PL176230B1 - Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych - Google Patents
Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowychInfo
- Publication number
- PL176230B1 PL176230B1 PL92303452A PL30345292A PL176230B1 PL 176230 B1 PL176230 B1 PL 176230B1 PL 92303452 A PL92303452 A PL 92303452A PL 30345292 A PL30345292 A PL 30345292A PL 176230 B1 PL176230 B1 PL 176230B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoro
- compound
- formula
- piperidinyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 124
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 180
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 92
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 91
- -1 C M2 Chemical compound 0.000 claims description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 67
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LXUYFBWFVUMIMH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O LXUYFBWFVUMIMH-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 5
- JIKYBVLLCXVWHO-TYYBGVCCSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)NC(O)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)NC(O)=O JIKYBVLLCXVWHO-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CUCACGDLSQFMAD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 CUCACGDLSQFMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNHALSMPWLLYFP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC2=C1NC=C2 UNHALSMPWLLYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSQQEYWPHPMHDN-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropoxy)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC=C2 HSQQEYWPHPMHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KIBOHRIGZMLNNS-SCSAIBSYSA-N (2s)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- IDALDAUGCROBRZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl acetate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCCCOC(=O)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 IDALDAUGCROBRZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- JXPKQEYQUQQNLJ-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O JXPKQEYQUQQNLJ-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- ZKXWXGZNRHAVHW-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethyl carbamate Chemical compound CCOC(N)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O ZKXWXGZNRHAVHW-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)CBr KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOGIRJDUSOIUGW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC2=C1C=CN2 FOGIRJDUSOIUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSWWZRWKIMIEJK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropoxy)-1h-indole Chemical compound ClCCCOC1=CC=C2NC=CC2=C1 QSWWZRWKIMIEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INEIVXABODMRMQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 INEIVXABODMRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCLGYBREGNXFRY-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropoxy)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(OC)C(OCCCCl)=C2 UCLGYBREGNXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGVHTKYVBFDMQL-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)NCC Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)NCC NGVHTKYVBFDMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFIOYVPKHDPTIZ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O(C(=O)CCCCCCCCC)CC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O(C(=O)CCCCCCCCC)CC RFIOYVPKHDPTIZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GSVRMGJIFQQZFG-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3-(3-chloropropyl)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)OC2=C1 GSVRMGJIFQQZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 claims 3
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UTOVMEACOLCUCK-SNAWJCMRSA-N (e)-4-butoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)\C=C\C(O)=O UTOVMEACOLCUCK-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- ROJKSJCYOFGVNF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;decanoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O ROJKSJCYOFGVNF-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXLYLMMAIHHFBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropylsulfanyl)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1SCCCCl XXLYLMMAIHHFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXYKESQCLKLFJI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-3-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound OC1=CC(C(=O)C)=CC=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 WXYKESQCLKLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMYUSEDRKWCVJA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2OC(CCOS(=O)(=O)C)COC2=C1 XMYUSEDRKWCVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCC1OCCCO1 WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCPXXSPJCUCDEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 RCPXXSPJCUCDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONHXEFIWQMCZIA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN(C)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 ONHXEFIWQMCZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDIQLNPBVSEBOG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropoxy)-6-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1C=CN2 YDIQLNPBVSEBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIANPEOCBJDOEM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BIANPEOCBJDOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQTCGHFYKNNGHV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=4CCCC(=O)C=4C=C3OC)=NOC2=C1 CQTCGHFYKNNGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPIWYXQHWFVIFR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-(3-methyl-2h-1,4-benzodioxin-3-yl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C3(OC4=CC=CC=C4OC3)C)=NOC2=C1 ZPIWYXQHWFVIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAHWGSVYXGNFDW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCN1CCCCC1 NAHWGSVYXGNFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AINVTDVZPVKJNB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-(1h-indol-7-yloxy)propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCOC1=CC=CC2=C1NC=C2 AINVTDVZPVKJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 claims 1
- OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N decane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCC OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- TYIQVOGVCAQONA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 TYIQVOGVCAQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- AHQNFRFBKOXXBK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methoxymethane Chemical compound COC.OC(=O)\C=C\C(O)=O AHQNFRFBKOXXBK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- FDAOKFMMTDFDFV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NSC2=CC(F)=CC=C21 FDAOKFMMTDFDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJCYUVOCINOVJH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)COC2=C1 MJCYUVOCINOVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZPKICNLXGMKZAI-KGLGULAYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C[C@H](CO)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 ZPKICNLXGMKZAI-KGLGULAYSA-N 0.000 description 1
- ZPKICNLXGMKZAI-WRYMNLRPSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C[C@@H](CO)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 ZPKICNLXGMKZAI-WRYMNLRPSA-N 0.000 description 1
- IPXZKBYGCSQDCR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCCN(C)C)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 IPXZKBYGCSQDCR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- HQDISSLZLGKKDL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propyl decanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCCOC(=O)CCCCCCCCC)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 HQDISSLZLGKKDL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVOAKSPEFVXPL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 MDVOAKSPEFVXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBSAMVOYMTTQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 VRBSAMVOYMTTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDGGSRPKUGCHX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 SFDGGSRPKUGCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKDRAGADXPKA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 UMNKDRAGADXPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTZKGPXYYJUAR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)OC(=O)C2=C1 VMTZKGPXYYJUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C(O)=O BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWTWOYUALZDLA-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 XKWTWOYUALZDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)OC2=O HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFGDCOBISHGRK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O ROFGDCOBISHGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJNRQSGJHVURK-UHFFFAOYSA-N 5-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BGJNRQSGJHVURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEBZZKCIMKUTO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indol-6-ol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC2=C1NC=C2 RWEBZZKCIMKUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKBNRJHKIYBFV-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-(3-chloropropyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC(CCCCl)=C2NC(=O)OC2=C1 HWKBNRJHKIYBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFZWPNRXVCCRL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-(1h-indol-7-yloxy)propyl]piperidin-2-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCCCN1CCCOC1=CC=CC2=C1NC=C2 WTFZWPNRXVCCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVRYAZMLSNPBA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[3-[(5-methoxy-1h-indol-6-yl)oxy]propyl]piperidin-4-yl]-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCCOC3=CC=4NC=CC=4C=C3OC)=NOC2=C1 VEVRYAZMLSNPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIPDFQZQCZATJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzothiazole Chemical compound N=1SC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 NPIPDFQZQCZATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCURFVXLTVKURV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 HCURFVXLTVKURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNVUSSVGCCCRJW-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C2C(C(=O)NC2=O)=CC=C1[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)C1=C2C(C(=O)NC2=O)=CC=C1[N+](=O)[O-] JNVUSSVGCCCRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGKIUVCDXVUNL-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC(CCCCCCCCC)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC(CCCCCCCCC)=O DBGKIUVCDXVUNL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HGIRKVUZJGSVCZ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCC)(=O)OCCCC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCC)(=O)OCCCC HGIRKVUZJGSVCZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DVNFCSFJNVDQIL-UHFFFAOYSA-M C[Mg]Br.[N] Chemical compound C[Mg]Br.[N] DVNFCSFJNVDQIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016338 Feeling jittery Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061991 Grimacing Diseases 0.000 description 1
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101100066898 Mus musculus Flna gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- FDBBULNFJNZEGX-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCC(N)=O Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCC(N)=O FDBBULNFJNZEGX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OXUAXJFGMDQMBZ-TYYBGVCCSA-N acetamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O OXUAXJFGMDQMBZ-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UTKBLLDLHPDWDU-TYYBGVCCSA-N acetic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WCGTWYGMQOCFDE-TYYBGVCCSA-N butan-1-ol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CCCCO.OC(=O)\C=C\C(O)=O WCGTWYGMQOCFDE-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ZRNCNTSXSYXHOW-UHFFFAOYSA-N butyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCCC ZRNCNTSXSYXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazków heteroarylopiperydynowych o ponizszym wzorze ogólnym (1 ) w którym Y oznacza atom wodoru lub chlorowca; R1 oznacza R20, R21 lub R2 2 w których R20 oznacza -(CH2)n - w którym n oznacza 2, 3,4 lab 5, albo -(CH2)n'- w którym n' oznacza 1 , 2, 3, 4, lub 5; R21 oznacza -CH2 -CH=CH-CH2-, -CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 , lub -CH2-CH2-CH=CH-CH2 - przy czym wiazanie -CH=CH- jest cis lub trans; R22 oznacza R2 0 lub R2 1 w których jeden lub wiecej niz jeden atom wegla R2 0 lub R2 1 jest podstawiony przez co najmniej jedna liniowa grupe alkilowa C1 -6 ; Y2 jest wybrany z grupy skladajacej sie z: (2) w którym R3 oznacza wodór lub nizsza grupe alkoksylowa, a R20 oznacza -(CH2 )n -, (3) w którym R4 oznacza wodór lub nizsza grupe alkoksylowa, a R2 0 oznacza -(CH2)n; (4) w którym R4 oznacza R4 lub grupe -C(=)-nizszoalkilowa, a R20 oznacza -(CH2 )n '; (5) w którym jeden z Xy lub Xz oznacza -C(=O)- a drugi oznacza -CH2-; R5' oznacza R4 lub nizsza grupe alkoksylowa, a R20 oznacza ( 6 ) w którym R4' oznacza R4 lub grupe -C(=O )nizszoalkiIowa a R 20 oznacza -(CH2)n-; PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterotrylrpiperydynowych. W szczególności przedmiotem wynalazku są związki heterdarylopiperydyndwe o działaniu aatypsychdtycnaym, nadające się do wytwarzania i stosowania w lekach antypsychotycznych.
Szeroko rozpowszechnione jest leczenie pacjentów ze schizofrenią metodą podawania leków neuroleptycznych, takich jak chlouopuomtnynα, haloperidol, sulpiryd i związków ściśle z nimi spokrewnionych chemicznie. Podczas gdy skutecznie zwalczano objawy schizofrenii, leczenie tymi lekami nie leczy psychotycznego pacjenta, który zpewndściąprzeżyje nawrót choroby po odstawieniu leku. Istnieje nieustanne zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne do leczenia psychoz.
Ponadto, niektóre ze znanych środków neuroleptycznych wywołująniepożądane działanie uboczne. Naprzykład, skutki uboczne obejmujątak zwane objawy ekstrapiramidalne, takie jak sztywność i drżączka, ciągłe niespokojne chodzenie oraz dyskineza powodująca grymasy twarzy
176 230 i mimowolne ruchy twarzy i kończyn. Zazwyczaj występuje także niedociśnienie ortostatyczne. Istnieje więc zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne wywołujące słabsze objawy zwykle występujących skutków ubocznych lub pozbawionych działania ubocznego.
Jednocześnie występuje zapotrzebowanie na leki wywołujące inne działanie biologiczne. Na przykład łagodzenie bólu to obiekt odwiecznych starań człowieka, które doprowadziły do odkrycia naturalnych i syntetycznych środków przeciwbólowych. Nie mniej do dziś poszukuje się bezpiecznych i skutecznych środków przeciwbólowych.
Publikacja EP 402 644 ujawnia heteroarylopiperydynowe i heteroarylopiperazynowe związki o poniższym wzorze (R)m
\-(CH2)nO
Te związki są zbliżone do pochodnych piperydynylowych według wynalazku, w których Y2 oznacza
Ta struktura jest wykluczona z definicji podstawnika Y2. Najbliższąjest struktura o wzorze (9), ale struktura ta różni się od ujawnionej w w/w publikacji tym, że podstawnik Q2 nie może oznaczać -O-. W związku z tym wyżej powołana publikacja nie ujawnia ani nie sugeruje sposobu wytwarzania związków według wynalazku.
Publikacja EP 314 098 ujawnia imidowe pochodne z poniższym wzorze
w którym A oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową; B oznacza struktury ujawnione na stronie 2 i 3; W oznacza niższągrupę alkilenową, ni ższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylenowąlub niższągrupę alkilenowąpodstawionągrupąwodorotlenową; G oznacza wodór, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec lub grupę wodorotlenową. Te związki są zbliżone do związków według wynalazku w których Y2 oznacza
176 230
Ta strukturajest wykluczona z definicji podstawnika Y2. Najbliższą strukturąjest wzór (7), ale struktura wzoru (7) różni się od ujawnionej w w/w publikacji, tym, że znane struktury nie dopuszczają aby podstawnik B był grupą fenylową gdy podstawnik A jest grupą karbonylową. A ponadto definicjaR,,,· we wzorze (7) nie obejmuje wodoru, któryjest wymagany dla struktury jednego z podstawników R, lub R2. Zatem publikacja EP 314 098 również nie ujawnia ani nie sugeruje sposobu wytwarzania związków według wynalazku.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku sąprzydatnejako leki antypsychotyczne i analgetyczne. Związki te mogą mieć wiele różnych podstawników i grup chemicznych. W niniejszym opisie termin “niższy” stosuje się w związku z opisem poszczególnej grupy i oznacza on, że grupa zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Termin “alkil” odnosi się do prostej lub rozgałęzionej grupy węglowodorowej nasyconej, na przykład metylowej, etylowej, izopropylowej, 2-butylowej, neopentylowej lub n-heksylowej.
Termin “alkoksyl” odnosi się do jednowartościowego podstawnika złożonego z grupy alkilowej połączonej przez eterowy atom tlenu i mającego wolne wiązanie na atomie tlenu, na przykład grupy metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, butoksylowej lub pentoksylowej.
Jeżeli nie określono inaczej to termin “chlorowiec” odnosi się do członka rodziny chlorowców z grupy obejmującej fluor, chlor, brom i jod.
W całym opisie i złożonych zastrzeżeniach dany wzór chemiczny lub nazwa powinna obej mować wszystkie geometryczne, optyczne i steryczne izomery, jeśli tylko takie istnieją.
A. Sposób według wynalazku wytwarzania związków
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (1)
w którym
Y oznacza atom wodoru lub chlorowca;
Rj oznacza R20, R21 lub R22 w których
R20 oznacza -(CH^,, - w których n oznacza 2,3,4 lub 5, albo
-(CH^ - w którym rf oznacza 12,3,4 lub 5’
R21 oznacza -CH2-Ch=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub
-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;
R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla R20 lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową C^;
Y2 jest wybrany z grupy składającej się z:
(2)
w którym R3 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową, a R20 oznacza -(CH2),,-;
176 230 (3)
w którym R4 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową, a R20 oznacza -(CH2)--; (4)
w którym R4' oznacza Rj lub grupę -C(=O)- niższoalkilową, a R20 oznacza -(Cr)-'-; (5)
w którym jeden z Xy lub Xz oznacza -C(=O)- a drugi oznacza -CH2-; R5' oznacza R4 lub niższą grupę alkoksylową, a R20 oznacza -(CH2>--;
(6)
O
-A
H
R w którym R4' oznacza R4 lub grupę -C(=O)niższoalkilową, a R20 oznacza -(Ou)--; (7)
(R’% w którym R/ oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, chlorowiec lub grupę nitrową; q oznacza 1 lub 2; a R20 oznacza -(CH^-;
(9) (R),
-mO>
176 230 w którym Q' oznacza -S- lub -NH-; R oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksylową, hydroksylową, lub -C(=O)-alkilową; m oznacza 1 lub 2, a R'O oznacza -(CHA-;
(10)
w którym R'o oznacza -(CHA-;
(11) -O-R12 w którym R12 jest wybrane spośród wodoru, niższej grupy alkilowej, grup -C(=^O)-(C1_12 prosty lub rozgałęziony alkil), lub grupy -C(=O)-NR13R14, w której RMjest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych CM2; R14 jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych Ομΐ2, u Rm oznacza -(CHAs (12) -1NR8R19 w którym RMjest wybrany spośród wodoru, prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych C1.12 grupy -C(=O)-O-(C1,12 alkil), i grupy -C(=O)-(C1.,2 alkil); u
RMjest niezależnie wybrany spośród prostych lub rozgałęzionych grup C142 alkilowych, grup -C(=O)-O-(C1_j2 alkil) i grup -C(=O)-(C1_12 alkil), albo całe ugrupowanie NR^R^ tworzy strukturę pierścienia wybranego spośród piperydynylu, morfolinylu lub piperazynylu, a R20 oznacza -(CHA-;
(13) -S-RR w którym R12' oznacza wodór, niższą grupą alkilową, lub grupę -C(=O)alkilową, a RM oznacza -(CHA-;
jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji związek
w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji ze związkiem o wzorze (15) Hal-(R1)-(Y2) w którym R1 i Y' maj ąznaczenia wcześniej podane a Hal oznacza chlor, brom, j od, albo ekwiwalentną grupę opuszczającą którąjest metanosulfonyloksyl (mezyloksyl).
