PL176445B1 - Kombinowany preparat farmaceutyczny do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca - Google Patents
Kombinowany preparat farmaceutyczny do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności sercaInfo
- Publication number
- PL176445B1 PL176445B1 PL94304292A PL30429294A PL176445B1 PL 176445 B1 PL176445 B1 PL 176445B1 PL 94304292 A PL94304292 A PL 94304292A PL 30429294 A PL30429294 A PL 30429294A PL 176445 B1 PL176445 B1 PL 176445B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- endothelin
- cilazapril
- renin
- blood pressure
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 21
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 14
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-6-[methylcarbamoyl(pentyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]-3,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound C12=CC(N(C(=O)NC)CCCCC)=CC=C2N=C(CCCC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N BQ 123 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BAIAJPQVHAPGNS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[12-benzyl-3,6-bis(3,5-dihydroxyphenyl)-9,16-dimethyl-2,5,8,11,14-pentaoxo-1-oxa-4,7,10,13-tetrazacyclohexadec-15-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2NC=CC=2)C(C)OC(=O)C(C=2C=C(O)C=C(O)C=2)NC(=O)C(C=2C=C(O)C=C(O)C=2)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BAIAJPQVHAPGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PODHJNNUGIBMOP-HOQQKOLYSA-N (2s)-2-benzyl-n-[(2s)-1-[[(2s,3r,4s)-1-cyclohexyl-4-cyclopropyl-3,4-dihydroxybutan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-(2-methyl-1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl)sulfonylpropanamide Chemical compound C([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)S(=O)(=O)C(C)(C)C(=O)N1CCOCC1 PODHJNNUGIBMOP-HOQQKOLYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- KAGCAWORVVKUGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2C(C(C3=CC(O)=CC=C32)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)O)=C1 KAGCAWORVVKUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRPQGXYQQITQV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C1C(O)=O QDRPQGXYQQITQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAXKAOPCMWJNX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(3-carboxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OVAXKAOPCMWJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVCCWBNUITBB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O UUAVCCWBNUITBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSXTKDRYZUWEL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(O)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C1C(O)=O BJSXTKDRYZUWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKKFMZKMSNHLR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C1C(O)=O ZMKKFMZKMSNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-6-(cyclohexylcarbamoylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC2=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDVVSNKCOWXHSG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methoxy]quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=CC=CC2=NC(CC)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 UDVVSNKCOWXHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XZVRPDPSCYDUQX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1-[(4-phenylphenyl)methyl]-2-propylbenzimidazole Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XZVRPDPSCYDUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 101100010712 Caenorhabditis elegans dyn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 102000013128 Endothelin B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940019988 cilazapril 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 229950008212 ciprokiren Drugs 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 108010013847 cochinmicin I Proteins 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 108010083220 ditekiren Proteins 0.000 description 1
- 229950010513 ditekiren Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000011630 spontaneously hypertensive stroke prone rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N terlakiren Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CSC)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N 0.000 description 1
- 108010069247 terlakiren Proteins 0.000 description 1
- 229950003204 terlakiren Drugs 0.000 description 1
- SASWSEQJAITMKS-JJNNLWIXSA-N tert-butyl (2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(4s,5s,7s)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-7-[[(2s,3s)-3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylmethylamino)pentan-2-yl]carbamoyl]nonan-4-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]p Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC=1N=CC=CC=1)C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN=CN1 SASWSEQJAITMKS-JJNNLWIXSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Kombinowany preparat farmaceutyczny, do zwalczania wzglednie zapobiegania nadcisnienia i jego chorób nastepczych oraz do leczenia niewydolnosci serca, zawierajacy znane nosniki i dodatki i substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera inhibitor RAS, hamujacy uklad reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancje antagonistyczna wobec endoteliny, a mianowicie 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydro- ksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500. P L 176445 B 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kombinowany preparat farmaceutyczny nadający się do stosowania w leczeniu schorzeń serca i krążenia.
Kombinowany preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję hamującą układ reniny-angiotensyny (Renin-Angiotensin-System RAS) i substancję antagonistyczną wobec endoteliny.
Układ reniny-angiolensyny odgrywa znaczącą rolę w regulowaniu ciśnienia krwi. Można go opisać jako kaskadę proteolityczną, która dzieli się na następujące etapy:
1. Enzym renina rozszczepia angiotensynogen na angiotensynę I, która jest biologicznie nieczynna.
2. Angiotensyna I ulega przekształceniu w angiotensynę II za pomocą enzymu ACE (Angiotensin Converting Enzyme).
3. Angiotensyna II wiąże się z receptorami w błonie komórek efektora i wyzwala odpowiedź biologiczną.
Te odpowiedzi biologiczne są różnorodne, takie jak na przykład zwężenie naczyń krwionośnych, biosynteza aldosteronu i stymulowanie wzrostu naczyń po uszkodzeniu.
Układ reniny-angiotensyny można hamować we wszystkich trzech wyżej opisanych etapach, a mianowicie w pierwszym etapie przez stosowanie inhibitora reniny, w drugim etapie przez stosowanie inhibitora ACE i w trzecim etapie przez stosowanie substancji antagonistycznej wobec receptora angiotensyny II.
W leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca inhibitory ACE uzyskały wielkie znaczenie. Prototypem tej klasy substancji jest Captopril. Inhibitory reniny i substancje antagonistyczne wobec receptora angiotensyny II nie występują dotychczas na rynku, lecz nad ich rozwojem prowadzi się szeroko zakrojone prace.
Endotelina jest odkrytym dopiero przed kilku laty hormonem peptydowym (Y anagisawa i inni, Nature 332, 411-415 (1988)), który okazał się najsilniejszą dotychczas substancją zwężającą naczynia. Endotelina jest wydzielana przez komórki śródbłonka wyścielające naczynia krwionośne. Chociaż ich stężenie w osoczu krwi jest bardzo niskie, to można przyjąć, że miejscowe stężenia pomiędzy komórkami śródbłonka i sąsiednimi komórkami mięśni gładkich naczyń są znacznie wyższe.
176 445
Podwyższony poziom endoteliny w osoczu krwi występuje w szeregu schorzeń serca i krążenia, takich jak nadciśnienie, niewydolność serca, niedokrwienie (serca, mózgu, przewodu pokarmowego i nerek) albo skurcze naczyń. W przypadku pacjentów z astmą podwyższone jest stężenie endoteliny w wydzielinie oskrzelowej. Również przy napadach migreny występuje podwyższony poziom endoteliny w osoczu krwi.
Endotelina wiąże się ze specyficznymi receptorami komórek efektora. Dotychczas opisano przynajmniej dwa podtypy tych receptorów, a mianowicie receptor endotelinya i receptory endotelinyB (Lin i inni, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 88, 3185-3189 (1991) i Sakamoto i inni, Biochem. Biophys, Res. Commun. 178, 656-663 (1991)). EndotelinaA powoduje zwężenie naczyń, podczas gdy znaczenie endotelinyB nie jest jeszcze dostatecznie wyjaśnione'.
Ze względu na patofizjologiczne znaczenie endoteliny istnieje zapotrzebowanie na odpowiednią substancję antagonistyczną wobec endoteliny. Na przykład w opublikowanych europejskich opisach patentowych nr nr 405.421,436.189, 457.195, 460.679 i 496.452 oraz
J. Antibiotics 45,74 (1992), FEBS 305,41 (1992) i Bioch. Biophys. Res. Comm. 185,630 (1992) opisano szereg związków, które hamują wiązanie endoteliny z receptorami. Chodzi tu jednak albo o substancje, które wykryto w brzeczkach fermentacyjnych i które chemicznie są w praktyce nie do otrzymania, albo o peptydy, które z najwyższym prawdopodobieństwem ze względu na niewystarczającą biodyspozycyjność nie nadają się do doustnego stosowania u ludzi. Natomiast opisane w europejskich publikacjach patentowych nr nr 510.526 i 526.708 oraz WO 93/08 799 substancje antagonistyczne wobec endoteliny mają prostą budowę chemiczną i wykazują tę zaletę, że można je stosować doustnie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że przy podawaniu zgodnie z wynalazkiem kombinacji inhibitora układu reniny-angiotenysyny z antagonistą endoteliny właściwości obniżające ciśnienie krwi i czas trwania działania ulega nie tylko addycji, lecz niespodziewanie wzmaga się, wskutek czego skuteczne dawki obydwu pojedynczych składników można znacznie obniżyć.
Kombinacja według wynalazku wykazuje w związku z tym tę zaletę, że można znacznie zmniejszyć aplikowane ilości substancji czynnej i wyeliminować względnie silnie zredukować niepożądane działania uboczne.
Kombinację według wynalazku można więc stosować jako środek do leczenia schorzeń związanych ze zwężeniem naczyń albo z innymi biologicznymi działaniami endoteliny i/lub angiotensyny II. Jako przykłady takich chorób wymienia się nadciśnienie tętnicze, schorzenia wieńcowe, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, dializę, krwotok podpajęczynówkowy, zespół Raynauda i nadciśnienie płucne. Zalicza się tu też wrzody żołądka i dwunastnicy oraz owrzodzenie podudzia, przy których również zachodzi zwężenie naczyń.
Można ją także stosować w przypadku miażdżycy tętnic i do zapobiegania nawrotom zwężenia po rozszerzaniu naczyń metodą balonową.
Przedmiotem wynalazku jest więc kombinowany preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną inhibitor RAS, hamujący układ reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancję antagonistyczną wobec endoteliny, a mianowicie 4-IlI-rz.butylo-N-[6(2-hydroksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500.
Kombinacja inhibitora RAS i antagonisty endoteliny względnie preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor RAS i antagonistę endoteliny służą do równoczesnego, rozdzielnego lub czasowo etapowanego stosowania do leczenia schorzeń związanych ze zwężeniem naczyń lub innymi biologicznymi działaniami endoteliny i/lub angiotensyny II, zwłaszcza w przypadku chorób układu krążenia, a zwłaszcza do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca.
Stosunek wagowy inhibitora RAS do antagonisty endoteliny wynosi 1:1 do 1:500, korzystnie 1:1 do 1:100.
Korzystna dawka dzienna zawiera 2,5-10 mg inhibitora RAS i 250-1000 mg antagonisty endoteliny. Na ogół dzienna łączna ilość inhibitora RAS i antagonisty endoteliny wynosi najwyżej 550 mg. W przypadku stosowania wodzianu albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli powyższe wartości należy odpowiednio zmienić.
176 445
Jako substancj e hamuj ące układ reniny-angiotensyny znane są inhibitory reniny, inhibitory ACE i substancje antagonistyczne wobec angiotensyny II. Korzystnie stosuje się inhibitory ACE.
Znanymi inhibitorami ACE są Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Zofenopril i MC 838 (sól wapniowa (R-(R,S)-1-(3-((2-((cykloheksylokarbonylo)-amino)-1-oksopropyloj-tio)-2-metylo-1-oksopropylo)-L-proliny) oraz analogi tych związków, jak opisano w europejskich publikacjach patentowych EPA 7.477, 12.401. 50.800, 51.391, 53.902, 65.301, 72.352, 94.095, 172.552, 211.220 i 271.795, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.105.776 i 4.316.906, w brytyjskim opisie patentowym nr 2.102.412 oraz Tetrahedron Letters, 23, 1677-1680 (1982). Korzystnymi inhibitorami ACE są związki wymienione w tych publikacjach jako korzystne. Szczególnie korzystnymi inhibitorami ACE są wyżej podane specyficznie wymienione związki. Najbardziej korzystnym inhibitorem ACE jest Cilazapril.
Znanymi inhibitorami reniny są:
Ciprokiren (S)-2-benzylo-N- [(S)-1-[(1 S,2R,3 S)-1 -cykloheksylometylo-3 -cyklopropylo-2,3 -dihydroksypropylokarbamoilo]-2-(imidazol-4-ilo)-etyloj-3-[1-metylo-1-(morfolin-4-ylokarbonylo)-etylosulfonylometyloj-propionamid;
Ditekiren
Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;
Enalkiren [1S-(1R*,2S*.3R*)]-N-(3-amino-3-metylo-1-oksobutylo)-0-metylo-L-tyrozylo-N-[1-(cykloheksylometylo)-2,3-dihydroksy-5-metyloheksylo]-L-histydynoamid;
Remikiren (S)-2-in-rz.butylosulfonylometylo-N-[(S)-1-[(1 S,2R,3 S)-1 -cykloheksylometylo-3-cyklopropylo-2,3-dihydroksypropylokarbamoilo]-2-(1H-imidazol-4-ilo)-metylo]-3-fenylopropionamid;
Terlakiren [R-(R*,S*)]-N-(4-mordolinyl('karbonyli!)-L-fc;^iyIiX^l:^uryo-N-[1-(cykloheksylometylo)-2-hydroksy-3 -(1 -metyloetoksy)-3 -oksopropylo] -S-metylo-L-cysteinoamid;
A 65 317
1(S)-cykloheksylometylo-2(R)-hydroksy-2-[3-etylo-2-okso-oksazolidyn-5(S)-ylo]-etylo-amidN-[2(R)-benzylo-N-[2-[2-(2-metoksyetoksy)-metoksy]-etylo]-N-metylo-sukcynamoilo]-histydyny;
A 72 517
1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksyloamid N-[2(S)-benzy lo-3-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)-propanoilo]-3-(4-tiazolilo)-L-alaniny;
A 70 461
N-[2(S)-amino-1 -cykloheksylo-3(R),4(S)-dihydroksy-6-metylo-hept-1 -ylo]-2(S)-[ 1 (S)[4-(metoksymetoksy)-piperydyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetoksy]-heksanamid;
A 74 273
6-cykloheksylo-4(S)-hydroksy-2(S)-izopropylo-5(S)-[2(S)-[1(S)-[4-(metoksy-metoksy)· piper^'dyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetoksy]-heksanoamino]-N-(3-morfolinopropylo)-heksanamid;
A 82 110
6-cykloheksylo-4(S)-hydroksy-2(S)-izopropylo-5(S)-[N-[1(S)-[4-(metoksy-metoksy)-piperydyn-1-ylokarbonylo]-2-fenyloetylo]-L-norleucyloamino]-N-(2-metylo-2-morfolinopropylo)-heksanamid;
WAY 121 604 ester metylowy kwasu (3 S)-4-cykloheksylo-2-hydroksy-3-[[(2S)-4-metylo-2-[[(2S)-2-(1· okso-1,3 -dihydroizoindol-2-ilo)-3 -fenylopropionyl o]-amino]-pentanoilo] -amino] -masło wego;
SQ 31 844 [R-(R*.S*)]-N-(4-morfolinylokarbonylo)-L-fenyloalanylo]-N-[1-(cykloheksylo-metylo)-2-hydroksy-2-(1H-imidazol-2-ilo)-etylo]-L-histydynoamid;
176 445
SQ 33 800 monometanosulfonian [1S-[1R*(R*),2S*,3S*]]-[2-(III-rz.butylosulfonylometylo)-1okso-3 -fenylopropylo] -N- [4- [(butyloamino)-sulfonylo] -1 -(cykloheksylometylo)-2,3 -dihydroksybutylo]-L‘-histydynoamidu;
GR 70 982 [1S-(1R*,2R*,4S*)]-N-[( 1,1-dimetyloetoksy)-karbonylo]-L-fenyloalanylo-N-[5-[(4-aminobutylo)-amino]-1-(cykloheksylometylo)-2-hydroksy-5-okso-4-(4-pirydynylometylo)-pentylo]-L-histydynoamid;
ICI 219 623 (2S,4S,5S)-N-butylo-6-cykloheksylo-4-hydroksy-2-izopropylo-5-[2-[8-propylo-6-(3-pirydylo)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pirazyn-3-ylo]-3-(3-pirydyk))-propionamido]-heksarOamid;
L 157 119
4- (Boc-Phe-His-ACHPA^^L^y^s^^Nffl-^C^F^2)-pirydyna;
CP 71362 dioctan [2R-(2R*,4S*, 5S*)]-N-[N2-[6-cyldoheksylo-5-[[N-[N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo] -L- fenyloalanylo] -L-histydylo] -amino] -4-hydroksy-2 -(2-metylopropylo)-1 -okso-heksylo] -L-lizylo] -L-fenyloalaniny;
ES 8 891
5- cykloheksylo-2,4,5-trideo:ks:y-N-heksyl^-^^^[[]^^[)^-^(1-naftalenylo)-N-(4-morfolinyloacetylo)-L-alanylo]-3-(4-tiazolilo)-L-alanylo]-amino]-L-treo-pentanoamid;
ES 1 005 [1S-[1 R*(R*),2R*,4[R*(R*)]]--N-[4-[11 -[[(S-amino-ó-hddrokshheksyk-a-amino] -karbonylo]-3-metylobutylo]-amino]-2-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-4-oksobutylo]-a- [[3-(1 -nafΐalenyln)-2 -(1 -raίtalerhlomhtylo)-1 -oksopropylo] -amino] -1H-imidazol-4-propanoamid;
PD 132 002 [1S-( 1 R*,2S*,3R*)--N[[4-mornolmy)osulnony)o)-L-eeny)oa-any)o-N[-l - ((hek)oheksy)o mhtylo)-2,3-dihydroksh-5-metylnheksylo]-0-metylo-3-okso-D- lub-L-serynoamid;
PD 134 674 ([1S-(1R*,2S*,3R*)])-N-(4-morfolinylnsulfnnylo)-L-fhrylnalanylo-3-(2-amino-4-tiazolilo)-N-[(cyklohhksylometylo)-2,3-dihydroksy-5-methlohhksylo]-L-alaninoamid;
YM 21 095
N-[2-[[1 © cy ko oheksy) om et'y)o--2-hydnoksy-3-[1 - -mesy)o-1 Η^εϋ^ζ-Ι-ό-Πο^Ηο ]-propyloFamino]-1-1 H-imidaznl-4-ilometylo)-2-nksnetylo]-α-( 1 -naftalenylnmetylo)-γ-oksn-4-morfolinnbutanamid;
FK 906
N-methlo-N-[2(S)-[N-mht:ylo-N-[2-[N-metylo-N-(morfnlinokarbonyln)-aminn]-etylo]karbamniln]-3-fenyloprnpinnyln]-L-histydyno-1(S)-(cyeloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-5 -metylo-heesyloamid;
FK 744 ester etylowy kwasu [1S-[1R*[R*(R*)],2R*]]-metylo-[3-(4-mnrfolinylo)-3-nksopropy ln]-2-[-2-[[1-(cyklnheksylomhtylo)-2-hydroksy-5-metyloheksylo]-amino]-1-(lH-imidazol-4-ilomhtylo)-2-nksnetyϊo)-metyloamino]-2-okso-1-[fenylometylo)-karbaminnwego;
S 89-2864 octan 1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).,3(S)-dihydroesy-5-(2-piτydylo)-phnthloamidu 3 -[4-aminnpiperydyn-1 -ylnkarbnnhlo)-2(R)-benzyloprnpinnhlo-L-histydyny;
MDL 73 323 wodzian chlorowodorku 1 -[cyelohhesylometylo)-3,3 -difluoro-4-(3-metylobutyroamido) 2-nksobutylnamidu 3-aminn-3-mhtylobutyryln-[4-0-metylo)-L-tyrozylo-L-nnrwaliny i
JTP 3 071 (S)-[cykloheksylometyln)-2(S),4(S)-dhlydroksy-5-mhtyloheksyloamid 1 H-indok2-ilo karbonylo-L-histydyny.
176 445
Znanymi związkami antagonistycznymi wobec angiotensyny II są:
Losartan sól potasowa 2-butylo-4-chloro-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5 -ilo) - [ 1,1 '-bifenylo]-4-ylo] -metylo] 1 H-imidazolo-5-metanolu;
Valsartan
N-(1-oksopentylo)-N-[[2'-( 1H-tetr^azol-5-ilo)-[ 1,1'-bifenylo]-4-ylo]-metylo]-L-walina;
BIBS 39 kwas 4'-[(2-n-butylo-6-cykloheksyloaminokarbonyloaminobenznmdazol-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy;
BIBS 222
2-n-butylo-1-[4-(6-karboksy-2,5-dichlorobenzoiloamino)-benzylo]-6-N-(metyloaminokarbonylo)-n-pentyloaminobenzimidazol;
BIBR 277 kwas 4'-[(1,4'-dimetylo-2'-propylo[2,6-bi-1 H-benzimidazol]-1 '-ilo)-metylo]-[ 1,1 '-bifenylo] -2-karboksylowy;
DuP 532 kwas 4-(pentafluoroetylo)-2-propylo-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5 -ilo)-[ 1,1' -bifenyl] -4 - ilo ] -metylo]- 1 H-imidazolo-5-karboksylowy;
EXP 7 711 kwas 4'-[[2-butylo-4-chloro-5-(hYdroksymcVylo)-1H-imidazol-1-ilo]-met.ylo]-]1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy;
D 6 888
2-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-4-([2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl-4-no]-metoksy)-chinolina; D 8 731 chlorowodorek 2-etylo-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylo-4-ilo)-metoksy]-chinoliny;
GR 117 289 kwas 1-((3-bromo-2-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenylo)-5-benzoiuranylo)-metylo)-2-butylo4- chloro-1 H-imidazolo-5-karboksylowy;
GR 138 950
1-[[3-bromo-2-[2-[[(trifluorometylo)-sułfonylo]-amino]-fenylo]-5-benzoiuranylo]-metylo]-4-cyklopropylo-2-etylo-1H-imidazolo-5-karboksamid;
L 158 809
5,7-dimetylo-2-etylo-3 -(2'-(1 H-tetrazol-5-ilo)-(1, Γ-bieenyl)4--do)-metylo)-3H-imidazo(4,5-b)pirydyna;
SC 50 560
5-[^'-(3,5-dib^l<yl'^-1,2,4-1^:^azol-1-ilome1^;^:^io)-^l^:^:fe:^^l'^:2-i:lo]-1H-tetrazol;
SC 51 895
1,4-dibutylo-3-[2'-(1H-tetraz3l-5-ilo)-bifenyl-4-iiometylo]-2,3-dihydro-1H-imidaz0l-2-on;
SR 47 436
2inibuty-o-4-spirocyklopentanOi1-[(2'-(1H-tetrazoli5-i-o)-bifeny--4-ilo)-metylo]i -2-imidazolin- 5-on;
SKF 108 566 kwas (Ej-a-^-butylo-1 -[(4-karboksyfenylo)imety-o]-1 H-imidazoi-5-llo]-metyleno] -2-tiofenopropanowy;
TCV 116/CV 11 974 ester 1-[[(cyk-oheksy-o)-karbonylo]-oksy]-ety-owy kwasu 2-etoksy-1-[[2'-(1 Il-tetra-zol
5- ilo)-^, 1 i~bifeny]]-4-llo]-metylo]-1 H-benziIniclazolo-7-karbokyylowego;
CI 996 kwas 2-propylo-4i[(3-trif-uoroacetylo)-pπΌl-1ii-o]-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-ilo)-[1,li-bife nyl] -4-ilo] -metylo] -1 H-imidazolo-5-karboksylowy;
YM 358 sól potasowa 2,7idietylo-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-[1,1'ibifeny-]-4-ilo]-metylo]-5H-pπ·a zolo-( 1,5 -b)( 1,12,4)triazolu.
176 445
Jako substancje antagonistyczne wobec endoteliny bierze się pod uwagę pochodne peptydowe i niepeptydowe, przy czym ze względu na wyżej wspomnianą złą biodyspozycyjność, której należy oczekiwać u pochodnych peptydowych, korzystne są pochodne nie-peptydowe. Szczególnie korzystne są te nie-peptydowe pochodne, które wykazują aktywność doustną. Jako przykłady pochodnych peptydowych wymienia się:
FR 139 317 perhydroazepin-1-ylokarbonylo-L-leucylo-(1-metylo)-D-tryptofilo-[3-(2-pirydylo)]-Dalanina;
FR 901 367 kwas 2-acetamido-3-[[1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a,12b-dekahydro-4a,8,12a,12b-tetrahydroksy-3-metylo-1,7,12-trioksobenz)-a)-antracen-6a-ylo]-tio]-propionowy;
BE 18 257 B cyklo-(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-);
BQ 123 cyklo-(D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-);
Perhydroazepin-1 -ylokarbonylo-L-leucylo-D-tryptofilo-D-tryptofan;
Cochinmicin I
Estry kwasu mirycerono-kawowego i
PD 142 893 acetylo-(3,3 -difenylo-D-alanino)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp.
Odpowiednim dla celów niniejszego wynalazku nie-peptydowym antagonistą endoteliny jest 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydrOksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid. Inne to znane antagonisty endoteliny np. sulfonamidy i pochodne indanu i indenu opisane w opublikowanych europejskich opisach patentowych nr 510.526 i 526.708 względnie WO 93/08 799, a zwłaszcza następujące związki:
kwas (1 RS,2SR,3 SR)-1 -(4-metoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2RS,3 SR)-5 -hydroksy-3 -(4-metoksyfenylo)- 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (1 RS,2RS,3 SR)-5-metoksy-3 -(4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksy fenylo)indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-hydroksyindano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3sR)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(2-metoksy-4,5met ylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-mdano-2-karboksylowy;
sól bis-dicykloheksyloaminy kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(1-karboksyet-2-yloksy)-4metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowego kwas (1Rs,2sR,3SR)-[2-[(E)-2-karboksyeten-1-ylo]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metyle1 -yloksyj-mdanoró-karboksylowy;
kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(2-karboet-1-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy i kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboksyfenylo)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(prop-1 -yloksy)-indano-2-karboksylowy.
Zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są kombinacje 4-III-rz.butylo-N-[6-(2hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo] -benzenosulfonamidu (zwanego też dalej związkiem A) oraz cilazaprilu.
Za pomocą preparatów kombinowanych według wynalazku można przy niewielkich dawkach substancji czynnych uzyskiwać regularne i długo utrzymujące się działanie obniżające ciśnienie krwi.
Korzystne ponadaddycyjne działanie obniżające ciśnienie krwi oraz przedłużony okres trwania działania preparatów kombinowanych według wynalazku można wykazać na podstawie następujących testów.
176 445
Obniżanie ciśnienia krwi u szczurów z nadciśnieniem samoistnym
Pierwszy test prowadzi się ze szczurami. Stosuje się szczury szczepu SHRSP (18-20 tygodniowe o wadze około 300 g). Określenie SHRSP (skrót od: spontaneously hypertensive rats, stroke prone) oznacza szczury o nadciśnieniu samoistnym, które z wiekiem wykazują skłonność do udani mózgowego. W wieku 18 tygodni u szczurów tych stabilizuje się ciśnienie krwi.
U szczurów tych mierzy się tętnicze ciśnienie krwi metodą telemetryczną. System telemetryczny rozpowszechniany jest przez Data Sciences, Inc. St. Paul, Minn. USA. Pomiar ciśnienia krwi prowadzi się za pomocą wypełnionego cieczą cewnika, który implantuje się do aorty brzusznej. Implantację prowadzi się pod narkozą krótką (15-20 minut) za pomocą Evipanu (100 mg/kg śródotrzewnowo). Cewnik jest połączony z mininadajnikiem w jamie brzusznej, który wysyła wahania ciśnienia krwi do nadajnika poza obrębem klatki. W ten sposób możliwy jest pomiar u swobodnie poruszających się zwierząt w ciągu dłuższego czasu.
Test prowadzi się z łączną liczbą 9 szczurów metodą Cross-Over-Design (model wzajemnej wymiany segmentów), to znaczy każdy z tych szczurów nie otrzymuje raz żadnej substancji (tylko rozpuszczalnik), raz otrzymuje związek A, raz otrzymuje cilazapril i raz kombinację związku A z cilazaprilem. Odstęp czasowy pomiędzy poszczególnymi aplikowaniami wynosi co najmniej 48 godzin. Dawkowanie wynosi 100 mg/kg per os dla związku . A i 1 mg/kg per os dla cilazaprilu. Podawanie prowadzi się za pomocą zgłębnika przełykowego.
Figura 1 przedstawia wyniki tej pierwszej serii doświadczeń i ilustruje działanie cilazaprilu (1 mg/kg per os) i związku A (100 mg/kg per os) samodzielnie oraz działanie równoczesnego podawania tych samych dawek obydwu substancji . (n = 9 szczurów).
Dla zabezpieczenia uzyskanych wyników prowadzi się dalsze doświadczenia z dwoma innymi dawkami związku A, a mianowicie 10 i 30 mg/kg per os, przy czym dawkę cilazaprilu z pierwszego szeregu doświadczeń (fig. 1C, 1 mg/kg per os) utrzymuje się bez zmian. Uzyskane wyniki przedstawione są na fig. 2, przy czym dane z samym cilazaprilem oraz z 100 mg/kg związku A zostały przejęte do fig. 2.
Wartości w fig. 1 i 2 są wielkościami średnimi ciśnienia krwi u 9 testowanych zwierząt, a granice błędu podają błąd średni średniej. Ze względu na przejrzystość pominięto granice błędu w fig. 2 B i 2 C.
Związek A obniża lekko średnie tętnicze ciśnienie krwi (MAP), przy czym maksymalny efekt wynosi około 20 mm Hg (fig. 2B). Cilazapril wykazuje oczekiwane obniżenie ciśnienia, które utrzymuje się około 20 godzin (efekt maksymalny: redukcja ciśnienia krwi o około 45 mm Hg (fig. 2A)). Preparat kombinowany obniża ciśnienie krwi maksymalnie o około 60 mm Hg, przy czym należy podkreślić, że po 20 godzinach obserwuje się jeszcze ciągle wyraźny efekt, a po 40 godzinach wciąż jeszcze taki efekt, jak z samym cilazaprilem po 20 godzinach (fig. 2C).
Obydwie niższe dawki związku A działają podobnie jak .wysokie (fig. 2B). Można potwierdzić przedłużenie działania.
Obniżenie ciśnienia krwi u normotonicznych małp
W drugim teście bada się działanie związku A w zestawieniu z inhibitorem reniny Remikirenem. W teście tym stosuje się małpy, ponieważ Remikiren jest specyficzny dla reniny naczelnych i wobec tego nie działa na szczury. Remikiren jest silnym inhibitorem reniny o doustnej dyspozycyjności (Fischli i inni, Hypertension 18, 22-31 (1991)).
Wielkością pomiarową jest tętnicze ciśnienie krwi, które mierzy się również telemetrycznie. Małpy gatunku Saimiri sciureus (małpki trupia główka albo squirrel monkeys) ważą 400-700 g. Wskutek nadmiernej utraty sodu podwyższa się reaktywność ciśnienia krwi na inhibitor RAS. Nadmierną utratę sodu uzyskuje się wskutek podskórnej iniekcji 5 mg/kg Furosemidu (LasixR) na 66, 42 i 18 godzin przed rozpoczęciem testu. W nocy przed próbą zwierzęta nie otrzymują pożywienia. W czasie próby małpy przetrzymuje się w oddzielnym pomieszczeniu i czuwa przy użyciu kamery wideo, aby zapobiec wahaniom ciśnienia wywołanym przez stres spowodowany przez eksperymentatorów.
Figura 3 przedstawia wyniki tych prób, przy czym każdorazowo podaje się zmiany średniego ciśnienia krwi wynoszącego około 100 mg Hg. Związek A w dawce 1 mg/kg per os (n = 6 małp) i 0,01 mg/kg Remikirenu (n = 5 małp) obniżają ciśnienie krwi o około 30 mm Hg. Kombinacja była wyraźnie skuteczniejsza. Ponieważ ze względu na ochronę zwierząt nie
176 445 można małp przetrzymywać w klatce pomiarowej dłużej niż 8 godzin, nie było możliwe określenie czasu trwania działania.
Niewydolność serca
Ponieważ inhibitory ACE stosuje się dziś w leczeniu podstawowym u pacjentów z niewydolnością serca, bada się również związek A i cilazapril pojedynczo i w kombinacji w testach na zwierzętach na niewydolność serca. Stosuje się szczury, u których w 8 tygodni po podwiązce wieńcowej (A. circumflex) obserwuje się objawy pełnej niewydolności serca. Tętnicze ciśnienie krwi mierzy się telemetrycznie, jak wyżej opisano. Wyniki tych badań przedstawia fig. 4. Ze względu na przejrzystość granice błędu wrysowano tylko w przypadku krzywej placebo. Także w tym teście na zwierzętach potwierdza się wzmocnienie i przedłużenie działania kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.
Powyższe wyniki wykazują nieoczekiwanie korzystne właściwości kombinowanych preparatów według wynalazku.
Preparaty kombinowane według wynalazku podaje się na ogół doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek lakierowanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można jednak też stosować aplikowanie doodbytnicze, np. w postaci czopków albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych. Podawanie substancji czynnej może następować w postaci preparatów, które zawierają obydwie substancje czynne w postaci jednej dawki jednostkowej, jak tabletki lub kapsułki, albo oddzielnie jako kombinacja ad-hoc postaci dawek jednostkowych, równocześnie lub etapami w czasie.
Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych kombinację substancji czynnych według wynalazku można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub' orgzdia/.dnmi podłożami. Jako podłoże np. do drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.
Do miękkich kapsułek żelatynowych jako podłoże nadają się np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; w zależności od natury substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych podłoże może w ogóle nie być potrzebne.
Do wntwaazzmz roztworów i syropów jako podłoże nadaje się np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.
Do roztworów idiekcyjnychjako podłoże nadaje się np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.
Do czopków jako podłoże nadają się np. naturalne lub utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać obok tegojeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, substancje słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznegn, bufory, środki powłokowe lub przeciwutleniaaze. Mogą też zawierać jeszcze inne substancje terapeutycznie cenne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. Wytwarza się tabletki powlekane o następującym składzie:
Jądro tabletek powlekanych:
| z. związek A (4-III-rz. Outylo-N-[6-(2-hndaoksyetoksn)-5-(2- metoksnfenoksy)-2,2'-Oiairnmidnd-4-nln]-benzenosulfongmid | 500,0 mg |
| b. cilzzapail | 5,0 mg |
| c. laktoza bezwodna | 30,0 mg |
| d. mikaokanstzliczna celuloza | 30,0 mg |
| e. poliwinnloaianlidod | 20,0 mg |
| f. stezrndiad magnezu | 5,0 mg |
176 445
| Waga jądra tabletki | 590,0 mg |
| Powłoka lakierowa: | |
| g. hydroksypropylometyloceluloza | 3,5 mg |
| h. etyloceluloza | 3,5 mg |
| i. glikol polietylenowy 6000 | 0,8 mg |
| j. żółcień żelazowa | 1,2 mg |
| k. dwutlenek tytanu | 0,3 mg |
| 1. talk | 0,7 mg |
| Waga powłoki lakierowej | 10,0 mg |
| Całkowita waga tabletki lakierowanej | 600,0 mg |
Sposób wytwarzania:
Wytwarzanie jądra tabletki powlekanej:
Związek A, cilazapril, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon miesza się i przepuszcza przez sito. Mieszaninę granuluje się na wilgotno, suszy i przepuszcza przez sito. Przesiany granulat miesza się ze stearynianem magnezu i gotową do prasowania mieszaninę prasuje się na owalne jądra tabletek a 590,0 mg.
Wytwarzanie powłoki lakierowej:
Ze składników g. do 1. wytwarza się wodną zawiesinę lakierową i zawiesiną tą powleka się jądra tabletek powlekanych w znany sposób metodą lakierowania w kotle do powlekania albo w innym urządzeniu do lakierowania, aż do uzyskania końcowej wagi tabletek powlekanych 600 mg.
Przykład II. Wytwarzanie twardych kapsułek żelatynowych o następującym składzie:
| a. związek A | 250,0 mg |
| b. cilazapril | 2,5 mg |
| c. laktoza krystaliczna | 18,0 mg |
| d. poliwinylopirolidon | 15,0 mg |
| e. mikrokrystaliczna celuloza | 17,5 mg |
| f. sól sodowa karboksymetyloskrobi | 10,0 mg |
| g. talk | 9,0 mg |
| h. stearynian magnezu | 3,0 mg |
| Waga napełnienia na kapsułkę | 325,0 mg |
Sposób wytwarzania:
Związek A, cilazapril, laktozę, poliwinylopirolidon i celulozę przepuszcza się przez sito i miesza. Mieszaninę granuluje się na wilgotno i suszy. Granulat miesza się z solą sodową karboksymetyloskrobi, talkiem i stearynianem magnezu i mieszaniną końcową napełnia się twarde kapsułki żelatynowe wielkości 1.
176 445
MAP (mmHg) « MAP (mmHg) gj MAP (mmHg
Czas /godziny/
Czas /godziny/
Fig.1
176 445
! i r Γ 1 I I 1 1 Γ π i I Γ““1 I ι r
-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Czas /godziny/
200-,
180.
Placebo zuiązekA, 10 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg zui ąz ek A, 30 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg zuiązekA, 100 mg/kg + Cilazapril, 1 mg/kg “Ί 1-1 ! 1 1 1 1 Γ-I 1 1 1 T~
-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Czas /godziny/
Fig.2
120100176 445
10η
| 0 12 | 3 4 5 | 6 |
| Czas /godziny/ | ||
| -B—— zuiązek | A, 1 mg/kg p.o., | n=6 |
| 9— Remikiren, | 0,01 mg/kg p.o., | n=5 |
| •A····· kombinacja | , n=6 |
F ig.3
176 445
—β- Placebo —Cilazapril, 10 mg/kg —*— zuiązek A, 100 mg/kg —zuiązek a, 100 mg/kg + Cilazapril, 10 mg/kg
Fig .4
Departamont Wydawoidtw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kombinowany preparat farmaceutyczny, do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca, zawierający znane nośniki i dodatki i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera inhibitor RAS, hamujący układ reniny-angiotensyny, a mianowicie cilazapril oraz substancję antagonistyczną wobec endoteliny, a mianowicie 4-III-rz.butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-)2-metoksyfenoksy)-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w stosunku wagowym odpowiednio 1:1 do 1:500.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 2,5-10 mg inhibitora RAS i 250 1000 mg antagonisty endoteliny.
- 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera łącznie inhibitor RAS i antagonistę endoteliny w ilości wagowej najwyżej 550 mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH213193 | 1993-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304292A1 PL304292A1 (en) | 1995-01-23 |
| PL176445B1 true PL176445B1 (pl) | 1999-05-31 |
Family
ID=4226611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304292A PL176445B1 (pl) | 1993-07-15 | 1994-07-14 | Kombinowany preparat farmaceutyczny do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696116A (pl) |
| EP (1) | EP0634175B1 (pl) |
| JP (1) | JP2746537B2 (pl) |
| KR (1) | KR100370181B1 (pl) |
| CN (1) | CN1105573C (pl) |
| AT (1) | ATE198551T1 (pl) |
| AU (1) | AU683262B2 (pl) |
| BR (1) | BR9402815A (pl) |
| CA (1) | CA2128142C (pl) |
| CZ (1) | CZ285413B6 (pl) |
| DE (1) | DE59409631D1 (pl) |
| DK (1) | DK0634175T3 (pl) |
| ES (1) | ES2154277T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035702T3 (pl) |
| HU (1) | HU221202B1 (pl) |
| IL (1) | IL110272A (pl) |
| NO (1) | NO312578B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ260969A (pl) |
| PL (1) | PL176445B1 (pl) |
| PT (1) | PT634175E (pl) |
| RU (1) | RU2146522C1 (pl) |
| SA (1) | SA94150155B1 (pl) |
| TW (1) | TW287949B (pl) |
| UA (1) | UA27870C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA944980B (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| KR19990087063A (ko) | 1996-02-20 | 1999-12-15 | 스티븐 비. 데이비스 | 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조 방법 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| JP4917707B2 (ja) * | 1997-09-26 | 2012-04-18 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | エンドセリン拮抗剤およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤から成る組合せ剤 |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| ES2552639T3 (es) * | 1998-07-10 | 2015-12-01 | Novartis Pharma Ag | Uso combinado de valsartán y bloqueantes de los canales de calcio para fines terapéuticos |
| US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
| CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| AU3718900A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| DK1486206T3 (da) * | 2000-08-25 | 2008-02-11 | Res Corp Technologies Inc | Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| RU2201255C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-03-27 | Эпштейн Олег Ильич | Лекарственное средство и способ регуляции сосудистого тонуса |
| EP1517682B1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-11-02 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant |
| WO2005018642A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat myocarditis |
| WO2007066678A1 (ja) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
| EP2091539A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-08-26 | Gilead Colorado, Inc. | Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorder |
| US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| WO2008088727A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| IL315563A (en) | 2017-02-27 | 2024-11-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642785A (en) * | 1969-08-11 | 1972-02-15 | Merck & Co Inc | Indenyl-3-aliphatic amines |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| AT377496B (de) * | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0334164B1 (de) * | 1988-03-24 | 1993-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antihypertensives Kombinationspräparat |
| WO1992013545A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-20 | Abbott Laboratories | Endothelin converting enzyme inhibitors |
| DE69221175T2 (de) * | 1991-02-07 | 1998-01-15 | Roussel Uclaf | Bizyklische Stickstoffverbindungen, ihre Herstellung, erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW216770B (pl) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
-
1994
- 1994-06-29 ES ES94110064T patent/ES2154277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 EP EP94110064A patent/EP0634175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 DE DE59409631T patent/DE59409631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 DK DK94110064T patent/DK0634175T3/da active
- 1994-06-29 AT AT94110064T patent/ATE198551T1/de active
- 1994-06-29 PT PT94110064T patent/PT634175E/pt unknown
- 1994-07-08 ZA ZA944980A patent/ZA944980B/xx unknown
- 1994-07-08 AU AU67357/94A patent/AU683262B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 NZ NZ260969A patent/NZ260969A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 IL IL11027294A patent/IL110272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 HU HU9402064A patent/HU221202B1/hu unknown
- 1994-07-12 JP JP6160010A patent/JP2746537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 US US08/273,663 patent/US5696116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 CZ CZ941677A patent/CZ285413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 TW TW083106428A patent/TW287949B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 KR KR1019940016899A patent/KR100370181B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 UA UA94075635A patent/UA27870C2/uk unknown
- 1994-07-14 NO NO19942650A patent/NO312578B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 PL PL94304292A patent/PL176445B1/pl unknown
- 1994-07-14 RU RU94026283A patent/RU2146522C1/ru active
- 1994-07-14 BR BR9402815A patent/BR9402815A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 CN CN94108595A patent/CN1105573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 CA CA002128142A patent/CA2128142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-29 SA SA94150155A patent/SA94150155B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-05 GR GR20010400550T patent/GR3035702T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL176445B1 (pl) | Kombinowany preparat farmaceutyczny do zwalczania względnie zapobiegania nadciśnienia i jego chorób następczych oraz do leczenia niewydolności serca | |
| RU2334513C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие валсартан и ингибиторы нейтральной эндопептидазы (nep) | |
| US20120138506A1 (en) | Methods of treatment and pharmaceutical composition | |
| JPWO2003018061A1 (ja) | キマーゼ阻害剤及びａｃｅ阻害剤を有効成分として含有する薬剤 | |
| CA2214143A1 (en) | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan | |
| US6329384B1 (en) | Endothelin antagonist and renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation | |
| CN101102755B (zh) | 肾素抑制剂在制备预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途 | |
| US4962105A (en) | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors | |
| RU2222328C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты | |
| MXPA00002655A (en) | Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation | |
| EP0556204A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and an inhibitor of thromboxane a2 activity for treating nephropathies | |
| MXPA98010056A (en) | Formulation and method for dealing with insufficienciacardiac, congest |