PL176152B1 - Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonuInfo
- Publication number
- PL176152B1 PL176152B1 PL93309645A PL30964593A PL176152B1 PL 176152 B1 PL176152 B1 PL 176152B1 PL 93309645 A PL93309645 A PL 93309645A PL 30964593 A PL30964593 A PL 30964593A PL 176152 B1 PL176152 B1 PL 176152B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DJGTZKDSBORQAU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-4-yloxy)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=CC2=C1C=CN2 DJGTZKDSBORQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRSFNMBLXYKIPV-UHFFFAOYSA-N 3-azidoindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(N=[N+]=[N-])=C21 XRSFNMBLXYKIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLDNNXTBMVZCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 CXLDNNXTBMVZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N N-despropyl ropinirole Chemical compound CCCNCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I): (I) w którym n oznacza 1 do 3; kazda grupa R oznacza niezaleznie wodór lub grupe C1-4-al- kilowa; a R 1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub C 1 -4 -alkoksylowa, albo jego farmace- utycznie dopuszczalnej soli, znam ienny tym , ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze (II) (II ) w którym n, R i R 1 m aja znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowa- dzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku bedacym alkoholem C 1 _ 4 , w temperaturze miedzy pokojowa a temperatura wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony zwiazek o wzorze (I) ewen- tualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze (I) albo w sól. P L 1 7 6 1 5 2 B1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu. Takie związki są opisane w europejskim opisie patentowym EP- 113964-B jako użyte176 152 czne w terapii chorób sercowo-naczyniowych, a w europejskim opisie patentowym EP-299602-A jako czynniki użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona.
Sposoby wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu zostały opisane np. w opisach patentowych EP-113964-B, EP-300614-A1 i WO 91/16306, sposoby te nie ujawniają etapu redukcji pochodnych izatynowych.
Odkryliśmy, że podstawione pochodne indolonów mogą być wytwarzane z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości za pomocą redukcji odpowiednich izatynowych związków prekursorowych. Wysokąwydajność i czystość w procesie składającym się z wielu etapów reakcji osiąga się generalnie o wiele bardziej efektywnąi ekonomicznądrogąprowadzącądo produktu końcowego.
Znane ze stanu techniki sposoby zapewniają wytworzenie produktu z dużo niższą wydajnością, i tak sposób ujawniony przez Molby’a (patent US 3882236) zapewnia wydajność około 54%, a sposób ujawniony przez DeMarinis (J. Med. Chem. 1986,29, str. 939-947) zapewnia wydajność około 46%.
Jak można obliczyć z danych z przykładu I, redukcja sposobem według wynalazku zachodzi z wydajnością około 88%.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I):
(CH ) NR I ż n ż
() w którym n oznacza 1 do 3; każda grupa R oznacza niezależnie wodór lub grupę C ^alkilową; a R1 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub CM-alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzujący się tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II)
(II) w którym n, R i R1 mają znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowadzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku będącym alkoholem CM, takim jak izopropanol, w temperaturze między pokojową a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony związek o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w inny związek o wzorze (I) albo w sól.
Korzystnie sposobem według wynalazku poddaje się redukcji związek, w którym obie grupy R oznaczają grupę C| ^-alkilową, n oznacza 2, a R1 ma znaczenie wyżej podane.
W innym korzystnym sposobie poddaje się redukcji związek, w którym jedna z grup R oznacza grupę C1 -j-alkilową, a druga grupa oznacza wodór, n i R1 mająznaczcnie podane w zastrz. 1
Korzystnie wytworzoną pochodną indolonu o wzorze (I) poddaje się redukcyjnej alkilacji z utworzeniem pochodnej indolonu o wzorze (I), w której obie grupy R oznaczaj ą grupę C1 - -alkilową.
17(5152
Szczególnie korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się chlorowodorek
4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-l,3-dihydro-2H-indolo-2-onu w wyniku poddawania redukcji 4-(2-di-n-propyloamino)etyloetyloizatyny.
Korzystnie stosuje się nadmiar niklu Raney’a w stosunku do związku o wzorze (II) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w izopropanolu jako rozpuszczalniku.
Odpowiednio, jedna z grup Rjest atomem wodoru, a druga atomem wodoru lub grupąC„-alkilową korzystnie obie grupy R są grupami C, „alkilowymi, w szczególności n-propylowymi.
Odpowiednio, n oznacza liczbę 1-3, korzystnie n oznacza 2. Odpowiednio, R1 2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę C „-alkoksylową, takąjak metoksylową; korzystnie R1 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi solami związków o wzorze (I) są sole opisane w europejskim opisie patentowym EP- 113694-B, a szczególnie korzystne sąaddycyjne sole kwasowe, takie jak chlorowodorek.
Powyższy sposób jest szczególnie użyteczny do wytwarzania chlorowodorku 4-[2-(di-npropyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (INN: ropinirole), związku użytecznego w leczeniu choroby Parkinsona (EP-299-602-A).
Niektóre związki o wzorze (I) można przekształcać w inne związki o wzorze (I). W szczególności, związki o wzorze (I), w którym obie grupy R są atomem wodoru lub jedna grupa R jest atomem wodoru, a druga grupą C, „alkilową można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym obie grupy R są grupami C„-alkilowymi, stosując znane sposoby, takie jak redukcyjne alkilowanie za pomocą aldehydów, np. z zastosowaniem cyjanoborowodorku sodowego albo wodoru jako środków redukujących. Ta metoda jest szczególnie przydatna do wytwarzania chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, jak to opisano w podanych przykładach.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać znanymi specjalistom metodami. Np., związek o wzorze (II) można syntetyzować według następującego schematu:
(CH) X z n
(V)
NCS
2. MeSCH CO Me Et3N
1. NBS
2. H O.MeOH
V
(II)
(III)
W powyższym schemacie, R, R*i n mająznaczenie podane dla związków o wzorze (I) a X oznacza grupę odchodzącą lub grupę o wzorze N(R)2, gdzie R ma znaczenie podane dla wzoru (I),NBS oznacza N-bromosukcynimid, aNCS oznacza N-chlorosukcymmid. Do korzystnych grup odchodzących X należy atom chlorowca, w szczególności bromu, oraz grupy zawierające atom tlenu, takie jak p-toluenosulfonylooksylowa. Należy zwrócić uwagę, że gdy X oznacza grupę N(R)2, wówczas otrzymane związki o wzorze (II) są związkami o wzorze (II).
Związki izatynowe o wzorze (III), w którym X oznacza grupę odchodzącą, można, stosując opisane uprzednio metody, redukować do indolonów o wzorze (VI):
(VI) w którym n i Rl mająznaczenie podane dla związków o wzorze (III) a X oznacza grupę odchodzącą. Otrzymane związki o wzorze (VI) można następnie podawać reakcji z aminąo wzorze (R)2NH i otrzymywać związki o wzorze (I). Jeśli stosuje się aminę pierwszorzędową o wzorze RNH2, w którym R oznacza grupę C,^-alkilową, otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym jeden podstawnik Rjest atomem wodoru a drugi grupą CM-alkilową. W razie potrzeby, takie związki można poddawć redukcyjnemu alkilowaniu, jak to wspomniano uprzednio, w celu wprowadzenia drugiej grupy C^-alkilowej. Takie postępowanie może w szczególności być stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym każda z grup Rjest inną grupą C, ^-alkilową.
Związki o wzorach (II), (III) i (IV) są nowymi związkami.
Związki o wzorze (VI), w którym X oznacza atom chlorowca, można także poddawać reakcji z azydkiem sodowym i następnie redukować powstały azydoindolon i otrzymywać związki o wzorze (I), w którym obie grupy R oznaczają atom wodoru.
Związki o wzorze (V) można wytwarzać stosując znane sposoby. Np., związek o wzorze (V), w którym X oznacza grupę p-toluenosulfonylooksyłowąmożna wytwarzać poddając odpowiedni alkohol reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu i trietyloammą
Poniżej przedstawione przykłady llustrująwynalazek Wszystkie temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza.
Przykład I (według wynalazku). Chlorowodorek 4-(2-di-n-propyloaminoetylo)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do zawiesiny 2,74 g (10,0 mmoli) 4-(2-di-n-propyloamino)etyloizatyny w 70 ml izopropanolu dodano 16,0 g (mokra masa) aktywnego niklu Raneya (50% zawiesina w wodzie, stopień aktywności około W-2). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i przemyto na warstwie ziemi okrzemkowej 100 ml izopropanolu. Po odparowaniu izopropanolu do objętości około 30 ml i zakwaszeniu za pomocą nasycenia gazowym chlorowodorem otrzymano mętny roztwór. Całość mieszano w temperaturze 0°C w ciągu kilku godzin, po czym wytrącony osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi. Otrzymano 2,40 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 228-229,5°C.
Przykład II (u zupełniający) . Chlorowodorek 4-(2-dipropy loaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Mieszaninę 30,0 g (0,118 mola) 4-(2-propyloaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 3,0 g 10% platyny na węglu aktywnym, 65,8 g (1,18 mola) aldehydu propionowego, 300 ml destylowanej wody i metanol załadowano do reaktora Buchi’ego i uwodorniano pod ciśnieniem 0,413 7 MPa w ciągu 75 minut. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, po czym me6
176 152 tanol i nadmiar aldehydu propionowego odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą fazę wodną przemyto 150 ml i 75 ml chlorku metylenu a następnie zakwaszono 6,0 g (0,15 mola) wodorotlenku sodowego w 40 ml wody i ekstrahowano produkt 100 ml i 2 x 40 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w 315 ml izopropanolu w temperaturze 80°C i do roztworu dodano 12 ml (d=l, 18, 0,14 mola) kwasu solnego. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 40°C a następnie ziębiono w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto małą ilością izopropanolu i suszono w temperaturze 80°C w ciągu 24 godzin. Otrzymano 31,3 g (90%) tytułowego związku w postaci bladożółtego, stałego produktu.
Przykład III (u zupełni aj ący). 4-(2-dipropyloaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do 7 objętości propyloaminy dodano 0,12 mola 4-(2-bromoetylo)-l,3-dihydro-2H-mdol2-onu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Nadmiar propyloaminy oddestylowano, dodano izopropanolu i następnie odparowano go pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 2 równoważniki aldehydu propionowego i 1,3 równoważnika cyjanoborowodorku sodowego w 15 objętościach metanolu. Po upływie 1 godziny dodano jeszcze dla zakończenia reakcji 1 równoważnik aldehydu propionowego i 0,3 równoważnika cyjanoborowodorku sodowego. Mieszaninę następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym i metanol oraz nadmiar aldehydu propionowego odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 15 objętościach mieszaniny 4:1 wody i metanolu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodnązalkalizowano do pH 9 wodorotlenkiem potasowym i produkt ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik wymieniono na izopropanol, ochłodzono do temperatury 0°C i ucierano z octanem etylu. Otrzymano chlorowodorek 4-(2-aminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Przykład IV (uzupełniający). Chlorowodorek 4-(2-dipropyloaminoetylo)-l,3-dihy.dro-2H-indol-2-onu.
A. 4-(2-azydoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Mieszaninę 12,02 g (50 mmoli) 4-(2’-bromoetylo)-l,3-dihydro-2H-mdol-2-onu, 100 ml odgazowanej azotem wody, 16,26 g (250 mmoli) azydku sodowego 150 ml odgazowanego próżniąglikolu etylenowego ogrzewano w temperaturze 95-98°C i mieszano pod azotem. W temperaturze 80°C dodano 8-10 ml bezwodnego etanolu w celu rozpuszczenia wyjściowego materiału. Mieszaninę następnie ogrzewano w ciągu 4 godzin, po czym ochłodzono i mieszano w ciągu nocy. Wytrącony osad odsączono, przemyto zawróconym ługiem macierzystym i dwukrotnie 40 ml wody. Osad suszono w temperaturze 40°C i otrzymano 9,2 g (91%) tytułowego związku w postaci brunatnego produktu o temperaturze topnienia 114-116°C.
B. Chlorowodorek 4-(2-aminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do kolby ciśnieniowej aparatu Parra o pojemności 500 ml załadowano 2,0 g zawierającego 50% wody 5% palladu na węglu aktywnym, 8,0 g (39,6 mmoli) 4-(2-azydoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 300 ml bezwodnego metanolu. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem 60-65 psi, po czym odsączono katalizator i roztwór zakwaszono nadmiarem gazowego chlorowodoru. Około 2/3 rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącony osad odsączono, przemyto zawróconym przesączem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymany biały osad rekrystalizowano z mieszaniny 2:1 etanolu i wody i otrzymano 5,5 g (65%) tytułowego związku w postaci brunatnego produktu o temperaturze topnienia 3 00°C (z rozkładem).
C. Chlorowodorek 4-(2-dipropyloaminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do kolby ciśnieniowej aparatu Parra o pojemności 250 ml załadowano 300 mg zawierającego 50%, wody 5% palladu na węglu aktywnym, 1,4 g (5 mmoli) chlorowodorku 4-(2-aminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 50 ml kwasu octowego lodowatego i 1,5 ml (20 mmoli) aldehydu propionowego. Mieszaninę uwodorniano w temperaturze 68°C, pod ciśnieniem 0,4827 MPa, w ciągu 5 godzin. Katalizator odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pomarańczową, oleistą pozostałość rozpuszczono we wrzącym etanolu i roztwór wysycono chlorowodorem. Roztwór ochłodzono, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono. Otrzymano 1,07 g (68%) tytułowego związku w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 240-243°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I):(I) w którym n oznacza 1 do 3; każda grupa R oznacza niezależnie wodór lub grupę CM-alkilową; aR1 oznacza wodór, grupę hydroksylowąlub C-j-alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II) w którym n, R i Ri mają znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowadzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku będącym alkoholem CM, w temperaturze między pokojowąa temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony związek o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w inny związek o wzorze (I) albo w sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek, w którym obie grupy R oznaczają grupę C j .-j-alkilową, n oznacza 2, a Rima znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek, w którym jedna z grup R oznacza grupę C1-j-alkilową, a druga grupa oznacza wodór, n i R1 mająznaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wytworzoną pochodną indolonu o wzorze (I) poddaje się redukcyjnej alkilacji z utworzeniem pochodnej indolonu o wzorze (I), w której obie grupy R oznaczają grupę CM-alkilową.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorowodorku4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indolo-2-onu poddaje się redukcji 4-(2-din-propyloamino)etyloetyloizatynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300309A GB9300309D0 (en) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | Process |
| PCT/EP1993/003706 WO1994015918A1 (en) | 1993-01-08 | 1993-12-27 | Process for the preparation of substituted indolone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309645A1 PL309645A1 (en) | 1995-10-30 |
| PL176152B1 true PL176152B1 (pl) | 1999-04-30 |
Family
ID=10728465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93309645A PL176152B1 (pl) | 1993-01-08 | 1993-12-27 | Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI114094B (pl) |
| GB (1) | GB9300309D0 (pl) |
| HU (1) | HUT72075A (pl) |
| MA (1) | MA23081A1 (pl) |
| NO (1) | NO305363B1 (pl) |
| PL (1) | PL176152B1 (pl) |
| WO (1) | WO1994015918A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237307B1 (es) * | 2003-10-14 | 2006-11-01 | Urquima, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ropinirol. |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| WO2008075169A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| WO2011030330A2 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| CN110621660B (zh) | 2017-06-16 | 2022-06-28 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3882236A (en) * | 1973-12-26 | 1975-05-06 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension |
| US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4593106A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-03 | Smithkline Beckman Corporation | 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
-
1993
- 1993-01-08 GB GB939300309A patent/GB9300309D0/en active Pending
- 1993-12-27 WO PCT/EP1993/003706 patent/WO1994015918A1/en not_active Ceased
- 1993-12-27 HU HU9502085A patent/HUT72075A/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-12-27 PL PL93309645A patent/PL176152B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-06 MA MA23386A patent/MA23081A1/fr unknown
-
1995
- 1995-07-07 FI FI953361A patent/FI114094B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 NO NO952713A patent/NO305363B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI953361L (fi) | 1995-07-07 |
| MA23081A1 (fr) | 1994-10-01 |
| FI114094B (fi) | 2004-08-13 |
| NO952713L (no) | 1995-07-07 |
| GB9300309D0 (en) | 1993-03-03 |
| NO952713D0 (no) | 1995-07-07 |
| NO305363B1 (no) | 1999-05-18 |
| HUT72075A (en) | 1996-03-28 |
| FI953361A0 (fi) | 1995-07-07 |
| WO1994015918A1 (en) | 1994-07-21 |
| PL309645A1 (en) | 1995-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2550456B2 (ja) | 縮合ピラジン誘導体 | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US7378439B2 (en) | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride | |
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2046495A1 (fr) | Derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5256664A (en) | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones | |
| CA2196769C (en) | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| US2689853A (en) | Certain i | |
| SK281243B6 (sk) | Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu | |
| PL176152B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu | |
| CA2547391C (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament | |
| IE51510B1 (en) | 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| Mátyus et al. | Synthesis, antihypertensive and α-adrenoceptor activity of novel 2-aminoalkyl-3 (2H)-pyridazinones | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| EP1751104B1 (en) | Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| US3311641A (en) | Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations | |
| CA2268157C (en) | Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxy imidazoacridinone derivatives | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| Roman | N-Alkylation of benzimidazoles with ketonic Mannich bases and the reduction of the resulting 1-(3-oxopropyl) benzimidazoles | |
| FR2485534A1 (fr) | 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)quinazoline-11-ones et procede pour leur preparation | |
| WO1995021844A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121227 |