Szczególnie korzystnie wyżej opisanym sposobem według wynalazku otrzymuj e się następujące związki
6-fluoro-3 - [ 1- [3 - [(5-metoksy-1 H-indol-6-ilo)oksy]propylo-4-pipery dynylo]-1,2-benzizoksazol; hemifumaran 6-fluoro-3-[1-[3-[(1 -H-indol-7-ilo)oksy]propylo]-4-piperydynylo] -1,2-benzizoksazolu;
6-f^^oro-3^[1-(3-hydroksy)propylo-4-piperyd^yn;^'ło]^1,2-benziz.oksazol;
fumaran 6-fluoro-3 - [ 1 -(2-pirymidynoksy)propylo]-4-piperydynylo] -1,2-benzizoksazolu;
6-aceto-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydyno]-metylo-1,4-benzodioksan;
2-[4-(6fluoro-1,2-benzizoksuzolo-3-ilo)-1 -piperydynyloj-metylo-1,4-benzodioksan;
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo-1,4-benzodioksan;
176 230
6- (6-(4-(6-fiboro-1,2-benkizokeczolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]propokey] -7-met^sy-1 -tztoclzn;
N-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizokeczolo-3-iio)-1-aiaeoydy.nyίo]propylo-6-caetylo-2-bznzdk—fołinon;
N-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benkikokecko1o-6-ilo)-1-piperydynylo]buty1o]-ftałiwid;
- [4-[3 - [4-(6-fluoro-1,2-benkikokeckoło-6 -ilo)-1 -piperydynylo]tio-3 -metokeyfenylo]-etanon;
- C4- [3- [4- (6-fluoro l,OrOer^:^i-^o ]^c^-c lo)-l -piperydazy ld]propyloomino- -3 -me tokeyfenyło]etαnon;
- [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2^^.0^-/010-3 -ΐΟο)-1 epipeoydynyło]poopylocwino]-3 -hydrokeyfeny1o]etcnon;
fumcrcn octanu 2-[4e(6-fluoΓo-1,2-benzizokscko]1r-6-ilo)-1-pipeoydynyło]ety1b; N-[2-(4e(6efluoro-r,2-benki2;okecko1o-3-ilo)-1-pipery0ynyło]ety1o]worfo1inę; Ne[2-(4-(6-fluoro-1,2ebenzikokeczolo-6-ilo)-1-piperydyny1o]etyłofta1iwid; fum-rcn eteru metylowego 2e[4-(6-f]boro-1,2-benzizoksczolo-3-ilo)-1-piaeoyOyny1o]zty1owego;
fumcrcn octanu 4e[4e(6-fluoro-1,2-benzizokeckolo-6-ilo)-r-pipzrydyny1o]bbty1owego; fumcrcn U^-fó-fluoro-1,2ebznkizok-azo1oe3-i.I(r)-1 -aipzryOyny1o]bbtcno1b; fumcrcn 2e[2-[4-(6eflboro-r,2ebenzizokeczo1oe6-ilo)-1 epiρerydynylo]etylo]-1 ^-dioksanu; hewifbwcrcn 2- υ-^-ΑηοΓΟ-1 ^-benzizoksczolo-S-ilo)-1 epiperydyny1o]etcno1b; hewiftlwcran 2-[4-(6-ί'^ι^ι^)^<^-1,2ebenzizokeczo1oe6 -ilo)-1 epipeoydyny1o]ety1ocwiny; fumcrcn (S)-(+)e3e[4-(6-fluoro-1,2-benzizokeczo1oe6-i1o)-1-piperydynylo]-2-metylo-1e
-propanolu;
difbm:crcl4e(6efIuoΓ0-1,2ebznzizoksczo1o-6-ilo)-re(3-(1-pipeoydyny1o)propy1o]piperydyny;
ditu-rcn re(3eOimety1ocminopooay1o)-4-(6-flboro-1,2-benzizoks;ckolo-3-ilo)aiperydyny; fumcrcn (R)-(-)-6e4-[(6-fluoro-1 ^-benzizoksczolo^-ilo)-1 -aiperydynylo]-2-wetylo-1 -aoopcno1b;
6eflboro-6-[1-[6-[(1Hemdo1o-5-i1o)okey]propy1o-4-aiperydynylo]-1,2-benk0zizok-cko1; 6-fłboro-6 - [ 1- [3-[(1 Hemdo1o-4-iło)okey]aoopy1o]-4-pipzoydynyło] -1,2-bznzozizokeczo1; hewifUwcuan 6eflboro-3-[1e(3e[(6-wet:oksy-rH-mdo1o-5eilo)okey]aropylo]e4epipeoydye nylo]-1,2ebenzozizokeczo1u;
fumcrcn 3 -[4-(6efluoIΌ-1,2ebenzozizoksczo1o-3 -ilo)-1 epiperydynylo]-2,2-diw.etylo-1 -proacno1u;
fum-rcn tiooctc^u 2e(4-(6eflboro-1,2-benzozifoksczo1o-3 -ilo)-1 -piperydyny1o]zty1u; Dc1ekyw eaoeobem według wynalazku jest sposób wytwarzania związków heteoocryłopipirydynowych o poniższym wzorze ogólnym (16)
w którym
Y oznacza atomi wodom lub chlorowca;
R1 oznacza -(CH2),,- w którym n oznacza 2,3,4 łub 5; jego wekyetkich geometrycznych, optycznych i stereo izOmerów, lub farwccebtyckniz dopuszczalnych addycyjnych soli z kwaeami, aharckterykbjąay się tym, że poddaje się oeckcji związek
176 230
w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji z N-(bromo)-(CH2)n-ftalimidem w którym n ma znaczenie wyżej podane.
Dalszym sposobem według wynalazku jest sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (18)
w którym
Y oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R oznacza R0, R21 lub R^ w których
R20 oznacza -(CHR - w którym n oznacza 2,3,4 lub 5; R21 oznacza -CR-CH=CH-CR-,
-CR-CH=CH-CR-CR-, lub
-CR-CR-CH=CH-CR- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;
R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom wodoru węgla R20 lub R2] jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową Cw;
Rn jest wybrany spośród grup -C(=O)-(C1_12 prosty lub rozgałęziony alkil) albo -C(=O)-NR13Ri4, w której Rn jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych C1_12; RM jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych CM2, jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji związek (19)
w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji ze związkiem o wzorze (20)
Hal'-(C=O)-(C1_12 prosty lub rozgałęziony alkil), albo ze związkiem (21) Hal'-(C=O)-NR3R4;
albo ze związkiem (22) (C1-12 prosty lub rozgałęziony)alkil-N=C=O w którym RB i R^ mają znaczenia wcześniej podane a Hal' oznacza chlor lub brom.
176 230
Szczególnie korzystnym wyżej opisanym sposobem według wynalazku otrzymuje się następujące związki;
ftimaran dekanianu 4- [i-^-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]butylu; fumaran dekanianu 3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolu-3 -ilo)-1 -piperydynylo]propylu; fumaran karbaminianu N,N-dietylo-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]butylu;
fumaran karbaminian N-metylo-4-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1~piperydynylo]butylu;
fumaran dekanianu 2-[4-(6-fluoro^ 1,2-benzozizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylu; fumaran karbaminianu N,N-dietylo-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoks;azolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylu;
fumaran octanu (R^C-^-^fb-fluoro-l ,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]-2-metylo-1 -propylu;
Dalszym sposobem według wynalazku jest sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (23)
w którym
Y oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R1 oznacza R2o, R21 lub R22 w których
R20 oznacza -(CH2)n- w którym n oznacza 2, 3, 4 lub 5;
R21 oznacza -Ch2-Ch=CH-Ch2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub
-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis łub trans;
R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla
R20 lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową C16
R18 i R)9 są niezależnie wybrane spośród grup -C(=O)-O-(C112 alkil), i -C(=O)-(C, 12 alkil);
jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji związek (24)
w którym Y i R1 mająznaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji ze związkiem o wzorze (25) Har-(CoO)-(Cu2 alkil); albo (26) Ηβ^Ο^ι-π alkil) w którym Hal' oznacza chlor lub brom.
176 230
Szczególnie korzystnie wyżej opisanym sposobem według wynalazku otrzymuje się następujące związki:
fumaran dekanamidu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-iio)-1 -piperydynylo] etylu; fumaran acetamidu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylu; fumaran 2- [4-(6-fłuoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]etylokarbaminianu metylu;
Dalszym sposobem według wynalazku jest sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (27)
w którym
Y oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R1 oznacza R20, R21 lub R22 w których
R20 oznacza -(CHL),,- w którym n oznacza 2,3,4 lub 5;
R21 oznacza -Ch2-Ch=CH-Ch2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub
-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;
R22 oznacza R2o lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla
R2o lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową C^;
Rt2 jest wybrany spośród niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, chlorowca i grupy nitrowej, p oznacza 1 lub 2;
jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji związek (28)
w którym Y i R mają znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji z bezwodnikiem o wzorze
(29)
O albo z kwasem ftalowym o wzorze: (30)
w którym R i q mają znaczenia wcześniej podane.
Szczególnie korzystnie wyżej podanym sposobem według wynalazku otrzymuje się następujące związki:
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4,5-dichloroftalimid;
N- [2- [4-(6-ffuoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylojetylo] -3,6-dichloroftalimid;
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -pipjrydynylo]etylo]-4-chloroftalimid; N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-3-fluoroftalimid; N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4-fluoroftal.imid; N-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylo]-4-metyloftalimid; N-[2-[4-(6-fl.uoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4-metoksyftalimid;
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4-mtroftalimid;
B. Wytwarzanie związków pośrednich
1. Wytwarzanie 3-(1-nijpodstanione-4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazoli
Związek o wzorze (14)
można wytwarzać na podstawie kilku opisów. Na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4355037 zawiera dokładny opis związków o wzorze(14) i sposobów ich otrzymywania. Dodatkowy opis sposobów wytwarzania związków o wzorze (14) można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr 4327103 i publikacj i Strupczewskiego i in. J.Med.Chem., 28:761:769 (1985). Związki o wzorze (14) można stosować w syntezie podstawionych benzizoksazolem piperydyn według wynalazku.
2. Wytwwzama 3-(ljniepodrtawiona-4-pipe4ydynyyo)-l,2~ben2izotiazzli
Niektóre 3-(4-piperydynylo)-1,2-bjnzizotiazoH można wykorzystać w syntezie heteroarylopiperydyn w szczególności benzizotiazol o wzorze (17)
CH NH
S można poddać reakcji z opisanym środkiem alkilującym otrzymując heteroarylopiperydyny według wynalazku. Związki o wzorze (17) i sposoby ich wytwarzania opisano w szczegółach w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4458076.
3. Wytwarzanie środków alkilujących
Związki opisane w części A można poddać reakcji z środkami alkilującymi o wzorze:
(15) Hal-(R^)-(Y2) z wytworzeniem heteroarylopiperydyn.
Procedury wytwarzania środków alkilujących o wzorze 15 opisano w poniższych przykładach. Procedury te można wykorzystać do wytwarzania innych środków alkilujących do wykorzystania w niniejszym wynalazku.
4. Alkilowanie heteroarylopiperydyn, Heteroarylopipeiydyny, opisane w części A można poddać reakcji w warunkach alkilacji opisanych w punkcie 3 w celu wytworzenia związków według niniejszego wynalazku. Reakcję można prowadzić rozpuszczając reagenty w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl lub butanol, i pozwalając reagentom reagować w temperaturze 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w obecności akceptora kwasu, takiego jak zasada. Przykłady odpowiednich zasad to węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. Reakcję można prowadzić w obecności lub bez katalitycznej ilości jodku metalu alkalicznego, takiego jak. jodek potasu lub jodek sodu, przez czas dostateczny do utworzenia związku o wzorze (I) według wynalazku. Ogólnie, reakcję alkilacji prowadzi się przez od około 4 do około 16 godzin w zależności od aktywności reagentów. Temperatura reakcji może zmieniać się od około 50° do około 120°C. Produkty można wyodrębnić działając na produkt wodą, ekstrahując produkt do organicznego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, przemywając, susząc i zatężając, otrzymując wolnązasadą, anastępnie przekształcając w konwencjonalny sposób związek w sól addycyjną kwasu.
5. Wytwarzanie środka acylującego
Związki opisane w częściach Ά3, A4 lub A5 można poddać reakcji ze środkami acylującymi o następujących wzorach:
(20)
Hal'-(C=O)-(C112 prosty lub rozgałęziony alkil), (26)
HaT-C-O—(C rC 12)aIkXi O (21)
HaT—C—NR,3R14 II 13 14 O (22) .
(C1-12 prosty lub rozgałęziony)alkil-N=C=O (29)
lub
176 230
z wytworzeniem heteroarylopiperydyn otrzymywanych sposobem według wynalazku. Sposoby wytwarzania środków acylujących opisano w literaturze chemicznej i w następujących przykładach. Te sposoby mogąbyć zastosowane do wytwarzania innych środków acylujących do stosowania w sposobie według wynalazku.
6. Acylowanie heteroarylopirydyn z wytworzeniem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Heteroarylopirydyny opisane w częściach A3, A4 i A5 można poddać reakcji w warunkach acylacji ze wyżej opisanym środkiem acylującym z wytworzeniem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Reakcja może być przeprowadzana przez rozpuszczenie reagenta w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitryl i pozwolenie na reagowanie ze związkiem wyjściowym w temperaturze od pokojowej (w przybliżeniu 22°C) do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj gdy w reakcji powstaje kwas takijak H-Hal, to do mieszaniny reakcyjnej jest dodawany akceptor kwasu, taki jak zasada. Przykłady odpowiednich zasad obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu, węglan sodu lub dwuwęglan sodu; nieorganiczne zasady takie jak wodorotlenek potasu; organiczne zasady takiejak trietyloamina i alkoksylaty metali alkalicznych, takie jak tert-butanolan potasu. Dla acylacji prowadzonych przy użyciu kwasu ftalowego, dodaje się środek sprzęgający takijak dicykloheksylokarbodiimid, aby zakończyć reakcje. Zazwyczaj reakcja acylacji jest prowadzona przez od około 20 minut do około 18 godzin. Temperatura reakcji może się zmieniać od około temperatury pokojowej (w przybliżeniu 22°C) do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Wytworzone heteroarylopiperydyny mogą być wydzielane przez traktowanie mieszaniny reakcyjnej wodą, ekstrakcję produktu do organicznego rozpuszczalnika, który miesza się z wodą, przemywanie, suszenie i zatężanie organicznego rozpuszczalnika z wydzieleniem produktu. Produkt może być dalej oczyszczany przez krystalizację lub chromatograficznie. Jeżeli produkt jest wolnązasadą może być alternatywnie dalej oczyszczany przez konwersję do kwaśnej soli addycyjnej w konwencjonalny sposób.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia psychoz dzięki ich zdolności do wywoływania antypsychotycznej odpowiedzi u ssaków. Aktywność antypsychotyczną określa się w teście wspinania się myszy sposobem podobnym do opisanego przez P.Protais i in., Psychopharmacol., 50:1 (1976) i B.Costalla, Eur.J.Pharmacol., 50:39(1978).
Samce myszy CK-1 (23 -27) g umieszczono w grupach w standardowych warunkach laboratoryjnych. Myszy wstawiono po jednej do drucianych klatek (4 x 10) pozwalając im przez godzinę adaptować się i badać nowe środowisko. Podskórnie wstrzyknięto im apomorfinę w dawce 1,5 mg/kg, powodującej wspinanie się wszystkich myszy przez 30 minut. Związki, których aktywność antypsychotyczną. badano, wstrzyknięto dootrzewnowo lub podano z pokarmem w różnych odstępach czasowych, np. 30 minut, 60 minut, przed podaniem apomorfiny w osłonowej dawce 10-60 mg/kg.
