PL176373B1

PL176373B1 - Sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu i jego analogów oraz sposób wytwarzania pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(alkanoiloamino)-(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu

Info

Publication number: PL176373B1
Application number: PL94310633A
Authority: PL
Inventors: Paul Sohar; David J. Mathre; Thomas J. Blacklock
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1999-05-31
Also published as: KR0157162B1; CZ281390B6; FI954438L; DE69408550D1; HRP940182B1; UA41921C2; CN1046732C; EP0617037A1; AU673409B2; CN1119866A; AU5787194A; BR9406017A; NO953733D0; FI954438A0; YU13194A; HU9502772D0; CY2108B1; HRP940182A2; RO115264B1; CZ241895A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu (znanego pod nazwą rodzajową dorzolamide) i jego analogów oraz sposób wytwarzania związków pośrednich, pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(alkanoiloamino)-(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu.

7,7-Ditlenek 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2sulfonamidu (dorzolamide) i jego analogi są miejscowo skutecznymi inhibitorami anhydrazy węglowej, stosowanymi w leczeniu nadciśnienia ocznego. Podawane są miejscowo do oka, zazwyczaj w roztworze zawierającym około 0,1%-15% wagowych związku, jednorazowo jedną lub dwie krople, jeden do czterech razy dziennie.

We współczesnej terapii kontrolę podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) lub nadciśnienia ocznego, o którym wiadomo, że jest czynnikiem powodującym powstawanie i rozwój jaskry, typowo prowadzi się różnymi środkami do stosowania miejscowego, które dzielą się na cztery kategorie: β-blokery, czynniki sympatykomimetyczne, czynniki parasympatyko-mimetyczne i inhibitory cholinoesterazy. Jeśli efekty uboczne ograniczają stosowanie wyżej opisanego środka domiejscowego i/lub uniemożliwiają osiągnięcie odpowiedniej kontroli IOP, praktykuje się podawanie doustne, jako środka pomocniczego, inhibitora anhydrazy

176 373 węglowej (CAI). Aktywny doustnie CAI może powodować poważne efekty uboczne jak anoreksja, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i parastezja. Dlatego prowadzi się intensywne badania w celu znalezienia czynnego miejscowo CAI, który nie wykazywałby takich efektów ubocznych, spowodowanych sposobem podawania i specyfiką leczonego organu. Badania te doprowadziły do odkrycia przez Baldwina i innych (opis patentowy USA nr 4 797 413), klasy związków o wzorze ogólnym:

w których R i R¹ oznaczają niższą grupę alkilową, a zwłaszcza dorzolamidu, w którym R i R¹oznaczają grupy metylowe.

W opisie patentowym USA nr 4 797 413 ujawniono nowe sulfonamidy aromatyczne, użyteczne w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródocznego oraz zawierające je kompozycje.

Reakcja Rittera jest dobrze znana w technice i polega na działaniu na alifatyczne grupy hydroksylowe nitrylem i mocnym kwasem z wytworzeniem amidu.

o

O H

RCN

HN

Reakcja przebiega poprzez jon karboniowy w miejscu przyłączenia grupy -OH, tak że jeśli w substracie miejsce to było centrum chiralnym, to chiralność zanika w trakcie reakcji i powstaje produkt racemiczny.

Według niniejszego wynalazku, reakcję Rittera stosuje się w celu wprowadzenia azotowej funkcyjnej grupy w pozycji 4 cząsteczki, wychodząc z czystego enancjomeru, przy czym chiralność w sposób nieoczekiwany jest zachowana w produkcie.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dorzolamidu i jego analogów, a także związków pośrednich, przebiegającego z wysoką wydajnością i wysoką czystością enancjomeryczną. Kluczowym etapem w tym nowym sposobie jest reakcja Rittera, przebiegająca z niespodziewaną i bezprecedensową retencją chiralności.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu i jego analogów o wzorze strukturalnym I:

SOaNHj w którym podstawniki R i R1 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe C-3, w postaci krystalicznej, z zachowaniem chiralności na atomie węgla C-6 i zachowaniem stereochemicznej zależności trans pomiędzy podstawnikami na atomach węgla C-4 i C-6, polegający na tym, że: _HO

A) związek o wzorze II: =

O₂

176 373 w którym podstawnik R¹ ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z nitrylem o wzorze RCN, w którym podstawnik R ma znaczenie podane powyżej i mocnym kwasem, w obecności wody, w ilości, zależnie od stosowanego kwasu, 0,5-10% wagowych otrzymując związek o wzorze III: O

O₂ m

w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

B) tak otrzymany związek III poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym lub dymiącym kwasem siarkowym, otrzymując związek o wzorze IV:

w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

C) tak otrzymany związek IV poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, otrzymując związek o wzorze V:

w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

D) tak otrzymany związek V poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując związek o wooroe VI:

w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

E) tak otrzymany związek VI poddaje się reakcji z borowodorkiem sodu i mocnym kwasem albo kompleksem borowodorek sodu - tetrahydrofuran lub borowodorek sodu - siarczek dimetylu, otrzymując związek o wzorze VII:

R¹

NH

so₂nh₂ o₂

VI w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

F) wyodrębnia się tak otrzymany związek o wzorze VI w postaci soli maleinianowej VII,

G) przekształca się sól maleinianową VIII w chlorowodorek związku I; i

H) oczyszcza chlorowodorek związku o wzorze I.

176 373

W przypadku wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu stosuje się związek o wzorze II, w którym R i R1 oznaczają grupy metylowe.

W innym korzystnym wykonaniu stosuje się związek o wzorze II, w którym R oznacza grupę metylową a R ‘ oznacza grupę n-propylową.

Jako mocny kwas korzystnie stosuje się stężony kwas siarkowy lub stężony kwas siarkowy i dymiący kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kompleks eterowy trifluorku boru lub chlorek glinu, a zawartość wody wynosi od około 1 do około 2% wagowych.

Korzystnie w etapie H) surowy chlorowodorek związku o wzorze strukturalnym I oczyszcza się przez krystalizację, przy czym krystalizację przeprowadza się w ten sposób, że rozpuszcza się surowy chlorowodorek związku o wzorze I w roztworze wodnym o temperaturze od 90°C do 95°C, dodaje węgla aktywnego, miesza, filtruje mieszaninę przez filtr, przemywa placek filtracyjny gorącym roztworem wodnym, łączy przesącz i roztwór po przemyciu placka filtracyjnego, krystalizuje po schłodzeniu roztworu do temperatury około 1-5°C, filtruje mieszaninę, zbiera i suszy się osad.

Sposób wytwarzania związków pośrednich, pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4(alkanoiloamino)-(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu o wzorze struktural-

w którym podstawniki R i R1 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe C1-3, w postaci krystalicznej, z zachowaniem chiralności na atomie węgla C-6 i zachowaniem stereochemicznej zależności trans pomiędzy podstawnikami na atomach węgla C-4 i C-6, zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że związek o wzorze II:

HO

R¹

w którym podstawnik R1 ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z nitrylem o wzorze RCN, w którym podstawnik R ma znaczenie podane powyżej i mocnym kwasem, w obecności wody, w ilości, zależnie od stosowanego kwasu, 0,5-10% wagowych.

W korzystnej postaci stosuje się związek o wzorze II, w którym R i R1 oznaczają grupy metylowe albo związek o wzorze II, w którym R oznacza grupę metylową, a R1 oznacza grupę n-propylową.

Jako mocny kwas korzystnie stosuje się stężony kwas siarkowy lub stężony kwas siarkowy i dymiący kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kompleks eterowy trifluorku boru lub chlorek glinu, a zawartość wody wynosi od 1 do 2% wagowych.

Nowe sposoby według niniejszego wynalazku mogą być przedstawione zgodnie z reakcjami na schemacie I, na którym R i R¹ są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe C1.3.

176 373

Schemat I

czysty I surowy I

176 373

Etap A na schemacie I jest reakcją Rittera lub jej modyfikacją i polega na powolnym dodawaniu około 10-15-krotnego molowego nadmiaru mocnego kwasu, jak stężony kwas siarkowy lub mieszanina stężonego kwasu siarkowego i dymiącego kwasu siarkowego do mieszanego, zimnego roztworu związku II w nitrylu o wzorze RCN, w którym R oznacza Ci-3-alkil, taki jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl. Ilość wody obecnej podczas reakcji Rittera ma zasadniczy wpływ na optymalne zachowanie chiralności i ilość ta (0,5-10%) zależy od zastosowanego kwasu. Stosując handlowy kwas siarkowy można wprowadzić za dużo wody do układu, a dodanie dymiącego kwasu siarkowego zmniejsza tę ilość. Natomiast kwasy bezwodne, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kompleks eterowy trifluorku boru, wymagają dodania wody do reakcji. Temperatura od około -20°C do około 0°C jest zadowalająca, zwłaszcza około -5°C. Po dodaniu kwasu mieszaninę pozostawia się do samorzutnego ogrzania się, mieszając przez około 12 do 18 godzin, aż do zakończenia reakcji, po czym mieszaninę wlewa się do wody, kwas neutralizuje przez dodanie zasady takiej jak wodorotlenek sodu, a produkt ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jaik octan etylu.

Etap B polega na sulfonowaniu związku III, przez dodawanie go do zimnego kwasu chlorosulfonowego lub dymiącego kwasu siarkowego w temperaturze około 0°C z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 20°C. Następnie powstałą mieszaninę ogrzewa się w temperaturze około 40-60°C, przez około 10-15 godzin, aż do zakończenia reakcji. Produkt ten jest stosowany bezpośrednio w następnym etapie.

Etap C, chlorowania, polega na powolnym dodawaniu chlorku tionylu do schłodzonego (15-25°C) roztworu związku IV, a następnie ogrzewaniu przez 4-8 godzin w temperaturze 40-60°C.

Reakcję zatrzymuje się przez powolne dodawanie mieszaniny do mieszanej, zimnej wody, a następnie oddziela produkt przez filtrację.

Etap D lub proces amidowania, w celu utworzenia sulfonamidu V, polega na powolnym dodawaniu związku V do zimnego (-15-0°C), wodnego roztworu amoniaku w THF, z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 0°C, a następnie mieszaniu przez około 0,52 godzin w temperaturze około 0°C. Produkt jest wydzielany przez skorygowanie pH do wartości pH = 3-5 za pomocą stężonego kwasu siarkowego, oddzielenie warstwy organicznej, rozcieńczenie wodą i zatężenie, co wywołuje krystalizację.

Etap E obejmuje redukcję amidowej grupy karbonylowej w związku VI, przez powolne dodawanie kwasu Lewisa, takiego jak kompleks eterowy trifluorku boru lub chlorek glinu lub bezwodny mocny kwas, jak kwas metanosulfonowy lub kwas trifluorooctowy, do mieszanej zawiesiny związku VI i borowodorku sodu w suchym THF, w temperaturze od około -5°C do około +5°C, po czym mieszanie przez około 4-6 godzin w temperaturze od około -5°C do +5°C, a następnie przez 12-18 godzin w temperaturze około 25-40°C. Na zakończenie, mieszaninę reakcyjną dodaje się powoli do zimnego, rozcieńczonego kwasu, po czym ewentualnie wydziela się standardowymi metodami. Jak to łatwo ocenić, w procesie powstawania związku VII, na drodze wyżej wymienionej reakcji z borowodorkiem sodu w suchym THF i kwasem takim jak kompleks eterowy trifluorku boru lub kwas metanosulfonowy, powstaje kompleks borowodór-tetrahydrofuran. Alternatywnie, związek VII można otrzymać na drodze redukcji związku VI kompleksami borowodór-tetrahydrofuran lub borowodór-siarczek dimetylowy, bez stosowania kwasu.

Sól maleinianową VIII, otrzymaną standardowymi metodami, przekształca się w surowy chlorowodorek I, który krystalizuje się dla otrzymania czystego związku I.

Te etapy reakcji zilustrowano w poniższym przykładzie, w którym oba podstawniki R i R¹ oznaczają grupy metylowe.

Przykład I.

Etap A. Reakcja Rittera z kwasem siarkowym.

Do mechanicznie mieszanego, zimnego roztworu (-5±5°C) hydroksysulfonu II (25,0 g, 0,114 mola; 98:2 trans/cis) w acetonitrylu (300 ml) dodaje się powoli w ciągu 0,5 godziny, stężony kwas siarkowy (18 M, 86 ml, 1,52 mola), utrzymując temperaturę w zakresie

176 373 (-5±5°C). Następnie mieszaninę ogrzewa się do 20±5°C i miesza w tej temperaturze przez 12-18 godzin lub do momentu, aż reakcja jest zakończona według wskazań HPLC.

Metodyka oznaczeń.	Próbkę (0,1 ml) rozcieńcza się do 50,0 ml wodą i analizuje następującą metodą HPLC.
Aparat:	Spectra Physics 8800
Kolumna.	4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc )
Eluent A:	H₂O (0,1% objęt. H3PO4)
Eluent B:	MeCN
Izokratycznie:	87:13 A:B na 7 min., następnie
Gradient:	87:13 do 35:65 A:B w ciągu 14 min.
Szybkość przepływu:	2,0 ml/min.
Temperatura:	45°C
Nastrzyk.	10,0 pl
Detekcja	UV (230 nm)
Czasy retencji:	Hydroksysulfon II (izomer cis) 6,0 min. Hydroksysulfon II (izomer trans) 6,6 min. Acetamidosulfon III (izomer cis) 7,6 min. Acetamidosulfon III (izomer trans) 8,5 min.

Reakcję uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1% hydroksy sulfonu II (w stosunku do produktu, acetamidosulfonu III). Po zakończeniu reakcji, stosunek izomerów trans/cis acetamidosulfonu III wyniósł 92,4:7,6.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną dodaje się do mechanicznie mieszanej, wstępnie schłodzonej (0-5°C) mieszaniny octanu etylu (1,7 l) i wody (800 ml). W tym samym czasie do mieszaniny dodaje się wodorotlenku sodu (185 ml) o stężeniu 50% (wagowo), z taką szybkością, aby utrzymać pH mieszaniny w zakresie 3-5, a temperaturę wewnętrzną poniżej 25°C. Następnie, za pomocą wodorotlenku sodu doprowadza się pH do wartości wynoszącej 7,0-7,5 i w temperaturze 30°C miesza się przez 1 godzinę. Następnie filtruje się w celu usunięcia siarczanu sodu, a placek filtracyjny przemywa octanem etylu (300 ml). Łączy się przesącz i odciek po przemyciu placka filtracyjnego, po czym mieszanina rozwarstwia się. Warstwę wodną (dolną) ekstrahuje się jednokrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne (górne) łączy się, a następnie zatęża pod próżnią [10 mBar (10 kPa), 50°C] do objętości 100 ml. Powoli dodaje się heksanu (300 ml) i miesza przez 1 godzinę w temperaturze 20-22°C. Mieszaninę filtruje się, a uzyskany placek filtracyjny przemywa heksanem (1 objętością złoża). Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, 30-35°C] do stałej wagi.

Wydajność: 31,0 g (czystość 95% wag. w oparciu o HPLC) surowego acetamidosulfonu III, w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt zawiera również małe ilości acetamidu i octanu sodu.

^]H NMR (DMSO-d6) δ: 8,57 (br, d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (br, d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,215,14 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,29-2,2 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

HPLC: 93:7 trans/cis (metoda jak powyżej).

Mikroanaliza dla C10H13NO3S2:

Obliczono: C 46,32, H 5,05, N 5,40, S 4,73;

Znaleziono: C 46,41, H4,94, N 5,34, S 24,55.

176 373

Etap A (Alternatywnie): Metoda Rittera: Kwas siarkowy/Dymiący kwas siarkowy.

Do mieszanego mechanicznie, zimnego (-5±5°C) roztworu hydroksysulfonu II (10,0 g, 45,8 mmola; 98:2 trans/cis) w acetonitrylu (50 ml), dodaje się powoli stężony kwas siarkowy (18 M, 9,0 ml, 162 mole), utrzymując wewnętrzną temperaturę < 10°C, a następnie 30% dymiący kwas siarkowy (1,2 ml). Miesza się przez 2 godziny w temperaturze 15-20°C, a następnie 3 godziny w temperaturze 15-22°C. [W temperaturze powyżej 25°C tworzą się znaczne ilości acetamidu]. Postęp reakcji był kontrolowany techniką HPLC (metodą opisaną w przykładzie I). Reakcję uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1% hydroksysulfonu II (w stosunku do acetamidosulfonu III). Po zakończeniu reakcji stosunek izomerów trans/cis acetamidosulfonu III wynosił 93,5:6,5. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przelewa się do lodu (100 g) i dodaje powoli 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (około 20 ml), korygując pH do wartości 3,5-5,5. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty octanowe łączy się i przemywa solanką (1 x 50 ml). Następnie roztwór zatęża się pod próżnią (100 mBar = 100 kPa), 35-40°C) do objętości 20 ml. Dodaje się octanu etylu (100 ml) i ponownie zatęża do całkowitego usunięcia acetonitrylu (końcowa objętość 20 ml). Po powolnym dodaniu heksanu (100 ml), miesza się przez 2 godziny w temperaturze 20-22°C. Mieszaninę filtruje się, a placek filtracyjny produktu przemywa się heksanem (1 objętością złoża). Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, temperatura 30-35°C] do stałej wagi.

Wydajność: 11,5 g (97%) surowego acetamidosulfonu III w postaci białego ciała stałego. W tym przypadku surowy produkt jest pozbawiony acetamidu i octanu sodu.

H NmR: zgodny.

HPLC: 93,5 : 6,5 trans/cis (metoda jak powyżej).

Etap B: Metodyka sulfonylowania.

Do zimnego (0°C) kwasu chlorosulfonowego (70 ml, 1,05 mola), mieszając mechanicznie, dodaje się porcjami surowy acetamidosulfonamid III (29,7 g, 0,114 mola; 93:7 trans/cis) z taką szybkością, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę < 20°C. Ciemną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 50°C przez 12 godzin lub do czasu, aż zakończenie reakcji zostanie potwierdzone wskazaniami HPLC. [Uwaga: w czasie reakcji wydziela się chlorowodór (0,114 mola)].

Metodyka oznaczeń:	Próbkę (0,1 ml) rozcieńcza się do 100,0 ml wodą i analizuje następującą metodą HPLC.
Aparat:	Spectra Physics 8800
Kolumna:	4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc.)
Eluent A:	H₂O (0,1% objęt. H3PO4)
Eluent B:	MeCN
Gradient:	97:3 do 35:65 A:B w ciągu 25 min.
Szybkość przepływu:	2,0 ml/min.
Temperatura:	45 °C
Nastrzyk:	10,0 μΐ
Detekcja	UV (230 nm)
Czasy retencji·	Kwas sulfonowy IV (izomer cis) 5,0 min. Acetamidosulfon III (izomer cis) 9,0 min. Acetamidosulfon III (izomer trans) 10,0 min.

Reakcję sulfonylowania uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1%o acetamidosulfonu III (w stosunku do produktu, kwasu sulfonowego IV).

176 373

Etap C: Metodyka chlorosulfonylowania.

Po zakończeniu reakcji etapu B, mieszaninę schładza się do 20°C. Dodaje się następnie powoli chlorku tionylu (70 ml, 0,96 mola) z taką szybkością, aby kontrolować wydzielanie chlorowodoru (0,114 mola) i ditlenku siarki (0,114 mola). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewa się do 50°C przez 6 godzin lub do czasu, aż zakończenie reakcji zostanie potwierdzone wskazaniami HPLC.

Metodyka oznaczeń: Próbkę (0,1 ml) rozcieńcza się do 50 ml acetonitrylem i następnie natychmiast analizuje powyzszą metodą HPLC (w celu zminimalizowania hydrolizy produktu V, chlorku sulfonylu).

Czasy retencji: Kwas sulfonowy IV (izomer cis/trans) 5,0 min.

Chlorek sulfonylu V (izomer cis/trans) 19,0 min.

Reakcję uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1% kwasu sulfonowego IV (w stosunku do produktu, chlorku sulfonylu V). Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodzi się do temperatury 15-20°C, a następnie dodaje powoli do wstępnie schłodzonej (0-5°C), intensywnie mieszanej wody (1,4 l), z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę < 5°C. [Uwaga: temperatura wewnętrzna nie może przekroczyć 5°C, aby zminimalizować hydrolizę chlorku sulfonylu V]. Po dodaniu około 10% mieszaniny reakcyjnej, mieszanina może być jeszcze dodatkowo schłodzona do -5±5°C. Podczas chłodzenia wydzielają się znaczne ilości kwasu chlorowodorowego i kwasu siarkawego. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0-5°C, filtruje, a placek filtracyjny przemywa zimną (5°C) wodą(1 l). Z placka filtracyjnego odciąga się możliwie jak najwięcej wody.

Wydajność: 68 g surowego chlorku sulfonylu V, w postaci wilgotnego ciała stałego (ok. 40% wag. wody), którego natychmiast używa się w następnym etapie.

’H NMR (CDClj) δ: 7,74 (s, 1H), 8,07 (br, d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,45-5,35 (m, 1H), 3,633,56 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz).

Etap D: Metodyka amidowania.

Do zimnego (-10±5°C), mieszanego mechanicznie, stężonego wodnego roztworu amoniaku (15 M, 43 ml, 0,65 mola) w tetrahydrofuranie (THF, 300 ml), dodaje się porcjami surowy chlorek sulfonylu V (68 g, wilgotny, ok. 40,9 g, 0,114 mola) z taką szybkością, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę poniżej 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się przez godzinę w temperaturze 0-5°C lub do czasu, aż zakończenie reakcji zostanie potwierdzone wskazaniami HPLC.

Metodyka oznaczeń: Próbkę (0,1 ml) rozcieńcza się do 50 ml acetonitrylem i następnie analizuje natychmiast metodą HPLC opisaną w przykładzie III (w celu zminimalizowania hydrolizy substratu chlorku sulfonylu V).

Czasy retencji: Acetamidosulfonamid VI (izomer cis) 9,0 min.

Acetamidosulfonamid VI (izomer trans) 10,0 min.

Chlorek sulfonylu V (izomer cis/trans) 19,0 min.

Reakcję uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1% chlorku sulfonylu V (w stosunku do produktu, acetamidosulfonamidu VI). Po zakończeniu reakcji, koryguje się pH mieszaniny do wartości 3-5, dodając kroplami stężony kwas siarkowy (18 M, około 12,2 ml, 0,218 mola), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej 20°C. Pozostawia się zawiesinę do odstania i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną (dolną) ekstrahuje się THF (70 ml). Warstwy organiczne łączy się, a następnie rozcieńcza wodą (250 ml). Roztwór zatęża się przez destylację do objętości 125 ml. Podczas zatężania produkt samorzutnie krystalizuje. Pozostałość rozcieńcza się wodą do objętości 250 ml i miesza w temperaturze 20-25°C przez 12-18 godzin. Mieszaninę filtruje się, a placek filtracyjny przemywa wodą (150 ml). Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, temperatura 55°C) do stałej wagi.

Wydajność: 29,5 g (76% wydajności z hydroksysulfonu II) acetamidosulfonamidu VI, w postaci białego, krystalicznego ciała stałego.

HPLC: 95:5 trans/cis (metoda jak powyżej).

176 373 'H NMR (DMSO-d6) δ: 8,65 (br, d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br, d, 1H, J - 9,5 Hz), 8,05 (br, s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,342,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,34 (d, 3H; J - 7,6 Hz). Mikroanaliza dla C10H14O5N2S3:

Obliczono: C 35,49, H4,17, N 8,28, S 28,42;

Znaleziono: C 35,60, H 4,04, N 8,21, S 28,40.

Etap E: Metodyka redukcji borowodorem wytwarzanym in situ.

Do zimnej (0-5°C), mechanicznie mieszanej zawiesiny acetamidosulfonamidu VI, (29,5 g, 8,71 mmola; 95:5 trans/cis) i borowodorku sodu (16,9 g, 447 mmola) w suchym THF (290 ml), dodaje się w przeciągu 0,5 godziny nie rozcieńczony kompleks eterowy trifluorku boru (8,13 M, 73 ml, 593 mmola) utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej 5°C. [Uwaga: w trakcie reakcji borowodorku sodu i/lub diborowodoru z protonami sulfonamidu wydziela się wodór]. Po zakończonym dodawaniu, miesza się przez 5 godzin w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze 30-35°C przez 12-18 godzin lub do czasu zakończenia reakcji według wskazań HPLC.

Metodyka oznaczeń: Próbkę (0,1 ml) rozcieńcza się do 50 ml wodą i następnie analizuje metodą HPLC opisaną w przykładzie III).

Czasy retencji: Aminosulfonamid VII (izomer cis) 4,5 min.

Aminosulfonamid VII (izomer trans) 5,0 min.

Acetamidosulfonamid VI (izomer cis) 9,0 min.

Acetamidosulfonamid VI (izomer trans) 10,0 min.

Kompleks amina-bromowodór 14-20 min.

Reakcję uznaje się za zakończoną, jeśli pozostało mniej niż 1% acetamidosulfonamidu VI (w stosunku do produktu, aminosulfonamidu VII). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę dodaje się powoli do wstępnie schłodzonego (0-5°C), mechanicznie mieszanego, wodnego roztworu 1 M kwasu siarkowego (400 ml) z taką szybkością, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę < 20°C. [Uwaga: w czasie chłodzenia wydziela się wodór]. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze 20-25°C lub aż do czasu kiedy przestanie wydzielać się wodór. Następnie mieszaninę zatęża się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 400 ml. Otrzymany wodny roztwór schładza się do temperatury 10°C i ostrożnie koryguje pH do wartości 4-5, dodając kroplami 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (ca. 37 ml, 0,7 mola), utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej 20°C. Dodaje się octanu etylu (600 ml) i dalej koryguje pH do wartości 7,5-8,0, dodając nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (ca. 75 ml, 90 mmoli). W celu usunięcia powstałego podczas początkowej korekty pH siarczanu sodu, mieszaninę filtruje się, a placek filtracyjny przemywa octanem etylu (100 ml). Przesącz i roztwór po przemyciu placka łączy się, a powstałą mieszaninę rozdziela na dwie warstwy. Warstwę wodną (dolną) ekstrahuje się octanem etylu (100 ml). Warstwy organiczne łączy się i następnie przemywa solanką (100 ml). Roztwór zawierający surowy aminosulfonamid VII (ca. 27,9 g) jest używany w tym stanie w etapie następnym. HPLC: 95:5 trans/cis (metoda jak wyżej).

Etap F: Metodyka otrzymywania soli maleinianowej.

Roztwór octanu etylu zawierający aminosulfonamid VII (ok. 27,9 g, 86 mmola; 95:5 trans/cis) z etapu 5, zatęża się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 70 ml. Dodaje się 250 ml acetonu i ponownie zatęża do objętości 70 ml. Operację powtarza się, tym razem zatężając do 160 ml. Dodaje się kwasu maleinowego (9,98 g, 86 mmola). Miesza się do wykrystalizowania soli, a następnie miesza się przez 12-18 godzin w temperaturze 20-22°C. Mieszaninę filtruje się, a placek filtracyjny przemywa acetonem (1 objętością złoża). Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, 75°C] do stałej wagi.

Wydajność: 33,0 g (92%) soli maleinianowej VIII, w postaci białego ciała krystalicznego. HPLC: 99:1 trans/cis (metoda jak wyżej).

^JH NMR (DMSO-d6) δ: 8,17 (br, s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (br s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,7-2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

176 373

Mikroanaliza dla C14H20N2O4S3:

Obliczono: C 38,17, H4,58, NN 36», S2 1,83;

Znaleziono: C 33,19, H4,58, N 6,29, S2 1,60.

Etap G: Metodyka otrzymywania surowego chlorowodorku.

Do mechanicznie mieszanego rozWvoru octanu etylu ¢550 ml) i nasyconego, wodngoo roztworu wodorowęglanu sodu (120 ml), dodaje eię sól mćdeiniiuiową VIli (33,0 g , 75 nmoola; 99:1 trans/cis). Miesza się w temperaturze 20-25°C do całkowitego rozpuszczenia ciała stałego i wytworzenia dwóch klarownych faz. Pozostawia się mieszaninę do odstania, a następnie rozdziela się warstwy. Warstwę wodną (dolną) ekstrahuje się octanem etylu (50 ml). Warstwy organiczne łączy się, a następnie przemywa i nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml). Do dobrze mieszanego roztworu octanu etylu dodaje się powoli stężony kwas solny (12 M, 0,25 ml, 75 mmoli). Produkt krystalizuje w trakcie dodawania. Mieszaninę zatęża się pod próżnią [200 mBar (200 kPa), 45°C], uzupełniając w razie potrzeby octanem etylu w takiej ilości, aby zawartość wody w roztworze była mniejsza od 0,1 mg/ml przy objętości 150 ml. Mieszaninę schładza się do 20-22°C, a następnie miesza się w tej temperaturze przez 12-18 godzin. Mieszaninę filtruje się, a produkt przemywa octanem etylu (2 x 25 ml). Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, 45-50°C] do stałej wagi.

Wydajność: 20,4 g (wyd. surowego chlorowodorku aminosulfonamidu I 98%; 04% całkowitej wydajności z hydroksysulfonu II), w postaci białego ciała krystalicznego.

HPLC: > 99% (metoda HPLC jak wyżej).

Etap H: Metodyka rekrystalizacji.

Mechanicznie mieszaną. zawiesinę surowego chlorowodorku amiaosulfraamidu I (20,4 g, 73 mmola) w wodzie (70 ml), ogrzewa się w temperaturze 90-95°C aż do rozpuszczenia ciała stałego. Do gorącego roztworu dodaje się węgiel aktywny (Darco® KB, 0,20 g) i miesza przez 15 minut w temperaturze 90-95°C. Filtruje się na gorąco (85-90°C) przez dobrze przemywany filtr (SuperCel). Placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą (9 ml). Przesącz i roztwór po płukaniu placka łączy się i pozostawia do krystalizacji po schłodzeniu mieszanego roztworu do 00°C. Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 00°C lub do czasu, aż produkt przekształci się do termodynamicznie bardziej stabilnej postaci krystalicznego hemihydraZu. Następnie mieszaninę powoli schładza się do 3°C, po czym miesza przez 1 godzinę w tej temperaturze. Filtruje się na zimno, używając macierzystego roztworu do przepłukania placka filtracyjnego. Produkt suszy się na powietrzu, a następnie pod próżnią [100 mBar (100 kPa), w atmosferze azotu, 45-50°C] do stałej wagi.

Wydajność: 24,2 g czystego chlorowodorku amiaosulfoaamidu I, w postaci białego ciała krystalicznego (92% wyd.; 59% całkowitej wydajności z hydroksysulfonu I).

HPLC: 99,9% (254 nm)

99,0% wagowych w stosunku do wzorca zewnętrznego 99,0% (42, 02) jako pochodna N-TFA [a]₅₈9 =-17,1° (c= 1,00 H₂O)

238°C roz. (DSC, 2°C/min.) *H NMR (DM2O-d0) δ: 9,91 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (br s, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H).

¹³C NMR (DM2O-d0) δ: 149,7 (s), 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s), 51,0 (s), 49,2 (s), 40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).

Mikroanaliza dla C10H17N2O4S3CI:

Obliczono: C 33,28, H4,75, N 7,76, S 26,66, Cl 9,84;

Znaleziono: C 33,33, H4,70, N7,67, S 26,60, d9,^^.

Współczynnik skręcalności: T.T.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4Htieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu i jego analogów o wzorze strukturalnym I:

w którym podstawniki R i R1 są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe C1-3, w postaci krystalicznej, z zachowaniem chiralności na atomie węgla C-6 i zachowaniem stereochemicznej zależności trans pomiędzy podstawnikami na atomach węgla C-4 i C-6, znamienny tym, że:

A) związek o wzorze II:

R¹

HO

O₂ w którym podstawnik R1 ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z nitrylem o wzorze RCN, w którym podstawnik R ma znaczenie podane powyżej i mocnym kwasem, w obecności wody, w ilości, zależnie od stosowanego kwasu, 0,5-10% wagowych otrzymuje się związek o wzorze III:

w którym podstawniki R i R¹ mają znaczenia podane powyżej,

B) tak otrzymany związek III poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym lub dymiącym kwasem siarkowym, otrzymując związek o wzorze IV:

IV

176 373 w którym podstawniki R i R¹ maj ją znaczenia podane powyżej,

C) tak otrzymany związek IV poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, otrzymując związek o wzorze V:

w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

D) tak otrzymany związek V poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując związek o wzorze VI:

VI w którym podstawniki R i R1 mają znaczenia podane powyżej,

E) tak otrzymany związek V poddaje się reakcji z borowodorkiem sodu i mocnym kwasem albo kompleksem borowodorek sodu - tetrahydrofuran lub borowodorek sodu - siarczek dimetylu, otrzymując związek o wzorze VII:

so₂nh₂ w którym podstawniki R i R¹ mają znaczenia podane powyżej,

F) wyodrębnia się tak otrzymany związek o wzorze VII w postaci soli maleinianowej VII,

G) przekształca się sól maleinianową VII w chlorowodorek związku I; i

H) oczyszcza się chlorowodorek związku o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorowodorku 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno|2,3-b]tiopirano-2sulfonamidu stosuje się związek o wzorze II, w którym R i R1 oznaczają grupy metylowe.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R oznacza grupę metylową a R¹ oznacza grupę n-propylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się stężony kwas siarkowy lub stężony kwas siarkowy i dymiący kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kompleks eterowy trifluorku boru lub chlorek glinu, a zawartość wody wynosi od około 1 do około 2% wagowych.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie H) surowy chlorowodorek związku o wzorze strukturalnym I oczyszcza· się przez krystalizację, przy czym krystalizację przeprowadza się w ten sposób, że rozpuszcza się surowy chlorowodorek związku o wzorze I w roztworze wodnym o temperaturze od 90°C do 95°C, dodaje węgla aktywnego, miesza, filtruje mieszaninę przez filtr, przemywa placek filtracyjny gorącym roztworem wodnym, łączy przesącz i roztwór po przemyciu placka filtracyjnego, krystalizuje po schłodzeniu roztworu do temperatury około 1-5°C, filtruje mieszaninę, zbiera i suszy się osad.

176 373
6. Sposób wytwarzania pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(alkanoiloamino)(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu o wzorze strukturalnym III:

o₂ m w którym podstawniki R i R¹ są takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe C1.3, w postaci krystalicznej, z zachowaniem chiralności na atomie węgla C-6 i zachowaniem stereochemicznej zależności trans pomiędzy podstawnikami na atomach węgla C-4 i C-6, znamienny tym, że związek o wzorze II:

HO w którym podstawnik R1 ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z nitrylem o wzorze RCN i mocnym kwasem, w obecności wody, w ilości, zależnie od stosowanego kwasu, 0,5-10% wagowych.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R i R¹ oznaczają grupy metylowe.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R oznacza grupę metylową a R1 oznacza grupę n-propylową.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się stężony kwas siarkowy lub stężony kwas siarkowy i dymiący kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kompleks eterowy trifluorku boru lub chlorek glinu, a zawartość wody wynosi od 1 do 2% wagowych.