,7a-tetrahydro-2[4-[4-(2-chinolmo)-l-piperazynyloJbutylo]-4,7-etano-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu
0,3 g (0,675 mmola) związku nr 1, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie ΠΑ rozpuszczono w 2 ml bezwodnego acetonu i wkroplono 0,057 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po zatężeniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano biały osad, który przekrystalizowano z bezwodnego acetonu, uzyskując 0,28 g produktu tytułowego (wydajność 77%) o temperaturze topnienia 250,9 - 251,3°C.
IR (KBr) v ^^i^’1]: 2952,1767,16^^, 1662,1559, 1441,1406,1^'^^, 1201,1100, 818.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,51 - 7,51 (m, 6H), 6,16 (m, 2H), 4,6 (m, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,3 -1,2 (m, 4H).
Przykład IV.
Postępując jak w przykładzie II, ale stosując zamiast bicyklop^^Jokt^-eno^^-dikarboksyimidu:
bicyklo[2.2.2]oktano-2,3-dikarboksyimid,
1-izopropylo-4lmetylobicyklo[2.2.2]oktl5leno-2,3-dikarboksyimid,
1-izopropylo-4-metylobicyklo[2.2.2]oktano-2,3-dikarboksyimid lub 5-norbomano2,3-dikarboksyimid otrzymano odpowiednio:
heksahydro-2l[4-[4-(2-chmolmo)-l.-piperazynylo]butylo-4,7-etanOl1Π-izomdolo1,3(2H)-dion (związek nr 2),
4-izopropylo-7-metylo-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[4-[4-(2-chinollno)-l-piperazynylo] butylo]-4,7-etanOl1Πlizomdolo-1,3(2H)-dion (związek nr 3),
4-izopropylo-7-metylOlheksahydro-2-[4l[4-(2-chinolino)-ilpiperazynylo]butykl]l 4,7letano-lH-izoindolOl1,3(2H)-dion (związek nr 4) i heksahydrOl2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-4,7-metano-1H-izoindolo1,3(2H)-dion (związek nr 5) w postaci wolnych zasad i w postaci chlorowodorków.
Właściwości fizykochemiczne oraz charakterystykę spektralną tak otrzymanych związków przedstawiono w tabeli 5.
174 931
Tabel a 5
| Charakterystyka | Wolna zasada: IR (KBr) V [cm_1]: 3046, 2943, 2868, 1770, 1693, 1617 1556, 1509, 1482, 1372, 1276, 1152, 1009. 1η-ΝΜ, (CDdo, ΤΟΜΗ) 6 (ppm) , 7,88, (d, 1H, J=9,2Hz) 7,61-7,2, (m-?4H), 6.9, (d, 1H, J=9,2Hz), 3,7, (t, 4H, J=5Hz) , 3,5, (m, 2, , 2,80, (m, 2H), 2,5, (t, 4H. J=5Hz) , 2,41, (m, 2H, , 2,1, (m, 2H, , 1,(5, (m, 8H, , 1,4, (m. 4H). , M, [m/z] : 446,6, (0,3, M+) . 30, (15). 281, (10), 23, 5), 17, (12), 16, (14), 15, (13), 15, (100) 12, (15,, 12, (23j, 7, (9). chlorowodorek ' Analiz, elementarna, znal^z^^c^iM C 66,983, H 7,23, N 11,11·. Obliczeno, dl, C34H4 ANA0o . HCl C 67,13, H 7,30, N 11,61%, 2, 3, , 2 ' ' D (KBr, v [cra1]: 2941, 2867, 2433, 1763, 1693, 1616 1561, 15017, 143^^, 1353, 1282, 1222, 1140, 1118. 1η-ΓΜ4, (CDCl-,, 100MHz, 6 (ppm) , 7,9, (d, 1H, J=9Hz,, 7,73-7,,2, (m3 4H) , 6,9, (d, 1H, J=9Hz), 4,:2, (m, 3H), 3,54, (m, 2H) , 3,12-2,9, (m, 8H) , 2,83, (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 1,80^-^^,5, (m, 8H) , 1,4, (m, 4H) . Hc-IMR, (CDC^, 100ΜΗζ, δ ppm, 179,9, 155,40, 146,50, 13Ο,O0) 127,25, 126,45, 123,40, 123,28, 109,40, 56,55, 51,33, 43,61, 42,66, 36,91, 25,92, 24,92, 24,69, 21,35, 20,61. |
| 4J H | u 1 22 u cts io 0 ω ιο ftiO CN OO β Cl N*CN β (ΰ - - OO - - r—1 W CN CN ΗΌ O CN O ctf ΛΟ mm £ N <-1H OS CN CN |
| α | CM |
| CN di | tu |
| rH | w |
| N | 1 CN ii U 1 CN a u 1 |
| Związek nr | CN |
174 931 ciąg dalszy tabeii 5
| Charakterystyka | wolna zasada: Analiza elementarna a znaleziona C 74,23, H, 8,17, N 10,88%, Obliczona dla C31H40N4O2: C 74,36, H 8,05, N 11, 19% . 31 4L) 4 Z MS (m/z) a 500,65 (0,2, M+), 356 (10)a 331 (6), 2211 (3S , 171 (18) s 1(3a (13) a 151 (14) a 151 (100) 121 (14= ) , 111 (16) , 71 (6) . ii (KBr) v [cm“1]: 2957, 2873a 1765, 1693, 1619, 1558, 15C^83) 1479, 1371, 1234a 1147. 1H-NM4S (CDC1·,, 100ΜΗζ) δ (ppm) a 7,81 (d. 1H, J=9,1Hz 7,67-7,21 (m) 4H) , 6,91 (da 1H, J=9,1Hz), 5,91 (u, 2H) , 3,71 (t, 4H, J=5Hz) , 3,411 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,151 (t, 4H. J=5Hz) , 2,411 (m, 2η) , 2,38 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) , 1,411 (m, 4H), 1,321 (m, 4H), 1,01 (dcl, 3H, J=7Hz) , 0,91 (dcl, 3H, J=7Hz). 13C-!M45 (CDC1-,, 100MHz) 6 (ppm) a 177,21, 157,42, 146,50, 137,3, 136,23, 135,50, 129,43, 127,13, 126,6^32, 123,05, 122,29, 109,48, 57,98, 53,07, 50,09, 46,18, 45,06, 43,56, 38,00, 36,78, 34,26, 29,53, 25,65, 23,95, 22,90, 22,63, 18, 37, 16,81. chlorowodorek I, (KBr) v [cm 1]: 3425, 2957, 2460, 1689, 1617, 1604, 1561 a 1508, 1432, 1387, 1232, 1180, 961, 812, 755 . 1H-IM45 (CDCl.,, 100MHz) 6 (ppm) a 7,91 (d, 1H, J=9,lHz 7,79-7,21 (m?4H) , 6,91 (d. 1H, J=9,1Hz)) 5,91 (m,2H) 4,32S (m, 3H), 3,:31 (m, 2H) , 3,21 (m, 4η) , 2,95 (m, 4H) , 2,91 (dd, 1H, J=8Hz) , 2,)51 (dd, 1H, J=8Hz) 1,61 (m, 4H), 1,411 (s, 3H) , 1,:31 (m, 4H), 1,08 (dd, 3H, J=7Hz), 0,^1 (dd, 3H, J=7Hz). |
| T.t. | O i u fC lO 0 (D o rOO ldcn t-ι in β cO - - O O i - r-ι ra ho ntr-o On) oo χίοοη* J N HH O ^H rl |
| £ | CN |
| CN n W U u 1 | |
| rd | m O 1 |
| N | -ch=ch- |
| Związek nr | m |
174 931 ciąg dalszy tabeii 5
| Charakterystyka | wolna zasada: IR (KBr) v [cm 1] a 2944, 1693, 1618, 1604, 1558, 150a< 1432, 1398, 12341, 1147. Analiza elementarna,· znalezicno, C 73,88, H 8,57, N 11,21%, obli.ozon, dl, C31H42N4O2 C 74,0(5, H 8,42, N 11,16%. 31 42 4 2 ' ' ' ' M, [m/z] , 502,6, (0,2, M+) , 35, (13), 33, (5), 22, 5). 1-7, (22), 16, (16 , 15, (14 , 15, (100), 12, (14) , 12, (16) , 7, (8) . 1Η-ίΜ1, (CDClo, 100MHz) 6 (ppm) , 7,7, (d, 1H, J=9,1Hz 7,55-7,6, (mf 4H) , 6, Si, (d, 1H, J=9,1Hz), 3,79 t, 4H, J=5Hz), 3,5, (m, 2H), 2,8, (m, 1H), 2,61 t, 4H, J=5Hz), 2,5, (m, 1H), 2,4, (m, 2H), 2,16 (m, UJ, , 1,6, (m, 8H) , 1,4, (m, 4H) , 1,3., (s, 3H), 0,9), (dd, 3H, J=7Hz), 0,6!, (dd, 3H, J=7Hz). chlorowodorek I, (KBr, v [cm 1] , 2945, 2457, 1690, 161.7-, 1604, 1508, 1432, 1387, 1231., 961. ^-NM, (CDCl,, 100MHz) δ (ppm) , 7,9, (d, 1H, J=9,1Hz 7,79-7,2, (m74H), 6,9, (d, 1H, J=9,aHz)) 4,:2, (m,3H) 3,50, (m, 2H) , 3,,6 (m, 4H) , 2,98 ,ϊη, 4H), 2,88 (m,· 1H, , 2,5, (m, 2H, , 1,,0 (m, H), , 1,,5 (, HD) , 1,1, (S, 3H), 1,0, (dd, 3H, J=7Hz), 0,8, (dd, 3H, J=7Hz). |
| U | 1 λ: u ’ fi O O (U 0 fiTJ O fi fi 1—ISO fi fi 1 CM O O rd ω » - HfiOH O fi os co .fi 0·^ £ N Ch U3H |
| fi | CN |
| CN P4 | CN n K CJ tu u 1 |
| rH Pś | ΓΟ X U i |
| N | 1 CN W U 1 CN W U 1 |
| Związek nr |
174 931 ciąg dalszy tabeii 5
| Charakterystyka spektralna | wolna zasada MS [m/z] : 432,50 ((0,3, M+) , 288 (18). 2*74 (12). 1<58 (14), 150 (13), 1570 (100) , 140 (13), 120 (17), 110 10), 50 (81. I, ^KBr, , [cm 1] , 2960, 1765, 1690, 1600, 1350, 12670, 1140. ^H-NMl, (CDCI3, 100MHz) δ (ppm) , 7,80 (d, 1H, J=9,lHz 7,66-7,20 (m, J4H) , 6,90 (d, 1H, J=9,1Hz), 3,-70 (t, 4H, J=5Hz) , 3,40 (m, 2H) , 3,(30 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,5, (t, 4H. J=5Hz,, 23,3 (m, 2H) , 1.,05 (m, 6H) , 1,20 (m, 4H) , ^C-NMR, (CDCl,, 100MHz0 5 (ppm) , 178,36, 157,39, 147,87, 129,43, 127,15, 126,61, 123,03, 122,28, 109,49, 58,02, 53,12, 48)67: 45,06, 42,06, 39,12, 38,27, 25,91, 24,69, 24,24. Chlorowodorek Analiz, elementarna, znalezień, 0 66,59, 0 7,01, N 11,80%?. ObliczGo, dl, C-^^N^ , HC0 , 66,58, 0 7,09, N 11,94%. 26 32 4 2 ' ' ' ' I, (KBr, v [cm-1]: 2980, 2880, 2440, 1760, 1690, 1600, 1440, 1350, 1280, 1120. 1h-NMR, (CDC^, 200MHz) 6 (ppm) , 7,90 (d, ZH,, J=9Hz). 7,74-7,30 (m, 4H), 6,90 (d, 1H, J=9Hz), 4,20 (m, 3H), 3,-40 (m, 2H) , 3,220 (m, 8H), 3,00 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,210 (m, 4H) . |
| 4J H | U 1 A U rt! iO O (U (O nSb ι^σ» MM oto β(ΰ - - O O η ω Lneo r-iT) σιΗ On! AO χριη SN HH US CNCN |
| β | rd |
| CN | W |
| rd | K |
| 1 CN K O 1 CN tu u 1 | |
| Związek nr | tn |
174 931
Przykład V.
Tabletki. Sporządzono tabletkę o następującym składzie:
Substancja czynna w postaci chlorowodorku 0,010 g
Laktoza 0,061 g
Skrobia ziemniaczana 0,090 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,040 g
Hydroksypropylometyloceluloza 0,002 g
Talk 0,045 g
Stearynian magnezu 0,002 g
Przykład VI.
Roztwór do iniekcji. Sporządzono roztwór o następującym składzie:
Substancja czynna w postaci chlorowodorku g
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub środki pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera nową pochodną
- 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę winylenową, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 3 atomów węgla, a n jest równe 1 lub 2 lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem.2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik czynny w postaci chlorowodorku.
- 3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera nową pochodną 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową lub winylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 2.
- 4. Środek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera nową pochodną 2-[4-[4-(2-chinolmo)-l-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę etylenową, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a n jest równe 1.
- 5. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera nową pochodną 2-[4-[4-(2-cłhnolino)-l-piperazynylo]butylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę winylenową, R1 oznacza metyl, R2 oznacza 1-metyloetyl, a n jest równe 2.* * *
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93317077A PL174931B1 (pl) | 1993-12-29 | 1993-12-29 | Środek farmaceutyczny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93317077A PL174931B1 (pl) | 1993-12-29 | 1993-12-29 | Środek farmaceutyczny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174931B1 true PL174931B1 (pl) | 1998-10-30 |
Family
ID=20068665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317077A PL174931B1 (pl) | 1993-12-29 | 1993-12-29 | Środek farmaceutyczny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL174931B1 (pl) |
-
1993
- 1993-12-29 PL PL93317077A patent/PL174931B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2185381C2 (ru) | Амидное производное и фармацевтическая композиция | |
| US4599347A (en) | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives | |
| AU2021234496B2 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting TYK2 activities | |
| MX2008001020A (es) | Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta). | |
| DE3324069A1 (de) | N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| US6191127B1 (en) | Substituted heterocycles and their use in medicaments | |
| SU1128837A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида | |
| EP4174066A1 (en) | Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof | |
| WO2018227058A9 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
| KR20160138098A (ko) | 아미드 화합물 | |
| EP0135177A2 (en) | Benzocycloalkane derivatives | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| US11834432B2 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| JP2009506127A (ja) | 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体 | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| EP0145010A2 (en) | Carbostyril derivatives | |
| US4654350A (en) | Gaba-agonistic imidazo(4,5-c)pyridines useful as pharmaceuticals | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0975592A1 (en) | Benzyloxy prodigiosine compounds | |
| US20110118256A1 (en) | Imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes, uses and compositions | |
| US4980362A (en) | 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives | |
| CN116143753B (zh) | Nlrp3抑制剂化合物 | |
| JP2008523155A (ja) | ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用 | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| JP3110049B2 (ja) | 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051229 |