176 230
W celu oceny wspinania zarejestrowano 3 odczyty po 10,20 i 30 minutach zgodnie z następującą skalą:
| Zachowanie wspinaczkowe myszy z: | ocena |
| 4 łapami na dnie (nie wspina się) | 0 |
| 2 łapami na ścianie (na tylnych łapach) | 1 |
| 4 łapami na ścianie (wspina się) | 2 |
Myszy wspinające się uparcie przed wstrzyknięciem apomorfiny odrzucono.
Przy w pełni rozwiniętym wspinaniu się po apomorfinie zwierzęta zwieszają się na ściankach klatki we względnym bezruchu na dłuższy czas. W odróżniemu od tego wspinaczka związana ze zwykła stymulacją motoryczną trwa zwykle tylko kilka sekund.
Oceny wspinania sumowano indywidualnie (maksymalna ocena dla myszy: 6 w trzech odczytach) i łączną sumę grupy kontrolnej (nośnik dootrzewnowo - apomorfina podskórnie) przyjęto za 100%).
W tabelach 1 i 1A przedstawino wartości ED50 z przedziałami ufności 95% obliczone metodą liniowej analizy regresji dla pewnych nowych związków wytworzonych sposobem według wynalazku, a także standardowych środków antypsychotycznych.
Tabela 1
| Związek | Test wspinania myszy (ED 50 mg/kg, dortrneoaowo) |
| 2-[4-(6-fluoro-1,2-beazi.z;okstnol-3-ilo)-1 piperyOyaylo]eOyld-1,4-bennodioksan (przykład 7) | 0,29 |
| ó-fluoro-S -[ 1 -(3-hy0roksypropylo)-4-piperydyaylo]-2. ,2-beazinokstnol (przykład 3) | 4,1 |
| fumaran dekaaoaau 4-[4-(6fluolrd^2,2-beaninrksazol-3-ilo)-1-piperydy nylojbutylu (przykład 20) | 3,31 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-beanizoksazol-3-ilo)-2piperydyaylr]etylo]ftαlimid (przykład 16) | 5,0 |
| chlorprrmanynt (wzorzec) | 1,3 |
Tabela 1A
| Związek | Test wspinania myszy (ED50 mg/kg, dootrzewnowo) |
| 1 | 2 |
| 6-fluorr-3-[1-[3-[(5-metrksy-2H-mdol-6-ilo)oksy)propylr]-4-piρerydyaylo]-1,2-beazizrksazol (Przykład 1) | 2,7 |
| hemifUmaΓan6-flurrr-3-[1-[3-[(1H-iadrlo7-ilo)oksy]propylo]-4-pipelydynylo] -1,2-beaninrksαnrlu (Przykład 2) | 2,2 |
| 6-fIurrr-3-[2-[3-[(1H-indolo-5-ilo)oksy]propyIo]-4-piperydynylo]-1,2- -benzizrkstnrl (Przykład 36) | -100% w dawce 1 dortrnewaowr |
| 6-fluorr-3-[2-[3-[(2H-iadrlo4-ilr)oksy]propylr]-4piperydynylr]-1,2- -beazinrksαnol (Przykład 37) | -90% w dawce 10 dootrzewnowo |
| hemifumίt'an6-flurro-3-[2-[3-[(6-metoksy-2H-iaOolr-5-ilr)oksy]propylo]-4-piperydynylr]-1,2-beanizrksαnrlu (Przykład 38) | -100% w dawce 1 dootrzewnowo |
176 230
| cd. tabeli 1A | |
| 1 | 2 |
| fumaran 6-fluoro-3-[1-(2-pyrimidynoksy)propylo]-4-piperydyny- lo]-1,2-benzizoksazolu (Przykład 4) | 0,23 |
| 6-aceto-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazoio-3-ilo)- .1-piperydynylo]metylo-1,4-benzodioksan (Przykład 5) | 13,69 |
| 2-[4-(6-fluoro-9,2-benzizoksazolo-3-i.lo)-1-piperydynylo)metylo-9,4-benzodioksan(Przykład 6) 6-[3-[4-(6-fluoro-9,2-benzizoksazoio-3-ilo)-1-piperydynylo]propoksy]-7-metoksy-1 -tetralon (Przykład 8) | 4,9 2,3 |
| N-[3-[4-(6-fluoro-9,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]propy- lo]-6-acetylo-2-benzoksazolinon (Przykład 9) | -15% w dawce 20 dootrzewnowo |
| N-[4-[4-(6-fluoΓO-9,2-benzizoksazolo-3-iio)-9-piperydynylo]butylo]- ftalimid (Przykład 10) | -71% w dawce 20 dootrzewnowo |
| N-[2-[4-(6-fluoro- 1,2-benzizotiazolo-3-ilo)-9-piperydynylo]etyio]ftalimid (Przykład 43) | 0,38 |
| N-[2-[^-(^^:f^^^jro-1,2-b^nzizokisa^ło-^:^^^l^o)-1-piperydynylo]etylo-3,6- -dichloroftalimid (Przykład 44) | -15% w dawce 20 dootrzewnowo |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4- -chloroftalimid (Przykład 45) | 10,6 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-9-piperydynylo]etylo]-3- -fłuoroftalimid (Przykład 46) | 6 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-9,2-benzizoksazolo-3-ilo)-9-piperydynylo]etylo]-4- -fluoroffalimid (Przykład 47) | 1,3 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4-m.e- tyloftalimid (Przykład 48) | 0,67 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-4-ni- troftalimid (Przykład 50) | 3,5 |
| 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]propy- lo]tio]-3-metoksyfenylo]etanon (Przykład 11) | -81% w dawce 20 dootrzewnowo |
| 1-[4-[3-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]propyloami- no]-3-metoksyfenylo]etanon (Przykład 12) | 0,26 |
| fumaran 2-[2-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]ety^1-1,3-dioksan (przykład 24) | 2,0 |
| fumaran octanu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazoło-3-ilo)-1-piperydyny- lo]etylu (Przykład 14) | 2,4 |
176 230
| cd. tabeli 1A | |
| 1 | 2 |
| fumaran octanu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydyny- lo]etylu (Przykład 14) | 2,4 |
| fumaran eteru metylowo 2-[4-(6-fluojO-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-pipe- rydynylo]etylowego (Przykład 17) | 62 |
| fumaran octanu 4-{4-(6-f]uoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydyny- lo]butylu (Przykład 18) | 1,36 |
| fumaran 4-[4-(6-fuoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]- butanolu (Przykład 19) | 0,81 |
| fumaran dekanianu 3-[4-(6-fluoro-1,2lbenzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydy- nylo]propylu (Przykład 21) | -46% w dawce 10 dootrzewnowo |
| fumaran karbaminianu N,N-dietylo-4l{4-(6-fluoro-1,2lbenzizoksazoł-3l -ilo)-1 -pi]p^ir^<y^n^)llc]]^r^tylu (Przykład 22) | 0,213 |
| fumaran karbaminianu N-metylo-^-[4-(6-fluoro^1,2-benzizoksazoło-3-ilo)-1 lpiperydynyło]butylu (Przykład 23) | 0,22 |
| hemifumaran 2-[4-(6-fłuoro-1,2-benzizoksazolo-3-iło)-1-piperydyny- lo]etanolu (Przykład 25) | 4,1 |
| fumaran dekanonianu 2l[4-(6lfluoro-1,2lbenzizoksazol-3-ilo)-1-piperydy- nylo]etylu (Przykład 26) | -28%o w dawce 10 dootrzewnowo |
| fumaran N,N-dietylo-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1.-piperydy- nylo]letylokarbaminianu (Przykład 27) | 3,9 |
| fumaran (S)-(+)-3-[4-(6-f^uoi^i^^ 1,2-benzizoksazolo-3-iio)-1 -piperydynylo]-2-me:t^]^^^ 1 -propanolu (Przykład 32) | 7,9 |
| fumaran (R)-(l)-3-[4-(6-fluoro-1 ^-benzizoksazol-S-ilo)-! -piperydynyło]l2-metylo-1 -propanolu (Przykład 35) | 1,7 |
| fumaran octanu (R)-(-)-3l{4-(6-fluoro-1,2lbenzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]-2-metylo-1 -propylu (Przykład 39) | 1,8 |
| fumaran 3-[4-(6lfluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]l2,2-dimetylo-1 -propanolu (Przykład 40) | 6,3 |
| fumaran 4-[4-(6-fłuorOl 1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo)-2-mety- lo^-hydroksybutanu (Przykład 51) | 0,35 |
| N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylo]- morfolina (Przykład 15) | 3 |
176 230 cd. tabeli 1A
| 1 | 2 |
| fumaran dekanamidu 2-[4-(6-flforo-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-prperydy- nylo]etylu (Przykład 29) | -43% w dawce 20 dootrzewnowo |
| fumaran acetamidu 2-[4-(6-fluoro-1,2-ben.zizoksazolo-3-ilo)-1-prperydy- nylo]etylu (Przykład 30) | 2,34 |
| fumaran 2-[4-(6-fluoro-1 ^-benazoksazolo^-iloj-ł -piperydynylo]etylokarbaminianu metylu (Przykład 31) | 0,5 |
| diffmarjn 4-(6-fluoro-1 ^-benzizoksazolo^-iloj-ł-p-U -piperydyny- lo)propyloJpiperydyny (Przykład 33) | -33% w dawce 20 dootrzewnowo |
| difumaran 1-(3-drmjtyloaminopropylo)-4-(6-flforo-1,2-bjnzizokazolo- ^-ilo^iperydyny (Przykład 34) | -31% w dawce 20 dootrzewnowo |
| Chlorpromazyna (wzorzec) | 1,3 |
Reakcję antypsychotycznąosiąga się, gdy związki podaje się pacjentowi wymagającemu takiego leczenia jako skuteczną doustną, pozajelitową lub dożylną od 0,01 do 50 mg/kg masy ciała dziennie. Należy jednak rozumieć, że w przypadku konkretnego pacjenta reżim dawkowania powinien być dostosowany do jego indywidualnych potrzeb i profesjonalnej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie wymienionego związku. Należy dalej rozumieć, że dawki podane tutaj sątylko przykładowe i nie ograniczająw żadnym stopniu zakresu lub praktycznego zastosowania wynalazku.
Niektóre ze związków wytworzonych sposobem według wynalazku sąprzydatne jako środki przeciwbólowe dzięki ich zdolności do łagodzenia bólu u ssaków. Przydatność analgetyczną wykazano w teście bólowym fenylo-p-chinonu u myszy, standardowym w badaniach analgetycznych: Proc. Soc. Exptl.Biol.Med.,95:729 (1957).
Analgezję osiąga się, gdy związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku podaje się pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skuteczną doustną, pozajelitową lub dożylnądawkę od 0,01 do 100 mg/kg masy ciała. Należyjednak rozumieć, że w przypadku konkretnego pacjenta reżim dawkowania powinien być dostosowany do jego indywidualnych potrzeb i profesjonalnej oceny osoby podającej łub nadzorującej podawanie wymienionego związku. Należy dalej rozumieć, że dawki podane tutaj sątylko przykładowe i nie ograniczająw żadnym stopniu zakresu łub praktycznego zastosowania wynalazku.
Skuteczne ilości nowych związków można podawać pacjentowi na kilka sposobów, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku, skuteczne jako takie, można przygotowywać i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów w celu nadania trwałości, ułatwienia krystalizacji, polepszenia rozpuszczalności i tym podobnych powodów. Zalecane farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole kwasów obejmują sole kwasów mineralnych, np. kwasu chlorowodorowego, siarkowego, azotowego i tym podobnych, solejednozasadowych kwasów karboksylowych, np. kwasu octowego, propionowego i tym podobnych, sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, np. kwasu maleinowego, fumarowego i tym podobnych, sole trójzasadowych kwasów karboksylowych, np. kwasu karboksybursztynowego, cytrynowego i tym podobnych.
Skuteczne ilości związków można podawać doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Możnaje zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Dla potrzeb doustnego podawania leczniczego związki według wynalazku można łączyć z za26
176 230 róbką i stosować w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, wafli, gumy do żucia i tym podobnych. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego ale można tę ilość zmieniać w zależności o konkretnej postaci i może ona wynosić dogodnie od 4% do około 70% wagowych porcji. Ilość związku aktywnego w takiej kompozycji jest taka, aby osiągnąć właściwe dawkowanie. Zalecane kompozycje i preparty przygotowuje się tak, aby porcja do podawania doustnego zawierała 1,0-300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki i tym podobne mogątakże zawierać następujące składniki: środek wiążący, takijak celuloza mikrokrystaliczna, żywica tragakantowa, lub żelatyna, środek rozcieńczający, taki jak skrobia lub laktoza, środek rozdrabniający, taki jak kwas alginowy. Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne, środek smarujący taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek zwiększający śliskość, taki jak koloidalny ditlenek krzemu, oraz środek słodzący taki jak sacharoza, środek zapachowy, taki jak mięta, salicylan metylu lub esencja pomarańczowa. Gdy dawka ma postać kapsułki, może zawierać poza wymienionymi substancjami ciekły nośnik taki jak olej roślinny. Inne postaci dawek mogą zawierać różne substancje modyfikujące fizycznąpostać dawki, np. powłoki. Tak więc tabletki i pigułki można pokryć cukrem, szelakiem lub innymi jadalnymi środkami powlekającymi. Syrop może zawierać poza związkami aktywnymi, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki, środki zapachowe. Materiały stosowane do tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Do celów pozajelitowego podawania leczniczego związek aktywny wytworzony sposobem według wynalazku można włączyć w skład roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1 % aktywnego związku, ale ilość ta może się wahać od 0,5 do około 50% wagowych. Ilość związku aktywnego wtakich kompozycjachjest taka, aby osiągnąć odpowiednią dawkę. Zalecane kompozycje i preparaty przygotowuje się tak, aby dawka przy podawaniu pozajelitowym zawierała od 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogątakże zawierać następujące składniki; sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli, utrwalone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub parabens metylowy, antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczek sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takie jak octany, cytrynian lub fosforany, oraz środki regulujące toniczność, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy można umieścić w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub wielodawkowych fiolkach ze szkła lub plastyku.
Poniższe przykłady mają wyłącznie cel.ilustracyjny i nie ograniczają w żaden sposób wynalazku. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza(°C), jeśli nie podano inaczej.
Przykład 1
6-fluoro-3-[1-[3'-[(5-metoksy-1H-mdol-6-il)oksy]propyl]-4-]piperydynyIo]-1,2-benzizoksazol (A) 6-(3-chloropropoksy)-5-metoksyindol
Do mieszanej w atmosferze azotu zawiesiny wodorku sodu (0,94 g, 19,6 mmol 50% zawiesiny w oleju) w dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze - 5°C dodano kroplami 5-metoksy-6-hydroksyindol (3,2 g, 19,6 mmol) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (60 ml) tak, aby temperatura nie przekroczyła -2°. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 45 minut. Zachowując temperaturę od -5 do 0° dodano powoli roztwór 1-bromo-3chloropropanu (3,1 g, 19,6 mmol) w dimetyloformamidzie (15 ml). Mieszano całość w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 21 godzin. Całość ochłodzono na łaźni lodowej i dodano wody w celu usunięcia nadmiaru wodorku sodu, a wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 5,3 g ciemnej, oleistej cieczy. Połączono ją z dodatkową próbką, łącznie 10,0 g, i oczyszczanie metodą preparatywnej chromatografii HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500) dało 5,1 g brunatnego ciała stałego. Próbkę 2,5 g rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymując 1,1 g (30%) 6-(3-chloropropoksy)-4-metoksyindolu w postaci beżowych kryształów, temp. topnienia 73-75°C.
17(5230
Analiza.:
Obliczono dla ^^0^2 60,13% C 5,89% H 5,84% N
Znaleziono: 60.26% C 5,86%Ή 5,77% N (B) 6-fluoro-3-[1-[3-[(5-metoksy-1H-indol-6-il)oksy]propyl]-4-piperydynylo] 1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (2,5 g, 11,5 mmol), 6-(3-chloropropoksy)-5-metoksyindolu (2,5 g, 10,4 mmola), K2CO3 (1,6 g, 11,5 mmol), KI (200 mg) i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 40 godzin. Ochłodzona mieszaninę reakcyjną wylano do wody, przemyto solanką, osuszono nad Mg^^4 i zatężono otrzymując 4,0 g ciała stałego. Związek rekrystalizowano z etanolu otrzymując 3,3 g produktu. Ponowna krystalizacja z etanolu (z wykorzystaniem obróbki węglem) dala 2,9 g (66%) 6-iluoro-3-[1-[3-{(5-metoksy-1H-indol-6-il)oksy]propyl]-4-piperydynylo|-1,2-benzizoksazolu w postaci beżowego ciała stałego, temp. topnienia 156-158°C.
Analiza:
Obliczono dla (^2^303: 68,07% C 64% H 9,92% N
Znaleziono: 67,89% C 6,07% H 9,91 %N
Przykład 2 hemifumaran 6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-7-il)oksy]propyl]-4-piperydynyloj-1,2-benzizoksazolu (A) 7-(3-chloropropoksy)indol
Do mieszanej w atmosferze azotu zawiesiny wodorku sodu (0,8 g, 0,017 mol 50% zawiesiny w oleju) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano kroplami 7-hydroksyindol (2,1 g, 0,0157 mol) w dimetyloformamidzie (20 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym ochłodzono do temperatury 15°C. Do ochłodzonego roztworu dodano kroplami 1-bromo-3-chloropropan (2,5 g, 0,0157 mol) w dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszano całość w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 16 godzin. Wylano ją następnie do wody i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, osuszono (MgSf^) i zatężono otrzymując ciemnobrunatny olej. Po wykonaniu chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymano 7-(3-chloropropoksy)indol w postaci bezbarwnego oleju, 1,0 g.
Analiza:
Obliczono dla CnH^ClNO 63,01% C 5,77% H 6,68% N
Znaleziono: 63,25% C 5,61% H 6,65% N (B) hemifumaran 6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-7-il)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Mieszaną mieszaninę 7-(3-chloropropoksy)indolu (3,5 g, 0,017 mol), 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (3,5 g, 0,017 mol), K2C03(2,3 g) i acetonitrylu (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 11 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując ciemny olej. Olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. W czasie zatężania odpowiednich frakcji otrzymano 3,0 g białej, pienistej substancji. Substancję rozpuszczono w octanie etylu (75 ml) i dodano kwas fumarowy (0,97 g, 0,083 mol). Mieszaninę szybko ogrzano do temperatury wrzenia i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Powstałą nierozpuszczalną sól zebrano otrzymując 4,2 g produktu. Rekrystalizacja soli z dimetyloformamidu dała 3,1 g (36%) hemifumaran 6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-7-il)oksy]propyl]^piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu w postaci białego ciała stałego, temp. topnienia 213-215°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H26FN3O4: 6640% C 5,80% H 9,31% N
Znaleziono: 66,23% C 644%H 9,39% N
Przykład 3
6-fhioro-3-[1 -(3ehydΓoksy)propy1oe-4-piaeryOyny1o]-r ,2-benkizokscfol
Mieskcią wiesfcninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-r,2-benzizo]Cscfo1u (10,0 g, 0,045 mol),
K.2C03 (10,0 g), 3-boomo-1-aooacno1b (7,3 g, 0,046 mol) i acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w tewaeoatbozz wrzenia pod ahłodmcąfwrotnąprfef 3 godziny. Miesk-ninę wylcno na wodę i zebrano 7,1 g beżowego ciała stałego. Przesącz eketrchowcno dichlorometanem i po z-tężeniu zebrcno jeezhze 6,7 g surowego ciała stałego. Substancje stałe połączono i utarto w tewazoαtboze wrzenia octcnu etylu otrzymując 8,0 g 6eflbOuo-6-[1-(6-hy0rΌksy)aIΌpyło]e4-piaery0ynyło]-1,2-benzizoksckołu w postaci białawego ciała stałego. Próbkę (4,0 g) rek0yeta1ifowcno z wody z zt-nolem (k obróbka węglem) otokymując 2,4 g (40%) alkoholu w postaci białego cicłc stałego, temp. topnienia 140-142°©
Anclizc:
Obliczono dlc C15H19FN2O2: 64,73% C 6,88% H 10,06% N
Znaleziono: 64,79% C 6,97% H 10,03% N
Przykład 4 fumcrcn 6-fluoro-3-(re(2-pioywiOynokey)propy1oee4-piperydynylo]-1,2-benkizokeczołu
Do wieezcnej zawiesiny 6eflboooe3-[r-(3-hy<Oook-ypropylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzifokeczo1b (3,6 g 0,013 mol) w tetoahydoofbocnie (50 ml) dodano kroplami bistoiwety1osi1iłocwiO (2,6 g, 0,013 mol) rozabezczony w tetrahydrofurcnie (20 ml). Po zakończeniu dodcwcnic wieezcninę reakcyjną wieezcno w temperaturze pokojowej przez 5 minut, c następnie doOcno 2-ahlooopirywidynę (1,6 g, 0,014 mol). Całość wieezcno w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym wykonano cnalizę metodą 'choomatdgocfϋ cienkowau-twowej, która wykczcłc niekompletność reakcji. Dodano dodatkową ilość zcscdy (0,5 g) i pozwolono reakcji biec w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę wylcno do wody i eketrchowcno dichlorometanem. Eketuakt przemyto (H2O), osbezono (K2CO3) i rokpuskckclnik zatężono otrzymując wilgotne ciało stcłe. Utarto je z eterem die^lowym, a wydzielony produkt zebrano otuzywbjąa 1,0 g początkowego alkoholu. Przesącz zatężono otrzymując 3,8 g woekowctzgo, żółtego cicłc stałego. Substancję tę połączono z 2,6 g f innego pofebizgb i poddano choowatogrαfii rzutowej na żelu kofewionkowyw, eluując najpierw octanem etylu, c potem 8% diety1oawiny w octanie etylu. Zatężcniz odpowiednich frakcji dało 3,0 g pożądanego związku w aoetαci żółtego ciCła stałego. Pofek-ftCłcono go w fumcrcn przy pomocy acetonowego roztworu kwasu fumarowego, c następnie pofek-ftcłcono z powrotem w woOnązcscdę. Połączono jąz innąpróbkąi połączone próbki poddano choowctogrcfii HPLC nc żelu kofewionkowym (eluent 4,5% metanolu w dichlorometanie). Zctężznie odpowiednich frakcji dcło 1,6 g żółtego cicła stałego. Wytworzono fumcrcn otrzymując 2,1 g (16%) fumcrcnu 6ef1uoro-3-[1e(2-airywidynoksy)propyło]-4epipzryOyny1o]-1,2-benfizoksczo1u, temp. topnienia 184-186°C.
Anclizc:
Obliczono dlc C23H25FN·^: 58,47% C 5,33% H 11,86% N
Znaleziono: 58,52% C 5,34% H 11,80%N
Przykład 5
6-cceto-2-[4-(6-fluoro-1,2-bznkifokecko1e3-ilo)-1 -piperydyny1o]-w.etylo-1,4-benzodiokecn (A) 6-cceto-2-wezyloksymetylo-1 ,4-benzodiokscn
6eCceto-2-hydroksywetylo-r,4-benzodiok-cn (3,39 g, 16,3 wwoI) oofpusfczono w trich1ooometcnie (100 ml). Do chlorku mezyłu (2,5 g, 1,35 równoważnika) dodano toiety1ocwinę (2,5 g) w temperaturze 0°C. Całość wieezcno przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieefcninę rozcieńczono, aofewyto wieefcninąkwceb solnego z lodem (150 ml), wodorowęglanem sodu i solanką, o-bsfono nad eicocfcnew magnezu i zatężono otrzymując 5,6 g produktu. Po poddaniu choowctogrcfii nc kolumnie SiO2 otrzym-no 3,64 g (78% wydajności) 6-caetOe2-wekyłoksymetylo-1 Abenzodiokscnu.
176 230 (B) 6-aceto-2-[4-(6441-06:)-4 ,Orbenz-zoksazol-3-ilo)-1 -ldpe2ydpny Io] -mlOy-o- e ,4lOenzodioksan
Mieszaną mieszaninę 6-fluouo-3-(4-piper4d4a4lo)-1,2-beaninoksazolu (3,0 g, 13,6 mmol), K2CO3 (2 g, 14,5 mmol) i 6-aceto2-mezyloks4metylo-1,4-bennodioksanu (3,5 g, 12 mmol) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zw^^ltnąprzez 3 go0.niny. Na koniec reakcji rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (350 ml) i odsączono części nierozpuszczalne. Roztwór dichlorometanowy zatężono -i surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Otrzymany produkt ważył 3,38 g (59%). Rekrystalizacja z etanolu dała 6aceto-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksαno^3ilo)-1piperydya4lo]-met4lo-1,4-beano0ioksaa w postaci jasnożółtych kryształów (3,2 g), temp. topnienia 122-123°C.
Analiza:
Obliczono dla C23ł^I233FN2O4: 67,31% C 5,65% H 6,83% N
Znaleziono: 67,24% C 5,50% H 6,75% N
Przykład 6
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksαnol3 -ilo)-1 -piperydynylol-metylo-1,4-bennodioksan
Mieszaną mieszaninę 6fluoro-3(4-pipeu4d4a4lo)-1,2-beaninoksazolu (3,0 g, 13,6 mmol), K2CO3 (2,45 g, 17,7 mmol) i 2-me0aaosu0foaylok.symetylo-1,4-benzodiok.saau (3,35 g, 13,7 mmol) w aceton^lu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Na koniec reakcji odsączono części nierozpuszczalne i przemyto dichlorometanem. Roztwór organiczny zatężono.. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym. Krystalizacja z etanolu i eteru naftowego dała 2-[4-06fluo ro-1,2beazinoksαnol3-ilo)1piperyOya4lo]-metylo-2,Z-beanoOioksaa w postaci białawych kryształów, 2,22 g, temp. topnienia 86-87°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H21FN2O3: C 5,75% H 7,60% N
Znaleziono: 6833% C 5,75% H 7,51% N
Przykład 7
2-[4-(6-fluoro-1,2-beazizoksazol-3-iło)-1 -piperydynylojetylo- 2,4-benzodioksaa (A) 2-mezyloks4et4lo-1,4-bennodioksαa
Do 2-h4duoksyetylo-1,4-beanodioksaau (11.96 g) w dichlorometanie (450 ml) dodano trietyloaminę (0,12 mol, 10 ml). Następnie dodano kroplami chlorek mezylu i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji roztwór przemyto wodą, solanką i zatężono otrzymując olej, który oczyszczono chromatograficznie na .żelu krzemionkowym otrzymując 2mez4loksyet4lo-1,4beano0iokstn, 17,8 g.
(B) 2[4(6fluoΓO-2,2beazizoksαzol-3-ilo)-2pipeΓydynylo]etylo-1,4-beanodioksaa
Mieszaninę 6-fluoro3-(4-piper4dynylo)-1,2beazizoksαzolu (4,7 g, 21 mmol), K2CO3 (3,5 g, 25,4 mmol) i 2mez4loksymetyło-1,4-bennodioksanu (5,5 g, 21,3 mmol) w acetoait:r4lu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Na koniec reakcji odsączono części nierozpuszczalne. Ciało stałe przemyto dichlorometanem (200 ml). Roztwory połączono i odparowano do oleju. Surowy olej oczyszczono metodąchromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym. Otrzymaną substancję preekrystalizowtao z etanolem. Zebrano kryształy 2-[Z(6-fluoro-2,2-benzizoksίazol-3-ilo)-2-pipery0ya4lo]et4lo-1,4-benno0ioksaau, które ważyły 3,8 g, 48%, temp. topnienia 112-113°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H23FN2O3: 69,09% C 6,06% H 7,32% N
Znaleziono: 69,17% C 6,02% H 7,31% N
176 230
Przykład 8
6-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3lilo)-1 lpiperydynylo]pIΌpoksy]-7lmetoksy-1-tetralon (A) 6-(3lChloropropoksy)-7-m.etoksy-1-tetralon
Mieszaninę 6-hydroksy-7-metoksy-1-tetralonu (J. Org. Chem., 1985, 50, 4937) (1,5 g, 7,8 mmol), K2CO3 (1,7 g, 12,3 mmol) oraz acetonu (30 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w atmosferze azotu przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano kroplami roztwór 1-bromo-3-chloropropanu (1,9 g, 12,1 mmol) w acetonie (8 ml). Po zakończeniu dodawania całość mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprz.ez 21 godzin. Ochłodzono ją następnie do temperatury pokojowej i przesączono. Placek filtracyjny przemyto dobrze acetonem i przesącz zatężono otrzymując 2,0 g 6-(3-chloropropoksy)-7-metoksy-1-tetralonu w postaci bursztynowego oleju.
(B) 6-{3-{4-(6-fluoΓO-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynyło]propoksy]-7-metoksy1-tetralon
Mieszaninę 6lfluoro-3-(4-piperydynylo)l1,2-benzizoksazolu (0,78 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,1 mmol) KI (100 mg), 6-(3lChloropropoksy)-7-metoksy-1-tetralonu (0,87 g, 3,2 mmol) i acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Ochłodzonąmieszaninę wylano do 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto solanką osuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 1,7 g brunatnego oleju. Olej poddano chromatografii preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500) otrzymując 1,0 g jasnobrunainego ciała stałego. Połączono je z dodatkową próbką (łącznie 2,3 g) i przekrystalizowano z etanolu otrzymując 1,7 g produktu. Kolejna rekrystalizacja z etanolu dała 1,25 g (36%) 6-{3-[4-(6-fluoro-1.,2-benzizoksazol-3liło)-1 lpiperydynyło]propoksy]-7-metoksy-1-tetralonu w postaci beżowego proszku, temp. topnienia 129-131°C.
Analiza:
Obliczono dla 69,01% C 6,46% H 6,19% N
Znaleziono: 68,77% C 6,43% H 6,16% N
Przykład 9
Nl3-{4l(6-fłuoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynyło]propylo-6-acetyło-2-benzOl ksazolinon (A) N-3 l(chłoropropylo)-2-benzoksazołinon
Do mieszanej w atmosferze azotu zawiesiny wodorku sodu (7,8 g, 0,16 mol, przemyty eterem) w dimetyloformamidzie (75 ml) dodano kroplami 2-benzoksazohnon (20,0 g, 0,15 mol) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (150 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ochłodzono do temperatury -5°C na łaźni acetonowo-lodowej. Dodano kroplami roztwór 3-chłoro-1-bromopropanu (46,6 g, 0,30 mol) w dimetyloformamidzie (50 ml) (temperatura nie przekraczała nigdy 0°C). Pozwolono mieszaninie osiągnąć temperaturę pokojową i mieszano ją przez 16 godzin. Wylano ją następnie do wody i ekstrahowano wodnąmieszaninę octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i ekstrakt zatężono otrzymując 21,9 g brunatnego ciała stałego. Przekrystalizowano je z toluenu z heksanem otrzymując N-3-(chforopropylo)-2-benzoksazolinon w postaci dużych igieł, 15,6 g, temp. topnienia 264-266°C.
(B) N-3l(chłoropropyło)-6lacetyło-2-benzoksazolinon
Mieszaninę N-3-(chłoropropyło)-2-benzoksazołinonu (8,5 g, 0,04 mol), kwasu polifosforowego (100 g) i kwasu octowego (2,4 g, 2,3 ml, 0,04 mol) mieszano i ogrzewano wtemperaturze 100°C przez 2 godziny. Gorący roztwór wylano na lód z wodą z powstaniem żółtej żywicy. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i odsączono składniki nierozpuszczalne. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, osuszono (K2CO3) i zatężono otrzymując 6,4 g zielonkawego ciała stałego. Rekrystalizowano je z etanolu (95%) otrzymując Nl3-(chloropropylo)-6-acetyl lo-2-benzoksazołinon w postaci brunatnego ciała stałego, 3,5 g, temp. topnienia 100-103°C.
176 230 (C) N-3-[4--6-fluorOfl,o-benzizokszzol-3-ilol-l-piperypynylo]propylo-o-ace-y-o-2tyenzoksazolinon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-pip2rpdpsρlo)-1,2-beszizoksazolu (2,0 g, 0,009 mol), N-3-(chloropropylo)-6-acetylo-2-beszoksazolinosu (2,4 g, 0,009 mol), K2CO3 (3,6 g), kilku kryształów KI i a-etonitΓylu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodni-a zwrotną przez 13 godzin. Mieszaninę wylano do wody i zebrano wydzielone ciemne, brunatne ciało stałe otrzymując 3,3 g surowego produktu. Poddano go chromatografii rzutowej so Waters Prep 500 HPLC. Zatężanie odpowiednich frakcji dało 2,3 g żółtego ciała stałego, a rekrystalizacja z octanu etylu dała 1,2 g (31%) N-3-[4-(6-fluorϋ-l,2-beszizoksazol-3-ilo)-1-piperρ·dpnplo]propylo-y-acetplo-2-b2szoksozolinonu, temp. topsienio 152-154°C.
Anolizo:
Obliczono dla Ο^ΡΝ!^: 65,89% C 9,61% N
Znaleziono: 65,67% C 5,48% H 9,52% N
Przykład 10
N-[4-[4-(6-fluoro-1,2-beszizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylo]butylo|-ftalimid
Mieszaninę 6-iluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (5,5 g, 25 mmol), 4-bromobutploftolimidu (8,0 g, 28,3 mol, 1,13 równoważnika) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Na koniec reakcji mieszaninę przesączono. Składniki nierozpuszczalne przemyto dichlorometanem (200 ml). Roztwór orgasiczsp zatężono stopniowo pozwalając so kΓy3tolizocję. Zebrano surowe kryształy (5,9 g). Oczyszczania dokonano metodą chromatografii rzutowej sa żelu krzemionkowym. Tak oczyszczony produkt (3,8 g) rekrystalizowano z etanolu (70 ml) otrzymując 2,48 gN-[4-[4-(6-fluoro-1,2-beszizoksazo|e3-ilo)-1-pip2rpdpsplo]butplo]ftolimidu w postaci białych kryształów, temp. topnienia 144-146°C.
Analizo
ObliczonodlaC28H28FN3O3: C 5,74% H 9,97% N
Znaleziono: C 5,74% H 9,84% N
Przykład 11
1-[4-[3-[4-(6efluoro-1,2-b2nzizok3ozole6-ilo)-1-pip2rpdpsplo]propplo]tio]-6-metok3pfesplo]etason (A) 1-[4e[(3-chloropropplo)tio]-3-metok3pfesplo]etanon
Mieszaninę 1-(4-tioe3-metók3pfenplo)etanosu (10,0 g, 0,0549 mol), węglanu potasu (9,0 g, 0,0651 mol) oraz acetonu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąw atmosferze azotu przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano kroplami roztwór 1-bromo-3-chloropropasu (6,5 ml, 9,5 g, 0,0604 mol) rozpuszczonego w acetonie (25 ml). Po zakończeniu dodawania całość mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Po całkowitym zakończeniu reakcji mieszaninę przesączono, o placek filtracyjny przemyto acetonem. Przesącz zatężono otrzymując bursztynowy olej. Małapróbkę zestalono ucierając ją z gorącym cykloheksanem i otrzymując 1-(4- -[(3-chloropropplo)tio]-3-metokspfesplo]etosos w postaci żółtego ciała stałego, 11,7 g, temp. topsiesia 53-35oC.
(B) 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-beszizoksazol-3-ilo)-1 epiρerpdpsplo]propplo]tio]-6-metokspf2nplo]etason
Mieszaninę yefluoro-3-(4-piperydynylo)~1,2-benzizok3Ozolu (3,0 g, 0,0136 mol), n-[4-[(6-cMoropropplo)tio]-6-m2to-3pfenplo]21aslosu (3,5 g, 0,0136 mol), K2CC>3 (2,3 g, 0,0166 mol), KI (200 mg) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 7,5 godziny, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej so 65 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto dwukrotnie wodą, raz solanką i osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym. ciśnieniem otrzymując 6,8 gjasnobrązowego oleju. Próbkę oczyszczono
176 230 metodą chromatografii rzutowej. Zatężenie odpowiednich frakcji dało 3,0 g produktu. Rekrystalizacja z etanolu dała 2,4 g (41%) l-[4-[3-[4-(6ffluoro-l,2-benzizoksazol-3-iio)-1-piperydynylo]propyio]tio]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci beżowego ciała stałego, temp. topnienia 93-95°C.
Analiza:
Obliczoi^o^£iC24H27FN2O3S: 65,14% C 6,15% H 6,33% N
Znaleziono: 64,66% C 6,17% H 6,26% N
Przykład 12
1- [4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ilo)-1 -piperydynylo]propyloamino] -3 -metoksyfenylo]etanon
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,37 g, 0,007 mol 50% dyspersji w oleju) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano kroplami l-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynyio]propyioamino]-3-hydroksyfenyio]etanon (2,9 g, 0,007 mol) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (25 ml). Mieszaninę reakc^ji^iąmieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano wodę. Powstałą wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 4,9 g brunatnego oleju, który zestalił się po odstawieniu. Poddano go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Odpowiednie frakcje zatężono otrzymując 2,7 g produktu, żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja z toluenu z heksanem dała 2,0 g (67%) analitycznie czystego 1-[4-[3-^^(6^^^^i^(^^1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynyio]propyloamino]-3-metoksyfenylo]etanolu w postaci żółtego ciała stałego, temp, topnienia 96-98°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O3: 67,75% C 6,63% H 9,88% N
Znaleziono: 67,93% C 6,72% H 9,80% N
Przy kład 13
9-[4-[3-[4-(6-fluoΓo-1,2-benzizoksazol-3-iio)-1-piperydynylo]propyloa.mmo]-3-hydroksyfenylo]etanon
Mieszaninę N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksuzol-3-ilo)-1-piperydynyio]propyio-6-ucetyio-2-benzoksuzolinonu (6,0 g, 0,014 mol) i 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 40 minut. Dodano wody i zakwaszono mieszaninę reakcyjną 5% kwasem chlorowodorowym. Dodawano nasycony roztwór Na'CO3, aż do ustania wydzielania piany. Wodną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto (woda), osuszono (K2CO3) i zatężono otrzymując 2,6 g lepkiego ciała stałego. Surowe ciało stałe potraktowano nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano dichlorometanem. Dichlorometan przemyto (solanką, a potem wodą) i osuszono (MgSO4). Organiczny ekstrakt zatężono otrzymując 2,4 g brunatnego ciała stałego, które połączono z inną próbką otrzymując 5,0 g produktu. Próbkę tę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Małą próbkę (0,25 g) przekrystalizowano z toluenu otrzymując 1-[4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ilo)-1 -piperydynyio]propyloamino]-3 -hydroksyfenylojetanon w postaci brązowego ciała stałego, 0,15 g, temp. topnienia 150-152°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H26FN3O3: 67,14% C 6,37% H 10,21%N
Znaleziono: 67,54% C 6,58% H 9,95% N
Przykład 14 fumaran octanu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksuzol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (3,0 g, 13,6 mmol), K2CO3 (3,5 g, 25 mmol) i octanu 2-bromoetylu (4 g, 26,5 mmol) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej sole nieorganiczne odsączono i przemyto DCM (dichlorometan 50 ml). Rozpuszczał176 230 nik organiczny usunięto w wyparce obrotowej otrzymując olej. Oleisty produkt oczyszczono na kolumnie do chromatografii rzutowej (60 g S1O2, elucja MeOH, 2%-4% w DCM). Tak otrzymany czysty produkt ważył 4,43 g. Olej rozpuszczono w etanolu i potraktowano roztworem kwasu fumarowego (1,2 g) w etanolu. Sól wykrystalizowała w temperaturze pokojowej dając 3,44 g (57%), temp. topnienia 154-155°C.
Analiza:
Obliczono dla C1ćH19FN2O3 ^i^: 56,86% C 5,49% H 6,63% N
Znaleziono: 56,75% C 5,41% H 6,54% N
Przykład 15
N-[2-[4-(6-fluoro-1 ^-benzizoksazol^-ilo)-1 -piperydynylo]etylo]morfolrna
Mieszaninę 6-flforo-3-(4-piperydynylo)-1,2-bjnzizoksazolf (3,0 g, 13,6 mmol), chlorowodorku 2-chlorojtylomorfoliny (4,46 g, 29,7 mmol) i RCO3 (7,3 g, 2,2 równoważnika) w acetonitrylu (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Surową mieszaninę rozcieńczono DCM i przesączono. Rozpuszczalnik zatężono otrzymując olej (około 7,1 g). Oczyszczanie na kolumnie z żelem krzemionkowym (5 5 g, S1O2, elucja MeOH z DCM) dało stały produkt ważący 4 g. Rekrystalizacja z gorącego etanolu dała 2,1 g (48%), temp. topnienia 131-132°C.
Analiza:
Obliczono dla Ci8H24FN3O2: 64,84% C 7,26«% H 12,66% N
Znaleziono: 64,80% C 7,00% H 12/77% N
Przykład 16
N-[2-[4-(6-f^^i^^o-1,2-benzizoksa:zol-3-^]^,o)^1-piperydynylo]etylo]ftalimid
Mieszaninę 6-Ωuoro-3-(4-piperγdynylo)-1,2-bjnzizoksazolf (5,15 g, 23,4 mmol), K2CO3 (4,2 g, 30,4 mmol) i 2-bromoetyloftalimidu (7,13 g, 28 mmol) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Składniki stałe i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (S1O2, 110 g, elucja 2-4% CH3OHzDCM). Otrzymany tak produkt ważył 7,8 g(84%). Część substancji rekrystalizowano otrzymując 2,35 g białawych kryształów, temp. topnienia 148-149°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H20FN3O3: 67,17% C 5,12% H 12,68% N
Znaleziono: 67,01% C 5,20% H 12,77%N
Przykład 17 fumaran eteru metylowego 2-[4-(6-fluoro-1l2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]jtylowego
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-bjnzizoksazolu (3,75 g, 17 mmol), K2CO3 (3g, 21,7 mmol) i eteru metylowo-bromoetylowego (2,84 g, 20,4 mmol) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Składniki stałe usunięto i przemyto DCM. Roztwór organiczny zatężono do oleju (7 g). Oczyszczanie na kolumnie do chromatografii rzutowej (S1O2,45 g, elucja metanolem z DCM) dało jako produktjasnożółty olej (4 g, 87%). Olej rozpuszczono w etanolu i potraktowano roztworem kwasu fumarowego (1,67 g) w etanolu (20 ml). Zebrano białe kryształy (5,15 g), temp. topnienia 157-158°C.
Analiza:
Obliczono dla C,5H19FN2O2 · C4H4O4: C 5,88% H 7,10% N
Znaleziono: C 5,94% H 6,94«% N
176 230
Przykład 18 fumaran octanu 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]butylowego Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (9,5 g, 41 mmol), K2CO3 (7,2 g, 51 mmol) i octanu 4-bromobutylu (10 g, 51 mmol) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Na koniec reakcji roztwór ochłodzono i przesączono. Sól nieorganiczną przemyto DCM (50 ml). Usunięto rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość oczyszczono na kolumnie do chromatografii rzutowej (z wypełnieniem żelem krzemionkowym Sorbsil C30,100 g, elucja DCM, ze zwiększaniem zawartości metanolu z 2 do 4%). Tak oczyszczona substancj a ważyła 12,92 g (89%). Małąpróbkę rozpuszczono w etanolu i potraktowano 1 równoważnikiem kwasu fumarowego (580 mg) w etanolu otrzymując białe kryształy, 1,8 g, temp. topnienia 142-143°C.
Analiza:
Obliczono dla CUH23FN2O3 · C4H4O4: 58,66% C 6,04% H 6,22% N
Znaleziono: 58,56% C 6,00% H 6,,3%N
Przykład 19 fumaran 4-[4-(6-fuoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]butanolu Mieszaninę octanu 4-[4-(6-fluoro--,2-benzizoksazol-3-ilo)---piperydynylo]butylu (11,5 g, 34,4 mmol), 15%NaOH (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewano wtemperaturze wrzenia pod chłodmcązwrotmąprzez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zasadę zobojętniano HCl do pH = 7. Roztwór zatężono do małej objętości (około 50 ml) i ekstrahowano DCM. Roztwór DCM przemyto sołankąi osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik zatężono otrzymując około 10 g surowego oleju. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (Sorbsil C30, 100 g, elucja MeOH:DCM, 3 1) dało 9,8 g białego ciała stałego. Próbkę do testu przygotowano działając na wolną zasadę (2,0 g) kwasem fumarowym (780 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Kryształy zebrano i osuszono, 1,5 g, temp. topnienia 131-132°C.
Analiza:
Obliczono dla C^ RjFlNA · C4H4O4: 58,82% C 6,17% H 6,86% N Znaleziono: 58,81% C 6,37% H 6,66% N
Przykład 20 fumaran dekanianu 4-[4-(6-fluoro--,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]butylu Do mieszaniny 4-[4-(6“fuoro-1,2-benzizoksazol-3-iło)-1-piperydynylo]butanolu (2,0 g,
6,84 mmol), trietyloaminy (1,0 g, 10 mmol) w DCM (70 ml) dodano kroplami w temperaturze pokojowej chlorek dekanoilu (1,7 g, 8,9 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, potem zatężono otrzymując surowe ciało stałe. Ekstrahowanoje octanem etylu i odsączono sole nierozpuszczalne. Rozpuszczalniki usunięto. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (Sorbsil C30, 30 g, elucja mieszaniną MeOH i DCM). Otrzymany olej (2,5 g, 81%) przekształcono w fumaran przy pomocy kwasu fumarowego (650 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Zebrano kryształy, 2,5 g, temp. topnienia -09-1-4°C.
Analiza:
ObliczonodiaCRRęFN^ - C4RO4: 64,04% C 7,70% H 4,98% N Znaleziono: 64,30% C 7,86% H 4,78% N
Przykład 21 fumaran dekanianu 3 -[4-(6-fIuoro -1,2-benzizoksazol-3 -ilo)- 1 -piperydynylojpropylu Do mieszaniny 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]propanolu (1,81 g,
6,5 mmol), trietyloaminy (0,9 g, 9,0 mmol) w DCM (45 ml) dodano kroplami w temperaturze pokojowej chlorek dekanoilu (1,5 g, 7,8 mmol). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, potem zatężono otrzymując surowe ciało stałe. Ekstrahowano je EtOAc (20 ml) i odsączono sole nierozpuszczalne. EtOAc usunięto. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (Sorbsil C30, 30 g, elucja mieszaniną MeOH i DCM). Otrzymany olej (2,54 g, 90%) prze176 230 kształcono w fumaran przy pomocy kwasu fumarowego (670 mg) w etanolu. Zebrane kryształy ważyły 1,61 g, temp. topnienia 100-102°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H27FN2O3- C4H4O4: 63,52% C 7,54% H 541% N Znaleziono: 63,63% C 7,74% H 5,00% CN
Przykład 22 fumaran karbaminianu N,N-dietylo-4- [4-(6-nuoro-1 ι2-bennizoksazol3 -ilo)-1 -piperydyaylo]butylo
Do mieszaniny 4-[4-(6-l'luoro-2,2-beanizoksanol-3-ilo)-1-pipeuyd4a4lo]butaaolu (1,55 g,
5.3 mmol), t-butanolanu potasu (750· mg, 6,7 mmol) w THF (100 ml) dodano kroplami w temperaturze pokojowej chlorek dietylokarbamylu (900 mg, 6,63 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, potem rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość ekstrahowano DCM. Roztwór DCM przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 14 g, elucja 2% MeOH w DCM) otrzymując 1,84 g oleju. -Olej ten rozpuszczono w etanolu (około 5 ml) i potraktowano roztworem kwasu fumarowego (850 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Krystalizację indukowano małą ilością eteru izopropylowego Otrzymując 2,09 g temp. topnienia 152-153°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H30FN3O3 · C4H4O4: 59,16% C 6,75% H 8,28% CN
Znaleziono: 59,17% C 6,84% H 841% N
Przykład 23 fumaran karbaminianu N-met4lo-Z-[4-(6-fluorr-1,2-benzizoksazol-3-iło)-1 -piperydynylojbutylo
Do mieszaniny 4-[Z-(6-fluoro-2ι2-beanizoksazol-3-ilo)-1-prperydynylo]but^aιolu(2ι84 g,
6.3 mmol), K2CO3 (850 mg) w chloroformie dodano w dwu porcjach kroplami izocyjanian metylu (448 mg, 7,7 mmol i 360 mg, 6,2 mmol). Mieszaninę przesączono i zatężono do surowego oleju. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 11 g, elucja 2% CH3OH w DCM) otrzymując jasnożółty olej (2,05 g, 93%). Olej ten rozpuszczono w etanolu i potraktowano roztworem kwasu fumarowego (800 mg, 1,0 równoważnika). Krystalizację indukowano kroplami eteru izopropylowego. Masa: 1,36 g, temp. topnienia 96-98°C.
Analiza:
Obliczono dla C^FN-A- C4H4O4: 56,76% C 6,06% H 9,022/% N
Znaleziono: 56,27% C 6,03% H CN
Przykład 24 fumaran 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-beazizokstzol-3-ilo)-1-piper4dyn4lo]etylo]-1ι3-dioksaau Mieszaninę 6-fluorr-3(4-piper4dynylo)-1,2-beazizoksazolu (2,0 g, 9,1 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,9 mmol) i bromoet4lo-1,3-dioksaau (2,1 g, 10,7 mmol) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Na koniec reakcji odsączono składniki nierozpuszczalne, przemyto DCM i przesącz odparowano. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym (Sorbsil C30, 25 g, elucja DCM i MeOH (1-3%) w DCM. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i natężoao otrzymano 3,13 g oleju. Olej potraktowano kwasem fumarowym (1,0 g) w etanolu. Zebrano kryształy, 3,98 g (77%), temp. topnienia 161-162°C,
Analiza:
Obliczono dla C18H23FN2O3-C4H4O4: 58,,6% C 6,04% H 6,22% N
Znaleziono: 55,,9% C 5,96% H 6,20% CN
176 230
Przykład 25 htmifumeran 2-[4-(6-f1uoro-1,2ebenzizok-azol-3-ilo)-1-piaerydyny1o]etαno1b (A) octan 2-[4-(6efluoro-1,2-benzizo]k-ίCfrl-3-ilo)-1-piaeoydyny1o]ety1u
Octan 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoks;cfol-3-ilo)-1epiaerydyny1o]ety1b otrzyweno jck w pofykłcOfie 14.
(B) hewifUwcocn 2- [4-(6-fluolΌ-1,2ebznzizokecfo1-3-ilo)-1-piaerydyny1o]etcno1u
Octan 2-[4-(6-flboro-r,2-belfifokeczol-3-ilo)-1-piaeoydyny1oeety1b (10,58 g, 34,6 wwoI),
15% N-OH (100 wl) i etanolu (100 wd) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono (około 5°C) i zobojętniono HCl do pH około 7. Etanol bebnięto pod zwniej szonyw ciśnieniem. Wodny roztwór zclkclizowcno NCHCO3 i ekstrahowcno DCM (2 x 200 wl). Roztwór DCM przemyto sol-nką i osuszono ncd MgSO4, po czyw oOp-oowcno otrzymując bi-łe ciało stcłz, 6,88 g (75%). Próbkę (2,03 g) rozab-zczono w etanolu i potr-ktow-no kwcsew fumarowym (660 wg, 1,0 równoważnika). Krystalizację indukowano kuop1-wi eteru izopropylowego otrzymując białawe kryształy, 1,43 g, tewp. topnienia 159-161°©
Anclizc:
Obliczono dlc CnHpFNĄ · 0,5C4H4O4: 59,62% C 5^94% H 8,559% N
Znaleziono: 59,55% C 5,995/% H 8^^5%N
Przykład 26 fumcrcn dek-ni-nu 2-[4e(6ef1uooo-1,2ebenzizoksazo1e3-i1o)-1-piperydyny1o]ety1u
Mizszcninę 2e(4e(6fluoro-1,2-benzizoksa:fol-3-ilo)-1-piperydyny1o]zt-no1u (1,6 g, 5 wmol) i trietylocwiny (800 g, 8 wmol) w chloroformie (100 wl) potr-ktow-no chlorkiem OzC-ioiIu (1,3 g, 7,2 wmol) kropl-mi w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wieszano przez 4 godziny. Rofpb-faza1nik usunięto pokost-wiając surowe ciało stałe. Rofpu-kczono je w mcłej ilości DCM (15 wl) i prze-ąckono. Roztwór zctężono. Krystalizację indukowano dodawcnizw kropli eteru, wydajność 1,97 g, tewp. topnienie 109-110°C.
Ancliza:
Obliczono dlc C24H35FN2O3 · C4H4O4: 62,90% C 7,355% H 5,22% N
Znelzziono: 62,93% C 7,30% H 5/4% n
Przykład 27 lumcrcn kcrb-mini-nb NN-dietylo^- [4-(6-fl uoro-1,2-benkizokeefo1e3 -ilo)-1 -piperydynyło]etyłu
Do wiesz-niny 2e(4e(6ef'1boro-1,2-benzizoksazole3-ilo)-1-piperyOyny1o]etcno1 (1,6 g, 6 wmol) i t-but-no1-nb potasu (850 mg, 7,6 mmol) w THF (100 wl) Oodcno kropl-mi w temperaturze pokojowej chlorek diety1ok-obawy1b (1,03 mg, 7,5 wmol). Mieszaninę wieszano przez 4 godziny. Następnie zctężono jądo surowego cicła stałego. Rokpuekcfono je w DCM i oczyekczono wetodą kolumnowej chromatografii rzutowej (Sorbsil C30, 25 g, tlucj- mieszaniną DCM i MeOH). Tek ockyezckony produkt, jasnej olej (2,2 g, 91%) oozauszczono w etanolu i potr-ktoweno roztworem kwasu fumarowego (690 mg, 1,0 równoważnik-) w etanolu (15 wl). Krystclikacja po ochłodzeniu dcłc 2,15 g białych kryształów, temp. topnienia 133-135°©
Anclizc:
Obliczono dlc C^IFNA · C4H4O4: 57,61% C 6,31%H 8,76% N
Znaleziono: 57,49% C 6,25% H 8,54% N
Przykład 28 hzmifumarcn 2- 1,2-benzizok-ezo1-3 -ilo)-1 -piperydynylojetyloeminy (A) ftalimit- 2-[4-(6-fluorOfl,0oden2zo tnsazo l-eailo)-l-piρerydynylo]yly1o
Ftelimid 2-[4-(6-f1boro-1,2-benkizokscfol-3-ilo)-1-piperydyny1o]ety1u otrzymano jak w puzykłeOzie 16.
176 230 (B) hemifumaran 2a[4-(2-fiuoro-1,2rbenzizbk.nazol-3ailol-3 -{lo)e1\^^;^^ieyyj]e^nyloaenin^ Mieszaninę ftalimidu 2- {4-(refłuoro-1,2-benzizoksazol-3-iio)-1 epipkyydyny1o]kty1o (4,6 g, 11,7 mmol) i monohydratu hydrazyny (1,17 g, 23,4 mmol) w metanolu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Na koniec reakcji usunięto metanol pozostawiając surowe ciało stałe. Zmieszano je z wodą(150 ml) i zakwaszono HCl do pH = 2. Odsączono składniki nierozpuszczalne. Wodny roztwór zalkalizowano 50% NaOH i ekstrahowano DCM (2 x 250 ml). Roztwór DCM przemyto solankąi osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując bezbarwny olej, 2,12 g. Potraktowano go kwasem fumarowym (935 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Wykrystalizowała sól, 0,99 g, temp. topnienia 198-200°C. Później zebrano drugi rzut, 0,73 g (temp. topnienia 198-200°C).
Analiza:
Obliczono dla C^F^O · 0,5C4H4O4: 59,80% C 6,27% H 11,07% N Znaleziono: 59,51% C 6,35% H 11,33%N
Przykład 29 fumaran dekanamidu 2- {4-(6-fluoro-1,2-bknziaoksazołe3 -i1o)-1epiperydyny1o]eny1u Do mieszaniny 2-{4-(6-fluoro-1,2-ibetnaizoksaaol-3-ilo)-1epipkyydynyło]etγło4miny (1,49 g,
5.5 mmol) i trietyloaminy (1,0 g, 10 mmol) w chloroformie (50 ml) dodano chlorek dekanoilu (1,26 g, 6,6 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pozostawiając surowe ciało stałe. Oczyszczono je metodą chromatografii rzutowej (SiO2,20 g, elucja roztworem MeOH (0-3%) w DCM). Frakcje zawierające czysty produkt zebrano i zatężono otrzymując 2,3 g oleju. Olej ten przekształcono w fumaran działając kwasem fumarowym (655 mg) w etanolu. Etanol zatężono do małej objętości i dodano 3 objętości eteru izopropylowego. Całość mieszano przez noc dla spowodowania krystalizacji. Zebrano ciało stałe, 1,83 g (60,5%), temp. topnienia 108-110°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H36FN3O2 · C4H4O4: 63,02% C 7,56% H 7,,7%N Znaleziono: 62,22% C 7,58% H 7,66% N
Przykład 30 fumaran acetamidu 2-{4-(6-fluoro-1,2-belnzizoksazol-3-ilo)-l-piperydynyło]ktyłu Do mieszaniny 2-{4e(6efluoro-1,2-benziaoksαΌl-3-iło)-1epiperydynyło]etyło4miny (2,56 g, 9,7 mmol) i trietyloaminy (1,45 g, 14,5 mmol) w DCM (50 ml) dodano kroplami chlorek acetylu (1,0 g, 12,7 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozcieńczono ją DCM i przemyto solanką. Roztwór organiczny osuszono nad MgSO4 i zatężono do surowego oleju. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,20 g, elucja roztworem (0-2%) CH3OH w DCM). Otrzymany tak czysty produkt ważył 1,36 g (46%). Przekształcono go w fumaran działając kwasem fumarowym (517 mg) w etanolu. Rekrystalizacja z etanolu dała białe kryształy o masie 1,53 g, temp. topnienia 132-133°%
Analiza:
Obliczono dla CUH20FN3O2 · C4H4O4: 57,000% C 5,74% H 9,97% N Znaleziono: 57,05% C 5,85% H 9,95% N
Przykład 31 fumaran 2e{4e(refluoro-1,2-bknaizok.sazoł-3-ilo)-1epipkyydynyło]kΐylo-karbami.ni4nu metylu
Mieszaninę 2e{4e(6ef1uoyoe1,2-bknziaoks4ao1-3-ilo)-1-piperydyny1o]-etyłoaminy (2,0 g,
7.6 mmol) i trietyloaminy (1,0 g, 10 mmol) w DCM (50 ml) potraktowano kroplami chloromrówczan etylu (860 mg, 9,12 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Rozcieńczono ją DCM i przemyto solanką. Roztwór organiczny osuszono nad MgSO4 i zatężono do surowego oleju. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie
176 230 z żelem krzemionkowym (28 mg Sorbsilu C-30, elucja DCM i MeOH/DCM). Otrzymany tak czysty olej ważył 2,34 g. Przekształcono go w fumaran działając kwasem fumarowym (814 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Krystalizację indukowano dodawaniem kropli eteru izopropylowego, wydajność 2,31 g, temp. topnienia Ϊ63-165°Ο.
Analiza:
Obliczono dla C^F^O, •C4H4O4: 54,92% C 5,53% H 9,61% N
Znaleziono: 54,49% C 5,45% H 9,24% N
Przykład 32 fumaran (S)-(+)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]-2-mjtylo-1-propanolu
Mieszaninę 4-(8-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydyny (7,2 g, 32,7 mmol), (S)-(+)-3-bromo-2-metylo-1-propanolu (5,0 g, 32,6 mmol), RCO, (7,19 g, 52 mmol) wacetomtrylu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez noc. Odsączono składniki nierozpuszczalne. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 84 g, elucja 1% CH3OH w DCM) otrzymując związek docelowy w postaci białawego ciała stałego. Próbkę 1,7 g przekształcono w fumaran działaniem kwasem fumarowym (710 mg) w etanolu. Rekrystalizacja z etanolu dała 1,74 g białych kryształów, temp. topnienia 119-121°C.
Analiza:
Obliczono dla C20H25FN2O6 58,82% C 6,17% H 6,86% N
Znaleziono: 58,81% C 6,24% H 6,76% N
Przykład 33 diffmaπm4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-[3-(1-piperydynylo)propylo]piperydyny
Mieszaninę 4-(6-f^^o:^i^^1,2-benzizoks^ol-3-ilo)pip^irydyny (3,0 g, 13,6 mmol), chlorowodorku N-(3-chloropropylo)piperydyny (4,05 g, 20,4 mmol), K2CO3 (6g, 43,4 mmol) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (katalizator transportu międzyfazowego, 2,3 g) w acetonitrylu (100 ml) i wodzie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 16 godzin. Mieszaninę przemyto solankąi rozdzielono warstwy. Roztwór organiczny zatężono. Surowy produkt (6,4 g) oczyszczono metodąchromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (55 g, Sorbsil C-30, elucja 2% CH3OH:0,5% DEA w DCM). Tak oczyszczony olej (4,5 g) potraktowano kwasem fumarowym (1,6 g) w etanolu. Zebrano ciało stałe, 3,1 g, temp, topnienia 178-181°C. Rekrystalizacja z etanolu dała 2,28 g białych kryształów, temp. topnienia 190-192°C.
Analiza:
Obliczono dla C20H24FN3O · 2C4H4O4. 58,22% C 6,28% H 7,27%N
Znaleziono: 58,39% C 6,36% H 7,34%'N
Przykład 34 difumaran 1-(3 -dimetyloaminopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ilo)piperydyny
Mieszaninę 8-flforo-3-(4-piperydynykt)-1,2-benzizoksazolu (3,05 g, 13,8 mmol), chlorowodorku chlorku 3-d.imetyloaminopropylu (3,4 g, 21 mmol), K2CO3 (6,2 g, 45 mmol) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (katalizator transportu międzyfazowego, 1,5 g) w acetonitrylu (100 ml) i wodzie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc. Wodną fazę oddzielono i usunięto acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano DCM. Roztwór organiczny przemyto wodąi solankąi osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i surowy produkt (4,3 g) potraktowano kwasem fumarowym (1,58 g, 1,0 równoważnika) w rozcieńczonym etanolu. Zebrano kryształy, 2,53 g, temp. topnienia 192-194°C. Rekrystalizacja z etanolu dała 2,08 g białych kryształów, temp. topnienia 194-195°C.
176 230
Analiza:
Obliczono dla C^^F^O · 2C4H4O4: 55,86% C 6,00% H 7,82% N
Znaleziono: 56,111/oC 5,94% H 7,86% N
Przykład 35 fumaran (R)-(-)-3 - [4-(6-fłuoro-1,2-benzizoksazol-3 -ilo)-1 -piperydynylo]-2-mctylo-1 -propanolu
Mieszaninę 4-(6-fluorυ-1,2-benzizoksuzol-3-ilo)-9 -piperydyny (14,5 g, 65 mmol), K2CO3 (10 g, 72 mmol), (R)-(-)-3-bromo-2-metylo-1-propanolu (10 g, 65,3 mmol) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (1,27 g, katalizator transportu międzyfazowego) w acetonitrylu (300 ml) i H'O (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (DCM) i odsączono składniki nierozpuszczalne. Po zatężeniu ekstraktu surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO', 150 g, elucja DCM, 11,:2% CH3OH w DCM, 1,61). Oczyszczona substancja ważyła 17 g (89%). Próbkę do testu przygotowano działając na próbkę (2,28 g) kwasem fumarowym (953 mg) w etanolu. Kryształy powstawały w czasie dodawania eteru izopropylowego. Zebrano je i osuszono, 1,84 g, temp. topnienia H4-115OC.
