PL176485B1 - Sposób wytwarzania N-/2-chlorobenzylo/-2-/2-tienylo/-etyloaminy - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-etyloaminy o wzorze 1 przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w masie reagentów w temperaturze 80- 140°C, w atmosferze gazu obojętnego, wkraplając sulfonian 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2 do ogrzanej do temperatury 80°C2-chlorobenzyloaminy, po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzisię do temperatury 30°C, dodaje się rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany, a następnie odsącza się produkt uboczny, zaś do oziębionego do temperatury 10°C przesączu ewentualnie dodaje się alkoholowy roztwór chlorowodoru i wyodrębnia produkt reakcji w postaci chlorowodorku. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany stosuje się octan etylu. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt przeprowadza się w chlorowodorek działając 5M etanolowym roztworem chlorowodoru.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(2-chiorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy o wzorze 1. Związek ten stanowi półprodukt do syntezy ticlopidine, substancji wykazującej zdolność hamowania agregacji płytek krwi i znajdującej zastosowanie jako składnik czynny leków przeciwzakrzepowych, stosowanych między innymi w leczeniu komplikacji zakrzepowych w następstwie zawału mięśnia sercowego.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy o wzorze 1 przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną, niższą grupę alkilową, grupę arylową lub niższą grupę aryloalkilową.

W polskim opisie patentowym nr 97 671 opisany jest sposób otrzymywania N-(2chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z alkilo, arylo- lub aryloalkilosulfonianem 2-(2-tienylo)etylu. Opisany sposób postępowania w przypadku reakqi 2-chlorobenzyloaminy z p-toluenosulfonianem 2-(2-tienylo)etylu (przykład I, p.3.) polega na tym, że roztwór obu reagentów w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, etanol pirydyna, ale korzystnie w acetonitrylu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres około 6,5 godziny. Następnie odsącza się powstający jako produkt uboczny sulfonian 2-chlorobenzyloaminy, a surowy produkt zawarty w przesączu wyodrębnia się i oczyszcza przeprowadzając w chlorowodorek przez odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszczenie w mieszaninie eteru diizopropylowego i wodnego roztworu wodorotlenku sodu, oddzielenie fazy organicznej, zakwaszenie jej wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i odsączenie wytrąconego chlorowodorku N(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy.

Opisany sposób charakteryzuje się dużą uciążliwością technologiczną ze względu na stosowane w dużych objętościach toksyczne rozpuszczalniki (acetonitryl), długi czas reakcji, czasochłonne i energochłonne operacje ekstrakcji i zatężania niezbędne do wyodrębnienia czystego produktu oraz zagrożenie wybuchem (eter). Eksperymentalnie stwierdziliśmy ponadto, że zastosowanie jako rozpuszczalnika mniej toksycznego od acetonitrylu etanolu skutkuje znacznym wydłużeniem czasu reakcji oraz zmniejszeniem wydajności, przypuszczalnie z powodu obniżenia temperatury reakcji.

176 485

Celem wynalazku jest uzyskanie sposobu wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2-(2-tienylo)etylu, który pozwoliłby na uniknięcie opisanych powyżej niedogodności.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2(2-tienylo)etylu o wzorze 2 prowadzi się bez rozpuszczalnika w masie reagentów.

Reakcję prowadzi się w temperaturze 80-140°C, w atmosferze gazu obojętnego, wkraplając sulfonian 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2 do ogrzanej do temperatury 80°C 2-chlorobenzyloaminy, po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 30°C, dodaje się rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany, a następnie odsącza się produkt uboczny, zaś do oziębionego do temperatury 10°C przesączu ewentualnie dodaje się alkoholowy roztwór chlorowodoru i wyodrębnia produkt reakcji w postaci chlorowodorku.

Reakcja może być także prowadzona przez zmieszanie obu reagentów i ogrzewanie ich. W takim przypadku mieszanina reakcyjna wymaga jednakże intensywnego chłodzenia, ponieważ reakcja zachodzi gwałtownie z wydzieleniem dużych ilości ciepła. Przy takim prowadzeniu procesu maleje także wydajność reakcji, gdyż powstaje wówczas w większych ilościach produkt reakcji następczej, N,N-di-(2-(2-tienylo)etylo)-(2-cłhoro-benzylo)amina.

Możliwe jest także prowadzenie reakcji przez wkraplanie 2-chlorobenzyloaminy do ogrzanego sulfonianu 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2, jednakże wydajność jest wtedy nieco mniejsza.

Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego ze względu na tendencję 2-chlorobenzyloaminy do reagowania z dwutlenkiem węgla, czego skutkiem jest również obniżenie wydajności. Najczęściej stosuje się azot z powodu jego łatwej dostępności, ale mogą być również stosowane inne gazy obojętne, na przykład argon.

Prowadzenie reakcji w masie reagentów pozwala na uniknięcie stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników i znaczne skrócenie czasu reakcji w stosunku do reakcji znanej ze stanu techniki.

Wyodrębnianie produktu otrzymanego sposobem według wynalazku z mieszaniny poreakcyjnej jest stosunkowo proste i nie wymaga szczególnie dużych nakładów pracy. Produkt jest wydzielony przez dodanie do mieszaniny poreakcyjnej rozpuszczalnika rozpuszczającego produkt żądany, taki jak na przykład octan etylu i nie rozpuszczającego powstającego jako produkt uboczny sulfonianu 2-chlorobenzyloaminy, i odsączenie osadu produktu ubocznego. Otrzymany w ten sposób roztwór produktu może być wykorzystany bezpośrednio do dalszych etapów syntezy ticlopidine. Produkt można również łatwo przeprowadzić w chlorowodorek, działając na tak uzyskany roztwór chlorowodorem, na przykład w postaci roztworu w niższym alkoholu, takim jak metanol lub etanol.

Chlorowodorek N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy wyodrębnia się łatwo w postaci osadu o dużej czystości.

Wydajność otrzymywania N-(2-chłorobenzylo)-2-(tienylo)etyloaminy sposobem według wynalazku wynosi około 80% (w postaci chlorowodorku). Otrzymuje się produkt o wysokiej czystości chromatograficznej bez stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników i skomplikowanych operacji oczyszczania przy znacznym skróceniu czasu reakcji.

Przykład. W reaktorze w atmosferze azotu umieszczono 2-chlorobenzyloaminę (9,5 g, 0,067 mola) i ogrzano do 80°C, po czym rozpoczęto wkraplanie p-toluenosulfonianu 2-(2-tienylo)etylu) (9,5 g, 0,034 mola). Wkraplanie trwało 20 minut przy jednoczesnym lekkim dogrzewaniu mieszaniny tak, aby pod koniec wkraplania osiągnąć temperaturę 110°C. Po wkropleniu mieszaninę ogrzewano w tej temperaturze jeszcze przez 10 minut, po czym pozostawiono mieszaninę do ochłodzenia do temperatury 30°C. Następnie do reaktora dodano mieszając 50 cm³ octanu etylu. Powstały osad produktu ubocznego ptoluenosulfonianu 2-chlorobenzyloamoniowego odsączono i przemyto 50 cm³ chłodnego octanu etylu. Przesącz ochłodzono do 10°C za pomocą łaźni z lodem , a następnie wkroplono 8 cm3 roztworu HCl w etanolu o stężeniu około 5M (około 0,039 mola) i mieszano

176 485 aż do wypadnięcia osadu. Osad odsączono, przemyto dokładnie octanem etylu i wysu szono. Otrzymano 7,83 g (wydajność 80,9%) chlorowodorku N-(2-chlorobenzyIo)-2-(2-tie nylo)etyloaminy o t.t. 144-146°C i czystości według HPLC 99,2%.

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-etyloaminy o wzorze 1 przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w masie reagentów w temperaturze 80-140°C, w atmosferze gazu obojętnego, wkraplając sulfonian 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2 do ogrzanej do temperatury 80°C 2-chlorobenzyloaminy, po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 30°C, dodaje się rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany, a następnie odsącza się produkt uboczny, zaś do oziębionego do temperatury 10°C przesączu ewentualnie dodaje się alkoholowy roztwór chlorowodoru i wyodrębnia produkt reakcji w postaci chlorowodorku.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany stosuje się octan etylu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt przeprowadza się w chlorowodorek działając 5M etanolowym roztworem chlorowodoru.