PL175950B1

PL175950B1 - Sposób wytwarzania 2,3-dipodstawionych cykloalk-2-enonów

Info

Publication number: PL175950B1
Application number: PL94302262A
Authority: PL
Inventors: Maciej Mikina; Marian Mikołajczyk
Original assignee: Pan Ct Badan Molekularnych I M
Priority date: 1994-02-17
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1999-03-31
Also published as: PL302262A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania 2,3-dipodstawionych pochodnych cykloalk-2-enonów o ogólnymwzorze 1, w którym r1 oznaczarodnik alkilowy o 1 -6 atomach węgla lub rodnik alkilowoarylowy,R1 2 i R3 *sątakie same lub różne i oznaczająatomwodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 5-6 atomach węgla, alkenylową o 2-6 atomach węgla, grupę arylową, korzystnie grupę fenylową albo grupę heterocykliczną 5-6 członowązawierającą 1 lub 2 atomy tlenu, azotu i/lub siarki,R’i R5 sątakie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylowązabezpieczonąlub niezabezpieczoną, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę .trylową korzystnie grupę fenylową, natomiast A oznacza grupę o wzorze 4,5 lub 6, w których R?, R8, R9, R1°, Rh i Rusątakie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylowąz.abezpieczoną i niezabezpieczoną, grupę alkilowąo 1 -6 atomachwęgla albo grupę arylową, znamienny tym, że nową pochodną cykloalk-2-enonu o ogólnymwzorze 2 w którym R1, R4, r5 i A mająwyżej podane znaczenie, a R6 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje się reakcji z pochodnąkarbonylowąo ogólnymwzorze 3, w którym r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasad, korzystnie wybranych z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub wodorotlenki metali alkalicznych, w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, etery lub alkohole,w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w zależ ności od rodzaju pochodnej opisanej wzorem 3.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,3-dipodstawionych pochodnych cyklalk-2-enonów posiadających pierścienie pięcio-, sześcio- i siedmioczłonowe o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub rodnik alkilowoarylowy, R2 i R3 są takie różne i oznaczająatom wodoru, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 5-6 atomach węgla, alkenylową o 2-6 atomach węgla, arylową, korzystnie grupę fenylową, lub heterocykliczną 5-6 członową zawierającą 1 lub 2 atomy tlenu, azotu i/lub siarki, R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla albo grupę arylową, korzystnie grupę fenylową, natomiast A oznacza grupę o wzorze 4,5 lub 6, w których R7, R⁸, r9, R10, r11 i r 12 _Są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla albo grupę arylową.

Część związków według wynalazku ma znane i opisane działanie terapeutyczne. Do tej grupy należą prostaglandyny PGB. Pozostałe mogą być wykorzystane do otrzymania pochodnych o podobnych właściwościach terapeutycznych.

Znana jest metoda otrzymywania 2,3-dipostawionych pochodnych cykloalk-2-enonów polegająca na przegrupowaniu 2,3-dipodstawionych cyklopent-4-enonów do 2,3-dipodstawionych cyklopent-2-enonów w obecności zasady [J. Am. Chem. Soc., 1979,101 (24), 7390 - 7393]. Metoda ta ogranicza się jedynie do przekształcenia prostaglandyn PGA do prostaglandyn PGB mających pierścień pięcioczłonowy.

175 950

Znany jest również nawiązujący do powyższego sposób, z tym, że prostaglandynę PGA otrzymuje się w wyniku eliminacji cząsteczki wody z prostaglandyny PGE2 [Biotechnol. Bioeng., 1983, 25 (3), 881 - 885]. Metoda ta ma same ograniczenia co poprzednia.

Inny znany sposób polega na enzymatycznym przekształceniu kwasów polinienasyconych w szereg 2,3-dipodstawionych cyklopent-2-enonów [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 85 (11), 1233 1250. (1966)]. W wyniku procesu powstają złożone mieszaniny różnych produktów. Metoda ta ogranicza się do otrzymywania związków posiadających pierścień pięcioczłonowy.

W innej pozycji literaturowej [Buli. Chem. Soc. Jpn., (1988), 61.2859 - 2863 i Buli. Chem. Soc. Jpn., (1992), 65 (8), 2303] opisano metodę polegającą na podstawieniu atomu chlorowca w 2-podstawionych cyklopent-2-enonach. Jak powyższe metody pozwala ona uzyskać jedynie

2.3- dipodstawione pochodne o pierścieniach pięcioczłonowy ch.

Znane są też metody polegające na wykorzystaniu kondensacji aldolowych przy syntezie

2.3- dipodstawionych cyklopent-2-enonów[Journalofthe Chemical Siciety, (1969), 1016; J. Org. Chem., (1972), 37,1810; Chem. Ber., (1906), 39,1922; Chem. Ber., (1908), 41,190; Chem. Ber., (1955), 88,271; opis patentowy niemiecki nr 877 465, (1950); opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 678 230, (1950); opis patentowy francuski nr 1 526 415, (1967)].

Połączenie reakcji Michaela i kondensacji typu aldolowego zostało wykorzystane przy syntezie 2,3-dipodstawionych cykloheks-2-enonów [Bull. Chem. Soc. Jpn., (1968), 41, 1228 oraz J. Ind. Chem. Soc., (1935), 12, 62],

Znany jest również sposób polegający na przegrupowaniu butyrolaktonów [Experientia, (1955), 11, 114], Metoda ta prowadzi do otrzymania cyklopent-2-enonów posiadających w położeniu 3 wyłącznie grupę metylową.

Znane jest też otrzymywania 2,3-dipodstawionych cykloheks-2-enonów przez przegrupowanie ketoalkinów w obecności kwasów.

Sposób wytwarzania 2,3-dipodstawionych pochodnych cykloalk-2-enonów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub rodnik alkilowoarylowy, R² i R³ sątakie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 5-6 atomach węgla, alkenylowąo 2-6 atomach węgla, arylową korzystnie grupę fenylową lub heterocykliczną 5-6 członowązawierającą 1 lub 2 atomy tlenu, azotu i/lub siarki, R⁴i R⁵ sątakie same lub rożne i oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową,zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla albo grupę arylową, korzystnie grupę fenylową natomiast A oznacza grupę o wzorze 4,5 lub 6, w których R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R ° i R12 sątakie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla albo grupę arylową według wynalazku polega na tym, że nowąpochodnącykloalk-2-enonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R⁴, R5 i A mają wyżej podane znaczenie, a R⁶ oznacza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje się reakcji z pochodną karbonylową o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasad, korzystnie wybranych z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub wodorotlenki metali alkalicznych, w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, etery lub alkohole, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w zależności od rodzaju pochodnej opisanej wzorem 3.

Korzystnie w procesie według wynalazku stosuje się polimeryczne formy związków o ogólnym wzorze 3 wybrane z grupy obejmującej paraformaldehyd, trioksan, dimery hydroksyaldehydów.

Prowadzone sposobem według wynalazku reakcje nie wymagają specjalnych warunków i zachodzą w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w ogólnie dostępnych rozpuszczalnikach. Substraty użyte w reakcji sąłatwo dostępne, a wydajności tworzenia produktów dobre. Istnieje również możliwość odzyskania nieprzereagowanej części pochodnej opisanej ogólnym wzorem 2.

175 950

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.

Przykladl.Do mieszanego roztworu 0,002 mola metanolanu sodu w 10 ml metanolu dodano 0,69 g (0,002 mola) 2-(6-metoksykarbonyloheksylo)-3-(dimetylofosforylo)metylocyklopent-2-enonu. Po 5 minutach dodano 0,46 g (0,002 mola) dimeru 2-hydroksyheptanalu. Mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym. Ester metylowy prostaglandyny PGB1 - 2-(6-metoksykarbonyloheksylo)-3-(3-hydroksyokt-1-enylo)cyklopent-2-enon otrzymano z wydajnością 90%.

1H-NMR (w CDCl₃): 0,90 (t, 3H, J - 7Hz); 1,2-1,5 (m, 12H); 1,56-1,67 (m, 4H); 2,17 (d, 1H, J = 3Hz); 2,27 (t, 2H, J = 7Hz); 2,31 (t, 2H, J - 7Hz); 2,41 - 2,47 (m, 2H); 2,62 - 2,70 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,3-4,4 (m, 1H); 6,29 (dd, 1H, J = 15,8 Hz, J = 5,8Hz); 6,79 (d, 1H, J = 15,8Hz).

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 350, 2444

Obliczono: 350,2457 dla wzoru C₂₁H34O4

Przykład II. Do mieszanego roztworu 0,002 mola metanolanu sodu w 10 ml metanolu dodano 0,69 g (0,002 mola) 2-(6-metoksykarbonyloheksylo)-3-(dimetylofosforylo)metylocyklopent-2-enonu. Po 5 minutach dodano 0,344 g (0,004 mola) pentanalu. Mieszano w temperaturze pokojowej 3 godziny, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym.

Otrzymano 2-(6-metoksykarbonyloheksylo)-3-(hcks-l-enylo)cyklopent-2-enon w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 72%.

1H-NMR (w CDCl₃): 0,92 (t, 3H, J = 6,9Hz); 1,2-1,5 (m, 10H); 1,55-1,65 (m,4H); 2,22 (t, 2H, J = 7,7Hz); 2,26 (t, 2H, J = 7,7Hz); 2,35-2,42 (m, 2H); 2,57-2,66 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 6,26 (dt, 1H, J = 7,0Hz, J = 15,6 Hz); 6,57 (d, 1H, J = 15,6 Hz).

Masa cząsteczkowa

Oznaczono: 306,2196

0bliczono:306,2195 dla wzoru C₁₉H₃₀O₃

Przykład III. Do mieszanego roztworu 0,232 g (0,001 mola) 2-metylc-3-(dietylcfo-fcrylo)metylocykloheks-2-enonu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 0,040 g (0,001 mola) wodorotlenku sodowego i 0,120 g (0,004 mola) paraformaldehydu. Mieszano w temperaturze 50°C przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym.

Otrzymano 2-metylc-3-etenylo-cykloheks-2-enon w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 87%.

1H-NMR (w CDCl₃): 1,87 (t,3H, J= 1,7Hz); 1,92-2,04 (m,2H); 2,3 5-2,53 (m,4H); 5,44 (d, 1H, J = 11,2Hz); 5,62 (d, 1H, J = 17,4Hz); 6,90 (dd, 1H, J - 17,4Hz, J - 11,2Hz);

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 137,0966

Obliczono: 137,0966 dla wzoru C₉H₁₃O

Przykład IV. Do mieszanego roztworu 0,232 g (0,001 mola) 2-metylo-3-(dietylofosforylo)metylocyklcheks-2-encnu w 10 ml benzenu dodano 0,024 g (0,001 mola) wodorku sodowego. Po ustaniu wydzielania wodoru dodano 0,088 g (0,002 mola) aldehydu octowego. Mieszano w temperaturze 50°C przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym.

Otrzymano 2-mιetylc-3-(prcp-1-enylo)cyklohek--2-enon w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 53%.

1H-NMR (w CDCl₃): 1,85 (t, 3H, J= 1,6Hz); 1,89 (dd, 3H, J = 6,8 J= 1,7Hz); 1,92-2,00 (m, 2H); 2,35-2,50 (m, 4H); 6,15 (dq, 1H, J= 15,6Hz, J = 6,8 Hz); 6,60 (dd, 1H, J = 15,6Hz, J = 1,7Hz);

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 151,1119

Obliczono: 151,1123 dla wzoru C _WH ^3

175 950

Przykład V. Do mieszanego roztworu 0,246 g (0,001 mola) 2-etylo-3-(dimetylofosforylo)metylocykloheks-2-enonu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 0,024 g (0,001 mola) wodorku sodowego. Po ustaniu wydzielania wodoru dodano 0,212 g (0,002 mola) aldehydu benzoesowego. Mieszano w temperaturze 50°C przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym.

Otrzymano 2-etylo-3-(2-fenyloetenylo)cykloheks-2-enon w postaci jasnożółtego oleju z wydajnością 50%.

1H-NMR (w CDCl₃); 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,95-2,05 (m, 2H); 2,42-2,48 (m, 2H); 2,55 (q, 2H, J = 7,5Hz); 2,60-2,65 (m, 2H); 6,97 (d, 1H, J = 16,1Hz); 7,25-7,40 (m, 6 H)

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 227,1415

Obliczono: 227,1436 dla wzoru C i₆H₁₉O

Przykład VI. Do mieszanego roztworu 0,246 g (0,001 mola) 2-etylo-3-(dimetylofosforylo)metylocykloheks-2-enonu w 10 ml benzenu dodano 0,024 g (0,001 mola) wodorku sodowego. Po ustaniu wydzielania wodoru dodano 0,224 g (0,002 mola) aldehydu cykloheksylowego. Mieszano w temperaturze 50°C przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik, pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym.

Otrzymano 2-etylo-3-(2-cykloheksyloetenylo)cykloheks-2-enon w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 66 %.

1H-NMR (w CDCl₃): 0,94 (t, 3H, J = 7,5Hz); 1,05-1,40 (m, 3H); 1,60-1,80 (m, 10H); 1,95-2,00 (m, 2H); 2,40 (q, 2H, J = 7,5Hz); 2,38-2,50 (m, 2H); 6,08 (dd, 1H,J = 15,8Hz, J = 7,2Hz); 6,54 (d, 1H, J = 15,8Hz).

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono ::233,1896

Obliczono:233,1905 dla wzoru C i₆H2₅O

Przykład VII. Do mieszanego roztworu 0,322 g (0,001 mola) 2-benzylo-3-(dimetylofosforylo)metylo-cyklohept-2-enonu w 10 ml metanolu dodano 0,040 g (0,001 mola) wodorotlenku sodowego i 0,264 g (0,002 mola) aldehydu trans-cynamonowego. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym. Otrzymano 2-benzylo-3-(4-fenylobuta-1,3-dienylo)cyklohept-2-enon w postaci jasnożółtego oleju z wydajnością 97%.

1H-NMR (w CDCl₃): 1,55-1,85 (m, 4H); 2,30-2,60 (m, 4H); 3,88 (s, 2H); 7,10-7,60 (m,

14H).

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 328,1831

Obliczono: 328,1827 dla wzoru C24H24O

Przykład VIII. Do mieszanego roztworu 0,322 g (0,001 mola) 2-benzylo-3-(dimetylofosforylo)metylo-cyklohept-2-enonu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 0,024 g (0,001 mola) wodorku sodowego. Po ustaniu wydzielania wodoru dodano 0,224 g (0,002 mola) 2-formylotiofenu. Mieszano w temperaturze 50°C przez 10 godzin, a następnie usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono na drodze chromatografii na żelu krzemowym. Otrzymano 2-benzylo-3-[2-(2-tiofeno)etenylo]cyklohept-2-enon w postaci jasnożółtego oleju z wydajnością 50%.

1H-NMR (w CDCl₃): 1,90-2,05 (m, 2H); 2,50-2,65 (m, 4H); 2,70-2,85 (m, 2H); 3,99 (s, 2H); 6,95-7,45 (m, 10H).

Masa cząsteczkowa:

Oznaczono: 309,1288

Obliczono: 309,1313 dla wzoru C2₀H2iOS

175 950

R2 R3 wzór 3

R\ zR® —c— wzór 4

R\ P⁸R? _zRW —C-C— wzór 5 r7_k ą8_R9 Rl0ą11_zR12 —c-c-c— wzór 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2,3-dipodstawionych pochodnych cykloalk-2-enonów o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub rodnik alkilowoarylowy, R² i R³ są takie same lub różne i oznaczaj ąatom wodoru, grupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla, cykloalkilową o 5-6 atomach węgla, alkenylowąo 2-6 atomach węgla, grupę arylową, korzystnie grupę fenylową albo grupę heterocykliczną 5-6 członową zawierającą 1 lub 2 atomy tlenu, azotu i/lub siarki, R⁴ i R⁵ są takie same lub różne i oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną, grupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla albo grupę arylową korzystnie grupę fenylową, natomiast A oznacza grupę o wzorze 4,5 lub 6, w których R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Rⁿi R12 są takie same lub różne i oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową zabezpieczoną i niezabezpieczoną, grupę alkiiowąo 1-6 atomach węgla albo grupę arylową, znamienny tym, że nowąpochodnącykloalk-2-enonu o ogólnym wzorze 2 w którym R1, R⁴, R5 i A mająwyżej podane znaczenie, a R⁶ oznacza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje się reakcji z pochodną karbonylowąo ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 mająwyżej podane znaczenie, w obecności zasad, korzystnie wybranych z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub wodorotlenki metali alkalicznych, w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, etery lub alkohole, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w zależności od rodzaju pochodnej opisanej wzorem 3.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się polimeryczne formy związków o ogólnym wzorze 3, korzystnie wybrane z grupy obejmującej paraformaldehyd, trioksan, dimery hydroksyaldehydów