Analiza elementarna:
Obliczono dla C^F^O' · C4H4O4: 58,82% C 647% H 6.86% N
Znaleziono: 58,488% c 6j0g% H 6,57% N
Przykład 36
6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-5-il)oksy[propylo]-4-piperydynyio]-1,2-benzizoksaz:ol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (2,6 g, 11,8 mmol), K2CO3 (1,6 g, 11,6 mmol), KI (200 mg), 5-(3-chloropropoksy)indolu (2,2 g, 10,5 mmol) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wylano do H'O i wodną mieszaninę ekstraktowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto dwukrotnie H'O, dwukrotnie solanką i po osuszeniu MgSO4 rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,1 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii HPLC (Waters Associates Prep LO/system 500 z wykorzystaniem 2 kolumn z żelem krzemionkowym, eluując 4% MeOH-CH'Cl') i otrzymując 2,65 g (65%) beżowego ciała stałego. Rekrystalizacja z etanolu dała 2,2, g (54%) beżowego proszku, temp. topnienia 998-121θC.
Analiza:
Obliczono dla C2^H24FN3O': 70,21% C 6115% H 10,68% N
Znaleziono: 6f9^0%Q 6211% H 10,78% N
Przykład 37
6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-4-il)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksuzol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (3,5 g, 16 mmol), K2CO3 (2,2 g, 16 mmol), KI (200 mg), 4-(3-chloropropoksy)indolu (3,0 g, 14 mmol) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 7 godzin i w temperaturze pokojowej przez 68 godzin. Ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, po czym chromatografia cienkowarstwowa TLC wykazała nieukończonąreakcję. Dodano K2CO3 (0,5 g, 4 mmol) i mieszano całość w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wylano do H'O i wodną mieszaninę ekstraktowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto H'O, nasyconym roztworem NaCl i po osuszeniu MgSO4 rozpuszczalnik usunięto otrzymując 5,7 g beżowego ciała stałego. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 z wykorzystaniem 2 kolumn z żelem krzemionkowym, eluując 4% MeOH-CH2Cl2 i otrzymując 3,4 g (61%) beżo40
176 230 wego ciała stałego. Dwie kolejne rekrystalizacje z EtOH doła 2,3 g (41 %) białego proszku, temp, topnienia 129-131°C.
Analizo:
Obliczono dla Ci3H28FN3O2: 70,21% C ό,,ή,όΗ 10,68% N
Znaleziono: 69,90% C 6,,5%H 10,65% N
Przykład 38 hemifumaran y-fluoro-3 - [ 1- [3 - [(6-metoksy-1 H-indol-ityoksyjpropy lo] ^-piperydynylo] -1,2-b2szizok3azol
Mieszaninę 6-Πuoro-3-(4-piperydysρkl)-1,2-b2nzizoksazolu (3,0 g, 14 mmol), 5-(3-chloropropok3p)-6-metok3pindolu (3,0 g, 13 mmol), K2C(O (2,1 g, 14 mmol), KI (200 mg) i C'TJ3CN (150 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 48 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wylano do H2O i wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto H2O i solanką i osuszono sod MgSC/. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 5,6 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą prepar-otywnej chromatografii HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 z wykorzystaniem 2 kolumn z żelem krzemionkowym, eluując 2% .EĘNH-EtOAc) otrzymując 2,5 g (47%) beżowego ciała stałego. Rekrystalizacja z EtOH dała 2,0 g białawego proszku. Próbkę 1,8 g (4 mmol) rozpuszczono w ciepłym EtOAc i dodano kwas fumarowy (0,5 g, 4 mmol). Całość mieszono w temperaturze około 40°C przez 30 minut i pozwolono jej się ochłodzić stopniowo do temperatury pokojowej. Powstały hemifumaran zebrano i osuszono otrzymując 2,0 g. Produkt przekrystalizowano z EtOH otrzymując 1,5 g (25%) jasnobeżowego proszku, temp. topnienia 186-188°©
Analiza:
Obliczoso dla CirHi8FN3O3: 64,84% C 5,87% H 8,37% N
Znaleziono: 64,22% C 5,85%H 8,55% N
Przykład 39 fumaran octanu (R)-(-)-3-[4-(6-fluoro-E2-benzizok3azoE3-ilo)-1 -piperydpnplo]-2-metplo-1 -propylu
Do mieszaniny (R)-(-)-3-[4-(6-fluoro-1,2-beszizok3azol-3-ilo)-1-pip2rpdpnplo]-2-metylo-1 -proposolu (3,2 g, 11 mmol), trietyloaminy (3,2 g, 11 mmol) w DCM (100 ml) dodano kroplami chlorek acetylu (890 mg, 11,3 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszono w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Chlorowodorek trietyloaminy przesączono stosując małąobjętość DCM. Surowy produkt rozpuszczony w DCM oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie (SiO2, 30 g, elucja DCM i 1% CH3OH w DCM). Tok oczyszczony olej ważył 2,11 g (58%). Olej potraktowano roztworem kwasu fumarowego (695 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu otrzymując fumaran. Rekrystalizacja z etanolu i eteru izopropylowego dała białe kryształy, 2,09 g, temp. topnienia 118-120°C.
Analiza:
Obliczoso dla ·C8H8O8: 58,66% C 6,04% H 6,22% N
Znaleziono: 58,53% C 6,76% H 6,91% N
Przykład 40 fumaran 3-[4-(6-Πιιοιό-1,2-benziz;ok3azol-3 -ilo)-1 -pipeiydynylo]-2,2-dimetylo-1 -propanolu
Mieszaninę 4-(y-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperpdρnρ (3,0 g, 13,6 mmol), K2CQ3 (12,5 g, 17,5 mmol), 3-bromo-2,2-dimetylo-1-propanolu (3 g, 21 mmol, 1,5 równoważnika), wodorosiarczanu tetrabutyloamosiowego (1 g, katalizator transportu międzyfazowego) w wodzie (5 ml) i a-2tositIplu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod -hłodni-ą zwrotną przez 43 dsi. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała siewielkąplamę spodziewanego produktu. Mieszaninę roz-i2ń-zoso EtOAc (400 ml) i przemyto solanką. Roztwór organi-zsp osu176 230 szono i zatężono otrzymując ciemnobrunatną mieszaninę. Surową mieszaninę oczyszczono ostrożnie metodą chromatografii rzutowej (SiO2,95 g dla otrzymania osuszonego surowego produktu, 260 mg, (6%) w postaci oleju. Olej przekształcono w fumaran działając kwasem fumarowym (98,5 mg, 1,0 równoważnika) w etanolu. Rekrystalizacja z etanolu z eterem dała 210 mg białych kryształów, temp. topnienia 144-145°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H23FN2O2 -C4H4O4: 59/00% C 6,44% H 6,63% N Znaleziono: 59,52% C 6,38% H 6,52% N
Przykład 41 fumaran tiooctąnu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylu Do mieszanego w temperaturze 0°C roztworu trifenylofosfiny (13,3 g, 0,05 mol) w THF (150 ml) dodano kroplami azodikarboksylan diizopropylu (10,2 ml, 0,05 mol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny dodano kroplami roztwór 6-fluoro-3-[l-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu (8,5 g, 0,032 mol) i kwasu tiooctowego (10,2 ml, 0,14 mol) w DMF (35 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie zatężono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czerwony olej. Olej utarto z H2O i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CH2C12, a następnie 10% MeOH w CRCfy Odpowiednie frakcje zatężono otrzymując 16,5 g oleju. Olej utarto z Et2O i ciało stałe (produkty uboczne reakcji) odsączono. Przesącz potraktowano kwasem fumarowym (4,3 g), i otrzymano 7,2 g soli fumarowej pożądanego produktu w postaci białawego ciała stałego. Sól przekrystalizowano z EtOAc i dwukrotnie z EtOH otrzymując 1,0 g (7%) tiooctanu w postaci białawego ciała stałego, temp. topnienia 118-120^.
Przykład 42
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo-4,5-dichloroftalimid Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro--,2-benzizoksazol-3-ilo)---piperydynylo]etyloaminy (2,83 g,
10,7 mmol) i bezwodnika 4,5-dichloroftalowego (2,56 g, 10,7 mmol, 1,1 równoważnika) w chlorku metylenu (100 ml, DCM) mieszano przez 2 godziny, po czym wytrąciło się białe ciało stałe, a chromatografia cienkowarstwowa wykazała zanik substratu. Rozpuszczalnik usunięto i surowe ciało stałe wprowadzono na kolumnę do chromatografii rzutowej (28 g, SiO2, Sorbsil C-30, elucja 1 % MeOH w DCM, 0,5% NH4OH dodano pod koniec elucji). Tak oczyszczona substancja ważyła 2,26 g i miała postać białych kryształów. Dwukrotna rekrystalizacja z dużej ilości gorącego etanolu (400 ml) dała 1,57 g białych błyszczących kryształów, temp. topnienia 132-134°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H18Cl2FN3O3: 57,16% C 3,92% H 9,()9% N
Znaleziono: 57,13% C 3,63% H 8,933/oN
Przykład 43
N- [2- [4-(6 - ffuo ro -1,2-benzizotiazol-3 -ilo)-1 -piperydynylo] etylo] ftalimid
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizotiazolu (4,72 g, 0,02 mol), węglanu potasu (4,14g, 0,03mol) i N-(2-bromoetylo)ftalimidu (6,35 g, 0,025mol) w 200 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 4 godziny. Ciała stałe odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym otrzymując N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylo]ftalimid
Przykład 44
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-3,6-dichloroftalimid Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro--,2-benzizoksazol-3-ilo)---piperydynylo-etyloaminy (2,44 g,
9,24 mmol) i bezwodnika 3,6-dichloroftalowego (2,01 g, 9,27 mmol) w dichlorometanie (DCM, 50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytrąciło się białe ciało stałe, a chromatografia cienkowarstwowa mieszaniny reakcyjnej wykazywała nieobecność aminy. Roz42
176 230 puszczalnik usunięto i białe ciało stałe słabo rozpuszczalne w DCM wprowadzono na kolumnę do chromatografii rzutowej (SiO2,30 g) i eluowano roztworem 1% CH3OH w DCM. Tak otrzymany żądany produkt ważył 2,29 g (54%). Rekrystalizacja z gorącego etanolu dała 2,15 g białych kryształów, temp. topnienia 163-164°C.
Analiza:
Obliczoi^o^iaC22H1gCl2FN3O3: 57ι29% C 3,92% H 9,09% N
Znaleziono: 87ι26% C 3,64% H 9,13% N
Przykład 45
N-[2-[4-(6-fluoiro-1,2benzinoksanol-3 -ilo)-1 piper4d4n4lo]et4lo]-4-chloudf0tlimld Mieszaninę 2[4(9-fluoro-1,2-benzizdksazol-0-llo)-2pipery0yaylo]etylotmlay (2,63 g,
0ι31 mol) i bezwodnika 4-chloroftalowego (1,82 g, 3ι32 mol) w dichlorometanie (W0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Produkt oczyszczono dalej przez rekrystalizację otrzymując N-[2-[4(6-fluoro-1ι2-beazinok,saz.ol-3-ilo)-1-pipeuydya4lr]et4lo]4-chloroftalimid.
Przykład 46
N-[2- [4-(6-0 uoro-1 ι2benninoksanol-3 -ilo)-1 piperyd4nylO]etylo]3 -fluoroftalimid Mieszaninę 2[4(6fluoro-2ι2-be.azizoksazol-3-ilo)-1-piperydya4lo]etyldaminy (2,37 g,
8,98 mmol), kwasu 3-fluoroftalowego (1,82 g, 9,9 mmol) i 0icykloheks4lokarbodiimi0u (DCC, 5,5 g, 22,7nunol, 2,6 ró\wn>wctżnkatw diiChoromeeotae (DCM, 255 mlOmieeznaa w tempeeraurze pokojowej przez 18 go0nia. Odsączono ^aa^Oc saaee . Rozwóc orgMcerny aatżóono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie do chromatografii rzutowej (SiO2, 50 g, elucja 1% CH3OH:99% DCM, 1,41,2-6% CH3OH:DCM, 11). Tak otrzymany żądany produkt ważył 2,64 g (71%) i miał postać białawego ciała stałego. Rekrystalizacja z gorącego etanolu dała 1,41 g białych kryształów, temp. topnienia 142-143°C.
Analiza:
Obliczono dla C^RJ/N-A: 64,22% C 4,66% H 10^P/.N
Znaleziono: 64,11% C 4,70% H 10,44% N
Przykład 47 ^[244-(6-(^010-1 ^-benzizoksazoł-S-ilo)-1 pipery04n4lo]et4lo-4-fluouoftalimid Mieszaninę 2-[4(6fluoro-1ι2-benzizoksazrl-3-ilo)-2piperyd4nylo]etyloamiay (2,63 g,
0,01 mol) i bezwodnika 4-fluoroftalowego (1,83 g, 3ι311 mol) w dichlorometanie O^ ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałe ciało stałe oczyszczono metodąchromatografii rzutowej. Produkt oczyszczono dalej przez rekrystalizację otrzymując N-[2[Z(6fluoro-1,2-beazizoksazol-3-ilo)-1-piper4dyn4lo]et4lo-4-fluouoί0αlimid.
Przykład 48
N-[2-[4-(6-fluoro-2ι2benzizoksazol-3-ilo)-1piper4dyn4lo]et4lo-4met4loftalimi0 Mieszaninę 2-[4-(9fluoro-1,2-bennizoksazdl-3-ilo)-2-pipery0ynylo]et4loamm4 (2,44 g,
9,24 mmol), bezwodnika 4-me4/loftaloo·ego (1,7 g, 10,,8 mmol) i dicykloheksylokarbodiimidu (2,1 g, 1,0 mmol) i dichlorometanie (DCM, 100 ml) mieszano w temperaturze pokoj owej przez 2 godziny Odsączono ciało stałe. Roztwór DCM zatężono do surowego ciała· stałego. Oczyszczono go na kolumnie do chromatografii rzutowej (35 g, SiO2, Sorbsil C-30, elucja 1% CH3OH w 99% DCM). Tak oczyszczona substancja ważyła 1,0 g (26%) i miała postać białego ciała stałego. Rekrystalizacja z gorącego etanolu dała 665 mg kryształów, temp. topnienia 138-243°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H22FN3O3: 67,80% C 5444% H
Znaleziono: 67,67% C 5,48% H 1130% N
176 230
Przykład 49
N-[2e{4e(6-fluoro-1,2ebknaiaoks4aoł-3-i1o)-1epiperydynylo]ktyl2e4emktoksyft4limid
Mieszaną mieszaninę 2- {4-(6efluoro-1,2-be.nziaoksazoł-3-i1o)-1 -piperydynylo]etyloaminy (2,63 g, 0,01 mol) i bezwodnika 4emetoksyft4łowego (1,78 g, 0,01 mol) w dichlorometanie (100 ml) mieszano w temperaturze pokoj owej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Produkt oczyszczono dalej przez rekrystalizację otrzymując N-{2-{4e(6ef1uoro-1,2ebenaiaoks4zol-3-ilo)-1 -piperydynylo [etyło-4-met2ksyftałimid.
Przykład 50
N-{2-{4-(6-fluoro-1,2ebknaiaoksaao1e3ei1o)-1epiperydynylo]ktylo-4-nitΓoftalimid
Mieszaną mieszaninę 2- ^-(ó-fluoro-1,2ebenzizoks;4aol-3-ίlo)e1 -piperydyny1o]eny1oaminy (2,63 g, 0,01 mol) i bezwodnika 4enitϊoft4l2wego (1,93 g, 0,01 mol) w dichlorometanie (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Produkt oczyszczono dalej przez rekyysta1izacjęNe{2e{4e(6-fłuoro-1,2-benaiaoksaao1-3 -ilo)-1 epipkrydyny1o]ety1o-4enitrof41imid.
Przykład 51 fumaran 4e{4e(r-fluoro-1,2ebknziaoksazo1e3-i1o)-1epipkyydynyło]-2-mety1oe2ehydroksybutanu
Do roztworu 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksaao1-3ei1o)e 1 -pipey dy nyło]propionianu (3,21 g, 10 mmol) w tetrahydrofuranie (THF, 100 ml), dodano kroplami w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu bromek metylomagnezowy (10 ml, 30 mmol, roztwór 3 M w eterze). Powstałą mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Hydro1ia2wan2 jąnastępnie powoli wodnym roztworem NH4CL Roztwór THF rozcieńczono EtOAc (300 ml), potem przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny oddzielono i osuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (25 g, SiO2, elucja 1% CH3OH:99% DCM). Tak otrzymana substancja ważyła 2,36 g (77%) i miała postać białych kryształów. Przekształcono go w fumaran działając kwasem fumarowym (895 mg) w etanolu. Rekrystalizacja z etanolu dała białe kryształy, 2,47 g, temp. topnienia 156-158°%
Analiza:
Obliczono dla C17H23FN2O2 · C4H4O4: 59,70% C 6,44% H 6,63% N
Znaleziono: 59,40% C 6,27% H 6,28% N
Przedmiotem wynalazkujest więc grupa związków chemicznych zdolnych do wywoływania skutków antypsychotycznych, które mogą też wpływać zbawiennie na negatywne objawy schizofrenii. Ponadto wiele z tych związków wykazuje amniejsaonątendkncję do wywoływania ekstrapiramidalnych skutków ubocznych u ssaków.
176 230
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogól-
nym (1) Y— / \ N-(Ri>—(Y2) w którym Y oznacza atom wodoru lub chlorowca; Ri oznacza R20, R2i lub R22 w których R20 oznacza -(CH2)n- w którym n oznacza 2, 3,4 lub 5, albo -(CH^ń w którym n' oznacza 1,2, 3,4, lub 5;R21 oznacza -CH2-CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans;R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla R20 lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową Ci^;Y2 jest wybrany z grupy składającej się z: - (2) w którym R3 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową, a R2o oznacza -(CH2)n-;
- (3) w którym R4 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową, a R20 oznacza -(CH2)n-;
- (4)RąO176 230 w którym R4' oznacza R4 lub grupę -C(=)-niższoalkilową, a R20 oznacza -(CH2)n'-;
- (5) w którym jeden z Xy lub Xz oznacza -C(=O)- a drugi oznacza -CH2-; R' oznacza R4 lub niższą grupę alkoksylową, a R20 oznacza -(OH^-;
- (6)R4 w którym R4' oznacza R4 lub grupę -C(=O)niższoalkilową, a R20 oznacza -(CH2n-; (7) w którym R4 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, chlorowiec lub grupę nitrową; q oznacza 1 lub 2; a R20 oznacza -(CH2nS (9) (R)m-MO w którym Q2 oznacza -S- lub -NH-; R oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową, niższągrupę alkoksylową, hydroksylową, lub -C(=O)-alkilową; m oznacza 1lub 2, a R20 oznacza -(CH2n-;
- (10) w którym R20 oznacza -(CRR;
- (11) -O-R]2 w którym R12 jest wybrane spośród wodoru, niższej grupy alkilowej, grup -C(=O)-(C1.I2 prosty lub rozgałęziony alkil), lub grupy -C(=O)-NRl3Ri4, w której R3 jest wybrany spośród wo4 doru lub grup alkilowych Ομΐ2; R14jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych CM2, a R20 oznacza -(CH2)n-;
- (12) -NR18R19 w którym RMjest wybrany spośród wodoru, prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych Cu2 grupy -C(=O)-O-(CM2 alkil), i grupy -C(=O)-(CW2 alkil); aRMjest niezależnie wybrany spośród prostych lub rozgałęzionych grup CH2 alkilowych, grup -C(=O)-O-(Cii2 alkil) i grup -C(=O)-(Ci_i2 alkil), albo całe ugrupowanie NR^R^ tworzy strukturę pierścienia wybranego spośród piperydynylu, morfolinylu lub piperazynylu, a R20 oznacza -(CH2n-;
- (13) -S-R1 w którym R^' oznacza wodór, niższą grupę alkilową, lub grupę -C(=O)-alkilową, a R20 oznacza -(CH2)n-;jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek (14) w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji ze związkiem o wzorze (15) Hal-(R^)-(Y2) w którym Ri i Y' mująznaczeniu wcześniej podane a Hal oznacza chlor, brom,jod, albo ekwiwalentną grupę opuszczającą którąjest metanosulfonyloksyl (mezyloksyl).2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-fluoro-3 - [ 1-[3 - [(5 -metoksy-1 H-indol-6ilo)oksy]propylo-4-piperydynylo)-1,2-benzizoksuzolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 6-(3-chloropropoksy)-5-metoksyindolem.3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1^ΐΏΪί:ώΜ&^η6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indol-7-ilo)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 7-(3-chloropropoksy)-1H-indolem.4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku .wytwarzania 6-fluoro-3-[l-(3-hydroksy)propylo-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 3 -bromo-1-propanolem.5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu 6-fluoro-3-[1-(2-pirymidynoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksuzolu podaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 2-chloropirymidyną.6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-aceto-2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksuzolo-3 -ilo)-1 -piperydyno] -metylo-1,4-benzodioksanu poddaj e się reakcji związek o wzorze (15) będący 6-aceto-2-mezyloksymetylo-1,4-benzodioksanem.7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-[4-(6-fluorO-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]-metylo-1,4-benzodioksanu podaje się reakcji związek o wzorze (15) będący '-metanosulfonyloksymetylo-M-benzodioksanem.8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo-1,4-benzodioksunu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 2-mezyloksyetylo-1,4-benzodioksanem.9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]propoksy]-7-metoksy-1-tetralonu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 6-(3-chloropropoksy)-7-metoksy-1.-tetralonem.176 23010. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynyłojpropylo-6-acetylo-2-benzoks;azolmonu poddaje się reakcj i związek o wzorze (15) będący N-(3 -chloropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinonem.11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]butylo]-ft.alimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 4-bromobutyloftalimidem.12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-[4-[3 - ^(ó-fluoro- 1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]tio-3 -metoksyfenylo] -etanonu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 1-[4-[(3-chłoropropylo)-tio]-3-metoksyfenylo]etanonem.13. Sposób według zasitrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1 -pipcrydynylojpropyloaminoj-3-metoksyfenylo]etanonu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący N-(3-chłoropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinonem.14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]propyloamino]-3-hydroksyfenylojetanonu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący N-(3-chloropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinonem.15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu octanu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydyn.y]o]etylu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący octanem 2-bromoetylu.16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]morfoliny poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 2-chloroetylomorfoliną.17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benziz.oksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etyloftalimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 2-bromoetyloftalimidem.18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu eteru metylowego 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-iio)-1-pipcrydynylo]etylowego poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący eterem metylowo bromoetylowym.19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu octanu 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]butylowego poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący octanem 4-bromobutylu.20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu1,2-benzizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]butanolu poddaj e się reakcj i związek o wzorze (15) będący octanem 4-bromobutylu.21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu 2-[2-{4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylojetylo]-1,3 -dioksanu poddaj e się reakcji związek o wzorze (15) będący bromoetylo-1,3-dioksanem.22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania hemifumaranu 2-[4-(6-fuoro-1,2-benzizo.ksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etanolupoddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący octanem 2-bromoetylu.23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania hemifumaranu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etyloaminy poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 2-bromoetyloftalimidem.24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu (S)-(+)-3-{4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-piρerydynylo]-2-metylo-1-ρropanolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący (S)-(+)-3-bromo-2-metylo-1-propanolem.176 23025. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania diiumaranu 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-1-[3-(1-piperydynylo)propylo]piperydyny poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący N-(3-chloropropylo)piperydyną.26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania difUmaranu 1-(3-dimetyloaminopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyny poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący chlorkiem 3-dimetyloaminopropylu.27. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu (R)-(-)-3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]-2-metylo-1 -propanolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący (R)-(-)-(3-bromo-2-metylo-1-propanolem.28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-fluoro-3 -[ 1-[3 - [(1H—indolo-5 -iło)-oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzozizoksazolu poddaj e się reakcji związek o wzorze (15) będący 5-(3-chloropropoksy)indolem.29. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-fluoro-3-[1-[3-[(1H-indolo-4-ilo)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzozizoksazolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 4-(3-chloropropoksy)indolem.3 0. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzanie hemifumaranu 6-fluoro-3-[1-[3-[(6-metoksy-1H-indolo-5-ilo)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benz;oziksazolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 5-(3-chłoropropoksy)-6-metoksyindolem.31. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu 3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzozizok£azolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]-2,2-dimetylo-1 -propanolu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący 3-bromo-2,2-dimetyło-1-propanolem.32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu tiooctanu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylu poddaje się reakcji związek o wzorze (15) będący octanem 2-bromoetylu.33. Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (16) w którymY oznacza atom wodoru lub chlorowca;Rt oznacza -(CH^- w którym n oznacza 2,3,4 lub 5; jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek (17) w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji z N-(bromo)-(CH2)n-ftalimidem w którym n ma znaczenie wyżej podane.176 23034. Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (18) (18) w którymY oonaaca atom wodoru lut) cłdorowca;Ri oznacza R20, R21 lub R22 w którychR20 oznacza -(CH^- w którym n oznacza 2,3,4 lub 5;R21 oznacza -CH2-Ch=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla R20 lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową C^;R12ł jest wybrany spośród grup -C(=O)-{CW2 prosty lub rozgałęziony alkil) albo -C(=O)-NRi3Ri4, w której R13 jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych CM2; Rw jest wybrany spośród wodoru i grup alkilowych C^, jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek (19) w którym Y ma znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji ze związkiem o wzorze (20)H'al'-(C=O)-(Ci12 prosty lub rozgałęziony alkil), albo ze związkiem (21) Hal'-(C=O)-NRi3Ri4; albo ze związkiem (22) (Cm prosty lub rozgałęziony^kU-N^^ w którym Rn i R14 mają znaczenia wcześniej podane a Hal' oznacza chlor lub brom.3 5. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu dekαaiaau 4-[4-(6-fluoro-2,2-beazoziadksαzold-3-ilo)-2-piperyOynyld]butylu poddaje się reakcji związek o wzorze (20) będący chlorkiem dekanoilu.36. Sposób według zastm. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu dekanianu 3-[4-(6-fluoro-2,2-beazoaizdksazdld-3-ilo)-2-piperyOyayId]prdpylu poddaje się reakcji związek o wzorze (20) będący chlorkiem dekan^lu.37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu karbaminianu N,N-0ietylo-4-[4-(6-:fludro-1,2-beazdzizdksaaold-3-ilo)-1 -piperyOynyldJbutylu poddaje się reakcji związek o wzorze (21) będący chlorkiem Oietyldkarbtmdilu.176 23038. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu karbaminianu N-metylo-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]butylu poddaje się reakcji związek o wzorze (22) będący izocyjanianem metylu.39. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu dekanianu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1-piperydynylo]etylu poddaje się reakcji związek o wzorze (20) będący chlorkiem dekanoilu.40. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu karbaminianu N,N-dietylo-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylu poddaje się reakcji związek o wzorze (21) będący chlorkiem karbamoilu.41. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu octanu (R)-(-)-3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]-2-metylo-1 -propylu poddaj e się reakcji związek o wzorze (20) będący chlorkiem acetylu.42. Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (23) w którymY ozznccz atom wodoru lub chlorowca;R1 oznacza R20, R21 lub R22 w którychR20 oznacza -(CH2)n- w którym n oznacza 2, 3,4 lub 5;R21 oznacza -CH2-CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla R20 lub R21, jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupę alkilową C^;Rj8 i Ri9 są niezależnie wybrane spośród grup - C(=O)-O-(CM2 alkil), i -C(=O)-(CM2 alkil);jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereoizomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że poddaj e się reakcj i związek (24) w którym Y i R1 mcjązncazenie wyżej podane, w warunkach clkilccji ze związkiem o wzorze (25) H^al',-(C=O)-(C1.12 alkil); albo (26) H^c0'-(C=O)^-O-(C1.12 alkil) w którym Hal' oznacza chlor lub brom.43. SposóSweóhw zastrz .Cs, znamźenny tym, ży w przjwadku wdkboyamu fumufum C^kanamidu 2-[4-(6-fTborz-1,2-benzozizoksczolo-3-ilo)-1-piaeoydynylo]ztylb poddaje się reakcji związek o wzorze (25) będący chlorkiem dekanoilu.176 23044. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu acetamidu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo]etylu poddaj e się reakcji związek o wzorze (25) będący chlorkiem acetylu.45. Sposób według zastrz. 42, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fumaranu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 -piperydynylo] etylokarbaminianu metylu poddaj e się reakcji związek o wzorze (26) będący chloromrówczanem metylu.46. Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych o poniższym wzorze ogólnym (27) (27) w którymY oznacza atom wodoru lub chlorowca;R1 oznacza R20, R2i lub R22 w którychR20 oznacza -(CRR w którym n oznacza 2,3,4, lub 5;R21 oznacza -Clf-ClUCH-dR,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, lub-CH2-CH2-CH=CH-CH2- przy czym wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans;R22 oznacza R20 lub R21 w których jeden lub więcej niż jeden atom węgla R20 lub R21 jest podstawiony przez co najmniej jedną liniową grupą alkilową R-,;R12-jest wybrany spośród niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, chlorowca i grupy nitrowej, p oznacza 1 lub 2;jego wszystkich geometrycznych, optycznych i stereo izomerów, lub farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek (28) w którym Y i R1 mają znaczenie wyżej podane, w warunkach alkilacji z bezwodnikiem o wzorze (29)O176 230 albo z kwasem ftalowym o wzorze: (30) w którym R i q mają znaczenia wcześniej podane.47. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2[4(6-fluoro-2,2-beazoninoksazolo-3-ίlo)-2piperyOynylo]etylo]-4,5-dichloroftalimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4,5-dichldroftαlowym.48. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2- [4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo] etylo]-3,6-OichOduoftalimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 3,6-0ichldrdftalowym.49. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku -wytwarzania N-[2[4(6fluoro-2,2-beanoziz.oksazolo-3-ilo)-1-piperydynylr]etylo]·-4chloroftalimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4-ch0duoftaldwym.50. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2- [4-(6-fluoro-1,2-beazozinoksazolo-3-ilo)-1 pipery0ynylo]etylo]3fluorof0tlimidu poddaj e się reakcji związek o wzorze (30) będący kwasem 3-fludroftalowym.51. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2- [4-(6-fluoro-1.2-beanonizoksazolo-3-ilo)-1 -piperydynylo]etylo]4-fluorofΐalimi0u poddaje się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4-fluordftalowym.52. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-2 [4-(6-fluoio-1,2-benzozinoksαzolo3ilo)-1 -piperydynylo] etyloj-4-metyloftalimidu poddaj e się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4-metyloftalowym.53. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że w przypadku, wytwarzania N-[2[4-(6-flurro-1,2-beazozizoksanrld-3-ilo)-1pipel'yOynylo]eOylo]4-metoksyftalimidu poddaje się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4-metoksyftalowym.54. Sposób według zastm. 46, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[2- [4-(6-fluoro-1,2-benzozizoksazolo-3 -ilo)-1 pipery0ynylo]etyld]-4-ai0Όfttlimidu poddaj e się reakcji związek o wzorze (29) będący bezwodnikiem 4ni0rof0α0owym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/969,383 US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1992-10-30 | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| PCT/US1992/009276 WO1993009102A1 (en) | 1991-11-05 | 1992-11-04 | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL176230B1 true PL176230B1 (pl) | 1999-05-31 |
Family
ID=25515499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92303452A PL176230B1 (pl) | 1992-10-30 | 1992-11-04 | Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL176230B1 (pl) |
-
1992
- 1992-11-04 PL PL92303452A patent/PL176230B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5776963A (en) | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility | |
| RU2239434C2 (ru) | Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов | |
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| US4954503A (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| EP0959076B1 (en) | Heteroarylperidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics | |
| EP0333137A1 (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5801176A (en) | Substituted benzothienylpiperazines and their use | |
| US5077405A (en) | 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| US5225412A (en) | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides | |
| CZ280005B6 (cs) | 3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv. | |
| US5430038A (en) | 2-(4-pyrrlidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| PL176230B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków heteroarylopiperydynowych | |
| EP0587048B1 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HK1023776B (en) | Heteroarylperidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics | |
| CZ288710B6 (cs) | 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril | |
| HK1023775B (en) | Heteroarylpiperidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics | |
| CZ288464B6 (en) | Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds |