PL176333B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL176333B1
PL176333B1 PL92310719A PL31071992A PL176333B1 PL 176333 B1 PL176333 B1 PL 176333B1 PL 92310719 A PL92310719 A PL 92310719A PL 31071992 A PL31071992 A PL 31071992A PL 176333 B1 PL176333 B1 PL 176333B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
amino
substituted
groups
Prior art date
Application number
PL92310719A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL176333(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL176333B1 publication Critical patent/PL176333B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Sposób wytw arzania nowych 7-podstawionych- 9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyk lin o wzorze 12, w którym X oznacza chlorowiec, R jest wybrany sposród grup o wzorach R4/CH2/nCO- albo R / CH2/nSO2. w których n=0-4, przy czym w przypad- ku, gdy R oznacza grupe o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy R jest wybrany sposród podstawni­ ków takich ja k grupa am inowa, jednopodstawiona gru­ pa aminowa w ybrana sposród grup takich jak grupa C1-C6 alkiloam inow a o lancuchu prostym lub rozgale­ zionym, cyklopropyloam inowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana sposród grup takich ja k grupa dimetyloaminowa, dietyloam inowa, etylo/1-metyloety- lo/am inow a, monom etylobeznyloam inowa, piperydy- nylowa, m oifolinylowa, 1-imdazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1.2,3-triazohlowa/ lu b 4-/1,2,4-triazolilowa/, pod­ stawiona grupa C3-6cykloalkilowa z podstawnikam i wy­ branym i sposród takich ja k grupa cyjanowa, aminowa lu b C1 i- 3acylowa; podstaw iona grup C6- 1 0 -arylowa z pod­ stawnikam i wybranym i sposród takich jak halogen, grupa C 1-4-alkoksylowa, trihalogeno/C 1 - 3/alkilow a, ni­ trow a, am inow a, cyjanowa,C 1 - 4-alkoksykarbonylowa, C 1 - 3alkiloam inow a lu b karboksylowa; grupa a-ami- n o /C 1 - 4/a lkilowa, wybrana sposród grup takich jak g ru p a am ino m e ty lo w a, a-am inoetylow a, a-ami- nopropylow a lu b a -arm nobutylowa, grupa karbo- ksy/C2-4/-alkiloammowa, w ybrana sposród......... WZÓR 12 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych [4S--4,12nα/]-ł--/hmetylonmino/-7-^-I?(^c^!^ti^i^^onych)-9--]^(^(^:^1^!^'^^onych amino), -1,4,4n,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrnhydroksy-1,11-diokso-2-nanfanenokarboksyyrmdów, określanych w dalszej części niniejszego opisu jako 7--podstawione)-9--po)Łttawione nmino--6-demeyl)o-6-deaksytetracykliny, które wykazują w szerokim zakresie aktywność antybtetyczną wobec różnych organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, i które są użytecznejako antybiotyki.
Począwszy od roku 1947 /syntetyzowano i opisano szereg rozmaitych antybiotyków tetracykhnowych z przeznaczeniem do leczenia chorób zakaźnych u człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu aminoacylo-RNA [Chopra, Handkook of Expe^mental Pharmacology, tom 78, 317-392, Springer - Verlag /1985/]. Wśród wielu klinicznie ważnych drabnoustra)ów pojawiła się oporność na tetracykhny, co ogranicza przydatność tych antybiotyków. Występują dwa zasadnicze mechanizmy oporności bakteryjnej na tetracykliny: a/ energkznleżny wpływ antybiotyku, za pośrednictwem białek znajdujących się w błonie cytoplnzmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykhny [S.B. Levy i in., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 33, 1373 - 1374 /1989/], oraz b/ ochronne działanie rybosomów za pośrednictwem białka cytoplrzmatycznega, zjego wzajemnym oddziaływaniem z rybosomem tak, że tetracykima nie wiąże się dłużej lub nie hamuje syntezy białka [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4, 151 - 156 /1990/]. Wypływowy mechanizm oporności zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone tetA-tetL. Występują one powszechnie w licznych bakteriach grnmauiemych /geny oporności klasy A-E/, takich jak Enterobacteπaceke, Pseuciomonns, Haemophilus oraz AeTOm^^, a również w bakteriach gramododatnich /geny oporności klasy K i L/, takich jak S^hylo^ac^, Bacillus oraz Streptococcus. Mechanizm oporności oparty na ochronnym działaniu rybosomów zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone TetM., N i O, i powszechnie występuje w
Staphylococcus, Streptococcus, Camphylobacter, Gardnerella, Haemophilus i Mycoplasma [A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4,151 - 156 /1990/].
Szczególnie użytecznym związkiem typu tetracykliny jest 7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6 -©oksytetracyklina, znanajako minocyklina/patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3148212, RE 26253 i 3226436, omówione poniżej/. Jednakże, szczepy, w których występuje mechanizm tetB /wypływ w przypadku bakterii gramoujemnych/, ale nie tetK /wypływ w przypadku Staphylococcus/, są oporne na minocyklinę .Tak-że, szczepy zawierające tetM /ochronne działanie rybosomów/ są oporne na minocyklinę. Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy nowych związków typu t^^na^c^lkjiny, które przejawiają wyraźną in vitro i in vivo aktywność w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracykhnę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, to znaczy tych szczepów, w których występuj ą determinanty oporności tetM /ochronne działanie rybosomów/.
Duggar w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2482053 ujawnia wytwarzanie metodą fermentacyjną Aureo - mycyny® o wzorze 1, która wykazuje aktywność przeciwbakteryjną.
Growich i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3007965 ujawniają polepszenie fermentacyjnego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1. Żaden z tych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, wytwarzania 6-demetylo-6-deoksytetraayklin.
Beereboom i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3043875 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 2 i 3, w których R oznacza H lub CH3, R1 oznacza H, a w przypadku gdy R oznacza CH3 , wtedy oznacza OH, R2 oznacza H i N/CH3/2, X i Y oznaczają halogen, Z oznacza H i halogen, a B oznacza brom, chlor i jod, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną. W opisie tym nie pokazuje się, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/ammowego jak i mono/niskoałkilo/aminowego /przy Y lub Z/, a także furikcji aminowej /przy B/.
Boothe i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3148212, ponowna rejestracja RE 26253, oraz Petisi i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3226436, ujawniają pochodne tetracykhny o wzorze 4, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a R1 R2 oznaczają wodór, grupę mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym, że Rn R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, które są użyteczne przy leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia funkcji 9-aminowej/przy R2/.
Blackwood i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3200149 ujawniają pochodne t^^^r^<^;^]kliny o wzorach 5 i 6 oraz punkty ich redukcji, w których to wzorach Y może oznaczać wodór lub grupę hydroksytowją X może oznaczać wodó^ ehlor,j od lub brom, Χ1 może oznaczać wodór, grupę aminową i niższą grupę alkanoiloaminową, X 2 może oznaczać wodór lub grupę nitrową, a Z oznacza chlor lub fluor, które wykazują aktywność w stosunku do drobnoustrojów. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy ri/mskoalkilo/ammowej /przy X/, jak i innej grupy funkcyjnej z azotem /przy Xi/ do rdzenia
6-demetylo^-deoksyletracykSiny.
Petisi i in., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3338963, ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową, formyloaminową, acetyyoaminową, p-/dihydrodsyborylr/-brezorioaminową, p/aminobenzenosulfonylo/aminową, chlor, brom lub grupę diazoniową, z tym, że R1 i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R1 oznacza chlor lub brom, wtedy R2 nie może oznaczać wodoru i na odwrót, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, a R4 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy ri/niskraldilr/aminowej jak i grupy mrno/nisdoaldilr/aminowej jako podstawników przy R1, jak i podstawników aminowych /przy R2/.
Bitha i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3341585 ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 8, w którym R5 oznacza wodór, grupę a-hydroksyyową lub β-hydroksykrwą, R6 oznacza grupę α-mety kową lub p-metyl^wą, a R7 i R9 każdy oznacza wodór, grupę monr/niskoalkilr/aminową lub ri/niskoalkilr/aminów, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba
176 333
Ί oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R5 oznacza wodór, wtedy Rć oznacza grupę α-metylową. W korzystnym sposobie realizacji, we wzorze ogólnym 8 R5 oznacza grupę α-hydroksylową lub β-hydroksyłową, Rć oznacza grupę α-metylową lub β-ικηνίο^ηι, R-? oznacza grupę di/niskoalkilo/aminową i R9 oznacza wodór, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoalkilo/aminowego/przy Ry jak i podstawników aminowych /przy R9/.
Shu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360557 ujawnia 9-hydroksytetracyldiny o wzorze 9, w którym Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R 3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę metylenową i R4 oznacza wodór, halogen, grupę nitrową, aminową, mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, co do których stwierdzono wykazywanie aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis patentowy ograniczony jest do 9-rydroksytetracyklin i nie pokazuje, ani nie sugeruje, związków obecnie zastrzeganych.
Zambrano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360561 ujawnia sposób wytwarzania 9-nitrotetI'acyklin o wzorze 10, w którym R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Rć oznacza wodór lub grupę metylową, Ri i Rć razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R9 oznacza wodór lub grupę nitrową, z tym, że R7 i Ry nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego lub mono/niskoaikilo/aminowego/ przy R7/ jak i funkcji aminowej /przy Ry/.
Martell i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3518306 ujawniają
7- i/lub 9-^’N-nirtΌzoalkiloamino/-6wleInetylo-6-deoksytettncykliny o wzorze 11, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten patent nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkiio/-aminowej lub mono/niskoalkiloaminowej/jako podstawnika przy C-7/ jak i funkcji aminowej /przy C-9/.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5021407 ujawniono sposób pokonania oporności u bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób ten obejmuje zastosowanie związku stanowiącego środek blokujący łącznie z antybiotykiem typu tetracykliny. Jednakże ten opis patentowy nie ujawnia nowych związków typu tetracykliny, które by same z siebie wykazywały aktywność wobec organizmów opornych.
W sumie, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków według niniejszego zgłoszenia. Oprócz tego, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków typu tetracykliny wykazujących aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, jak również szczepów, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 7-/podstawionych-9-/podstawionych amino/-6-demetyiodeoksytetracyklin o wzorze 12, w którym w pozycji 7 znajduje się chlorowiec.
