PL176696B1 - Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL176696B1
PL176696B1 PL94306154A PL30615494A PL176696B1 PL 176696 B1 PL176696 B1 PL 176696B1 PL 94306154 A PL94306154 A PL 94306154A PL 30615494 A PL30615494 A PL 30615494A PL 176696 B1 PL176696 B1 PL 176696B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
deoxo
derivatives according
aza
homoerythromycin
oxygen
Prior art date
Application number
PL94306154A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306154A1 (en
Inventor
Nedjeljko Kujundzic
Gabrijela Kobrehel
Zeljko Kelnerić
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of PL306154A1 publication Critical patent/PL306154A1/xx
Publication of PL176696B1 publication Critical patent/PL176696B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. NOWE POCHODNE 9-DEOKSO-9A-AZA-9A- HOMOERYTROMYCYNY A O OGÓLNYM WZORZE 1, W KTÓRYM R OZNACZA C 1-C3 -ALKIL, ARYL LUB ARALKIL, A X OZNACZA ATOM TLENU LUB SIARKI ORAZ ICH FARMACEUTYCZNIE DOPUSZCZALNE SOLE ADDY- CYJNE Z KWASAMI NIEORGANICZNYMI LUB ORGA- NICZNYMI. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, półsyntetyczne antybiotyki makrolidowe z grupy azalidów, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny użyteczny w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.
Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, którego budowę charakteryzuje 14-członowy pierścień makrolaktonowy zawierający karboksyl w pozycji C-9. Ten lek odkrył McGuire w 1952 r. (Antibiot. Chemother., 1952, 2:281) i od tego czasu, przez ponad 40 lat, uważano go za skuteczny i bezpieczny lek przeciwbakteryjny do stosowania w leczeniu chorób
176 696 wywoływanych przez mikroorganizmy Gram-dodatnie i Gram-ujemne. W kwaśnym środowisku homoerytromycyna A ulega jednak łatwo przemianie w anhydroerytromycynę A, nieaktywny metabolit C-6/C-12 o budowie spiroketalowej (Kurath P. i in., Experientia, 1971; 27:362). Jest ogólnie wiadome, że spirocyklizacja pierścienia aglikonowego erytromycyny A jest skutecznie hamowana przez chemiczną transformację ketonów C-9 lub grup hydroksylowych w pozycji C-6 i/lub C-12. Przez oksymizację ketonów C-9 (Djokić, S. i in., Tetrahedron Lett, 1967; 1945), a następnie modyfikację powstałego 9(E)-oksymu z wytworzeniem 9-[O-(2-metoksyetoksy)metylooksymo]erytromycyny A (roksytromycyny, FR 2473525) albo 9(S)-erytromycyloaminy (Egan R.S. i in., J. Org. Chem., 1974,39:2492) lub jej bardziej złożonej pochodnej oksazynowej, 9-deokso-11-deoksy-9,11 -{imino[2-(2-metoksyetoksyetylideno]oksy}-9(S)-erytromycyny A (dirytromycyny, Lugar P. i in., J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329), otrzymuje się nowe półsyntetyczne makrolidy, których podstawową cechą, oprócz większej trwałości w środowisku kwaśnym, jest lepszy profil farmakokinetyczny i dłuższy czas półtrwania w porównaniu z macierzystym antybiotykiem, arytromycyną A. Trzecią drogą modyfikacji ketonów C-9 jest przegrupowanie Beckmanna 9(E)-oksymu i redukcja powstałego iminoeteru (US 4328334) z wytworzeniem 11-aza-1-deokso-10-dihydroerytromycyny A (9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A) przez powiększenie 14-członowego pierścienia ketolaktonu do 15-członowego pierścienia azalaktonu. Drogą redukcyjnego N-metylowania grupy 9a-aminowej w procesie Eschweilera-Clarka (BE 892357) lub przez zabezpieczenie grupy aminowej w postaci odpowiedniego N-tlenku, a następnie zalkilowanie i redukcję (US 4474768) syntetyzuje się N-metylo-11aza-10-deokso-10-dihydroerytromycynę A (9-deokso-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A, azytromycynę), prototyp antybiotyków azalidowych, które obok szerokiego spektrum przeciwbakteryjnego wobec bakterii Gram-dodatnich i mikroorganizmów wewnętrzkomórkowych charakteryzują się specyficznym mechanizmem docierania do miejsc działania, długim okresem półtrwania i krótkim okresem terapii. W EP A 0 316 128 ujawniono nowe pochodne 9a-propargilowe 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, a US 4492688 ujawniono syntezę i czynność przeciwbakteryjną odpowiednich eterów cyklicznych. W chorwackim zgłoszeniu patentowym nr 381-03/93-05/041 (559-93-1) ujawniono syntezę i spektrum aktywności nowych 9a, 11-cyklicznych karbaminianów 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i ich pochodnych O-metylowych.
Będące przedmiotem wynalazku nowe pochodne 9a-N-(N'-karbamoilowe) i 9a-N-(N'-tiokarbamoilowe) 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza CrCa-alkil, aryl lub aralkil, a X oznacza atom tlenu lub siarki, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, że 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A poddaje się reakcji z izocyjaniem lub izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 2, w którym R i X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w toluenie lub ksylenie, w temperaturze 2Q-110°C, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 ewentualnie w postaci soli, przy czym związki o wzorze 2, w którym R oznacza fenyl, 1-naftyl lub ewentualnie podstawiony aromatyczny 5- lub 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa heteroatomy, a X ma wyżej podane znaczenie, wytwarza się in situ drogą przegrupowania Curtiusa odpowiedniego azydku kwasowego w podwyższonej temperaturze.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne nowych związków według wynalazku wytwarza się drogą reakcji 9a-(N-(N'-karbamoilowej) lub 9a-(N-(N'-tiokarbamoilowej) pochodnej 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A z co najmniej równomolową ilością kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas solny, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas laurylosulfonowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas bursztynowy, kwas etylobursztynowy, kwas laktobionowy, kwas szczawiowy, kwas salicylowy, itp., w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Sole addycyjne wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika lub przez odsączanie po wytrąceniu się, samoistnym lub w wyniku dodania niepolarnego współrozpuszczalnika.
9a-(N-(N'-Karbamoilowe) i 9a-(N-(N'-tiokarbamoilowe) pochodne 9-deokso-9a-aza-9ahomoerytromycyny A oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami nie4
176 696 organicznymi i organicznymi wykazują działanie przeciwbakteryjne in vivo. Minimalne stężenie hamujące (MIC, μg/ml) wyznaczone metodą rozcieńczeń na mikropłytkach według zleceń National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2) podano w tabeli. Jako związek porównawczy zastosowano wyjściową 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A oznaczoną skrótem 9a-NH, a badanymi związkami były związki z przykładów I, IV, V, VI i VII. Jak wynika z tabeli przebadane wzorcowe szczepy i izolaty kliniczne są wrażliwe na nowe związki według wynalazku. Tak więc zakresem wynalazku jest również objęty środek farmaceutyczny, zwłaszcza do zwalczania infekcji bakteryjnych, zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i, jako substancję czynną, nową pochodną 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R i X mają wyżej podane znaczenie, względnie jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w ilości przeciwbakteryjnie skutecznej.
Związek według wynalazku można stosować do dezynfekcji pomieszczeń, instrumentów chirurgicznych i osób oraz jako środki terapeutyczne w leczeniu infekcji u zwierząt, zwłaszcza ssaków, i ludzi, powodowanych przez szerokie spektrum bakterii Gram-dodatnich, mykoplazm i ogólnie pategennych mikroorganizmów wrażliwych na związki o wzorze 1 i ich sole. W tym celu te związki można podawać doustnie w formie zwykłych postaci leku, w dawce 0,2 - 250 mg/kg dziennie, najkorzystniej 5-50 mg/kg dziennie, względnie podskórnie lub domięśniowo.
Tabela
Badany mikroorganizm MIC ( Ligml)
9a-NH I n V VI vn
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 3,12 6,25 25,0 3,12 6,25 6,25
Staphylococcus aureus ATCC 6538P 3,12 1,56 12,5 6,25 3,12 3,12
Micrococcus flavus ATCC 10240 1,56 3,12 12,5 6,25 3,12 1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 3,12 3,12 6,25 3,12 3,12 1,56
Bacillus subtilis NCTC 8236 12,5 1,56 25,0 6,25 3,12 1,56
B. pumilus NCTC 8241 12,5 6,25 12,5 6,25 3,12 1,56
B. cererus ATCC 11778 3,12 6,25 12,5 12,5 6,25 6,25
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 25,0 25,0 50,0 50,0 50,0 50,0
Escherichia coli ATCC 10536 3,12 12,5 12,5 12,5 25,0 12,5
Salmonella Panama 6117 3,12 6,25 25,0 25,0 >100 >100
BHS-A Streptococcus puogenes J-21 3,12 12,5 3,12
BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22 1,56 12,5 1,56
Sposób według wynalazku ilustrują następujące, nie stanowiące żadnego ograniczenia przykłady.
Przykład L 9-Deokso-9a-N-(N'-izopropylokabamoilo)-9a-<uzi-9a-hoimxrytromycyna A Mieszaninę 9-deokso-9a-aza-9a-homoeryrromycyny A (7,27 g, 0,01 mola), cyjanianu izopropylu (0,94 g, 0,011 mola) i toluenu (40 ml) mieszano w temperaturze 30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano w 40°C i pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, w wyniku czego otrzymano surową 9-deokso-9a-N-(N'-izopropylok-rb-moilo)-9a--za-9a-homoeryrromycynę A (7,0 g, wydajność 86,2%), t.t. = 128 - 136°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanol-woda otrzymano produkt chromatograficznie jednorodny o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 135 - 144°C.
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,351 CHCla-CHsOH-stężony NH4OH (6:1:0,1) Rf 0,553 .
IR(KBr) cm1: 1730, 1625, 1515, 1455,1380, 1270, 1165, 1050, 950.
176 696 'H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 5,00 (1H, H-13), 4,85 (1H, H-1), 4,47 (1H, H-1'), 4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CH3)2), 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH3), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH3)2, 2,31 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,29 (3H, 10-CHs), 1,14 [6H, -CH(CHb)2)],1,13 (1H, H-7b), 1,04 (3H, 8-CH3).
BC NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 175,5 (c-1), 158,2(9a-NCONH), 103,8 (C-1'), 96,00 (C-1),
87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3-OCH3), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CH3h)], 39,9 [3'-N(CH3h], 27,4 (C-8), 22,9 [-CH(CH3)2)], 20,5 (8-CH3), 12,2 (10-CH3).
Przykład II. 9-Deokso-9a-N-{N'-[(4-metylo-5-oksazolo)karbamoilo]}-9a-aza-9ahomoerytromycyna A
Mieszaninę 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (4,8 g, 0,0065 mola), azydku kwasu 4-metylo-5-oksazolokarboksylowego (1,0 g, 0,0066 mola) i bezwodnego toluenu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, a następnie przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C i odparowano do sucha. Pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w acetonie (20 ml), mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie powstałe kryształy odsączono, w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-{N'-[(4-metylo-5-oksazolo)karbamoilo]}-9a-aza-9a-homoerytrymycynę A (5,4 g, wydajność 93,3%), t.t. = 174 - 177°C. Po rekrystalizacji z gorącego acetonu otrzymano produkt chromatograficznie jednorodny o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 181 - 183°C.
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,149.
CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,491.
IR(KBr)cm4: 1730, 1680,1655, 1490, 1400,1380,1170, 1050,755, 660.
'HNMR (300 MHz, Py ds, 50°C) δ: 9,02 (9a-N-CONH), 7,95 (-CH=N), 5,71, (1H, H-13), 5,15 (1H, H-1), 4,94 (1H, H-1'), 4,77 (1H, H-3), 4,07 (1H, H-5), 3,96 (1H, H-9a), 3,44 (3H, 3-OCH3), 2,50 (1H, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(C%)]2,2,34 (1H, H-8), 2,35 (1H, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH3), 1,97 (1H, H-7b), 1,09 (3H, h-CH3).
l5C NMR (75 MHz, Py d5, 50°C) δ: 177,2 (C-1), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (C-1'), 96,9 (C-1), 86,6 (C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3-OCH3), 46,5 (C-2), 42,2 (C-4), 41,0 [3'-N(CH3h], 29,1 (C-8), 21,2 (8-CH3), 14,1 (110-CH3), 149,9,142,2,128,2 i 12,2 (4-metylo-5-oksazol).
Przykład III. 9-Deokso-9a-N-[N'-(2-furylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie II z 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (2,18 g, 0,003 mola), azydku kwasu 2-furanokarboksylowego (0.5 g, 0,0036 mola) i toluenu (15 ml) otrzymano żywiczną pozostałość (2,1 g), którą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem układu rozpuszczalnikowego, CHCl3-CH3OH (7:3), w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-[N'-(2-furylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (1,7 g, wydajność 77,0%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 155 - 159°C.
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,262.
CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,574.
IR(KBr)cm'1 1730,1655,152^, 1460,1380,1270,1165,1050,1000,955,900,830,730.
'H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (9a-N-COIfflD, 7,24 (-0-CH=), 6,34 (-O-CH=CH-), 6,00 (-CH=C-NH), 5,04 (1H, H-13), 4,77 (1H, H-1), 4,47 (1H, H-17), 4,01 (1H, H-3), 3,42 (1H, H-5), 3,47 (1H, H-9a), 3,35 (3H, 3-OCH3), 3,25 (1H, H-9b), 2,50 [6H, 3'-N(CH3h], 2,07 (1H, H-8), 1,45 (1H, H-7a), 1,20 (1H, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3).
nC NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 175,5 (C-1), 155,4 (9a-N£QNH), 101,9 (C-1'), 95,3 (C-1), 84,4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,8 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH3), 13,2 (10-CH3), 147,7, 136,5, 118,9,98,0 (5-furanoil).
Przykład IV. 9-Deokso-9a-N-[N'-(4-pirydylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie II z 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (2,18 g, 0,003 mola), azydku kwasu izonikotynowego (0,53 g, 0,0036 mola) i toluenu (15 ml) otrzymano żywiczną pozostałość (2,26 g), którą poddano rekrystalizacji z metanolu - wody, w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-[N/-(4-pirydylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (1,9 g, wydajność 74,8%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 149 - 153,0°C.
TLC, EtAc-(n-Cf,H.6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,089.
CHCb-CHsOH-stężony NH4OH (6:1:0,1) Rf 0,441.
IR(CHCb) cm’1:1730,1650,1590,1510,1460,1380,1330,1280,1165,1050,1000,955, 900, 830, 730.
]H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8,66 (9a-N-CONH), 8,25, 7,35 (4-pirydyl), 5,16 (1H, H-13), 4,89 (1H, H-1), 4,52 (1H, H-1'), 4,15 (1H, H-3), 3,53 (1H, H-5), 3,51 (1H, H-9a), 3,33 (3H, 3-OCH3) 3,28 (1H, H-9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,28 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,23 (1H, H-7b), 1,36 (3H, 10-CHs), 1,04 (3H, 8-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176,1 (C-1), 155,5 (9a-NCONH), 102,2 (C-1'), 95,5 (C-1),
84.3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3-OCH3) 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 [3''N(CH3)2], 27,8 (C-8),
20,2 (8-CH3), 14,4 (10-CH3), 149,8, 148,0, 113,9 (4-pirydyl).
Przykład V. 9-Deokso-9a-N-(N'-fenylokarbomoilo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie II z 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (2,0 g, 0,0027 mola), azydku kwasu benzoesowego (0,5 g, 0,0034 mola) i toluenu (15 ml) otrzymano żywiczną pozostałość (2,43 g), którą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem układu rozpuszczalnikowego, CH2Cl2-CH3OH (85:15), w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-[(N'-fenylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (1,4 g, wydajność 61,4%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 126- 130°C.
TLC, EtAc-(n-C^6H6)-NHEt2(100H^0:20), Rf 0,345.
CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,637.
IR(KBr) cm'1 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895,755, 690.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8,11 (9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (fenyl), 5,05 (1H, H-13), 4,79 (1H, H-1), 4,46 (1H, H1'), 4,04 (1H, H-3), 3,46 (1H, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 3-OCH3), 3,16 (1H, H-9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,16 (1H, H-8), 1,58 (1H, H-7a), 1,15 (1H, H-7b), 1,25 (3H, 1O-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3).
{3C NMR (75 MHz, DMSO) δ: 175-6 (C-1), 156,1 (9a-NCONH), 102,0 (C-1'), 95,4 (C-1),
84.4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH3), 14,0 (11O-CH3), 140,6, 127,9 i 114,4 (fenyl).
Przykład VI.9-T>ookso-9a-N-(N'-temzylokarbomoilo)'9a-aza-9a-homoeiytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie I z 9'deokso'9a-aza-9a'homoerytromycyny A (7,27 g, 0,01 mola), izocyjanianu benzylu (1,33 g, 0,01 mola) i toluenu (15 ml) otrzymano żywiczną pozostałość (8,4 g), którą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem układu rozpuszczalnikowego, CHO3-CH3OH) (7:3), w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-[(N'-benzylo)karbomoilo]-9a'aza-9a'homoerytromycynę A (6,5 g, wydajność 75,6%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 142 - 144°C.
TLC, EtAc'(n-C6H6)-NHEt2(100:1C0>:2^0), Rf 0,355.
CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,621.
IR(KBr) cm4 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7,30, 5,00,4,40 (-CH2-C6H5), 5,04 (1H, H-13), 4,83 (1H, H-1), 4,48 (1H, H-1'), 4,00 (1H, H-3), 3,52 (1H, H-5), 3,48 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH3), 2,51 (1H, H-9b), 2,56 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,34 (1H, H-8), 1,66 (1H, H-7a), 1,10 (1H, H-7b), 0,99 (3H, 1O-CH3), 1,36 (3H, 8-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 175,7 (C-1), 159,3 (9a-NCONH), 103,8 (C-1'), 96,5 (C-1), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 45,9 (C-2), 40,4 (C-4), 40,2 [3''N(CH3b], 27,3 (C-8),
20.5 (8-CH3), 12,3 (10-CHs), 139,1, 128,3, 127,2 i 45,9 (-CH2-C6H5).
176 696
Przykład VII. 9-Deokso-9a-N-(N'-benzylotiokarbomoilo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie I z 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27 g, 0,01 mola) izotiocyjanianu benzylu (1,50 g, 0,01 mola) i toluenu (15 ml) w trakcie mieszania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 30°C przez 8 godzin otrzymano żywiczną pozostałość (8,4 g), którą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem układu rozpuszczalnikowego, CHCl3-CH3OH (7:3), w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-(N'benzylotiokarbomoilo)-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (7,2 g, wydajność 82,1%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 119- 122°C.
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2( 1100:100:20), Rf 0,370.
CHCl3-CHaOH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,689.
IR(KBr) cm4: 1730, 1630, 1525,1410,1380,1270,1165,1045, 950, 895, 755, 700. NMR (300 MHz, CDCls) δ: 7,36, 4,85,4,72 (-CH2-C6H5), 4,75 (1H, H-13), 4,87 (1H,
H-1), 4,41 (1H, H-1'), 4,10 (1H, H-3), 3,81 (1H, H-11), 3,49 (1H, H-5), 3,30 (3H, 3-OCHa), 3,03 (1H, H-4), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,31 (1H, H-8), 1,52 (1H, H-7a), 1,26 (1H, H-7b), 1,31 (3H, 10-CH3), 0,96 (3H, 8-CH3).
Przykład VIII. 9-Deokso-9a-N-[N/-(1-naftylo)karbamoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Analogicznie jak w przykładzie I z 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27 g, 0,01 mola), izocyjanianu 1-naftylu (1,7 g, 0,01 mola) i toluenu (40 ml) w trakcie mieszania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 20°C przez 1 godzinę otrzymano żywiczną pozostałość (9,0 g), którą poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem układu rozpuszczalnikowego, CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), w wyniku czego otrzymano 9-deokso-9a-N-[N'-(1-naftylo)karbomoilo]-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (7,8 g, wydajność 86,6%) o następujących właściwościach fizykochemicznych.
T.t. 134- 137°C.
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,335.
CHCl3-CH3OH-stężony NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,658.
IR(CHCl3) cm’1:1740, 1635,1530,1500,1455,1380,1340,1265,1160,1050,1010,960, 890,795, 775, 735,700.
X=C-NH-R
R-N = C = X
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza Ci-C3-alkil, aryl lub aralkil, a X oznacza atom tlenu lub siarki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
  2. 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza Ci-C3-alkil, a X oznacza atom tlenu.
  3. 3. Nowe pochodne według zastrz. 2, w których R oznacza izopropyl.
  4. 4. Nowe pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza aryl, a X oznacza atom tlenu.
  5. 5. Nowe pochodne według zastrz. 4, w których R oznacza fenyl.
  6. 6. Nowe pochodne według zastrz. 4, w których R oznacza 1-naftyl.
  7. 7. Nowe pochodne według zastrz. 4, w których R oznacza aryl będący ewentualnie podstawionym 5- lub 6-członowym pierścieniem zawierającym jeden lub dwa heteroatomy, a X oznacza atom tlenu. .
  8. 8. Nowe pochodne według zastrz. 7, w których R oznacza 4-metylo-5-oksazolil.
  9. 9. Nowe pochodne według zastrz. 7, w których R oznacza furyl.
  10. 10. Nowe pochodne według zastrz. 7, w których R oznacza 4-pirydyl.
  11. 11. Nowe pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza aralkil, a X oznacza atom tlenu.
  12. 12. Nowe pochodne według zastrz. 11, w których R oznacza benzyl.
  13. 13. Nowe pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza aralkil, a X oznacza atom siarki.
  14. 14. Nowe pochodne według zastrz. 13, w których R oznacza benzyl.
  15. 15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza Ci-C3-alkil, aryl lub aralkil, a X oznacza atom tlenu lub siarki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A poddaje się reakcji z izocyjanianiem lub izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 2, w którym R i X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w toluenie lub ksylenie, w temperaturze 20 -110°C, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 ewentualnie w postaci soli, przy czym związki o wzorze 2, w którym R oznacza fenyl, 1 -naftyl lub ewentualnie podstawiony aromatyczny 5- lub 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa heteroatomy, a X ma wyżej podane znaczenie, wytwarza się in situ drogą przegrupowania Curtiusa odpowiedniego azydku kwasowego w podwyższonej temperaturze.
  16. 16. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia infekcji bakteryjnych, zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C1 -C3-alkil, aryl lub aralkil, a X oznacza atom tlenu lub siarki względnie jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w ilości przeciwbakteryjnie skutecznej.
PL94306154A 1993-12-08 1994-12-07 Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny PL176696B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR931480A HRP931480B1 (en) 1993-12-08 1993-12-08 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306154A1 PL306154A1 (en) 1995-06-12
PL176696B1 true PL176696B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=10946045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94306154A PL176696B1 (pl) 1993-12-08 1994-12-07 Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5629296A (pl)
EP (1) EP0657464B1 (pl)
JP (1) JP3131546B2 (pl)
CN (1) CN1039417C (pl)
AT (1) ATE144778T1 (pl)
BG (1) BG61571B1 (pl)
CA (1) CA2137395C (pl)
CZ (1) CZ288554B6 (pl)
DE (1) DE69400817T2 (pl)
ES (1) ES2096401T3 (pl)
HR (1) HRP931480B1 (pl)
HU (1) HU213611B (pl)
PL (1) PL176696B1 (pl)
RO (1) RO113854B1 (pl)
RU (1) RU2131878C1 (pl)
SI (1) SI9400434A (pl)
SK (1) SK281200B6 (pl)
UA (1) UA39870C2 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970714B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-31 Pliva Pharm & Chem Works Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
TR200101241T2 (tr) * 1998-11-03 2001-09-21 Pfizer Products Inc. Yeni makrolit antibiyotikler
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP990130B1 (en) * 1999-05-03 2004-06-30 Pliva D D HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A
HUP0201516A3 (en) * 1999-05-24 2003-03-28 Pfizer Prod Inc 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100428703B1 (ko) * 2000-02-02 2004-04-30 한국과학기술연구원 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
HRP20010146B1 (en) * 2001-02-28 2005-10-31 Pliva D.D. 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
HRP20030381B1 (en) * 2003-05-14 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A
ATE429921T1 (de) * 2005-01-14 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung
WO2006097849A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
YU55690A (en) * 1990-03-21 1990-12-31 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing oleandomycin oxime
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
EP0657464A1 (en) 1995-06-14
ATE144778T1 (de) 1996-11-15
EP0657464B1 (en) 1996-10-30
CN1039417C (zh) 1998-08-05
SK146994A3 (en) 1995-07-11
JPH07252292A (ja) 1995-10-03
SI9400434A (en) 1995-06-30
CZ288554B6 (cs) 2001-07-11
PL306154A1 (en) 1995-06-12
ES2096401T3 (es) 1997-03-01
HU213611B (en) 1997-08-28
US5629296A (en) 1997-05-13
BG99242A (en) 1995-09-29
HU9403502D0 (en) 1995-02-28
CN1109890A (zh) 1995-10-11
JP3131546B2 (ja) 2001-02-05
RU94042916A (ru) 1996-10-10
HRP931480B1 (en) 1997-08-31
BG61571B1 (bg) 1997-12-30
CZ308294A3 (en) 1995-07-12
RU2131878C1 (ru) 1999-06-20
CA2137395A1 (en) 1995-06-09
HRP931480A2 (en) 1996-08-31
SK281200B6 (sk) 2001-01-18
DE69400817D1 (de) 1996-12-05
UA39870C2 (uk) 2001-07-16
HUT69283A (en) 1995-09-28
CA2137395C (en) 2000-02-22
DE69400817T2 (de) 1997-05-22
RO113854B1 (ro) 1998-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176696B1 (pl) Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
US6852702B2 (en) 9a-N-[N′-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A and of 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide A
US6872707B1 (en) Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-homerythromycin A
DE69717583T2 (de) 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体