Związki te są związkami pośrednimi w procesie wytwarzania związków w których X oznacza podstawioną grupę aminową. W zwiazkach wytwarzanych sposobem według wynalazku R jest wybrany spośród grup o wzorach R7CH2/11CO- albo R4/CH2/1SO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy r4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa C1-Cć alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyIoetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolllowa, 1-'1,2,3-triia,olllowa/ lub 4/1,2,4--riazolilowa/, podstawiona grupaCy-.cyk.loalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C 1.3 acylowa; podstawiona grupa Cć-io-OTUowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C-14-alkoksylowa, trihalogeno /C1--/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C14-aikoksykabonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa a-amino/C1-/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminome8
176 3^33 tylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowalub α-ammo-butylowa, grupa karboksy/C2-—-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminomasiowego lub kwasu α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7-9-aral.kiloami.nowa; grupa Ci-4-a.lkoksykarbonyioaminopodstawiona-/Ci-4-a]k.ilowa, grupa α-hydroksy/Cl-:3/allkiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-l -metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa; grupa α-merkapto/Ci-y/llkiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto- 1-metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa hałogeno/Ci-3aakkiowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S , lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykioalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C<6io-aroilowa, Ci---alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej, grupa Ci-4--akoksyk;arbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa,propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub alliloksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogeno(Ci-3)--dkil, podstawiona grupa C^-io-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cl-4-ίrkoksylowa, trihalogeno/Ci-3/ailkiowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci--^--^h^(^k'sykarbonylowa, Ci-3-£dlkioaminowa lub karboksylowa;
grupa C1-4--iil^(o^.S2^1l^’wa, grupa Có-aayloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-—kiiowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-3alkiloaminowa; grupa C7-i0-&‘iakoksylowa; grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa CM-aUklowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6-0-^łowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub e-naftylowa/; grupa RaRbanino/Cl-4'a]koksylowa, w której RaRb oznacza grupę C i-4-^lklową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyMetylowa, n-^t^t^^owa, i-metylopropylowa albo 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /Chk/m w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/Cn/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cia-aUdlowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-aUkiową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-.metyioetylowa, n-butylowa, 1-meey.1opiopvIowi, 2-metylopropylowa lub L,1-c^ii^<^l^]^l^^t^;^lowa, albo RaR.b oznacza grupę o wzorze /CH2m w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-2 alkilowa, O; S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-aklowa;
a gdy R oznacza grupę o wzorze R^CHź/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C-a-ayłdoalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa; podstawiona grupa Ch-10-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cia-alkoksylowa, trihalogeno/Ci--/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa,
Cia-aaikioaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybra176333 na spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, t.richloroacetylco wa, C/-6-oyk.ll.lHlkilodarbonylowa, C6--o-^r^i^owa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-o-aroHowa, grupa Cloolkiiobenzoilowa lub /heterocyklo/k.arbonyłowa, w której grupa heterocykliczna ma znaczenie określone powyżej;
grupa Ci-4-alkolk>ylowa, grupa Có-aryjoksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupa C1-4--alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cb-Aalkiloaminowa; grupa C7-io-aralkiloksylowa, grupa Ci ./alkilotio lub allilotio; grupa C--arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci----aldlowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3-aakiloaminowa/; grupa C--arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4--akoksylowa, trihalogeno/Ci-s/aikUowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-aakoksykarbonylowa, Cl-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa C7-8-aaaalklotio; grupa heterocykliczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa Cia-alki.loaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1-dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1-dimetylopropylowa, 2,2dimetylopropylowa, 3-metylopropylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3dimetylobutyłowa lub i-metylo-i-etylopropyloaminowa; grupa Cz-s-azacykloalkilowa, grupa karboksy/C2--4alkiloaminowa, z grupą karboksyalkilową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu a-amin^imaslinwego i ich izomerów optycznych; grupa a-hydroksy/Ci-/aalkiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1-mct.yloetylowa, aibo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/Ci-/--akRowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C--6-aykioaikiIokur'bonyIowa, grupa Ce-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-o-aroHowa, grupa Cl-4-alk.iiobenzoiiowa lub/heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej; grupa Cla--Ukoksykarbonyloumlnowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, ałliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminonowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub' rozgałęzionym, grupa alłiloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgłęzionym; grapa RaRbamino/Ci-//ikoksylowa, w której RaRb oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grapa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa -lub 2-metylopropylowa, albo RaR6 oznacza grapę o wzorze /CHc/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grup aN/Cl--/'alkiiowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NCB, w którymB jest wybrany spośród podstawników takichjak wodór lub grupa C i-^--aldi(^'wa Ubo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci.-^--^aldil^'wą, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, I-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CIL/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH^W/CHtA-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N^^i--/aUidil^iwa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NCB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-s-aRkiow!;
a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nSO2-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-s-aUkloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgłęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa; dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo-1-metyloetylo-aminowu, monometyłobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa,
176 333 ^^-imi^ia^c^li^lowa, 1-pirolllowa, 1-/1,2,3--ritaK:oilowa/ lub 4-/1,2,4--riiazolilowa/; podstawiona grupą C3-6--^5^ydl^^ldilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C 1.3 acylowa; halogeno /C13/alkilowa; grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa RaRbamino/C1-/-^koksylowa, w której RaRc oznacza grupę C1-4-alk.iiową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-mety krety Iowi, n-butylowa, --metyIoppopyIowa lub 2-metyIopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze --CH2/2W-/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-2alilowa-, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1.3-^Uklowa, albo grupa RaRb aminooksylowa, w której R‘Rb oznacza grupę C—-dldlową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propyyowa., 1 - mety Metylowa, n-butylowa, 1 -metyłopropylowa lub 2-^^lt^l^o:p1^oipyiowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2mW/CH22- w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze --CH22W/CH2/2- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-2alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1--^lkilowa, t a gdy R oznacza r4 /CH2nSO 2-- a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa C 3--cykioalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa; grupa C 1.4- alkoksyyowa, grupa Cć-^lok^sj^lowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C-·-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di^'C1-^£ilkiik^£^r^^r^c^wa; grupa C7-i0aralkiloksylowa; grupa RaRbamino/C1-4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-^^^lową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- metyI<ottyIowa, n-butylowa, 1-rtietyiopropy !owa lub 2-metyIopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH22W/CH22-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C1-/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C—-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę C14-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -mety loetylowa 1 -mety krpropy Iowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH22- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -r^/^1-3/a^kilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C---alkilcwa; grupa Ο-ή^ΜΟ, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylono lub n-propylotio, grupa Cć-aryyotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ο^-αΠο^Ί, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-2alkloaminowa/; grupa C 'z-aralkilotio, grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa hydroksylowa; grupa merkapto; grupa C--6-ialkloaminowα o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyl<cttylowa, n-butylowa, 1 -metyIopropylcwa, 2-metyIopropyIowa, 1,1 -dimetyloetylowa,
2- metyIobutyłowa, 1,1 -dimetylopTOpylowa, 2,2-cdmetylopropylowa, 3-metyIQbutylow’a, n-heksylowa, 1 -metylopentylowa, 1,1 -dimetylobutylowa 2,2-dimetyIobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetyk)butyIowa lub 1-metyIo-l-etyIopprcpIoίamnowa grupa halogenc-/C-.2αlkilcwa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chlorocetylowa, trifluoroacetylowa, C3--cykioalklickarbonylowa, Cć-o-uroiiowa, wybrana spośród grup takich jak grupa beznoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6· d-uo iłowa, grupa C1 --α^ΠοΒεζηοί^να^ /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocyikiczną jak określona powyżej, grupa C1--alkoksykarbonylową wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbcrylcwa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbo176 333 nylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, albo kompleksów z metalami.
Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o wzorze 12, w którym R i Y mają wyżej podane znaczenia polega na działaniu na związek o wzorze 26 w którym R ma wyżej podane znaczenie środkiem halogenującym.
Omówione w dalszej części opisu schematy podano w celach informacyjnych jako możliwości dalszych reakcji zachodzących z tego typu związkami.
Dalej przedstawiono wyniki testów przeprowadzonych na związkach, które otrzymuje się ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazując w ten sposób ich przydatność jako związków pośrednich.
Wyjściowe /-podstawione amino/-6-demetylo-6-droksytettacyldiny opisane wzorem 21, w którym X oznacza NR1!©, a R = R2/wzór 21a/ oraz X oznacza NHR1/wzór 21b/, albo ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włączając w to sposoby opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3226436 i 3518306.
Wyjściowe 7-Zpodstawione amino/-6-demetylo-ó-ddoksylettacyldiny opisane wzorem 21, w którym X oznacza NrR, a R1 = r2 /wzór 1c/, wytwarza się sposobem według schematu 1.
Zgodnie ze schematem 17-/monoalkiloamino/-6-remerylo-6-deoksytetrraykSinę o wzorze 21 b w którym X oznacza NHR, poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu przy użyciu aldehydu, w wyniku czego otrzymuje się niesymetryczną pochodną dialkiloaminową o wzorze 21c.
Zgodnie ze schematem 2, 7-podstawioną amirlo/-6-demetylo-6-deoksyletracykHnę, lub jej sole, o wzorze 21a lub 21c, poddaje się działaniu: a/azotanu metalu, takiego jak wapń, potas lub sód i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas rriflurrroctrwy, kwas metanosuifonowy lub kwas nadoctowy, albo b/ kwasu azotowego i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy łub kwas nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7-/podstawioną a;mino/-9-nitro-6-drmetylo-6-dre0sytetraayldinę o wzorze 22.
W celu wytworzenia 9-/amino//7--podrtawionych aminoΛ6-remetylo-6-der)kt^^^1r^^t^^ld^:in o wzorze 23, związek o wzorze 22 lub jego sole, poddaje się działaniu wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak: a/jakikolwiek katalizator osadzony na nośniku, taki jak 0,5 - 23% pallad na węglu, 0,5 - 25% pallad na barze, 0,5 - 25% platyna na węglu lub 0,5 - 25% rod na węglu; b/jakikolwiek podatny na redukcję katalizator osadzony na nośniku, taki jak nikiel Raney'a lub tlenek platyny, lub c/jednorodny katalizator hydrogenacji, taki jak chlorek tostofenylofosfina/rodu/I/, w wyniku czego otrzymuje się 9-aπύno-7-podrtawioną aminυ/-6-demetylo-6~deoksytettacy'dinę, o wzorze 23.
Alternatywnie, 9-/amino/-7-podstawione amino/-6-demetylr-6-dreksytetracykSiny o wzorze 23 wytwarza się za pomocą: a/ reakcj i z udziałem dihydratu chlorku cynawego, jak to opisał R. B. Woodward [Org. Syn. Coll. Vol. 3,453 /1955/]; b/ reakcji z udziałem rozpuszczalnego siarczku metalu korzystnie siarczku sodu, w środowisku rozpuszczaników organicznych, jak to opisał G. R. Robertson [Org. Syn., Coll. Vol. 1,52 /1941/]; c/ reakcji z udziałem metalu aktywnego w kwasie mineralnym, takiego jak żelazo, cyna lub cynk w rozcieńczonym kwasie solnym; d/ reakcji z udziałem aktywnych połączeń metali, takich jak miedź-cynk, cyna-rtęć lub amalgamat glinu w rozcieńczonym kwasie, albo e/ hydrogenacji transferowej przy użyciu mrówczanu trietyloaminowego i katalizatora osadzonego na nośniku, jak to opisali I. D. Entwistle i in. [J. Chem. Soc. Perkin 1443 /1977/].
Korzystnie, 9-/amino/-7-/pod;tawione aInino/-6-demetyO--/-dreksylrtrrcyySiny o wzorze 23 otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan.
Zgodnie ze Schematem 3,9-/aminr//7-/podrtawioną amino/-6-demetylr-6-derrksytetracykdinę o wzorze 23, lub jej sole poddaje się reakcji z chlorkiem acylu, bezwodnikiem acylu, mieszanym bezwodnikiem acylu, chlorkiem sulfonylu lub bezwodnikiem sulfonylu w obecności odpowiedniego środka usuwającego produkty kwaśne, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylo- lub sulfonyloamino/7--podstawioną amino/-6-demetylr-6-deoksytetrncykSinę o wzorze 24a. Środek usuwający pro12 dukty kwaśne wybiera się spośród takich związków, jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloamina, Ν,Ο-bis/trimetylosililo/acetamid, N,O-bis/trimetylosililo/trifluoroacetamid lub zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalnik wybiera się spośród takich rozpuszczalników jak mieszanina wody i tetrahydrofuranu, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro2/lH/-pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Alternatywnie, zgodnie ze Schematem 3, 9-/acyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 12a, otrzymaną z wykorzystaniem metod opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499, względnie 9-/sulfonyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 12b, wytworzoną z wykorzystaniem sposobów postępowania opisanych w niniejszym opisie patentowym, poddaje się reakcji ze środkiem halogenującym, takim jak brom, N-bromoacetamid, N-bromosukcynoimid, chlorek jodu, chlorek benzylotrimetyloamoniowy, skompleksowany z chlorkiem jodu lub N-jodosukcynoimid, w wyniku czego otrzymuje się 9-/acylo lub sulfonyloamino/-7-halogeno-6-demetyło-6-deoksytetracyklinę o wzorze 24b.
Podobnie, związek o wzorze 12a lub 12b można poddać reakcji: a/ z azotanem metalu, takiego jak wapń, potas lub sód, oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub trifluorometanosułfonowy, albo b/ z kwasem azotowym oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy lub nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 24c.
Zgodnie ze schematem 4, 9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 24c poddaje się selektywnemu N-alkilowaniu przy użyciu aldehydów lub ketonów, w obecności kwasu i wodoru, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7,9-di/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 24d, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki /opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3226436 i 3518306/.
Zgodnie ze schematem 5, związki 24a, 24b, 24c i 24d poddaje się selektywnemu N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, /L lub D/lizyna, /L lub D/alanina, albo podstawione związki z tej grupy; albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub podstawione związki z tej grupy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednie addukty typu zasady Mannicha o wzorze 25, lub pożądany związek pośredni, albo wykazujące aktywność biologiczną 7-/podstawione/-9-/podstawione amino/-6-demetyło-6-deoksytetracykliny. Do wchodzących w grę równoważników należą takie jak podstawiona morfolina, pirolidyna lub piperydyna, w których to ugrupowaniach podstawniki dobiera się tak, aby zapewnić żądany wzrost rozpuszczalności bez szkodliwego wpływu na aktywność przeciwbakteryjną.
7-/Podstawione/-9-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan, oraz soli kompleksowych, a także soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich adduktów typu zasady Mannicha, z zastosowaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki [Richard C. Larock, Comprehensive Organie Tmsformations, VCH Publishers, 411 - 415 /1989/]. Korzystnie, 7-/podstawione/-9-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takichjak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan łub siarczan, lub w postaci soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sole z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach, utworzenie soli zachodzi z udziałem grupy C/4/-dimetyloaminowej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie doustne i pozajelitowe.
Sposoby oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej /tabele 1-5/.
Najmniejsze stężenie hamujące /MIC/, a więc najniższe stężenie antybiotyku hamujące wzrost organizmu testowego określa się z wykorzystaniem metody kolejnych rozcieńczeń w agarze. Używa się przy tym agaru Mułler-Hinton Π/Baltimore Biological Laboratories/ w ilości
176 333 ml na studzienkę. Inokulum stosuje się w ilości 1-5 x 105 CFU/ml, a antybiotyki w zakresie stężeń 32 - 0,004 gg/ml/. MIC określa się po inkubacji płytek w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi w teście są szczepy genetycznie zdefiniowane, wrażliwe na tetracykłinę oraz szczepy oporne, które nie są wrażliwe na tetracyklinę albo w wyniku zapobieżenia wzajemnemu oddziaływaniu antybiotyku i rybosomów bakteryjnych /tetM/, albo w rezultacie działania białka błony kodowanego przez tetK, które nadaje oporność na tetracyklinę przez energozależny wypływ antybiotyku z komórki.
System in nitro trans/aty/ białka E. coli /tabela 6/.
W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translarioy in Prokaryntic Cel-free Systems, Trans0^0^ and Tbanslatinn, a Pracical Approach /red. B. D. Hames i S. J. Higgins/, IRL Press, Oxford-Washington, str. 179 - 209 /1984/], opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstrOków z E. coli szczep MRE 600 /wrażliwy na tetracyklinę/ oraz z pochodnej mRe 600 zawierającej determinant tetM.
Antybiotyki wprowadza się, w stężeniu hamującym wzrost, do hodowli E. coli wrażliwych na tetracyklinę w wykładniczej fazie wzrostu. Po upływie 30 minut usuwa się z bakterii nadmiar antybiotyku za pomocą wirowania, po czym drobnoustrój zawiesza się w świeżym podłożu wzrostowym. Siedzi się zdolność bakterii do wznowienia wzrostu. Przemywanie hamowanych komórek łagodzi hamowanie wzrostu wynikające z działania chlorotetracykliyy, ale nie polimksyny. Odzwierciedla to odmienne właściwości tych leków dotyczą wiązania się. Chlorotorracyklina wiąże się w sposób odwracalny z rybosomami bakteryjnymi, podczas gdy polimiksyna pozostaje ściśle związana ze swą strukturą docelową, a mianowicie błoną cytoplazmiatyczną, i w dalszym ciągu uniemożliwia wzrost bakterii, nawet wtedy, gdy został usunięty nadmiar antybiotyku.
Ocena in vivo aktywności /tabela 7/
Efekty terapeutyczne działania tetracyklin określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń różnymi szczepami gronkowców i E. coli. Myszy samice, szczep CD-1 /Charles River Laboratories/, 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii /zawieszonych w bulionie lub wyciągiem śluzówki żołądka świńskiego/ w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24 - 48 godzin środki pbzeciwOakrebyjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku zaplanowania podawania doustnego, zwierzęta pozbawiono pokarmu na pięć godzin przed zakażeniem i przez 2 godziny po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania użyto pięciu myszy. W celu obliczenia średniej dawki terapeutycznej /ED50/ zsumowano współczynniki przeżycia 7 dni z trzech oddzielnych testów.
System Zn i/tro trans/ucji białka E. coli /tabela 8/
W oparciu o metody literaturowe J. M., Pratt, Coupled Trayscriptinn-translatinn in Prokaryotic Cell-free Systems, Trayscriptinn and translation, a Practical Approach, /red. B. D. Hames i S. J. Higgins/, IRL Press, Oxfnbd-Washington, str. 1779 -209 /1984/, opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE600 /wrażliwy na tetracyklinę/ oraz z pochodnej MRE600, zawierającej determinant tetM.
Z wykorzystaniem powyżej opisanych systemów, nowe związki typu tetracykliny bada się pod względem ich zdolności do hamowania in vitro syntezy białka. Mówiąc krótko, każda 101 porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt S30 /ekstrakt pełny/ otrzymany albo z komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo z izngenicznegn szczepu opornego na tetracyklinę detlM/, składniki o małej masie cząsteczkowej, potrzebne do transkrypcji i translacji /np. ATP i GTP/, mieszaninę 19 aminokwasów /bez merinyiny/, metioninę znakowaną -5s, matrycę DNA /albo pBR322 albo pUC 119/ oraz albo DMSO /knnrrola/al0n nowy, poddawany badaniu związek typu tetracykliny /nowy Tc/ rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego wprowadzonego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 l mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1N NaOH w celu zniszczenia RNA i tRNA. Dodaje się 2 ml 25% kwasu trichlnronctowego, po czym mieszaninę inkubuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Produkt wytrącony kwasem tnchlorooctowym zbiera się na sączkach Whatman GF/C i przemywa 10% roztworem kwasu trichlo14
176 333 rokctawegk. Następnie sączki suszy się i przeprowadza pomiar zatrzymanej radioaktywności, która odpowiada włączeniu do polipeptydów ^m^^ic^^^iiny, z zastosowaniem standardowych , metod scyntylacyjnych dla fazy ciekłej.
% zahamowania /P.I./ syntezy białka oblicza się według wzoru:
P I - 100 _zatrzymana radioaktywność w próbce zawierającej nowy TC_ ^θθ ’ ’ zatrzymana radioaktywność w mieszaninie kontrolnej zawierającej DMSO
Wyniki badań. Badane związki wykazują aktywność przeciwbakeryjną wobec szeregu różnych wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracykinę bakterii gramododatnich i gramoujemnych, a zwłaszcza szczepów E. coli, S. aureus i E. faecnlis, zawierających determinanty oporności tetM /tabela 1. Godną uwagi jest 7—dimetylanmino-9-/formylkamino--6demetyIa-6--ieoksytetraryklinn, jak to pokkznnk w tabelach 1; 4 która przejawia dobrą in νΐ^Ό aktywność wobec szczepów opornych na tetracy Winę, zawierających determinant odporności na tetracykinę tetM /takich jak S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4/, a także, którajest równie skutecznajak minacyklinn w stosunku do szczepów wrażliwych.
7--Dimetylonmino—9-/farmylonmino—6-demetylo-6-deoksytetraaykina przetnwlr skuteczną aktywność przeciw szczepom wrażliwym na minocyklinę, włączając w to szereg różnych bakterii ostatnio wyizolowanych ze źródeł klinicznych /tabela 5/. Z wyjątkiem niektórych Proteus spp., 7--dimetyloamino-97foπmyloamino--6-demetylo-6-deoksytetrarykhna wykazuje aktywność większą od aktywności minocykliny wobec innych izolatów.
Synteza białka, kierowana przez bezkomórkowe ekstrakty ze szczepu MRE-600 wrażliwego na tetracyklinę, ulega zahamowaniu przez tetracyklinę, minocyklinę i 7--d metyloamino9--/oπmylanmino—6-demetylk-6-deok>ytetracykinę /Tabela 6/. Synteza białka, kierowana przez ekstrakty bezkomórkowe ze szczepu MRE 600/tetM/, jest oporna na działanie tetracykliny i minocykliny, gdyż 50% zahamowanie syntezy białka wymagało dodania mniej więcej 5 razy większej ilości antybiotyku niż w przypadku ekstraktów· otrzymanych ze szczepu mRe 600 /tabela 6/. Jednakże, w przeciwieństwie do tego, 7--dimeiylkaminυ—9-/formylo-6-demetylo-6-deoksstetraaykl.ina skutecznie hamowała syntezę w przypadku ekstraktów otrzymywanych zarówno z MRE 600 jak i MRE 600 /tetM/ /Tabela 6/. Przedstawiony dowód świadczy o tym, że 7--dimeiylknmino—97formy)oamiao-6-demety)o-6deoktytetracyklina jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 7/dimeiy)oamlino-9-/f'ormly)oamino-6-demetyΊk~6-deoksγtetracykhny do hamowania wzrostu bakterii prawie na pewno jest odzwierciedleniem ukierunkowanego hamowania syntezy bakteryjnej. Jeżeli tak, można oczekiwać, że związek ten, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyiclin., wykazywać będzie działanie bakteriostatyczne wobec bakterii wrażliwych.
7-Dimetylonmino—97formyloamino-6-demetylo-6-deoksytetraayklna wiąże się ze swą docelową strukurą/rybosomem/ w sposób odwracalny, ponieważ wzrost bakterii zostaje wznowiony gdy związek ten zostanie usunięty z hodowli za pomocą przemycia organizmu. Stąd też, zdolność 7--dimeiylonmino—97formyloaminυ—6-demetyla-6-deoksytetracykhny do hamowania wzrostu bakterii wydaje się być prostą konsekwencją jej zdolności do hamowania syntezy białka na poziomie rybosomu.
Wzmożoną aktywność /tabela 7/ 7--dimetyloamino--9-/fa)rmy)o;mruao—6-demety)o-6-deoksytetracykiny wobec organizmów wrażliwych na tetracyklinę i opornych /tetM/ wykazano także in vivo na zwierzętach zakażonych S. aureus UBMS 90-1 i 90-2. Wartość ED 50 /tabela 7/ uzyskane dla 7--dimetylonmino—9-/f'oΓmylonmino-6-demetyla-6-deoksyletrarykhny są niższe od wartości otrzymanych w przypadku minocykliny.
PolepszQnąskuteczność7--dimetyloamino--9-/fol·my)oamiao—6-demetyao-6-deoksyterrcykliny wyknznna przez jej in vitro aktywność wobec szczepów izogenicznych, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM /tabele 1 - 4/; przez hamowanie syntezy białka przez rybosomy tetM' /tabela 6/ oraz przez in vivo aktywność przeciw eksperymentalnym znknzeniam szczepami opornymi na tetracyWiny, w rezultacie obecności determinantów oporności, takch jak tetM /tabela 7/.
176666
Jak to wynika z danych zamieszczonych w tabelach 1-5, można stosować do zapobiegania chorobom, lub do zwalczania ważnych chorób spotykanych w medycynie weterynaryjnej, takich jak zapalenie sutka, biegunka, zakażenie dróg moczowych, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie ran itp.
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
A 7-/dinetyloamiino/-9-/fornyloamnlo/-6-denetylo-6-deoksytetracyldina B 97Acetyloanmo/-7-/dinetyk>anino/-6-eenetylo-6-deoksytetracytkina C 7-/diety loanlnoΛ9--formyloanino^6-denetylo-6-deksytenacykllna D Diskκczan77dtetyloamioo/-97formy0lam.ioo/-6-denetylo-6-deoks'ytctracyklina E Distarczίm9-/acetyloamio/>/-7-/dietyloamino/-6-deϊnetyk)-6--deoksytetracykliny F 97/Acetyloamlino/-77dietyloamino76-demetylo-6-deoksytetracy.klina G Siarczan 9-/iOrmykiamino/-7-jodo-d-demety kl-6-deeksstettacykliny H Siarczn 97acetyklamino/-7-/odo-6-demetylo-6-deo0ls'tettacytklny 1 I Siarczan 77diπntytoomino79 [/t/ίfluolΌacetylo7amino]-6-demetyko6-deoksytetΓacykliny
J 77Dimetyloamioo79-[[/fenylomelo.Stγlccetylo/-amioo/-6-demetyk/-6-deoksyt.errlr cyklina
K 9--[/Acetytoksy/acetykl]amino]-77/iinetyklaInino/6-demetylo-6-deoksytetraey’tkina L 77Dinetydoaπlino/-9-[/iydroksyacetylo/amino/-6-denetylo-6-deoksytetracyklina M Mono/rifloooooclaI99-[lnϊnooccetylonmlno]-77dimetylomnlno/-6-dnmetylo-6-d/ oksytetracykliny
N Ester etylowy kwasu [7S77(X, 1Oaα/]-[[9-.l.Oa,12-0O..lahydrO/1,8,1Oa, 1l7etrahydrl7 ksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]oksooctowego
O Chlorowodorekd7dimetyloa.mioo76-deϊnetylo-6-deoksytettacykllny7chklrowodore's ninocykliny/ ,
P 9--/Benzoiloamlno/-77dimetyloami.no/-6-demet.ylo-6-deoosy 1(59x1^1^1 Q 77Dimetyk)amincd-9-[/4--netoksybenz(>ikl/aniino]-6-denetyk)-Ó7ieok,xytettacytklna R 77DiInetykamino/-9-[/2-/netyklbenzoilo/anii.no--6-demetylo-6-deoksytettacylkina S 7-/Di.metyloaniln.o79-[/27^uorobenzoilo/amino/-6-demet.ylo-6-deoksytettacykllna T 77Dinetyloaniino/-9-[/pentafluorobenzoiloaamino/-6-denetylo-6-deokssdetrrκ;yldina U 77Dinetyloani.iϋcd-9~[[/67tπfluorometylobtenoo0olnmlno]-d-dnmetyld-d-dεokt;7
V 77Di.metyloamino79-[/4-diitolb^nzollo/anino] -6-demety kl-d-deoksstettacy kllna W 7--0] metyloamino-^- [ [Tk-limety kumno/benzoilo] -amino] -6-demetylo-6-deoksy tetracy klina
X Siarczan 9-[/4-aminobenzoil/lnmmo--77dnnetylonmno/-d-demetγk>-6-deoksytetracykliny
Y 77DimetyloanLioo/-9-[/2-ί'uranyIokarbonyk)lmniDo/-d-derettyk/-6-deokstd tetracyklina
Z 77Dimetyklanυno/-9-[/27ienyklkarbonyk)/amino76-demet.ylo-67ieoksytetfacyklina AA 77Dimetyloamioo/-9-[[/4-nit.rofeny.lo/sul.fonylo/aImno/-6-denletyk76-deoksytetra cyklina
BB 77Dimetylo;.miio//-9-[/6-nitrofenyloSsulOonyk7anπnno/-dderettyid-6-deo.ktytertactd klin
CC 77Dimetyk)am.ίno79-[/fenyk)sulfonylo/arn.ino/-6-eemetykl-6-deoksytetracykli.na DD 77Dimetyklamiino/-9-[/27ienylo.suliΌnylo/aniino/-6-eemetylo-6-deoksytetracyklina EE 9/[[4-Chkyrofenylo/sulfonylo]ίnfiioo/-77dimetylomnioo--d-demetyld-6-deok.sytetrlr cyklina
FF 7--Dimetyloaniino79-[/metylosulfonylo/^nnino/-6-denetylo-6-deoksytetracytkina GG 9-[[ [//2 --A c ct ty kumino/-4-mety Io-7iazzol.io] su lfonylo] amino]-7-^ dimety loami no-ódenetylo-6-deoksytetracyldma
176 333
HH Ester metylowy kwasu [7S-/7a, 10aa/]-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]karbaminowy
Π Siarczan7-/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/-acetylo]amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny
TC Chlorowodorek tetracykliny
JJ Disiarczan [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]ami-. no]-1,4-4a,5,5a,6,11,12a -oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu
KK Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]amino] -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1.11 -diokso-2naftacenokarboksyamidu
LL [4S-/4a, 12aa/]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamid
MM Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10-12,12a-tetrahydroksy-9-[[/metyloamino/acetylo]-amino]-l ,1 ł-diokso-2naftacenokarboksyamidu
NN Dichydrochlorek [7S/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l,8,10a,l 1-tetrahydroksy- 10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-morfolinoacetamidu
OO Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aot/]-4,7-bis/di-metyloamino/-9-[[/etyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy~ 1,11 -diokso-2naftacenokarboksyamidu
PP Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/butyloamino/acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksyamidu
QQ Dichlorowodorek [4S-/4oc, 12aa/]-9-[[/cyklopropyloamino/acetylo]amino]-4,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksyamidu
RR Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-9-[[/dietyloamino/acetylo]amino]-4,7-bis/dimetyloamino/-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 1 l-diokso-2naftacenokarboksyamidu
SS Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7-10, lOa, 12-oktahydro-1,8,10a,l 1-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -pirolidynoacetamidu
TT Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-l,4,4a,5,5a,6,U,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksy-9-[[[/2-metylopropylo/amino]-acetylo]amino]1,11 -diokso-2-naftacenokarboksy amidu
UU Dichlorowodorek [7S-/7cc, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -piperydynoacetamidu
W Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10, lOa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 H-imidazolo-1 -acetamidu
WW Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktar hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[/propyloamino/-acetylo]amino]-2naftacenokarboksyamidu
XX Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[2-/dimetyloamino/-loksopropylo]-amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy1,11 -diokso-2-naftacenokarboksy amidu
17ó 333
YY Dichiorowodorek [4S-/4a, 12aα/]-4.7-0is/dnmetyioarmmo/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okao hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [[-2--mmtyioarmno/-1 -oksopropylo] amino]-1,11diokso-2-naίΐacenodarbodsyamidu
ZZ Dichiorowodorek [4S-/4a, 12aα/]o|,7-bis-OdhmetyioaImink/-9--/44-dimntyioaImink/-1oksobutylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -oktahydro-3, i 0,12:12a-tetrahydroksy-1,11diok.so-2~naftacenok;a’boksyamidu
AAA Dichiorowodorek [7S-/7a, 10aα/]~N-09-/aπmnnkaaronyio/-O,7-0isS(himetyloamino/5,5^^,7,10,1 Oa, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 --etrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-a-metylo-1 -pirolidynoacetamidu
BBB Dich kro wodorek [4S-/4a, 12aα/]oh7-bisS(hmetylkamrnoO-9-///hedsy]oamino/acetylo] amino]-1,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, na-ten-atiy (koksy-1,11 -diokso-2naftacenkdarbodsyamidu
CCC Dichiorowodorek [4S-/4a, 1.2aα/)-9--//butyiometyioaminl.l/-acetylk]amino04,7bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5 a,ó, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-te trahydroksy-1,11diokso-2-naftacenok.;a'boksyarmidu
DDD Dichiorowodorek [4S-/4,a, 12aα/]-O,7-0isSdimety Lamino/- 1,4,4a,5,5a,6,11,12^-ok^^ hydro-3,10,12,12aOetr;d]ydrkdsy-1,11 -diokso-9- [ [/penty Lamino/acetylo] amino-^naftacenkkarbodsyamidu
EEE Dίchlorowodkred [4S-/4a, 12aα/]-4,7-0.isSdiπlety Lamino/- 1,4,4a,5,5a,6,11,12arokt.ahydro-3,10,12,12a-tetΓ^alydrodsy-1,11 -diokso-9- /[[//enyLm.etyL/amino]acetylolamO no-2-naatacen.okarboksyamidu
FFF [4S-/4a, 12aα/]o^,7-BisSdimetyLamiino--9- [[/(^i^i^l^^loamino/acety;!^] amłno]1,4,4a,5,5a.6,11,12a-oktahyd.ro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dikdsk-N-/1 -pinlidynylomeiylo--2-naίi.acenokarbkksyamid
GGG [dS-Aka, 12a(a/]o47-BirSdiimet.ylkamino/-9-Π[/dimntyiO£nmink/acetylo]amr.no]1,4,4a, 5,5 a,ó,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-te trahydroksy-1,11 -dLkso-N -/4-morko linylomeiylo02-naftacenok.arboksyamrd
HHH /4S-/4α,12aα/]-4,7-BirSdiimetyLamrno/-9-[//dimetyLamino/acetyL]amrno]1,4,4a,5,5 a,ó, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dioksk-N-/1 -piperydynylomietyL/-2-naftacenokarboksyamidu
ΠΙ Dichiorowodorek [4S-/4a, 12a α/]-9--/bt'omokcctykkamino]-0.7-0isSdim.eί.yloarmino/~ 1,4,4a^5,5a,ó, 11,12a-oktahydro-3, .10,12,12a-te trahydroksy-1,11 -dikdsko2-naftacenco darbkksyamidu
JJJ Bromowodorek [4S-/4a, 12aα/]-9--/2-bbomo-1-olksopropyL/amrno]-4,7 bis/dimetyloamino/- 1,4-,4a,5,5a,6,11,12a,oktahydro-3,10,12,12a--etrahydrkdsy-1,11 -diokso-Ćnaftacenodarbkksymrdu
KKK [7S-/7a,10a (A]--N-/--[9kA.A.innkkabokyio/O,-0-0is/dimetyLaImino/5,5a,6,6a,7,19i 12-oktahydro-1,8,10a,11--etra.lydroksy-10,12-diodso-2-naftacenylo] amino] - 2--ksoe ^lo] glicyna
IIJ, [7S-/7a, 10aα/]-N--9-/Aπmnnk^a·bonyL/o47-Oir/chmetyLamino/5,5a,6,6a,7,10il0all2-oktahydro-1,8,10a,Π--etr^lydrkksy-10,12-diokso-2-nafΐacenylo]-1 -^ety dynoacetamid
MMM [4S-/4a, 12aα/]-9--//CykLkutyLalmino/acetyL]amino]o4,7-bis/dimetyLaminoO·
1,4,4a,5,5a,ó, 11,12a-ok tahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok.sy-1,11 -diokso-2-naft.acer!lo darbkksyamid.
Tabela 1
Aktywność przeci wbakteryina9-/acyloamino/-7-/IPrdstawirnych/-6-demetylo-6-droksylettacy^din
MIC/(lg/ml/ _ voQOvoto_ł.e4PT;t^00 |cy\o00cMcMCMcMcM cm ό tn ό <o a O ΓΊ O O O O O C> O
Związek »zi _ c4 r\l rsl tn OO OO a - g ~ 2 s s s a 5 « « g ~ 2 2 s κι σι in co a N O - N O Λ β O O O O O
o-g^2gsssggS2s-S---2 0^0 *« O o O Λ '-σ VI <n tn T—ι τ—1 \O O CM © Tt CM © O O o o VI VI
2 2 S 2 0101 12 M * § 7? £ Z S 8 £ - oo
VI £ - ~ o. Ά 2 8 *=· O o Λ
W) ιο οι οι χο 7 C O 04 v-> Q m «-> o o ° o o o Z o A o z O o CM oo CM CD
<c Ol rn u-, ol σι Ό 7 m ri ir, 'C ,, K ir> y-o*}-onrtrtqS,H“Jo®Nw*i« o o o o o o o © ° o -o ° o •n cm tri \o cn Μ °ί °1 ©. A. £} o o~ o o o m
Ol o O O O ,+ Ο'ΊΝβ^Μ” O O « o § z § 3 § ’τ. e 2 -i <n e s o» o o Z Z Z ^ΖΟΟΖΟΟΛ zz >-O Tt O) xt- Ol 2 04
tn «η *n tn *o zJ so cn < Q o Q A. n oo o © o -i o £ -t o ° 0-000 O O O O oooo
Organizm S.aueeus UBMS 88-5 /tetM/ S.aureus UBMS 88--4 /wrażliwy/ S, aureus UBMS 90-l /tetM/ S, aureus UBMS 90-2 /tetM/ S. aurem UBMS 90-3 /wrażliwy/ S, aurem UBMS 88-7 /tetK/ S.aιre^ιss IVES 2943 /oporny na metycylinę/ S, aurem IVES 1983 /oporny na metycylinę/ S.avιe^ιss ATCC 2923 3 /wrażliwy/ S.aureu, Snuta /wrażliwy/ S.haemolyticus AVAH 88-3 E, fae^H, 12201 E, fae^h, ATCC 29212 E, colś UBMS 881 /tetB/ E, colś UBMS 88-2/wrażliwy/ E, coU UBMS 89-, /tetM/ E, coH UBMS 89-2 /wrażliwy E, colś ATCC 25922 S.aueeu, UBMS 88--5 /tetM/ S-mecu, UBMS 88--4/wrażliwy/ S, aureu, UBMS 901 /tetM/ S, aurem UBMS 90-3 /wrażliwy/ S, aurem UBMS 90-3 /wrażliwy/ S, aurem UBMS 887 /tetK/
176 333
Ο
-Ο ca cncsu^cscnun<^csu->es
C^(N^O(NW^(\}r-1
Ο ο © Ο Ο Ο ζ © ο ο η in ν> CJ CS Ο Ο CS 04 CS ο
VI ”3* CS
Ό V>
izs ο °. °. 'Τ X X $ °
Ή. Ό «Ν Ο - Ο ο £J co c-i C4 -Φ Λ Ο
ΓΊ ΓΊ cn cn d η cs (Ν cn cn cn cn Λ Λ Λ Λ
CS cn cs cs in cn cn iΛ Λ ° on uo °i °i cs cs cs cs cs o o
CM £j CM CM N Λ m ci
Λ Λ λ Λ ιη ιζι _ ·, »-·< ł-H s s § g i *0 O v_ ς <Ί O. £ 5 O O
OO
Tt £ -i o
CS CS CS CS xt cn cn cn cn
Λ Λ Λ Λ
CS cn
oo co od co cd td td s
>1 u<
£__
CS CS •s
U.
O\
CO CO CO z s s ggg
C4
CS os uo
CS u
U %
«Λ o
o
3'
CL
4>
«5 c3
C i §
I °
8
SO co Ό •N rt) >» «2 ą c O II &.
176 333
Tabela 2
Aktywność przeciwbakteryjna
9-/aroiloamino/i9-/heteroaroiloamino/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
Organizm MIC/pg/ml/
Związek
P O R S T U
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 4 8 4 2 4 1
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 4 8 2 2 4 0,5
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 4 8 8 4 4 1
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 4 8 2 1 2 1
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 1 4 1 1 2 0,5
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 8 16 4 8 4 1
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 16 8 4 8 4 1
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 8 16 8 4 4 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 1 0,12 0,5 1 0,5
S. aureus Smith /wrażliwy/ 1 4 1 1 4 1
S. Haemołyticus AVAH 88-3 4 8 8 4 4 1
E. faecalis 12201 8 8 8 4 4 1
E. faecalis ATCC 29212 4 8 2 4 4 1
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 2 >32 >32 >32
E. coli UBMS 88-1 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ ND ND ND ND ND >32
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. coli ATCC 25922 >32 • >32 >32 >32 >32 >32
V W X Y Z O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 2 32 8 16 8 2
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 2 8 1 4 8 <0,015
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 2 16 16 32 4 4
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 1 8 8 8 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,5 8 1 2 2 <0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 4 16 8 >32 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 4 8 >32 >32 32 4
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 8 8 >32 >32 32 4
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 2 0,5 0,5 0,5 <0,015
S. aureus Smith/wrażliwy/ 0,5 4 1 2 2 <0,015
S. haemołyticus AVAH 88-3 4 16 8 >32 8 0,03
E. faecalis 12201 4 16 32 32 8 4
E. faecalis ATCC 29212 4 8 8 8 8 0,5
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 >32 >32 >32 8
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 16
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ >32 >32 >32 >32 >32 16
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 0,5
E. coli ATCC 25922 >32 >32 >32 >32 >32 0,25
W powyższej tabeli użyto następującego skrótu: ND = nie oznaczono
176 333
Tabela 3
Aktywność przeciwbakteryjną 9-/sulforylorraώco/-7-/pcdstαwionych/-6-demetylc>-6-cieoksytettacykiin
Organizm MIC/gg/ml/
Związek
AA BB CC DD EE FF GG O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,12 ND 4 0,5 0,12 0,25 16 4
S. aureus.UBMS 88-4/wrażliwy/ 0,12 1 0,03 0,5 0,12 0,25 4 0,03
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,5 2 4 1 0,25 0,25 32 2
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 0,12 0,5 0,06 0,25 0,12 0,06 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,06 0,12 4 0,25 0,12 0,12 2 <0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 4 4 2 1 8 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /meth. resistant/ 4 4 4 4 0,5 16 32 2
S. aureus IVES 1983 /meth. resistant/ 8 8 4 4 1 16 32 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,12 0,06 <0,015 0,03 0,03 0,03 0,5 <0,015
S. aureus Smith/wrażliwy/ 0,12 0,25 4 0,03 0,12 0,12 2 <0,015
S. haemolyticus AVAH 88-3 2 4 4 2 ND ND ND 0,06
E. faecalis 12201 ND ND ND ND ND ND ND 8
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 0,06 0,25 0,06 0,06 1 0,5
E. cdi UBMS 88-1 /tetB/ 16 >32 16 32 >32 8 32 16
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 8 4 8 8 >32 2 32 0,5
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ 4 ND ND ND ND ND 32 16
E. cdi UBMS 89-2 /wrażliwy/ 16 16 16 16 >32 2 32 0,5
E. cdi ATCC 25922 4 2 2 4 >32 2 32 0,5
W powyższej tabeli użyto następujących oznaczeń:
ND = nie oznaczono meth. resistant = oporny na metycylinę.
Tabela 1A
Aktywność przeciwbakteryjną 9-/acyłcamlrc/-7-//pdstawionych/-6-demetylo-6-deoCkytetraayIdir
E. cdi UBMS 88-1 TetB JJ 0,25 KK 0,25 LL 0,25 MM 1 NN >32 OO 1 PP 0,5
E. cdi J3272 Tet sens. 0,25 0,12 0,12 1 >32 1 0,5
E. cdi MC4 100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. cdi PRP1 TetA 2 1 1 16 >32 2 1
E. cdi J3272 TetC 1 1 0,5 8 >32 2 0,5
E. cdi UBMS 89-1 Tet 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
E. cdi UBMS 89-2 Tet sens. 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli 12175 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. cdi BAJ9003 0,03 0,03 NG 0,25 0,5 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,25 0,25 0,25 CONT CONT 0,5 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. cdi nr 311 /MP/ 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. cdi ATCC 25922 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. cdi J3272 TetD 0,12 0,12 0,06 0,0 5 32 0,5 0,25
S. manescens FPOR 8733 4 2 2 16 >32 8 2
X. malrcphilla NEMC 87210 0,5 0,25 0,25 8 32 2 0,5
Ps. a^^ginosa ATCC 27853 8 4 4 16 >32 16 16
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,06 0,06 <0,015 0,5 0,5 0,5 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,06 0,5 2 1 0,25
S aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,25 0,12 0,5 4 1 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 0,25 0,5 16 32 8 2
176 333 cd. tabeli 1A
JJ KK LL MM NN OO PP
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 0,12 1 4 1 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,12 0,03 0,06 0,5 2 0,5 0,25
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,5 2 0,5 0,5
S. aureus IVES 2943 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus ROSĘ /MP/ 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus SMITH /MP/ 0,12 0,06 0,06 0,5 2 0,5 0,12
S. aureus IVES 1983 2 1 1 16 >32 8 2
S. aureus ATCC 29213 0,03 <0,015 0,06 1 2 1 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
Enterococcus 12201 0,12 0,12 0,06 0,25 2 0,25 0,12
E. faecahs ATCC 29212 0,12 0,06 0,06 0,25 2 0.25 0,12
QQ RR SS TT UU W ww
E. coli UBMS 88-1 TetB 4 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J3272 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E coli MC4100 TetB 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coliPRPITetA 32 2 0,5 2 1 >32 1
E. coli J3272 TetC 8 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli UBMS 89-1 TetM 1 0,25 0,12 0,25 0,12 >32 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
Ę.coIiJ2175 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli BAJ9003 0,25 0,06 <0,015 0,06 0,06 1 0,06
E. coli UBMS 90-4 TetM 2 0,5 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E coli UBMS 90-5 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli nr 311 /MP/ 2 0,5 0,12 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli ATCC 25922 2 0,5 0,25 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli J3272 TetD 2 0,25 0,12 0,12 0,25 >32 0,12
S mariescens FPOR 8733 >32 4 2 4 4 >32 2
X. maltophilia NEMC 87210 2 0,25 0,5 0,5 0,12 >32 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 32 >32 8
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,06 0,03 0,03 0,06 4 0,06
S. aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 8 0,25
S. aureus UBMS 88,5 TetM 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 32 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 4 0,5 0,5 2 0,25 32 1
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 32 0,12
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,12 16 0,25
S. aureus 1VES 2943 16 1 1 2 0,25 >32 2
S. aureus ROSĘ /MP/ . 16 1 1 2 0,5 >32 2
S. aureus SMI TH /MP/ 0,25 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus TVES 1983 8 0,25 0,5 2 0,5 >32 2
S aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 8 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,5 0,25 0,5 0,12 >32 0,25
Enterococcus 12201 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 4 0,12
E.faecalis ATCC 29212 0,25 0,12 0,12 0,25 0,06 4 0,25
XX YY zz AAA BBB CCC DDD
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,5 0,5 >32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli J3272 sens. 0,5 0,5 NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT 2 0,12 0,25 0,25 0,12
E. coli MC4100 TetB 1 0,5 >32 0,5 0,5 2 0,5
E coli PRP1 Tet A 1 2 >32 0,5 0,5 2 1
cd. tabeli IA
XX YY zz AAA BBB CCC DDD
E. coli J3272 TetC 1 1 32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,12 0,5 32 0,12 0,25 0,25 0,23
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli J2175 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coliBAJ9003 0,06 0,06 1 0,06 0,06 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,5 16 0,5 0,25 1 0,5
E. coli UBMS 90-5 0,5 .0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli nr 311/MP/ 0,5 0,5 16 0,25 0,5 1 0,5
E. coli ATCC 25922 0,5 0,5 8 0,25 0,12 1 0,5
E. coli J3272 TetD 0,25 0,25 4 0,12 0,12 0,5 0,12
S. mariescens FPOR 8733 4 8 >32 4 4 16 8
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 4 32 0,5 4 0,25 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 32 16 >32 >32 16 32 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,12 1 0,12 0,06 0,12 0,25
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,5 8 0,25 0,5 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 4 16 0,5 2 1 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 8 0,5 0,25 1 1
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 2 0,25 0,06 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,25 4 0,25 0,25 0,25 0,5
S. aureus IVES 2943 1 8 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ROSĘ /MP/ 1 8 >32 2 16 2 4
S. aureus SMITH /MP/ 0,25 0,25 2 0,25 0,12 0,5 0,25
S. aureus IVES 1983 1 4 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ATCC 29213 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 1
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,5 2 0,25 0,5 0,5 0,5
Enterococcus 12201 0,12 0,25 8 0,12 0,25 0,25 '0,25
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 4 0,12 0,12 0,12 0,25
cd. tabeli IA
EEE FFF GGG HHH III JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBMS 88-1 TetB 2 0,25 0,25 0,25 >32 >32 >32 0,5 0,5
E. coli J3272 sens. NT NT NT NT NT >32 >32 0,25 0,06
E. coli MC4100 Tet sens. 0,5 0,06 0,06 0,12 NT NT 32 NT NI’
E. coli MC4100TetB 4 0,25 0,25 0,25 >3 2 >3 2 >32 0,5 0,25
E. coli PRP1 TetA 4 2 1 2 >32 >32 >32 1 4
E. coli J3272 2 1 1 0,5 >32 >32 >32 0,5 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 4 32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 4 0,25 0,25 0,25 32 >32 >32 0,5 0,5
E. coli J2175 4 0,25 0,25 0,25 32 >32 >32 0,25 0,25
E. coliBAJ9003 0,25 >0,015 0,03 0,03 0,03 4 16 0,06 0,03
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 — >32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,25 0,25 0,25 16 >32 >32 0,25 0,5
E. coli nr 311/MP/ 0,5 0,25 0,25 0,25 8 >32 >32 0,25 0,25
E. coli ATCC 25922 0,5 0,12 0,12 0,25 16 >32 >32 0,25 0,25
E. coli J3272 TetD 0,5 0,12 0,12 0,12 32 >32 >32 0,12 0,12
S. mariescens FPOR 8733 4 4 4 4 >32 >32 >32 2 8
X. maltophilia NEMC 87210 1 0,25 0,5 0,5 4 16 >32 1 0,5
Ps. acruginosa ATCC 27853 32 8 8 8 >32 >32 >32 8 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,25 0,25 0,25 0,12 4 32 0,12 0,5
S. aureiis UBMS 88-4 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 8 32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 1 8 >32 0,25 '0,25
176 333 cd. tabeli 1A
EEE FFF GGG HHH III JJJ KKK LLL MMM
S. aureus UBMS 88-7 TetK 2 1 1 0,5 2 16 >32 2 4
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 1 16 >32 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 2 16 0,12 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 8 32 0,25 0,25
S. aureus IVES 2943 2 2 2 2 4 32 >32 2 4
S. aureus ROSE /MP/ 8 2 2 2 8 >32 >32 2 8
S. aureus SMITH/MP/ 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 4 16 0,25 0,25
S. aureus IVES 1983 2 2 2 2 4 32 >32 O 4
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 32 0,25 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,25 0,5 0,5 2 16 >32 0,25 0,24
Enterococcus 12201 0,25 0,12 0,12 0,12 1 16 >32 0,25 0,24
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,06 0,06 0,06 0,5 16 16 0,25 0,25
W powyższej tabeli 1A użyto następujących oznaczeń: NG = brak wzrostu CONT = zanieczyszczony NT = nie badano
Tabela 4
Podatność organizmów wrażliwych i opornych /tetM/ na działanie tetracyklin
Organizm MIC/g/ml/
A O TC
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 /tetM/ 1 64 64
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,03 2 32
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,12 4 32
N. ganarhaene IL 611 /wrażliwy/ 0,06 0,5 ND
N. gonarrhoeae 6418 /tetM/ 1 32 32
E. UBMS 90-6 /tetM/ 0,12 8 32
E. faecalis 90-7 /tetM/ 0,5 8 32
W powyższej tabeli 4 użyto następującego oznaczenia: ND = nie aznaczkno
Tabela 5
In vitro aktywność związków A i O wobec izolatów klinicznych
Organizm Liczba zbadanych Anty- biotyk MIC /gg/mlA
Zakres MIC50 MIC 90
1 2 3 4 5 6
Neissena gonorrhoeae /9/ A 0,015 -1,00 0,03 1,00
O 0,03 - >32,00 0,25 >32,00
Haemophilus influenzae /18/ A <0,008 - 0,06 0,06 0,06
O 0,06 - 0,25 0,12 0,25
Enieracaccus fnecnlls /14/ A <0,015 - 2,00 0,12 1,00
O <015 -16,00 4,00 16,00
Enterococcus faecium /11/ A <0,015-2,00 0,06 2,00
O <0,015 - 16,00 8,00 16,00
Eschenchrn coli /10/ A 0,06 - >32,00 0,25 >32,00
O 0,12 - 32,00 0,25 16,00
176 333 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6
Klebsiella pneumoniae /10/ A 0,25 - >32,00 0,50 0,50
O 1,00->32,00 1,00 4,00
Prdeus spp. indol + /9/ A 0,50 - >32,00 2,00 >32,00
0 1,00 - >32,00 16,00 >32,00
Bacteroides spp. /15/ A <0,15-4,00 0,25 2,00
O <0,15 -16,00 1,00 4,00
W powyższej tabeli 5 użyto następującego oznaczenia:
+MIC50 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 50% szczepów poddawanych badaniu MIC90 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 90% szczepów poddawanych badaniu.
Tabela 5
In vitro aktywność KK i porównawczych antybiotyków wobec izolatów klinicznych i rolniczych
Organizm Ilość zbadanych MIC /gg/ml/
KK O TC
1 2 3 4 5
Stαphylcccccus aureus, oporny na metycylinę 15 0,12-2 0,06-4 0,25 - >64
Staphylcccccus aureus, wrażliwy na metycybnę 15 0,12 - 25 0,03 - 0,12 0,12-1
Sraphyloccccus koagulazcujemry,
wrażliwy na metycylinę 16 0,12 - 8 0,03 -1 0,12 - >64
Enterococcus faecalis 10 0,015-0,12 0,03 -16 0,12 - 64
Enterococcus faecius 10 0,03-0,12 0,03 -16 0,12 - 64
Erteroccccus spp. oporne na warkcmycyrę 8 0,015 - 0,06 0,03 -16 0,12 - >64
Straptococcus pyogenes 10 0,06 - 0,12 0,03 - 2 0,12-16
Srreproccccus agalactiae 10 0,06 - 0,25 0,12- 16 0,25 - 64
Streptococcus pneumoniae 10 0,03 - 0,25 0,06 - 0,5 0,12 - 2
Listeria monocytogenes 8 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia cdi /kliniczny/ 30 0,12 - 4 0,25 - 32 0,5 ->64
Escherichia cdi /rolniczy/ 15 0,12 - 4 1-16 2->64
Shigella spp. 14 0,06 - 0,5 0,25 - 8 0,25 - >64
Klebsiella prtumcniae 10 0,25 - 8 0,5-8 0,5->64
Klebsiella dKytoca 10 0,5-1 0,5-4 0,5-1
CitiObacter freundii 10 0,25-8 0,03 - 32 0,5 -16
CitiObacter 10 0,25 -1 0,25 - 4 0,5-4
Salmonella spp. /kliniczne/ 11 0,25 - 0,5 0,5 -16 0,5 - >64
Salmonella cholerasuis /rolniczy/ 15 0,5 -16 2-64 1 ->64
Serratia mercescens 10 2-8 1-8 8->64
Enterobacter cloacae 10 0,5-1 0,25 - 4 0,5-2
aerogenes 10 0,5-1 0,5-1 0,5-1
Providencia spp. 13 2-8 4->64 1 ->64
Prdeus mirabilis 26 1-32 1-32 0,5-64
Proteus vulgaris 18 0,5-4 0,5-16 0,25 - 64
Morgandla morgani 16 0,:5-4 0,25 - 32 0,25'- >64
Pseudomonrs aeruginosa 10 1-16 1-16 2-32
Xanrhcmcras maltophilia 10 0,5-2 0,12 - 1 8-16
MOTaxella catarrhalis 18 0,06 - 0,12 0,03-0,12 0,06 - 0,5
Neissena gonorrhoeae 14 0,25 -1 0,5 - 64 1 ->64
Haemophilus influenzie 15 0,5-2 0,5-2 1-32
Pasturella multocida /rolnicze i kliniczne/ 17 0,03 - 0,25 0,0115-4 0,06 -16
Bordetella bΓcrchlseptica /rolniczy/ 10 0,12 0,06 -0,12 0,12 - 0,25
Bacteraides fragilis 11 0,06 - 0,2 <0,008 - 16 0,25 - >64
2ó
17ó 333 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
grupa Bacteroides fragilis 10 0,0ó - 2 <0,008 - 4 0,25 - 32
Bacteroides spp. 9 0,03 - 1 0,03 -1ó 0,25 - >ó4
Clostridium difficile 12 0,03 0,015 - 1ó 0,12 - 32
Clostrid.ium perfringens 1ó 0,03 -1 <0,008 - 1ó 0,015 - 1ó
Clostridium spp. 9 0,015 - 0,12 <0,008 - 1ó 0,015 - ó4
Anaerobowe ziarniaki gramododatnie 15 0,015-0,06 0,05 - 8 4-^4
Tabela ó
Hamowanie przez tetracy!diny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy z E. coli
IC50/g/ml/+
Antybiotyk gospodarz wrażliwy na TC gospodarz TetM
TetracyJkina 0,6 2,0
Związek O 0,4 2,0
Związek A <0,3 0,4
W powyższej tabeli ó użyto następującego oznaczenia:
+ = stężenie antybiotyku konieczne do zahamowania syntezy białka o 50% w porównaniu z kontrolą bez leku.
Tabela7
In vivo aktywność ochronna związku A i O u myszy zakażonych gronkowcami zawierającymi determinant tetM
Organizm Związek ED50 / mg/kg / +
S. aureus UBMS 90-1 A 0,22
O 1,7
S. aureus UBMS 90-2 A 0,49
O 3,0
W powyższej tabeli 7 użyto następującego oznaczenia:
+ = średnia skuteczna dawka zabezpieczająca 50% zakażonych myszy /podawanie podskórne dawek pojedynczych/.
Tabela 7 c.d.
In vitro aktywność ochronna u myszy Związki /ED5o/lmg/dg/
Organizm Droga podania antybiotyku JJ KK LL PP KR SS TT
S. aureus SMITH /sens/ doustnie 9,ó 8-1ó 4-8 >1ó 8-1Ó 8-1ó 8-1ó
S. aureus SMITH /sens/ dożylnie 0,ó1 0,68 0,25-0,5 1-2 — 1-2 1-2
S. aureus SMITH /sens/ podskórnie 0,66 — — — — —- —
Eschenchia coh
UBMS 90-KTet^^ dożylnie — 2,49 — .— —- — —
BBB WW XX YY AAA DDD EEE O
S. aureus SMITH ssens/ doustnie 4-8 >1ó 8-1ó >1ó >1ó 8-1ó 8-1ó 0,74
S. aureus SMITH /sens/ dożylnie 1,8 0,82 0,5-1 0,5-1 ,— — —- 0,37
S aureus SMITH /sens/ podskórnie — -— -— _— — — —- —-
Eschenchia coli
UBMS 90-4/Tet-M/ dożylnie —- — — —- — — — >32
W powyższej tabeli użyto następującego oznaczenia: sens = wrażliwy
176 333
Tabela 8
In vitro wrażliwość transkrypcji i translacji białka na związki typu tetracykliny
Związek % zahamowania
Organizm Stężenie S30 typu dzikiego S30 TetM
KK 1,0 mg/ml 92 95
0,5 mg/ml 90 96
0,25 mg/ml 89 93
0,12mg/ml 84 93
0,06 mg/ml 82 89
0,03 mg/ml 81 75
MM 1,0 mg/ml 99 99
0,1 mg/ml 98 97
0,06 mg/ml 95 92
OO 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 94 87
QQ 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 92 85
RR 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 97
0,06 mg/ml 93 90
W 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 93 92
0,06 mg/ml 91 79
WW 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 99 97
0,06 mg/ml 93 88
XX 1,0 mg/ml 98 97
0,2 mg/ml 96 89
0,06 mg/ml 85 78
Miyncyklina 1,0 mg/ml 98 68
0,2 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
W przypadku użycia omawianych związków jako środków pbzeciwbakrebyjnych, można je łączyć z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak np. rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające np. od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy zawierające np. około 10 do 50% cukru i eliksiry, zawierające np. od około 20 do 50% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izntonijznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 25 do 90% składnika czynnego, częściej od około 5% do 60% wagowych składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem.
333
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała, należy podawać 1-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to / ale bez ograniczania się tylko do tego/ podawanie doustne, pozajelitowe /włącznie z wstrzyknięciami lub wlewami podskórnymi, dożylnymi, domięśniowymi i domostkowymi/, miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych, zawierające zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będą się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i będą zależeć od szeregu rozmaitych czynników, w tym od aktywności konkretnego użytego związku, stabi lności metabolicznej i długości czasu działania tego związku, wieku pacjenta, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, odżywienia, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości poszczególnego stanu i rodzaju gospodarza poddawanego leczeniu.
Związki czynne można podawać doustnie jak i dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należą: woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy, odpowiednie do charakteru składnika czynnego i konkretnego pożądanego sposobu podawania. Korzystnie, można włączyć tu adiuwanty zwykle używane przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki zapachowe, barwniki., środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak np. witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi, z punktu widzenia łatwości otrzymania i podawania, są środki stałe, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub miękkim. Korzystnie, związki wytwarzarne sposobem według wynalazku podaje się doustnie.
Omawiane związki czynne można także podawać drogą pozajelitową lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można sporządzić w wodzie, stosownie wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hndrrksnρropylrce{uloza. Zawiesiny można sporządzić także w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach.
W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący, zabezpieczający je przed wzrostem drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania należą jałowe wodne roztwory i zawiesiny, jak również j ałowe proszki przeznaczone do sporządzenia na poczekaniu jałowych roztworów lub zawiesin nadających się do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach lek musi być w postaci jałowej i musi być płynny w takim zakresie w jakim istnieje możliwość jego łatwego wstirzykwania. Musi on być stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem drobnoustrojów, takich jak bakterie czy grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek dyspergujący, zawierający, na przykład, wodę, etanol, poliol /tak jak gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy/, ich odpowiednie mieszaniny oraz olej roślinny.
Wynalazek opisany jest bardziej szczegółowo w następujących konkretnych przykładach, których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.
Przykład 1
Siarczan [4S-/4α,12aα/]-4-/dilnetyloamlnr/-9-/acetyloamino//1,4,4a,5,5a,6,l l,12aodtahndro/3,10,12,12a-tetrahndroksn-7-jodr-1,11 -diokso-2-/nataccnokaaboksyamidu. Do mieszanego w temperaturze 0°C roztworu 0,278 g siarczanu [4S-/4α,12aα/]-9-/acetnlr>amino/-4--dimety toa-mmo/-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy1,11-dioksonaftacenokarboksyamidu w 10 ml kwasu siarkowego dodaje się, porcjami 0,1344 g N-/odosukcynormidu. Po mieszaniu w temperaturze 20°C w ciągu 20 minut, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 400 ml eteru dletnlowegr. Utworzony osad zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1g produktu żądanego w postaci ciała stałego.
MS/FAB/: m/z 598 /M+H/ i 696 /M+H2SO4+H/
176 333
Przykład II [4S--4a, 12aα/l---/dimetyIoaminc/-9-/arceyIoaminc/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okrahydro3,10,12,12a--ettΓalydroksy-7-odc-1,11 -diokso^-nnfacnokarboksyanid.
Do chłodzonego lodem roztworu monosirrczanu [4S-/4α,12aα/]-9--aaeerIocrmno)n4-dimetyloamiro)n1,4,4a,5,5a,6,11,12anCktahydro3,10,12,12a-tetΓahydrcksy-1,11-diokso·-2-nratraenokiaboksy;anidu (0,143 g, 0,25 mmoli) w 10 ml stężonego kwasu siarkowego dodano N-odosidkcynimid (0,056 g, 0,25 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę wylano powoli do 500 ml zimnego eteru i odfiltrowano żółte ciało stałe, które przemyto kilkakrotnie eterem i wysuszono w próżni przez 24 godziny w temperaturze 40°C. Wydajność produktu jako soli mcncslrrczancwej wynosiła 0,13 g (75%) 1HNMR(300MHz,DMSO-dć): δ 1,5(m,lH), 2,12(s,3H), 2,15-2,145 (m,2H),2,85 (s,6H), 4,25 (s,1H), 8,6 (s,1H), 9,05 (s,1H), 9,58 (s, 1H), 9,95(bs,1H), 12,4(s,1H), MS(FAB): m/z 598(M+H) HRMS(FAB) dla C23H24N3IO8 obliczono: 598.0686 (M+H), znaleziono: 598,0681 (M+H)
WZÓR 2
WZÓR 3
176 333
WZÓR 4
WZÓR 7
WZÓR 5
WZÓR 8
WZÓR 6
WZÓR 9
176 333
OH O OH O O WZÓR 10
WZÓR 13
NO(R)N
Z = N, O, S lub Se
WZÓR 14 WZÓR 15
WZÓR 12
Z lub Z* = N, O, S lub Se
WZÓR 1fi WZÓR 17
176 333
WZÓR 21 b ζκ
WZÓR 18
A
WZÓR 19
A
WZÓR 20
R^R2
WZÓR 21 c
SCHEMAT 1
176 333
WZÓR 23
WZÓR 12a gdy R=acyl WZÓR 12 WZÓR 12b gdy R=sulfonyl
SCHEMAT 3
176 333
WZÓR 24c WZÓR 24d
WZÓR 24a gdy X=NR1R2 (r’=R2 lub R^R2)
WZÓR 24b gdy X=halogen
WZÓR 24c gdy Y=NO2
WZÓR 24d gdy X=NHR3(R3=r1 lub r2)
SCHEMAT 5
176 333
NICH^
WZÓR 26
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amioo-6-demetylo-6deoksytetracyklin o wzorze 12, w którym X oznacza chlorowiec, R jest wybrany spośród grup o wzorach R4/CH2/nCO- albo R4/CH2/nSO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy R jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Ci--C alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/ianinowa, monometylobeznyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-irmdazolilowa, ^^-jirrjhli^wa, 1-/1,2,3--riazolilowa/ lub 4-/1,2,4--ri^ołilowa/, podstawiona grupa C3-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-acylowa; podstawiona grup Có-o-myłowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci--alkoksyIowa, trihaloge^^^^<C1//alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowaClo-alkodsydarbonylow;a Cloalkrloaminowa lub karboksylowa; grupa «.--anino/CWalkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, a-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2o4-^ldloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aamnomasłowego lub kwasu α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grup C7o-aralkiloaminowa; grup Clo-alkoksydarbonyloaminopodstawrona-/Cιo/aldrlowa, grupa aohydroksy/Cl-//-alkilowa, wybrana spośród grupa takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hy droksyetylowa lub a-hydroksy-1 -mety toetylowa albo a-hycdroksypropylowa; grupa a-merdapto/Cl.-3alkrlowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, a-merkaptoetylowa, α-merkapto-l-mntyloetylowa lub α-merkapiopropylowa, grupahalogeno/Cl-//aldilowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C/i-ficykloalkilokarbonylowa, Có-io-^oHowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6--o-&r>ilowa, Clo^-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej. grupa Clo-alkoksyk;abonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub allil^ksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogeno(C1./)-^kil, podstawiona grupa C<-1o-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Clo-alko1dsylowa, trihalogei^oy^^1-//aikilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C 1-4-alkoksylkarbonylowa, Cloalkrloaminowa lub karboksylowa; grupa Ci-4--lkoksylowa, grupa C6-aayloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-aaklowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci/alki176 333 3' loaminowa; grupa C7-io-aralkoksylowa·, grupa winyloksylowa lub podstawiona grup winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa Cn-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Cg-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-ηΗίΐνΚ^'©; grupa RaRbamino/Cii-/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkiłową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetyiowa, n-^i^lt^lowa, 1 -metylopropylowa albo 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CHUm, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2- w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/Cia/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRL’ oznacza grupę Ci-t-allilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -^i^l^t^yi^f^lty^lowa, n-butylowa, l-metyyopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /ClWm, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/C^tyW/CHiĄ- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci/-^lklowa; a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2nCO-, a n oznacza 1--f, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C/--cykloaakilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci--acylowa; podstawiona grupa C6-1o-aayyowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno/Cityalkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cir-dkoksykartbonylowa, Ci^-aHkloaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich,jak grupa acetylowa, propionylowa, chlorocetylowa, trichloroacetylowa, C/^-cyykoałlklokarbonylowa, Cg-o-^oilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa CNuo-aaoilowa, grapa Ci--^kHobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, w której grupa heterocylkiczna ma znaczenie określone powyżej; grupa Ci-r-lkoksylowa, grupa C-ayloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupa Ci--alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/City-ałkiloaminowa; grupa C7-io-aidlkloksylowa, grupa Ci-alkilotio lub allilotio; grupa C6-^ir^yio^'io, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-/-aUdloaminowa/; grupa Ce-aiytosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4--akolktylowa, trihaj^iogeno//Ci-://aidlowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-aikoksykarbonylowa, Ci-j-aakiloaminowa lub karboksylowa; grupa C7--aidlklotio·; grupa heierocykhczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grapa merkapto, grupa Cl6-aiklioaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetyiowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2 -metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, 2-netyyobutylowa, 1,1 -dimetylopropylowa, 2,2dimetylopropylowa, 3-metylopropylowa, nd^^lts;^lowa, 1-π^νyopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metyloiP^ntylowa, 1,2-di!rnetylobutylowa, 1,3dimetylobutylowa lub 1-mety 1 o-l-etyyopropy kiami nowa; grupa C2-^-^aac^lki^:dki]^wa, grupa karboksy(C2--/alkiloaminowa, z grupą karboksydlklową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu α-aminomaslowego i ich izomerów optycznych; grupa α-hydroksy/'Ci-/alkilowa, wybrana spośród grup takichjak grupa hydroksymetylowa, a-hydroksyetylowa lub a-^^ydroksy-l-m^it^l^lt^^^^wa, albo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/Ci-Aalkilowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C/-6-ackioalkilokarbonylowa, grupa C6-1o-arollowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-1o-aroilowa, grupa C1 ---HkilobenźioiIowa lub (heterocyldo/karbonylowa, z grupą heterocykhczną, jak określona powyżej; grupa C—dkciksYkarbony loaminowa, wybrana 176 333 spośród grup takich jak grupa tert-butoksykaabonyloaminowa, alliloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; grupa A^amino/Ci--ιlknksylnwa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-cdldlową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylnwa lub 2-metylopropylnwa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CHVm, w którym m oznacza. 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-j-allilowa albo grupa RaROaminnnksylnwa, w której RaRb oznacza grupę Ci--alkilową, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -mety loety Iowa, n-butylowa, 1 -metylopropylnwa, 2-metyyopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CHR/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH^W/CHl^, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci--/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Cro-Holowa; a gdy R oznacza grupę o wzorze R4 /CH2A1SO2-, a n oznacza 0, wtedy R- jest wybrany spośród grup takich jak grupa amiyowa,jednnpndstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Cl-6-alklloaminnwa o łańcuchu prostym lub rozgłęzionym, grupa cyklopropylnaminowa, cyklnOurylnamiyowa, benzyloaminowa lub feyyloamiynwa; dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metylιnϊtylo/aminnwa, monometylo^^^^^^l^i^^i^^nowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-iimdazolilowa, l-pirolilowa, 1-/ 1,2,3-trrazoliiowia'' lub 4-/1,2,4-triazolilowa/; podstawiona grupą C--6-tykloarkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-acylowa; halogeno /Ct_3/alkilowa; grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa R:iR0amino/Cl44-alkoksylowa, RIrO oznacza grupę Cl--alkilnwą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-γ^υ1οργορυ1<^ι, albo R.rO oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH2/2W-/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-Zalilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci---aU<klowa, albo grupa R.r0 amiynnksylnwa, w której RaRb oznacza grupę C^^klową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propytowa, 1 -metytoetylowa, y-buΓyklwa, 1 -netylopropylowa lub 2 wa, albo RIrO oznacza grupę o wzorze /CHb/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -(CH2/2W/CH2/2-- w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Cr-alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci--^Hklowa, a gdy R oznacza R4 /CH2/11SO2-, a n oznacza 1-4, wtedy R- jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa C---tykloidlklowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci--acytowa; grupa C1 -4-alkoksylowa, grupa Có-arytoksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci--alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cl-(alkilnaminnwa; grupa C7--oara&itoksytowa; grupa RaRbamino/Ciii/a.lkoksytowa, w której R^ oznacza grupę Cl--dldlnwą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grup metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metytoetylowa, n-butytowa, 1-mety topropy Iowa lub 2-metylopropytowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze -CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -CH^W/CH^-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-/alkilowa, O, S, -NY, grupa, o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C 1-3-alkilowa; albo grupa R.rO aminnnksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1.4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -τ^νΚ—tyłowa, n-butylowa, 1 lub 2 -metylopropylo176 333 wa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze --CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci.-alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-aUdlowa; grupa Ci-s-ilklotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa C^arytetio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cj-aakilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa di/Ci_—alkloaminowa; grupa C7--aralk.ik)tio, grupa hete-^i^^icjyy^liczna, jak określona powyżej, grup hydroksylowa; grupa merkapto; grupa Ci--alkkoanmnowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
1- -netyloetylown, n-butylowa 1^r^^t^^ll^)^lra^2ylawn, 2-metylopropyk)wr, 1,1-dimetyloetylawa,
2- metylobutylkWk 1,1-dimetyyopropylowa, 2,2-dimetylopropylawa, 3-metyyobutylowa, n-heksylowa, 1 --metylopentylowa, 11^-^ii^<^tyłl^l^i^^lowa, 2,2-dimetylobutylown, 2-metylapentylawa, 1 ,'2-ήίπ^}'^butylowa, 1,3-dimetylobutylown lub 1-metylo-1-etylopropyloikminawn, grupa halogeno/Cis/alkilowa, grupa acylowa lub halogenoncylawn, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowi propionylowa, chlaroncety·lown, trifluoroacetyłowa, C---cykloalk.ik)karbonylowa, C--cι-aro)iowa, wybrana spośród grup takich jak grupa bekonowa lub naftenowa, podstawiona halogenem grupa C-O'-^^'^, grupa Cl4nlkilobenzoilkwr lub /heterocyklo/knrbanylowa, z grupą heterocykhczną jak określona powyżej, grupa Cl4-alkoksykarbanyk)wn, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksy karbonylową, propo^yknrbanylawa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksyknrbanylawn lub butaksykarb)onylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz jego faπnnkalagicznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, albo kompleksów z metalami, znamienny tym, że 9-(acyte lub tulfanyiaamino--6-demetylo-6-deoksytetracykimę o wzorze 26, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem hnlogenującym.
★ * *
PL92310719A 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL176333B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL176333B1 true PL176333B1 (pl) 1999-05-31

Family

ID=25092264

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (pl)
JP (1) JP3186863B2 (pl)
KR (1) KR100269072B1 (pl)
CN (1) CN1048240C (pl)
AT (1) ATE211128T1 (pl)
AU (1) AU654049B2 (pl)
BR (1) BR1100853A (pl)
CA (1) CA2079692C (pl)
CL (1) CL2004001623A1 (pl)
CZ (2) CZ309397A3 (pl)
DE (4) DE69232302D1 (pl)
DK (1) DK0536515T3 (pl)
ES (1) ES2168254T3 (pl)
FI (1) FI114911B (pl)
HU (2) HU219973B (pl)
IL (3) IL119590A (pl)
LU (1) LU91279I2 (pl)
MX (1) MX9205532A (pl)
NL (1) NL300244I2 (pl)
NO (3) NO301472B1 (pl)
NZ (1) NZ244585A (pl)
PL (4) PL176333B1 (pl)
PT (1) PT536515E (pl)
SG (1) SG52361A1 (pl)
SK (2) SK284826B6 (pl)
TW (1) TW275616B (pl)
ZA (1) ZA927607B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
EA016099B1 (ru) 1999-09-14 2012-02-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенный аналог тетрациклина (варианты) и способ получения замещенного аналога тетрациклина
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EA200201046A1 (ru) 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
CA2409063A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
EA009175B1 (ru) * 2000-07-07 2007-12-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA013835B1 (ru) 2001-03-13 2010-08-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
ES2338994T3 (es) * 2001-04-24 2010-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.
EP2327409A1 (en) 2001-07-13 2011-06-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compound having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
ES2551708T3 (es) 2002-01-08 2015-11-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina
EP2311451A1 (en) * 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
US20050143352A1 (en) 2003-07-09 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
BRPI0615300A2 (pt) * 2005-08-31 2009-07-14 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método para a preparação, tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; uso de um composto; e método para a preparação de compostos representados pela fórmula (i)
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
ES2388958T3 (es) 2007-11-29 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TWI680117B (zh) 2008-05-19 2019-12-21 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
KR101746795B1 (ko) * 2008-08-08 2017-06-13 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｃ７-플루오로 치환된 테트라시클린 화합물
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
NO2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-03
PT2568987T (pt) 2010-05-12 2017-02-03 Rempex Pharmaceuticals Inc Composições de tetraciclina
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CA2883238C (en) 2012-08-31 2021-11-23 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
US20160143925A1 (en) 2013-11-12 2016-05-26 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
HUE066360T2 (hu) 2016-10-19 2024-07-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Eravaciklin kristályformái

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
FI924454L (fi) 1993-04-05
SK114999A3 (en) 2000-07-11
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
PT536515E (pt) 2002-05-31
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
HUT63145A (en) 1993-07-28
CA2079692C (en) 2004-06-08
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
NO301472B1 (no) 1997-11-03
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
NO923857L (no) 1993-04-05
PL296143A1 (en) 1993-05-31
IL103320A0 (en) 1993-03-15
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
BR1100853A (pt) 1999-12-07
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
HU211172A9 (en) 1995-11-28
CN1072172A (zh) 1993-05-19
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
AU654049B2 (en) 1994-10-20
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
NZ244585A (en) 1995-07-26
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
IL119590A0 (en) 1997-02-18
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
KR930007894A (ko) 1993-05-20
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
AU2618392A (en) 1993-04-08
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
ZA927607B (en) 1993-04-13
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
FI114911B (fi) 2005-01-31
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
SG52361A1 (en) 1998-09-28
IL119590A (en) 1999-03-12
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
MX9205532A (es) 1993-04-01
CN1048240C (zh) 2000-01-12
NO923857D0 (no) 1992-10-02
HU219973B (hu) 2001-10-28
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
TW275616B (pl) 1996-05-11
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
SK298492A3 (en) 1995-03-08
IL103320A (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176333B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU2005204259B2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
JP4848287B2 (ja) テトラサイクリンのオキサゾール誘導体
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO2003079983A2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries