PL178270B1 - Nowe bicykliczne związki aromatyczne i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe bicykliczne związki aromatyczne i kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku wykazują powinowactwo do 5-HT _u i/lub αρ/kib a₂ i/lub D₂, a zawierające je kompozycje farmaceutyczne przeznaczone są do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, na przykład depresji, stanów lękowych, psychoz (na przykład schizofrenii), opóźnionej dyskinezy, choroby Parkinsona, otyłości, nadciśnienia, zespołu Tourette'a, zaburzeń seksualnych, zaburzeń związanych z uzależnieniem od leków i nadużywaniem leków, zaburzeń funkcji poznawczych, choroby Alzheimera, demencji starczej, zaburzeń zachowania związanych z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi, napadów lęku, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu i anoreksji, zaburzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych, cukrzycy nieinsulinozależnej, hiperglikemii, zaparcia, arytmii, chorób układu neuroendokrynologicznego, stresów, przerostu gruczołu krokowego i spastyczności.

W WO 93/17017 opisano związki 2-pirymidynylowe podstawione grupami [(benzodioksanylo-, benzofuranylo- i benzopiranylo)alkiloamino]alkilowymi, które wykazują działanie zwężające naczynia. Związki te zastrzeżonojako użyteczne w leczeniu stanów związanych z rozszerzeniem naczyń.

Przedmiotem obecnego wynalazku są związki o wzorze I

178 270 w którym:

A oznacza -0-;

B oznacza -0-; g oznacza 0 lub 1;

Rj oznacza chlorowiec, grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę hydroksylową;

każdy z R₂, R₃ i R4 oznacza H;

U oznacza grupę metylenową;

Q oznacza dwuwartościową grupę o wzorze Ila lub Ilc

X' w których V oznacza grupę metylenową;

X oznacza łańcuch alkilenowy, zawierający 2 atomy węgla i X' oznacza łańcuch alkilenowy, zawierający 2 atomy węgla;

R₅ oznacza H; a

T oznacza pirydyl, pirazynyl, fenyl, benzo[b]furanyl, 1,4-benzodioksanyl lub chinazolinyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą metoksylową, trifluorometylową. lub chlorowcem oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin racemicznych.

W korzystnych związkach o wzorze I, Rj oznacza metoksyl, fluor, chlor lub hydroksyl.

Korzystnie w związkach o wzorze IT oznacza 2-pirydyl, 2-pirazynyl, fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, 1,4-benzodioksan-5-yl lub 4-chinazolinyl, przy czym wszystkie te grupy są ewentualnie podstawione grupą metoksylową, trifluorometylową lub chlorowcem (np. fluorem, chlorem lub bromem).

Związki o wzorze I mogą występować w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady takich soli obejimyąchlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany [np. (+)-winiany, (-)-winiany lub ich mieszaniny, łącznie z mieszaninami racemicznymi], bursztyniany, benzoesany, oraz sole z aminokwasami, takimi jak kwas glutaminowy. Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatów (np. hydratów).

Związki o wzorze I zawierająjedno lub więcej niż jedno centrum chiralne i występują w rozmaitych optycznie czynnych postaciach. Gdy związki o wzorze I zawierają jedno centrum chiralne, występująone w dwóch postaciach enancjomerycznych, przy czym w zakres wynalazku wchodzą zarówno enancjomery, jak i mieszaniny enancjomerów. Enancjomery można rozdzielać sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, np. poprzez wytworzenie soli diastereoizomerycznych, które można oddzielić, na przykład, przez krystalizację; wytworzenie pochodnych diastereoizomerycznych lub kompleksów, które można oddzielić, na przykład przez krystalizację, chromatografię gaz-ciecz lub chromatografię cieczową; przez selektywne poddanie reakcji jednego enancjomeru ze specyficznym dla niego odczynnikiem, np. przez enzymatyczną estryfikację, albo na drodze chromatografii gaz-ciecz lub chromatografii cieczowej w środowisku chiralnym, na przykład na chiralnym podłożu, przykładowo na krzemionce ze związanym chiralnie ligandem lub w obecności chiralnego rozpuszczalnika. Jest oczywiste, że gdy żądany enancjomer przekształca się w innąjednostkę chemicznąopisanymi powyżej sposobami rozdzielania, wymagany jest następny etap dla uwolnienia żądanej postaci enancjomerycznej. Alternatywnie, poszczególne enancjomery można syntetyzować na drodze syntezy asymetrycznej

178 270 z zastosowaniem optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów lub rozpuszczalników, lub przekształcając jeden enancjomer w drugi za pomocą asymetrycznej transformacji.

Gdy związek o wzorze I zawiera więcej niż jedno centrum chiralne, może on występować w postaci diastereoizomerów. Pary diastereoizomerów można rozdzielać znanymi fachowcom sposobami, na przykład na drodze chromatografii lub krystalizacji, a pojedyncze enancjomery z każdej pary można oddzielić, jak opisano powyżej. W zakres niniejszego wynalazku wchodzi każdy diastereoizomer związków o wzorze I oraz ich mieszaniny.

Niektóre związki o wzorze I i ich sole mogąwystępować w więcej niżjednej postaci krystalicznej i wynalazek obejmuje wszystkie te postacie krystaliczne, jak również ich mieszaniny. Niektóre związki o wzorze I i ich sole mogą również występować w postaci solwatów, na przykład hydratów i w zakres wynalazku wchodzą wszystkie solwaty i ich mieszaniny.

Konkretnymi związkami o wzorze I są:

N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1- [1 -QiŁr£zyn-2-ylo)-pipeiy d-4-ylo]metylomiina;

N-(l,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(3-chloropiryd-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(chin£zo3iin-4-ylo)pipe—^,d-4-ylo]me-yloamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(piry d-2-ylo)pipery d-4-ylo]metyloamina;

N-(8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)4-(1-fenylopiperyd-4-y lcOmetylcammai;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

l-[Nll ,4-benoodioksan-2-ylometylo)pipetyd-4-ylo] -N-(2-metoks>y feny lo)metyloamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(4-metoksyfenylo)pipey'd-4-ylo]meylloamina;

N-(8-metoksy-1 ,4-benzodioksan-2-ylometylo-N’-(2-metoksy fenylo)-1,3 -propanodiamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(3-metoksyfenylo)pipeiyd-4-ylo]metyloamina;

N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-chlorofenylo)pipeiyd-4-ylo]metyloamίna;

N-(5-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-(8-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo] metyloamina;

1-[1-(2,3-dihydrobeIizo|l·]fiu·an-7-ylo)pipeΓ-d-4-yloC-N-(8-metolk3y-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)metyloamina;

N-(6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksy feny lo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-(7-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

N-(8-hydroksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)pipeiyd-4-ylo]metyloamina;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.

Konkretnymi postaciami enancjomerów związków o wzorze I są:

(S)-(-)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 - [1 -(2-metoksy fenylo)pipeiyή-4--'Ίο]πιεtyloamina;

(RK+)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksy fenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

dichlorowodorek (-)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1'^(jii-^dl-.^--lk)){^pei-p^dl-^z^-^-'k^’mTi-tyloaminy;

dichlorowodorek (+)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo-1l[1 -(ρϊ—d-2-ylo)pipe—/d-4-yłometyloaminy.

178 270

Wynalazkiem objęta jest również kompozycja farmaceutyczna wykazująca powinowactwo do receptorów 5-HTja i D₂, zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego soli wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Stosowane tutaj określenie, związek aktywny” odnosi się do związku o wzorze I lub jego soli. Stosowany w leczeniu związek aktywny może być podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. Tak więc, kompozycje terapeutyczne według niniejszego wynalazku mogą być sporządzane w dowolnej znanej postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki odpowiednie do stosowania w takich kompozycjach są dobrze znane w dziedzinie farmacji. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać 0,1-99% wagowych związku aktywnego. Zazwyczaj kompozycje według wynalazku wytwarza się w postaci dawki jednostkowej. Korzystnie, dawka jednostkowa składnika aktywnego wynosi 1 -500 mg. Substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania tych kompozycji sąznane w dziedzinie farmacji.

Korzystnymi kompozycjami według wynalazku są kompozycje do podawania doustnego i występują one w znanych przy tego typu podawaniu postaciach użytkowych, na przykład tabletek, kapsułek, granulek, syropów, roztworów i wodnych lub olejowych zawiesin. Substancje pomocnicze stosowane w wytwarzaniu tych kompozycji są znane w dziedzinie farmacji. Tabletki wytwarzać można przez zmieszanie związku aktywnego z obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak na przykład fosforan wapnia, w obecności substancji rozsadzających, na przykład skrobi kukurydzianej ; środków poślizgowych, na przykład stearynianu magnezu; i przeprowadzenie mieszaniny w tabletki znanymi w technice sposobami. Tabletki można wytwarzać metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, tak, aby uzyskać przedłużone uwalnianie związku według niniejszego wynalazku. W razie potrzeby, tabletki takie znanymi sposobami można pokrywać rozpuszczającymi się wjelitach powłokami, stosując na przykład ftalan octanu celulozy. Podobnie, kapsułki, na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające związek aktywny z lub bez dodatku substancji pomocniczych wytwarzać można konwencjonalnymi sposobami i, w razie potrzeby, znanymi metodami pokrywać rozpuszczającymi się w jelitach powłokami. Korzystnie, każda tabletka i kapsułka może zawierać 1 do 500 mg związku aktywnego. Inne kompozycje do podawania doustnego obejmują, na przykład, wodne zawiesiny zawierające związek aktywny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznej substancji zawieszającej, takiej jak karboksymetyloceluloza, oraz zawiesiny olejowe zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, na przykład w oleju arachidowym.

Związek aktywny sporządzać można w postaci granulek z lub bez dodatkowych substancj i pomocniczych. Granulki mogąbyć spożywane bezpośrednio przez pacjenta lub też możnaje dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (na przykład wody) przed spożyciem. Granulki mogą zawierać substancje rozsadzające (na przykład farmaceutycznie dopuszczalną substancję musującą utworzoną przez połączenie kwasu i węglanu lub wodorowęglanu) dla ułatwienia dyspersji w ciekłym ośrodku.

Odpowiednie do podawania doodbytniczego kompozycje według wynalazku występują w znanych postaciach farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania, na przykład w postaci czopków z masłem kakaowym lub glikolem polietylenowym jako podłożem.

Nadające się do podawania pozajelitowego kompozycje według wynalazku występują w postaci znanych kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania, na przykład jałowych zawiesin lub sterylnych roztworów w odpowiednim rozpuszczalniku.

Kompozycje do podawania miejscowego mogąobejmować podłoże, w którym farmakologicznie aktywne związki według wynalazku są tak zdyspergowane, że są utrzymywane w kontakcie ze skórą i mogą być podawane przezskómie. Odpowiednią kompozycję do podawania przezskómego wytworzyć można przez zmieszanie aktywnego farmaceutycznie związku z właściwym dla środków do podawania miejscowego nośnikiem, takim jak olej mineralny, petrolatum i/lub wosk, na przykład wosk parafinowy lub wosk pszczeli, wraz ze środkiem potencjalnie przyspieszającym wchłanianie przezskóme, takimjak sulfotlenek dimetylu lub glikol propylenowy.

178 270

Alternatywnie związki aktywne mogą być zdyspergowane w farmaceutycznie dopuszczalnym kremie lub w podłożu maściowym. Ilość związku aktywnego zawarta w kompozycjach do podawania miejscowego powinna być taka, aby terapeutycznie skuteczna ilość związku była dostarczana w ciągu czasu, w którym kompozycja do podawania miejscowego pozostaje na skórze.

Związki według wynalazku mogą być również podawane w postaci ciągłych infuzji ze źródła zewnętrznego, na przykład przez wlewy dożylne, lub ze źródła związku umieszczonego wewnątrz ciała pacjenta. Wewnętrzne źródła obejmują wszczepione zbiorniki zawierające związek przeznaczony do infuzji, któryjest w sposób ciągły uwalniany, na przykład przez osmozę, i wszczepy, które mogąbyć (a) ciekłe, takiejak zawiesiny lub roztwory związku przeznaczonego do infuzji w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju, na przykład w postaci bardzo trudno rozpuszczalnej w wodzie pochodnej, takiej jak dodekanian lub ester, albo (b) stałe, w postaci wszczepianego nośnika, na przykład syntetycznej żywicy lub substancji woskowatych, dla związku przeznaczonego do infuzji. Nośnik może byćjeden i zawierać cały związek, bądź nośników może być kilka, z których każdy zawiera część związku, który ma być dostarczony. Ilość związku aktywnego obecna w wewnętrznym źródle powinna być taka, aby w ciągu długiego czasu była dostarczana terapeutycznie skuteczna ilość związku.

W niektórych preparatach korzystne będzie zastosowanie związków według wynalazku w postaci cząsteczek o bardzo małych wymiarach, na przykład jak uzyskane przez mielenie w młynie hydraulicznym.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku związek aktywny można, w razie potrzeby, łączyć z innymi kompatybilnymi, farmakologicznie aktywnymi składnikami.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego soli stosować można do leczenia depresji, stanów lękowych, psychoz (na przykład schizofrenii), opóźnionej dyskinezy, choroby Parkinsona, otyłości, nadciśnienia, zespołu Tourette'a, zaburzeń seksualnych, zaburzeń związanych z uzależnieniem od leków i nadużywaniem leków, zaburzeń funkcji poznawczych, choroby Alzheimera, demencji starczej, zaburzeń zachowania związanych z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi, napadów lęku, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu i anoreksji, zaburzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych, cukrzycy nieinsulinozależnej, hiperglikemii, zaparcia, arytmii, chorób układu neuroendokrynologicznego, stresów, przerostu gruczołu krokowego i spastyczności u ludzi. Podczas gdy dokładna ilość związku aktywnego podawana w takim leczeniu zależeć będzie od wielu czynników, na przykład wieku pacj enta, nasilenia choroby i historii choroby i zawsze zależeć będzie od osądu podającego lekarza, zazwyczaj aplikowana dziennie ilość związku aktywnego mieścić się będzie w zakresie 1 do 1000 mg, korzystnie 5 do 500 mg w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych podawanych raz lub kilka razy w ciągu dnia.

Poniżej opisane są sposoby wytwarzania związków o wzorze I.

Związki o wzorze I, w którym Q oznacza grupę o wzorze IIa, w której R5 oznacza H, a V oznacza grupę metylenową, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze III

III ze związkiem o wzorze IV

O

II

HC— CH₂

N-T

IV

X '

178 270 a następnie przez reakcję pośredniej iminy ze środkiem redukującym, na przykład borowodorkiem sodu.

Związki o wzorze I, w którym Q oznacza grupę o wzorze IIa, w której R5 oznacza H, a V oznacza grupę metylenową, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze V

w którym Y oznacza grupę opuszczającą, na przykład tolueno-4-sulfonyloksylową, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze I, w którym Q oznacza grupę o wzorze IIa, w której R5 oznacza H, a V oznacza grupę metylenową, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze VI h₂n-ch₂-ch₂

^N“T

VI

X' ze związkiem o wzorze VII

w którym Z oznacza grupę opuszczającą, na przykład tolueno-4-sulfonyloksylową, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze I, w którym U oznacza metylen, a Q oznacza grupę o wzorze IIa, w której R5 oznacza H, a V oznacza grupę metylenową, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze VIII

VIII ze związkiem o wzorze VI, a następnie redukcję pośredniej iminy odpowiednim środkiem redukującym, na przykład borowodorkiem sodu.

178 270

Związki o wzorze III można otrzymać przez redukcję związku o wzorze IX

środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym.

Związki o wzorze IX, w którym obydwa A i B oznaczają 0, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze X

z wicynalnie dipodstawionym związkiem nitrylowym o wzorze XI y y !

R₃”C~CR₂“ CH₂ -⁼CN XI r₄ w którym Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, na przykład brom, w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze III wytworzyć można ze związków o wzorze XII

XII w którym E razem z atomem azotu, do którego jest przyłączony, oznacza cykliczny imid, na przykład ftalimid, przez katalizowanąhydrolizę kwasową lub zasado wąlub przez odszczepienie za pomocą reagentu, na przykład hydratu hydrazyny.

Związki o wzorze XII, w którym E razem z atomem węgla, do któregojest przyłączony, oznacza ftalimid, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze VII, w którym Z oznacza grupę opuszczającą, na przykład tolueno-4-sulfonyloksylową, z ftaHmidem potasu.

Związki o wzorze III, w którym U oznacza metylen, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze XIII

odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym.

XIII

178 270

XIV

Związki o wzorze XIII wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze XIV

w którym m oznacza 0, a L oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, z amoniakiem.

Związki o wzorze IV można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XV

RgCO” CH

X' \

_/N-T

XV w którym R6 oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, ze środkiem redukującym, na przykład wodorkiem sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowym, w rozpuszczalniku, na przykład w toluenie.

Związki o wzorze XV wytworzyć można w reakcji związku o wzorze XVI

RgCO~ CH₂ .3

X'

NH

XVI ze związkiem chlorowcoaromatycznym, na przykład 2-chlorowcopirydyną, taką jak

2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy.

Związki o wzorze IV można również otrzymać przez utlenianie związku o wzorze XVII

HO“CH₂

XVII odpowiednim środkiem utleniającym, na przykład chlorkiem oksalilu/sulfotlenkiem dimetylu.

Związki o wzorze V, w którym Y oznacza grupę tolueno-4-sulfonyloksylową, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XVII ze środkiem tosylującym, na przykład chlorkiem tolueno-4-sulfonylu.

Związki o wzorze XVII wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze XV odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym, lub przez reakcję związku o wzorze XVIII

XVIII ho-ch₂

NH ze związkiem chlorowcoaromatycznym, na przykład z 2-chlorowcopirydyną, taką jak

2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy.

Związki o wzorze XVIII można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze XVI, w którym Rg oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1do 4 atomów węgla, odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym.

Związki o wzorze VI można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XIX

D-N-CH₂“<^ ^NH XIX

X' w którym D oznacza grupę ochronny na przykład α-metylobenzylidenową lub 4-nitrobenzylidenową, z odpowiednim związkiem chlorowcoaromatycznym, na przykład z 2-chlorowcopirydyną, taką jak 2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, i następnie przez usunięcie grupy ochronnej np. przez katalizowaną kwasem hydrolizę.

Związki o wzorze XIX wytworzyć można w reakcji związku o wzorze XX h₂n~ch₂—^_NH

X' z reagentem wprowadzającym grupę ochronną, na przykład acetofenonem lub 4-nitrobenzaldehydem.

Związki o wzorze VI wytworzyć można bezpośrednio w reakcji związku o wzorze XX ze związkiem chlorowcoaromatycznym, na przykład z chlorowcopirydyną, takąjak 2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze XX można otrzymać przez redukcję związku o wzorze XVI, w którym R₆ oznacza NH₂, środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym.

Związki o wzorze VI można również wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XXI

NC- CH₂

NG

XXI w którym G oznacza H, ze związkiem chlorowcoaromatycznym, takim jak 2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, a następnie przez redukcję środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym.

178 270

Związki o wzorze XXI, w którym G oznacza H można wytworzyć przez reakcj ę związku o wzorze XXI, w którym G oznacza grupę alkilowąlub aryloalkilową, na przykład benzylową, ze środkiem dealkilującym, na przykład chloromrówczanem 1-chloroetylu, a następnie oddzielenie przejściowego karbaminianu.

Związki o wzorze XX można także wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XXI, w którym G oznacza grupę ochronną grupy aminowej, na przykład grupę benzylową, ze środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym, a następnie przez usunięcie grupy ochronnej, na przykład w reakcji z kwasem mrówkowym w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

Związki o wzorze VI można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze XXII h₂ncoch₂—N“T ^xxn

X' środkiem redukującym, na przykład kompleksem boran-siarczek dimetylu lub wodorkiem litowo-glinowym.

Związki o wzorze XXII, w którym całkowita liczba atomów⁷ węgla w grupach X i X' wynosi 4 i w którym T oznacza grupę aromatyczną, która nie zawiera atomów N, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze XXIII h₂nco ch₂

T Cl

XXIII w którym T oznacza grupę aromatyczną, która nie zawiera atomów N, środkiem redukującym, na przykład mrówczanem amonu lub wodorem w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

Związki o wzorze XXIII wytworzyć można przez usunięcie 2,4-dinitroaniliny ze związku o wzorze XXIV h₂nco CH

XXIV

NO ₂ Cl poddając go reakcji ze związkiem o wzorze XXV

T-NH₂ XXV w którym T oznacza grupę aromatyczną, nie zawierającą atomów N.

Związki o wzorze XXIV wytworzyć można przez reakcję 2,4-dinitrochlorobenzenu ze związkiem o wzorze XXVI

178 270

XXVI h₂wco ch₂

Związki o wzorze VII, w którym Z oznacza grupę tolueno-4-sulfonyloksylową, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XXVII

XXVII z chlorkiem tolueno-4-sulfonylu, ewentualnie w obecności zasady, na przykład pirydyny. Związki o wzorze XXVII, w którym U oznacza grupę metylenową, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze XIV, w którym L oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, a m oznacza 0,1 lub 2, środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowoglinowym.

Związki o wzorze XXVII, w którym obydwa A i B oznaczają -O-, wszystkie R₂, R₃ i R4 oznaczająH, a U oznacza metylen można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XXVIII

CHo-CH

V/

O ’CH₂z

XXVIII w którym Z oznacza grupę opuszczającą, na przykład chlor lub grupę toIueno-4-sulfonyloksylową, ze związkiem o wzorze X w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w wodzie lub dimetyloformamidzie, w obecności zasady, na przykład wodorotlenku sodu. Gdy stosuje się enancjomerycznie czystą postać związku o wzorze XXVIII, na przykład (R)-glicydolo-O-tolueno-4-sulfonian, wytworzyć można pojedynczy enancjomer związku o wzorze XXVII.

Związki o wzorze XXVII, w którym obydwa A i B oznaczają -0-, U oznacza metylen, wszystkie R₂, R₃1 R4 oznaczzyąH, a R_t oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, można wytworzyć przez alkilowanie odpowiedniego związku o wzorze XXVII, w którym R, oznacza hydroksyl, w reakcji ze środkiem alkilującym, na przykład jodkiem metylu, w obecności zasady, na przykład wodorotlenku sodu.

Związki o wzorze XXVII, w którym obydwa A i B oznaczają -O-, U oznacza metylen, R₂ oznacza alkil, a R3i R4 oznac^ą^ można otrzymać przez reakcję związku o wzorze XXIX

OH och₂cor₂

XXIX z reagentem odpowiednim do przekształcenia związków karbonylowych w epoksydy, na przykład z metylidem dimetylosulfoksoniowym.

178 270

Związki o wzorze XXIX można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze X z ketonem chlorowcometylowym, na przykład C1CH₂COR₂', w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze VIII można wytworzyć przez utlenianie związku o wzorze XXVII, w którym U oznacza metylen, odpowiednim środkiem utleniającym, na przykład chlorochromianem pirydyniowym, albo przez redukcję związku o wzorze XIV, w którym m oznacza 0, odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowym, w rozpuszczalniku, na przykład w toluenie.

Związki o wzorze XIV, w którym obydwa A i B oznaczają-O-, wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze XXXVIII

R cr₂ ch₂ co₂l

XXXVIII w którym Y oznacza grupę opuszczającą, na przykład brom, a L oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, ze związkiem o wzorze X, w obecności zasady, na przykład węglanu potasu.

Związki o wzorze I, w którym Q oznacza grupę o wzorze IIc, można wytworzyć przez rea-

kcję związku o wzorze XLII
	A ' U“N^ ©—V-NHR5	XLII
	Γ T x#
	ł^R3
	R4

ze związkiem chlorowcoaromatycznym, na przykład z 2-chlorowcopirydyną, taką jak 2-chloropirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy.

Związki o wzorze XLII, w którym R5 oznacza H, można wytworzyć ze związków o wzorze XLIII

XLIII w którym D oznacza grupę ochronną, na przykład 5-chloro-2-hydroksybenzyltdenową w wyniku hydrolizy katalizowanej kwasem lub zasadą.

Związki o wzorze XLIII wytworzyć można w reakcji związku o wzorze XLIV

KN

V”N=D

XLIV

178 270 w którym D oznacza grupę ochronną, na przykład 5-chloro-2-hydroksybenzylidenową, ze związkiem o wzorze VII, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy.

Związki o wzorze XLIV można wytworzyć w reakcji związku o wzorze XLV

HN

NH

XLV z reagentem wprowadzającym grupę ochronną, na przykład 5-chlorosalicyloaldehydem. Związki o wzorze I, w którym Q oznacza grupę o wzorze IIc, w którym V oznacza grupę metylenową, można również wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XLVI

ch₂ -conh T xlvi ze środkiem redukującym, na przykład kompleksem boran-siarczek dimetylu. Związki o wzorze XlVI można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XLVII

CH₂ ”CO₂H XLVII ze środkiem tworzącym mieszany bezwodnik, na przykład chloromrówczanem etylu, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, a następnie przez reakcję ze związkiem o wzorze XXV.

Związki o wzorze XLVII można wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze XLVIII

w którym R₆ oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1do 4 atomów węgla, z zasadą, na przykład wodorotlenkiem potasu.

Związki o wzorze XLVIII wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze VII ze związkiem o wzorze XVI, w którym R6 oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1do 4 atomów węgla.

Zdolność związków o wzorze I do współdziałania z receptorami 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wykazano w następujących testach, które określają zdolność tych związków do hamowania wiązania znakowanego trytem ligandu z receptorami 5-HT in vitro, zwłaszcza z receptorami 5-HTia

Tkanki z hipokampa mózgów samców szczurów, o wadze 150-250 g, rasy Charles River CD, homogenizowano w oziębionym lodem buforze 50 mM Tris-HCl (pH 7,7, mierzone w 25°C, 1:40 wag./obj.) i wirowano przy 30,000 g w 4°C przez 10 minut. Peletkę homogenizowano ponownie w tym samym buforze, inkubowano w 37°C przez 10 minut i odwirowano przy 30,000g w 4°C przez 10 minut. Końcową peletkę zawieszono ponownie w buforze 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) zawierającym 4 mM CaCl₂,0,1% kwas L-askorbinowy i 10 μΜ chlorowodorku pargiliny (równoważne z 6,25 mg wilgotnej masy tkanki/ml) i stosowano natychmiast w teście na wiązanie. Porcje (400 μ}; równoważne z 2,5 mg wilgotnej masy tkanki/ml) tej zawiesiny dodano do probówek zawierających ligand (50 μ; 2 nM) i wodę destylowaną(50 μ!; całkowite wiązanie) lub 5-HT (50 μ; 10 μΜ; wiązanie niespecyficzne) lub badany związek (50 ^;w pojedynczym stężeniu 10'⁶ M lub w 10 stężeniach w zakresie od 10¹¹ do 10'³ M). Ligandem była [³H]8-hydroksy-2-(dipropyloamino)tetralina ([3H]8-OH-DPAT), a mieszaninę inkubowano w 25°C przez 30 minut, po czym inkubację zakończono przez szybkie odsączenie.

Przesącze przemyto oziębionym lodem buforem Tris-HCl i wysuszono. Przesącze umieszczono we fiolkach, dodano płynu scyntylacyjnego i określono radioaktywność za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. Obliczono w procentach stopień zastąpienia specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu dla pojedynczego stężenia (10-⁵ M) badanego związku. N astępnie sporządzono krzywe zastąpienia wiązania dla tych związków, które w > 50% zastąpiły specyficzne wiązanie znakowanego trytem ligandu przy 10'⁶, stosując różne stężenia związku. Z krzywych wyznaczono stężenie, które daje 50% hamowania specyficznego wiązania (IC50). Następnie obliczono współczynnik hamowania, stosując wzór

IC50 ^K1~1+ ([ligand]/^) w którym [ligand] oznacza stosowane stężenie znakowanego trytem ligandu, a K_D oznacza stałą równowagi dysocjacji dla ligandu.

Zdolność związków o wzorze I do interakcji z miejscami wiązania receptora adrenergicznego wykazano w następujących testach, które określają zdolność związków in vitro do hamowania wiązania znakowanego trytem ligandu z receptorami adrenergicznymi, zwłaszcza z receptorami adrenergicznymi α_Ρ

Całą tkankę korową z mózgów samców szczurów rasy Charles River, o wadze pomiędzy 150-250 g, homogenizowano w oziębionym lodem 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (przy 25°C; 1:40 wag./obj.) i odwirowano przy 1000 g w 4°C przez 10 minut. Supematant odwirowano przy 30,000 g w 4°C przez 10 minut. Peletkę homogenizowano ponownie w 5 mM Tris-HCl, pH 7,6 (1:40 wag./obj.) i wirowano przy 30,000 g w 4°C przez 10 minut. Końcowąpeletkę ponownie zawieszono w 50 mM Tris-HCl pH 7,6 (równoważne z 12,5 mg wilgotnej masy tkanki/ml) i stosowano natychmiast w próbie na wiązanie. Porcje (400 μ; równoważne z 5 mg wilgotnej masy/probówkę) tej zawiesiny dodano do probówek zawierających ligand (50 μ0; 0 , lnM) i wodę destylow<aią(50 μ; całkowite wiązanie) lub fentolaminę (50 μ; 5 μM; wiązanie niespecyficzne) lub badany związek (50 μ; w pojedynczym stężeniu 10^-6 M lub w 10 stężeniach w zakresie od 10'ⁿ do 10-3 M). Ligandem była P-metoksy^H/prazosyna i mieszaninę inkubowano w 30°C przez 30 minut, po czym inkubację zakończono przez szybkie przesączenie.

Przesącze przemyto oziębionym lodem buforem Tris-HCl i wysuszono. Przesącze umieszczono we fiolkach, dodano płynu scyntylacyjnego i określono radioaktywność za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. Obliczono procentowy stopień zastąpienia specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu dla pojedynczego stężenia (10’⁶M) badanego związku. Następnie sporządzono krzywe zastąpienia wiązania dla tych związków, które zastąpiły > 50%

178 270 specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu przy 1 θ’⁶, stosuj ąc różne stężenia związku. Z krzywych wyznaczono stężenie, które daje 50% hamowania specyficznego wiązania (IC₅₀). Następnie obliczono współczynnik hamowania, stosując wzór ¹ 1 + ([ligand] / Kd) w którym [ligand] oznacza stosowane stężenie znakowanego trytem ligandu, a K_D oznacza stałą równowagi dysocjacji dla ligandu.

Zdolność związków o wzorze I do interakcji z miejscami wiązania receptora adrenergicznego określono w następujących testach, w których wyznaczono zdolność związków in vitro do hamowania wiązania znakowanego trytem ligandu z receptorami adrenergicznymi, zwłaszcza z receptorami adrenergicznymi a..

Przednią tkankę korową z mózgów samców szczurów rasy Charles River, o wadze pomiędzy 150-250 g, homogenizowano w oziębionej lodem 0,25 K sacharozie (1:30 wag./obj.) i odwirowano przy 1,000 g w 4°C przez 12 minut. Supernatant przechowywano na lodzie, a peletkę ponownie homogenizowano w 0,25 K sacharozie (1:15 wag./obj.) i odwirowano przy 850 g w 4°C przez 12 minut. Połączone supernatanty rozcieńczono 5 mK Tris-HCl (pH 7,5) zawierającym 0,5 K kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), nastawiając pH na 7,5 (w 25°C) za pomocą 1K wodorotlenku sodu do 1:80 wag./obj. i odwirowano przy 30,000 g w 4°C przez 10 minut. Wytworzoną peletkę ponownie zawieszono w 5 mK Tris-HCl (pH 7,5) zawierającym 5,68 mK kwasu L-askorbinowego i 5 mK EDTA, regulując pH do wartości 7,5 (w 25°C) za pomocą wodorotlenku sodu i odwirowano przy 30,000 g przez 10 minut. Końcową peletkę zawieszono ponownie w 50 mK Tris-HCl (pH 7,5) zawierającym 5,68 mK kwasu L-askorbinowego i 5 mK EDTA (równoważne z 12,5 mg wilgotnej masy tkanki/ml) i stosowano natychmiast w próbie na wiązanie. Porcje (400 pl; równoważne z 5 mg wilgotnej masy/probówkę) tej zawiesiny dodano do probówek zawierających ligand (50 pl; 1 nK) i wodę destylowaną(50 pl; całkowite wiązanie) lub fentolaminę (50 pl; 5 pK; wiązanie niespecyficzne) lub badany związek (50 pl; w pojedynczym stężeniu 10⁶ K lub w 10 stężeniach w zakresie od 10’¹¹ do 10'³K). Ligandem był znakowany trytem idazoksan (chlorowodorek (1,4l[6,7(n)l³H]benzodioksanl2-ylo)-2-imidazoliny), a mieszaninę inkubowano w 0°C przez 75 minut, po czym inkubację zakończono przez szybkie odsączenie.

Przesącze przemyto oziębionym lodem buforem Tris-HCl i wysuszono. Przesącze umieszczono we fiolkach, dodano płynu scyntylacyjnego i określono radioaktywność za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. Obliczono procentowy stopień zastąpienia specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu dla pojedynczego stężenia (10- K) badanego związku. Następnie sporządzono krzywe zastąpienia wiązania dla tych związków, które zastąpiły > 50% specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu przy 10-, stosując różne stężenia związku. Z krzywych wyznaczono stężenie, które daje 50% hamowania specyficznego wiązania (IC50). Następnie obliczono współczynnik hamowania, stosując wzór __aCK

1+([ligand]/Kd) w którym [ligand] oznacza stosowane stężenie znakowanego trytem ligandu, a K_D oznacza stałą równowagi dysocjacji dla ligandu.

Zdolność związków o wzorze I do interakcji z receptorami dopaminy wykazano w następujących testach, w których określono zdolność związków do hamowania wiązania znakowanego trytem ligandu z receptorami dopaminy in vitro, zwłaszcza z receptorami dopaminy D2.

Tkankę prążkowia z mózgów samców szczurów rasy Charles River CD, o wadze pomiędzy 140-250 g, homogenizowano w oziębionym lodem buforze Tris-HCl (pH 7,7 mierzone w 25°C) i

178 270 magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej (2,55 g), który oczyszczono metodą niskociśnieniowej szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę eteru i metanolu 9:1. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując bezbarwny olej (2 g). Olej ten rozpuszczono w etanolu (50 ml) i roztwór nasycono chlorowodorem, uzyskując substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w 80°C. Otrzymano 1,4 chlorowodorek N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(pirazyn-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy w postaci żółtej substancji stałej (1,4 g), temp. topn. 242-245°C.

Przykład 2.

Mieszaninę pirydyno-4-karboksamidu (8 g) i 2,4-dinitrochlorobenzenu (40 g) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 1 godzinę, oziębiono i zawieszono w mieszaninie metanolu (60 ml) i eteru (600 ml). Ciekły supematant usunięto przez zdekantowanie, a staląpozostałość zawieszono dwukrotnie w tej samej mieszaninie rozpuszczalnika.

Staląpozostałość gotowano do wrzenia z metanolem (100 ml), pozostawiono do oziębienia, produkt zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, otrzymując chlorek 4-karbamoilo-1-(2,4-dinitrofenylo)pirydyniowy w postaci płowożółtego proszku (15,35 g), temp. topn. 236-238°C (rozkład).

Mieszaninę chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-dinitrofenylo)pirydyniowego (13,6 g), 2-metoksyaniliny (10 ml) i metanolu (500 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Dodano eteru zawierającego niewielką ilość acetonu i mieszaninę ogrzewano od wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż produkt całkowicie zestalił się. Produkt zebrano przez odsączenie i uzyskano chlorek 4-karbamoilo-1 -(2-metoksyfenylo)pirydyniowy w postaci żółtej substancji stałej (11,5 g), temp. topn. 229-230°C (rozkład).

Mieszaninę chlorku 4-karbamoilo-1-(2-metoksyfenylo)pirydyniowego (10,3 g), 10% palladu na węglujako katalizatora (10 g), mrówczanu amonu (20 g) i metanolu (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia 20 minut, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez

3,5 godziny.

Oziębioną mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując błękitno-szarą substancję stal^ą (8,8 g).

Porcję tej błękitno-szarej substancji stałej (0,75 g) mieszano z gorącą wodą i wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, wysuszono pod próżniąi krystalizowano z 2-propanolu, uzyskując szarą substancję stałą [A] (0,13 g), temp. topn. 176-180°C.

Pozostałą część błękitno-szarej substancji stałej (8,05 g) zawieszono w wodzie i produkt ekstrahowano w octanie etylu (5 x 100 ml). Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując jasnobrązową stałą substancję (5,0 g), temp. topn. 167-172°C, którą krystalizowano z 2-propanolu (60 ml) i uzyskano jasnobrązową substancję staiłą [B] (2,5 g), temp. topn. 176-180°C.

Ługi pokrystalizacyjne odparowano i pozostałość krystalizowano z 2-propanolu (10 ml), uzyskując jasnobrązową substancję stałą [C] (0,5 g), temp. topn. 176-180°C.

[A], [B] i [C] połączono i otrzymano 1-(2-metoksyfenylo)piperydyno-4-karboksyamid z całkowitą, wydajnością 3,1 g.

Do roztworu 1-(2-metoksyfenylo)piperydyno-4-karboksamidu (2,6 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) wkroplono, podczas mieszania w temperaturze 15-20°C pod azotem, kompleks boran-siarczek dimetylu (10 M roztwór w siarczku dimetylu; 4 ml), i mieszaninę mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 16 godzin, po czym reakcję przerwano powolne wkroplenie do nadmiaru wody z lodem. Wodną mieszaninę zakwaszono dodatkiem kwasu solnego (5M), ponownie zalkalizowano, dodając wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 M) i produkt ekstrahowano w eterze. Ekstrakty przemyto wodsą po czym produkt ekstrahowano w kwasie solnym (5 M; 2 x 100 ml, plus 5 ml). Ekstrakty kwasowe zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 M) i produkt ekstrahowano w eterze. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżniąusunięto rozpuszczalnik, otrzymując olej (1,05), który poddano chromatografii

178 270 odwirowano przy 40,000 g przez 10 minut. Peletkę znowu zawieszono w buforze soli Tris (50 mM buforu Tris-HCl, zawierającego 120mMNaCll5mMKCl,2mMCaCl2i 1 mMMgCRz dodatkiem 6 mM kwasu askorbinowego; pH 7,7 mierzone w 25°C), i ponownie odwirowano przy 40,000 g przez 10 minut. Końcową peletkę przechowywano w -80°C. Przed każdym badaniem peletkę zawieszano w buforze soli Tris (równoważnym z 2 mg wilgotnej masy tkanki/ml). Porcje (720 (l; równoważne z 1,44 mg wilgotnej masy/probówkę) tej zawiesiny dodano do probówek zawierających ligand (40 pl; 1 nM) i sole buforu Tris (40 μΐ; calkowitewiązani e) lub spiroperidol (40 μΐ; 10 nM; wiązanie N26 niespecyficzne) lub badany związek (40 pl; w pojedynczym stężeniu 10- M lub w 6 stężeniach w zakresie od 10'ⁿ do 10- M). Ligandem był znakowany trytem (S)-sulpipyd, a mieszaninę inkubowano w 4°C przez 40 minut przed zakończeniem inkubacji szybkim odsączeniem.

Przesącze przemyto oziębionym lodem buforem Tris-HCl i wysuszono. Przesącze umieszczono we fiolkach, dodano płynu scyntylacyjnego i pozostawiono na około 20 godzin, po czym zliczono za pomoą spektrofotometrii scyntylacyjnej. Obliczono w procentach stopień zastąpienia specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu dla pojedynczego stężenia (10- M) badanego związku. Następnie sporządzono krzywe zastąpienia dla zakresów stężeń tych związków, które zastąpiły > 50% specyficznego wiązania znakowanego trytem ligandu przy 10- M. Z krzywych wyznaczono stężenia, które zapewniły 50% hamowanie specyficznego wiązania (IC5₀). Następnie obliczono współczynnik hamowania, stosując wzór

ICso ^Ki~l+ ([ligand] /Ko) w którym [ligand] oznacza stosowane stężenie znakowanego trytem ligandu, a K_D oznacza stałą równowagi dysocjacji dla ligandu.

Wartości K uzyskane w powyższych testach na wiązanie z 5-HT1_A, a_t, C2,D₁i D2 dla każdego z końcowych produktów z poniższych przykładów 1 do 32 podano poniżej w tabeli I. W niektórych przypadkach niemożliwe było wyznaczenie lub oszacowanie wartości K, i wartości te podano jako wyższe niż (>), które wynikaaąz zastosowania powyższego wzoru do najwyższego stężenia, przy którym wyrugowano < 50% ligandu.

Tabela I

Nr przykładu	Wartość K dla
5-HT,a	Otz	C>2	oti
1	2	3	4	5
1	14	31	15,6	23,9
2	7,7	394	19	78
3	1,9	86	45,3	38
4	3,8	30	35,8	13
5	22,6	50	29	79
6	252	92%	8,5	3,7
7	96%	72%	26,1	94%
8	18,8	70	110	14
9	97%	66%	39,2	89%
10	100%	66%	22,6	93%
11	87%	>500	63,9	57%
12	97%	94%	68,7	94%

178 270 ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5
13	98%	64%	35,6	94%
14	99%	>500	4,3	93%
15	7	242	53,9	35
16	98%	96%	23,9	98%
17	82%	91%	26,6	94%
18	74%	>500	104%	>500
19	95%	63%	43,5	71%
20	92%	75%	43,0	92%
21	97%	>500	81,3	>500
22	101%	96%	20,9	99%
23	88%	>500	82,5	>500
24	94%	>500	61,7	58%
25	94%	>500	25,1	>500

Procenty w tabeli I określają % wyrugowania wiązania przy 10- M.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, podanymi jedynie w celu ilustracyjnym. Końcowy produkt w każdym z tych przykładów charakteryzowano jedną lub kilkoma z następujących metod: chromatografia gaz-ciecz, wysokosprawna chromatografia cieczowa, analiza elementarna, spektroskopia magnetycznego rezonansujądrowego i spektroskopia w podczerwieni.

Przykład 1

Mieszaninę chloropirazyny (14,3 g), 1-(piperyd-4-ylo)metyloamino (14,25 g), węglanu sodu (11,4 g) i 3-metylo-1-butanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 64 godziny, oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a resztkowy olej oddestylowano, uzyskując 1-[1-(pirazyn-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci bladożółtego oleju (16,2 g), temp. wrzenia 136-160°C przy 0,6 mbara.

Do roztworu 1-(1,4-benzodioksan-2-ylo)metanolu (50 g) w pirydynie (100 ml) wkroplono podczas mieszania w 20°C roztwór chlorku tolueno-4-sulfonylu (60,25 g) w pirydynie (75 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, po czym przelano do nadmiaru lodu i kwasu solnego (5 M). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując tolueno-4-sulfonian 1,4-benzodioksan-2-ylometylu w postaci białawej substancji stałej (82,3 g), temp. topn. 75-78°C.

Mieszaninę powyższej stałej substancji (6,4 g), 1-[1-(pirazyn-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (3,8 g), węglanu potasu (50 g), jodku potasu (0,05 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 70 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Substancję stałą przemyto niewielką ilością metanolu, a przesącz i przemywki połączono. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i uzyskano olej. Olej ten roztarto z eterem i roztwór przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i roztwór przesączono otrzymując olej, który oczyszczono metodą destylacji z chłodnicąkulkową i uzyskano olej (4 g), temp. wrzenia ~220°C przy 0,13 mbara. Olej ten rozpuszczono w metanolu i roztwór nasycono chlorowodorem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żywicę, którą rozpuszczono w gorącym etanolu (25 ml) i oziębiono w lodzie, otrzymując żółtą substancję stałą (4 g), którą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Substancję stałą rozpuszczono w wodzie i roztwór przemyto octanem etylu i zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 M). Wolną zasadę ekstrahowano w octanie etylu, a ekstrakty wysuszono nad siarczanem

178 270 na krzemionce, stosując mieszaninę eteru i metanolu 9:1 jako eluent, aby usunąć produkty uboczne. Następnie krzemionkę zawieszono w metanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, pozostawiono do oziębienia i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci oleju (0,65 g).

Mieszaninę 1[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (0,65 g), tolueno-4-sulfonianu 1,4-benzodioksan-2-ylometylo (0,95 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (0,8 g), jodku potasu (0,01 g) i acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, po czym przesączono.

Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej (1 g), który oczyszczono metodą niskociśnieniowej szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę eteru i metanolu 9:1. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, otrzymując olej (0,6 g). Olej ten rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, uzyskując substancję stałą, którązebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano dichlorowodorek N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)- 1-[1-(2-metokyffenylo)pipetyd-4-ylo]metyloaminy w postaci białej substancji stałej (0,5 g), temp. topn. 219-223°C.

Przykład 3

Mieszaninę 2,3-dichloropirydyny (20 g), 1-(piperyd-4-ylo)metyloaminy (30 g), węglanu sodu (30 g) i 3-metylo-1-butanolu (100 ml), mieszając, ogrzewano w 95°C przez 16 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przesączono. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a resztkowy olej destylowano i otrzymano 1-[1-(3-chloropiryd-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci bezbarwnego oleju (22,2 g), temp. wrzenia 140°C przy 0,13 mbara.

Mieszaninę tego oleju (3,5 g), tolueno-4-sulfonianu benzodioksan-2-ylometylu (5 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (10 g) i acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Wytworzoną zawiesinę przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano brązowy olej (6,6 g), który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę eteru i metanolu 9:1 jako eluent. Połączone odpowiednie frakcje a rozpuszczalniki usunięto pod próżnią uzyskując dwa rzuty produktów:

1. bladożółty olej (2,2 g) i

2. bladożółty olej (2,2 g).

Produkt (1) rozpuszczono w eterze (50 ml) i roztwór nasycono chlorowodorem. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia, otrzymując białą substancję stałą (2,0 g), temp. topn. 241-243°C (kurczy się ~220°C.

Produkt (2) poddano podobnej obróbce i otrzymano białą substancję stałą (1,9 g), temp. topn. 250-251°C (kurczy się ~220°C).

Połączono dwa rzuty substancji stałych i zawieszono w mieszaninie etanolu (20 ml) i octanu etylu (20 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 5 minut, pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury otoczenia i stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 60°C, uzyskując 1,4 chlorowodorek N-( 1,4-bfnzodioksan-2-ylomftylo)-1-[1 - (3-chloropi ryd-2-yl o)pipery c—·--'^] m etyO oami ny w postaci białej substancji stałej (3 g), temp. topn. 251-253°C (kurczy się ~230°C).

Przykład 4

Do roztworu 4-chlorochinazoliny (3,1 g) i trietyloaminy (6 ml) w etanolu (50 ml) dodano roztworu 1-(piperyd-4-ylo)mftyloaminy (2,15 g) w etanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 100 minut, po czym produkt zebrano przez odsączenie, przemyto niewielką ilością etanolu i wysuszono pod próżnią w 60°C, uzyskując substancję stałą (3 g), temp. topn. 226-227°C. Substancję tę roztarto z gorącym octanem etylu (100 ml) i wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w 60°C, otrzymując

178 270 chlorowodorek 1l[1-chicazolin-4-ylo)piperydl4-ylo]metyloamicy w postaci białej substancji stałej (2,8 g), temp. topn. 231-232°C.

Roztwór tej substancji (1,2 g) w wodzie (250 ml) zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 K) i wolną zasadę ekstrahowano w eterze. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując olej (1 g).

Mieszacicę tego oleju (1 g), tolueno^-sulfonianu 1,4-benzodioksan-2-y lometylu (1,3 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (1,1 g) i acetonitrylu (15 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 64 godziny, po czym oziębiono i przesączono. Stałe pozostałości przemyto eterem, a przesącz i przemywki połączono. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując pomarańczowy olej, który oczyszczono metodą niskociśnieniowej szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę eteru i metanolu 9:1 jako eluent.

Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując olej (1,2 g), który rozpuszczono w eterze. Roztwór nasycono chlorowodorem i otrzymano substancję stalą którą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, uzyskując białą stałą substancję (1 g), temp. topn. 90-150°C.

Powyższą substancję rozpuszczono w etanolu, roztwór nasycono chlorowodorem, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości gorącego 2lpropacolu i roztwór pozostawiono, aby oziębił się do temperatury otoczenia, w wyniku czego wytworzyła się mieszanina białej substancji stałej i żywicy. Kieszaninę łagodnie ogrzewano i rozcierano, aż cała brązowa żywica przekształciła się w białą substancję stałą. Mieszacinę oziębiono, a stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, otrzymując dichlorowodorek N-(1,4-benzodioksac-2lylometylo)-1-[1l(chmazolic-4lylo)piperydl4lylo]metyloa.micy w postaci białej substancji stałej (0,6 g), temp. topn. 210-216°C.

Przykład 5

Mieszaninę 2-chloropirydyny (19,4 g), 1-(piperyd-4lylo)metyloamicy (14,25 g ), węg^inu sodu (11,4 g) i 3lmetylo-1-butacolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwr^it^przez 16 godzin, po czym przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi otrzymano olej, który destylowano, uzyskując 1-[1-(pirydl2-ylo)piperydl4lylo]metyloaminę w postaci bladożółtego oleju (5,65 g), temp. wrzenia 126-130°C przy 0,6 mbara.

Mieszacicę powyższego oleju (3,4 g), tolueno^-sulfonianu 1,4-bezodioksaCl2-ylometylu (5,7 g, wytworzonego sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (4,5 g) i acetonitrylu (45 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 48 godzin, po czym przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując olej, który oczyszczono metodą niskociśnieniowej szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 9:1 eteru i metanolu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnicą otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, uzyskując stałą substancję, która zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżcią. Otrzymano dichlorowodorek N-(1,4lbeczodioksac-2-metylo)-1 l[1-piryd-2-ylo)-piperyd-4-ylo]mel tyloaminy w postaci białej stałej substancji (3,65 g), temp. topn. 217-228°C.

Przykład 6

Mieszacicę 8lhydroksy-1,4lbenzodioksac-2lylometacolu (10 g, wytworzonego sposobem podobnym do opisanego w patencie USA 3101354), wodorotlenku sodu (2,2 g) i wody (150 ml) mieszano przez 30 minut, po czym oziębiono do 0°C. Wkroplono jodku metylu (3,42 ml), po czym mieszaninę ogrzewano do 80°C i mieszano przez 4 godziny. Kieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Produkt ekstrahowano w octanie etylu (2 x 200 ml), a połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnia, uzyskując U^-metoksy-1,4lbenzodioksan-2lylo)metacol w postaci substancji stałej (6,89 g).

Do roztworu U^-meteks-U ,4-benzodioksanl2lylo)metacolu (5,0 g) w pirydynie (30 ml) wkroplono w 10-15°C roztwór chlorku tolueno-4-sulfonylu (5,84 g) w pirydynie (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszacicę przelano do nadmiaru

178 270 lodu i rozcieńczono kwasem solnym. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano tolueno-4-sulfonian 8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylu w postaci białej substancji stałej (6,61 g), temp. topn. 66-68°C.

Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (4,36 g) w tetrahydrofuranie (900 ml) dodano w porcjach podczas mieszania pod azotem 1-(2-metoksyfenylo)piperydyno-4-karboksamidu (12,53 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2). Wytworzonąmieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny. Dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5M; 5 ml) i wody (5 ml) i usunięto wytworzoną stałą substancję przez odsączenie. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml). Warstwę organicznąprzemyto wodą(2 x 300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik pod próżniąusunięto, uzyskując brązowy olej (13 g). Olej ten poddano szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu 1:1, aby usunąć zanieczyszczenia. Żel krzemionkowy z kolumny zawieszono następnie w metanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny, przesączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Otrzymano 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci jasnobrązowego oleju (4,8 g).

Mieszaninę tolueno-4-sulfonianu 8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylu (1,12 g), 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (0,7 g), węglanu potasu (1g) i jodku potasu (katalityczna ilość) w acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 120 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór przemyto wodą (50 ml) i produkt ekstrahowano w kwasie solnym (5 M; 3 x 70 ml). Ekstrakty kwasowe połączono, przemyto eterem (50 ml), zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 M) i ekstrahowano w octanie etylu (3 x 200 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, uzyskując jasnobrązowy olej (0,85 g). Olej ten rozpuszczono w eterze (30 ml) i przez roztwór barbotowano chlorowodór. Wytworzonąstałą substancję zebrano przez odsączenie i natychmiast wysuszono pod próżnią, otrzymując dichlorowodorek N-(8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy w postaci białej substancji stałej (0,24 g), temp. topn. 160°C (rozkład).

Przykład 7

Mieszaninę węglanu potasu (7,25 g ) i dimetyloformamidu (200 ml) napromieniono ultradźwiękami aż wytworzyła się mętna, drobna zawiesina. Dodano ketecholu (5,8 g) i tolueno-4sulfonianu (R) - glicydylu (10 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 36 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, po czym przelano do wody z lodem (200 ml) i produkt ekstrahowano w eterze (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (3 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując białą substancję stałą (7 g). Substancję tę krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C) i otrzymano (S)-1,4-benzodioksan-2-ylometanol w postaci białej krystalicznej substancji stałej (3,47 g).

Do roztworu (S)-1,4-benzodioksan-2-ylometanolu (3,3 g) w pirydynie (50 ml) dodano w temperaturze -10°C i pod azotem chlorku tolueno-4-sulfonylu (4,2 g). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez następne 60 godzin, po czym wylano do wody z lodem (200 ml). Produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 200 ml), a następnie połączone ekstrakty przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (100 ml) i wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Wytworzony pomarańczowy olej (5,84 g), który powoli zestalił się po odstaniu, oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny eteru i eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C), uzyskując dwie porcje białych krystalicznych stałych substancji (2,4 i 1,2 g). Porcje 2,4 g rekrystalizowano trzykrotnie z etanolu, a uzyskana substancja stała za każdym razem stawała się mniej zasobna w żądany (R) - izomer produktu, tak więc odrzucono ją. Roztwory macierzyste z tych trzech rekrystalizacji zawierały teraz głównie żądany (R) - izomer produktu, tak więc połączono je i rozpuszczalnik usunięto pod

178 270 próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, uzyskując białe kryształy tolueno-4-sulfonianu (RjOAbenzodioksan^-ylometylu (1,2 g); temp. topn. 105-107°C.

Mieszaninę 1-[1-(2-metoksyfe]ylo)piperyd-4-ylo/metyloaminy (0,84 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), tolueno-4-sulfonianu (R)-1,4-be]zodioksan-2-ylometylu (1,2 g), węglanu potasu (1g) ijodku potasu (katalityczna ilość) w acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotaąprzez 90 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Produkt ekstrahowano w kwasie solnym (5 M, 3 x 70 ml), a ekstrakty połączono i zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5 M). Produkt ekstrahowano w octanie etylu (3x150 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, otrzymując żółty olej, który wykrystalizował po odstaniu. Następnie produkt rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano (S)-(-)-N-( 1,4-be]zodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfe]ylo)-piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci jasnobrązowych kryształów (0,41 g), temp. topn. 78-79°C, [a]²⁵D -27,0° (c = 1,0, CH₂Cl₂).

Przykład 8.

Do roztworu N-[3-(trifluorometylo)piryd-2-ylo]etanodiaminy (4,9 g) w ksylenie (36 ml) dodano w porcjach, w ciągu 30 minut w temperaturze 100-104°C, tolueno-4-sulfonianu M-benzodioksan^-ylometylu (8 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1) i mieszaninę mieszano w 140°C przez 6 godzin i pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 48 godzin.

Mieszaninę wylano do wody (200 ml) i produkt ekstrahowano w dichlorometanie. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki pod próżnią usunięto uzyskując brązowy olej (7,4),' który oczyszczono metodą niskociśnieniowej szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując dwie frakcje brązowego oleju (1,35 g - frakcja 1 i 0,6 g - frakcja 2).

Frakcje 1(1,35 g) rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, otrzymując stałą substancję, którą zebrano przez odsączenie, zawieszono w 2-propanolu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, oziębiono, zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano kremową substancję stałą (1,4 g), temp. topn. 220-224°C.

Frakcje 2 (0,6 g) rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, otrzymując stałą substancję, którą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w 45°C, otrzymując brązową substancję stałą (0,7 g). Substancję tę zawieszono w octanie etylu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, oziębiono, zebrano przez odsączenie, zawieszono w propan-2-olu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, oziębiono, zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżniąw 45°C uzyskując kremową substancję stałą (0,55 g), temp. topn. 220-224°C.

Dwa rzuty substancji stałych połączono, zmielono na proszek u wysuszono pod próżnią, uzyskując dichlorowodorek N-OAbenzodioksan^-ylometyloj-N'- [3-(trifluorometylo)-2-pirydylo^etanodiammy w postaci kremowej substancji stałej (1,75 g), temp. topn. 222-224°C.

Przykład 9

Mieszaninę chloru 4-karbamoilo-1-(2,4-dmitrofenylo)pirydymowego (50 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), aniliny (35 ml) i metanolu (11) mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Wytworzoną zawiesinę ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, po czym oziębiono i rozpuszczalnik pod próżniąusumęto. Stałąpozostałość roztarto z acetonem (2 x 1 l), po czym zebrano przez odsączenie i uzyskano chlorek 4-karbamoilo-1-fenylopirydyniowy (33, 24 g), temp. topn. 290-292°C.

Mieszaninę chlorku 4-karbamoilo-1 -fenylopirydyniowego (13 g), 10%) palladu na węglu jako katalizatora (260 mg) i etanolu (250 ml) w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia poddawano uwodornieniu przez 2 dni. Roztwór przesączono (Celite) i przesącz zatężono do objętości około 50 ml. Roztwór ten oziębiono i stały osad zebrano przez odsączenie, otrzymując 1-fenylopip^:ryd^yno-4-ka^boksamid (5,99 g).

Wkładkę z Celitu dokładnie przemyto gorącym etanolem i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość połączono z otrzymanym powyżej przesączem i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 0,5 godziny. Substancję stałą która wytrąciła się po oziębieniu, zebrano przez odsączenie i otrzymano jeszcze 1-fenyiopip^rydyno-^-ka^boks^id (3,42 g). Całkowita wydajność - 9,41 g.

Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,5 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) podczas mieszania pod azotem dodano w porcjach l-fenylopiperydyno-4-karboksamidu (1,5 g). Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzfz 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano wody (0,5 ml), a następnie stężonego roztworu wodorotlenku sodu (0,5 ml). Wytworzony osad usunięto przez przesączenie (Celite). Przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próbną otrzymując 1-(1-fenylopiperyd-4-ylo)-metyloaminę (1,15 g).

Powtórzono powyższy proces w skali zwiększonej 4,33 razy i otrzymano 1 -(1 -fenylopiperyd-4-ylo)metyloaminę (5,1 g).

Mieszaninę 1-(1-fenylopipfryd-4-ylo)metyloaminy (6 g), tolueno-4-sulfonianu 1,4-benzodioksan-2-ylometylu (10,1 g, wytworzonego sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (15 g) i acetonitrylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Wytworzoną mieszaninę oziębiono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przesączono przez wkładkę z krzemionką, stosującjako eluent octan etylu (500 ml), a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze i przez roztwór barbotowano chlorowodór. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, roztarto z mieszaniną octanu etylu i metanolu 25:1 (250 ml), po czym znowu odsączono, otrzymując dichlorowodorek N-(1,4-benzodioksan-1-ylometylo)-1-(1-fenylopipfryd-4-ylo)mftyloaminy w postaci białej substancji stałej (5,64 g), temp. topn. 278-280°C.

Przykład 10

Mieszaninę 1,4-bfnzodioksan-4-yloaminy (3,5 g, wytworzonej sposobem podobnym do opisanego w Zh. Org. Khim., 1967,3,1121, chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-dinitrofenylo)pirydyniowego (6,8 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2) i metanolu (150 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano metanolu (100 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 2,5 dnia. Dodano jeszcze 1,4-benzodioksan-5-yloaminy (0,35 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość roztarto z eterem. Wy tworzoną substancję stałą krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu i octanu etylu 1:1 i otrzymano bladożółtąsubstancję stałą. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod próżnią, a pozostałość roztarto z acetonem otrzymując więcej żółtej stałej substancji. Substancję tę połączono z uzyskaną uprzednio w wyniku krystalizacji i otrzymano rzut (1) (3,57 g).

Mieszaninę 1,4-benzodioksan-5-yloaminy (3,0 g), chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-din.itrofenylo)pirydyniowego (5,8 g) i metanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem. Eter usunięto przez zdekantowanie, a stałą pozostałość roztarto z gorącym acetonem. Wytworzoną mieszaninę oziębiono i przesączono uzyskując drugi rzut (2) żółtej substancji stałej (5,30 g).

Rzuty (1) i (2) połączono i roztarto z gorącym acetonem. Mieszaninę oziębiono i wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią otrzymując chlorek 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)-4-karbamoilopirydyniowy w postaci żółtej substancji stałej (8,7 g), temp. topn. 256-258°C.

178 270

Do katalizatora -10% palladu na węglu (1,8 g) pod azotem dodano chlorku 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)-4-karbamoilopirydyniowego (2,0 g). Dodano mrówczanu amonu (3,5 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano, po czym wkroplono metanol (35 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 3,5 godziny. Mrówczan amonu, który wykrystalizował w chłodnicy wymyto znowu metanolem (35 ml). Mieszaninę oziębiono i przesączono (Celite) pod azotem. Przesącz zalkalizowano dodatkiem stałego wodorowęglanu sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperydyno-4-karboksamid w postaci białej substancji stałej (1,27 g), temp. topn. ~194°C.

Do mieszaniny wodorku litowo-glinowego (1,2 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono pod azotem i podczas mieszania mieszaninę 1 -(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperydyno-4-karboksamidu (4,1 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej) i tetrahydrofuranu (400 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodano jeszcze wodorku litowo-glinowego (0,4 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano przez następne

1,5 godziny.

Dodano wody (3 ml) i stężonego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym przesączono (Celite). Wkładkę Celite przemyto octanem etylu. Przesącze połączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując 1[1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci pomarańczowego oleju (4,19 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Mieszaninę powyższego pomarańczowego oleju (4,19 g), tolueno-4-sulfonianu

1,4-benzodioksan-2-ylometylu (5,0 g wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), węglanu potasu (4,32 g) i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin, po czym pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 2,5 dnia. Wytworzoną mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując pomarańczowy olej (8,0 g).

Olej ten rozpuszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluenty kolejno mieszaninę 1:1, a następnie 1:2 eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C) i octanu etylu, a potem octan etylu i metanol. Rozpuszczalniki usunięto z odpowiednich frakcji pod próżnia, a pozostałość (2,7 g) rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i metanolu. Roztwór nasycono chlorowodorem, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymując dichlorowodorek N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-1,4-benzodioksan -5-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy w postaci jasnoróżowej substancji stałej (2,6 g), temp. topn. 226-228°C.

Przykład 11

Mieszaninę 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (0,89 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), tolueno-4-sulfonianu (S)-1,4-benzodioksan-2-ylometylu (1,3 g), węglanu potasu (1 g) i kilku kryształkówjodku potasu w acetonitrylu (50 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano wody (50 ml) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżniąusunięto rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując białą krystaliczną substancję stałą (0,69 g). Substancję tę rekrystalizowano 6 razy z etanolu i otrzymano (R)-(+)-N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę (0,4 g), temp. topn. 79-82°C, [a]26_D = +25,6° (c = 1; CH₂Cl2).

Przykład 12

Mieszaninę 2-(chlorometylo)-1,4-benzodioksanu (20,0 g) i piperydyno-4-karboksylanu etylu (34,04 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 130°C przez 3,5 godziny. Po oziębieniu

178 270 mieszanina częściowo zestaliła się. Dodano wody (100 ml) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymuj ąc brunatny olej (35 g). Olej ten oczyszczono metodą destylacji Kugehohra; frakcję pozostałą po ogrzewaniu w 250°C/5,3 mbara stanowił 1(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)pipnrydyno-4-karboksylan etylu (31,5 g).

Do roztworu wodorotlenku potasu (4 g) w wodzie (50 ml) dodano roztworu 1-(1,4-benzodioksan-2-ylomntylo)p1perydyno-2-kjpboksyljnu etylu (5 g) w spirytusie przemysłowym skażonym dodatkiem metanolu (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Roztwór oziębiono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono wodą, a następnie zobojętniono dodatkiem rozcieńczonego kwasu solnego. Produkt ekstrahowano w octanie etylu, a ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surowy kwas 1-(1,4-benzod1oksan-2-ylomntylo)piperydyno-4-kapboksylowy (0,28 g). Fazę wodn^następnie odparowano do suchości, a pozostałość roztarto z mieszaniną25:1 dichlorometanu i metanolu (2 x 100 ml). Nieorganiczne pozostałości usunięto przez odsączenie i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując następny rzut żądanego surowego produktu (5,03 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu kwasu 1-(1,4-benzod1oksan-2-ylometylo)p1perydyno-4-karboksylowngo (0,28 g) i Metyloaminy (0,12 g) w chloroformie (10 ml) w temperaturze 0°C podczas mieszania wkroplono chloromrówczan etylu (0,1 g). Po 30 minutach dodano roztworu 2-metoksyaniliny (0,12 g) w chloroformie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą, wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1M), kwasem solnym (1M) i wodą. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość eluowano na kolumnie z krzemionką, stosując mieszaninę 1: 1 eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C) i octanu etylu jako eluent. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 1-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-N-(2-metoksyfnnylo)pipnrydyno-4-karboksamid w postaci substancji stałej (50 mg). Powtórzono procedurę w skali 9 razy większej z następującymi zmianami. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 1 godzinę, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżmią a pozostałość eluowano na kolumnie z krzemionką, jak opisano uprzednio. Otrzymano dalszą ilość żądanego produktu (1,05 g).

Do roztworu 1 -(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-N-(2-metoksyfenylo)piperydyno-4karboksamidu (0,35 g) w suchym tetrjhydpofupanin (25 ml) wkroplono, pod azotem, kompleks boran-siarczek dimetylu (10M roztwór w siarczku dimetylu; 0,5 ml) po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość ostrożnie rozcieńczono rozcieńczonym kwasem solnym (1M 170 m)) t ogrecwamo w tempeaańrzze 95°C pzzez 15 godziny. Wodoląmieszinunę oziębiono t zalkalizowano dodając wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2,5 M), po czym produkt ekstrahowano w dichlorometanie. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, następnie wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 1 [1 -(1,4-betnzodioksan-2-ylometylo)p1pnryd-4-yIo]-N-(2-metoksyfenylo)metyloapninę (0,32 g). Powtórzono tę procedurę stosując 1-(1,4-benzodioksan-2-ytometylo)-N-(2-metoksyfenylo)pirepydyno-4-karboksamid (1,37 g, wytworzony w sposób podobny do opisanego powyżej). Produkty z dwóch reakcji połączono i rozpuszczono w eterze. Przez roztwór barbotowano chlorowodór, a wytworzony stały osad zebrano przez odsączenie (1,2 g). Substancję stałąrozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (100 ml) i wytworzony olej ekstrahowano w etanie etylu (100 ml). Dodano nadmiaru nasyconego roztworu kwasu szczawiowego w octanie etylu i stały osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymując monoszczawian 1- [1-(1,4-benzodioksan-2-yl omety 1 o)pir>nryd-4-yIo]-NL-(2-meioksynenyi o)metyloaminy (0,78 g), temp. topn. 215-218°C.

178 270

Przykład 13

Kieszaninę chlorku 4lkarbamoilo-1-(2,4ldinitrofenylo)pirydyciowego (50 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), 4lmetoksyacilicy (40 g) i metanolu (1800 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z gorącym eterem (1200 ml). Zawiesinę oziębiono, po czym przesączono, uzyskując zabarwi on ąna złoto substancję stałą(67,2 g). Substancję tę rekrystalizowano ze spirytusu przemysłowego skażonego dodatkiem metanolu (1500 ml) i uzyskano ciemnożółte kryształy (45,6 g). Do spirytusu przemysłowego skażonego dodatkiem metanolu dodano eteru i wytworzonąstałą substancję zebrano przez odsączenie. Otrzymano chlorek 4-karbamoilo-1l(4-metoksyfecylo)pirydyciowy (3 g). Kryształy (45,6 g) zawieszono w acetonie (500 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kilka minut, po czym przesączono. Wytworzoną stałą substancję ekstrahowano acetonem w urządzeniu Soxhlet przez 16 godzin, aby usunąć cieprzereagowacy materiał wyjściowy. Pozostającą substancję stałą wysuszono pod próżmąi otrzymano jeszcze chlorek 4lkarbamoilo-1-(4-metoksyfecylo)pirydyniOl wy (31,8 g). Całkowita wydajność - 34,8 g).

Zawiesinę chlorku 4lkarbamoilo-1-(4lmetoksyfenylo)pirydyniowego (22,0 g) w metanolu (250 ml), w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia, przez 2 dni poddawano uwodornieniu w obecności 10%o palladu na węglujako katalizatora (1,0 g). Dodano jeszcze katalizatora (0,7 5 g) i gdy wodór przestał być pobierany katalizator usunięto przez odsączenie. Przesącz zalkalizowano dodając nadmiaru trietyloaminy i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i mieszaninę chloroformu z metanolem 19:1. Z warstwy organicznej usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, a pozostałość wysuszono pod próżnią nad pentatlenkiem fosforu. Otrzymano 1l(4lmetoksyfecylo)piperydycol4lkarboksamid w postaci białej substancji stałej (10 g), temp. top. 178-181 °C.

Do zawiesiny 1-(4-metoksyfecylo)piperydycOl4-karboksamidu (10 g) w tetrahydrofuranie (95 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze 15-20°C i pod azotem kompleks boran-siarczek dimetylu (15 ml; 10 K roztwór w siarczku dimetylu). Kieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 4 godziny, po czym pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 16 godzin. Dodano wody z lodem, aby zlikwidować nadmiar środka redukującego, po czym mieszaninę zakwaszono dodatkiem kwasu solnego (5 K) i przemyto eterem (200 ml). Warstwę wodną zalkalizowano dodając stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym produkt ekstrahowano w eterze (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego dodatkiem metanolu. Rozpuszczalniki usunięto z odpowiednich frakcji pod próżmąi otrzymano 1-[1-(4-metoksyfecylo)-piperydl4-ylo]metyloaminę w postaci oleju (0,5 g).

Kieszamnę 2-chlorometylo-1,4-benzodioksanu (0,42 g), 1-[1l(4-metoksyfenylo)pipel ryd-ł-y^metyloammy (0,5 g) i węglanu potasu (1,0 g) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 7 godzin. Dodano trietyloaminy (0,32 ml) i mieszano dalej pod chłodmcązwrotnąprzez 6 godzin. Dodano toluecol4-sulfonianu 1,4-beczodioksaCl2lylometylu (0,73 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1) i mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Rozpuszczalnik pod próżnią usunięto, uzyskując olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując dichlorometan, a potem mieszaninę 19;1 dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego dodatkiem metanolujako eluenty. Zebrano frakcje zawierające żądany produkt i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując zabarwiony na złoto olej (0,20 g). Olej ten rozpuszczono w eterze (50 ml) i przez roztwór barbotowano chlorowodór. Wytworzoną białą stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono natychmiast pod próżnią. Otrzymano dichlorowodorek N-(1,4-beczodioksanl2-ylometylo)l1-[1-(4-metokί-fenylo)piiκ;ryd-4-ylo]metyloaminy (0,13 g), temp. topn. 268-270°C.

178 270

Przykład 14

Mieszaninę N-(3-bromopropylo)ftalimidu (26,8 g), 2-metoksyaniliny (24,6 g) i ksylenu (60 ml) mieszano i ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 140°C. Po oziębieniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Mieszaninę wytworzonego oleju, spirytusu przemysłowego skażonego metanolem (100 ml) i hydratu hydrazyny (6,9 g) ogrzewano do wrzenia mieszając pod chłodnicązwrotnąprzez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono i zakwaszono dodatkiem kwasu solnego (5 M). Biały osad usunięto przez odsączenie i z przesączu pod próżniąusunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (15 ml) i zalkalizowano dodając wodny roztwór wodorotlenku sodu (5 M). Wytworzony olej ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując płynny czerwony olej (16,5 g). Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując dichlorometan, a potem mieszaninę 9:1 dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego metanolem jako eluent. Zebrano żądane frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, otrzymując N-(2-metoksyfeny!o)-1,3-propanodiaminę w postaci złotego płynnego oleju (8,5 g).

Mieszaninę tolueno-4-sulfonianu 8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylu (2,4 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6), N-(2-metoksyfenylo)-1,3-propanodiaminy (1,30 g), jodku potasu (katalityczna ilość) i węglanu potasu (1,8 g) w acetonitrylu (120 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 24 godziny. Po oziębieniu mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano czerwonawy olej (3,57 g). Olej ten oczyszczono metodąszybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego metanolem, 19:1, jako eluent. Żądane frakcje zebrano i usunięto pod próżniąrozpuszczalnik, otrzymując żółty olej (1,4 g). Olej ten rozpuszczono w eterze (50 ml) i przez roztwór barbotowano chlorowodór, uzyskując białąhigroskopijną substancję stałą. Olejową substancję stałą zebrano przez odsączenie i rozdzielono pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu i dichlorometan. Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, otrzymując żółty olej. Olej ten rozpuszczono w eterze (50 ml) i wkroplono nadmiar nasyconego roztworu kwasu maleinowego w eterze. Wytworzoną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano maleinian N-(8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-Ń-(2-metoksyfenylo)-1,3-propanodiaminy w postaci substancji stałej (0,35 g), temp. topn. 59-62°C.

Przykład 15

Mieszaninę chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-dinitrofenylo)pirydyniowego (43,2 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), 3-metoksyaniliny (34 g) i metanolu (1500 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 30 minut i dalej mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Do wytworzonej olejowej stałej substancji dodano eteru i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Substancję tę roztarto w gorącym 2-propanolu (11), zebrano przez odsączenie i wysuszono. Substancję stałą roztarto w gorącym acetonie, zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując chlorek 4-karbamoilo-1-(3-metoksyfenylo)pirydyniowy w postaci beżowej stałej substancji (32,4 g), temp. topn. 272°C (rozkład).

Zawiesinę chlorku 4-karbamoilo-1-(3-metoksyfenylo)pirydyniowego (26 g) w metanolu (300 ml) w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia poddawano uwodornieniu w obecności 10%o palladu na węglu jako katalizatora (2,0 g), aż pobór wodoru zakończył się (~ 2 dni). Mieszaninę przesączono, dodano nadmiar trietyloaminy i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując substancję stałąo barwie różowej. Rozdzielonojąpomiędzy wodę i chloroform. Fazę organiczną wysuszono i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 1-(3-metoksyfenylo)piperydyno-4-karboksamid w postaci różowej stałej substancji (19 g), temp. topn. 153-165°C.

Do zawiesiny 1-(3-metoksyfenylo)piperydyno-4-karboksamidu (8,0 g) w tetrahydrofuranie (75) podczas mieszania w 15-20°C pod azotem wkroplono kompleks boran-siarczek dimetylu (10 M w siarczku dimetylu; 12,2 ml). Zawiesina stopniowo rozpuściła się. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodmcązwrotnąprzez 4 godziny, po czym

178 270 pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 16 godzin. Następnie reakcj ę przerwano, wkraplając mieszaninę podczas mieszania do wody z lodem. Wodnąmieszaninę zakwaszono dodatkiem rozcieńczonego kwasu solnego i przemyt eterem (200 ml). Nierozpuszczony materiał usunięto przez odsączenie i odrzucono. Warstwę wodną zalkalizowano przez dodanie stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym oziębiono i produkt ekstrahowano w eterze (3 x 250 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, uzyskując mętny olej (4,7 g). Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego metanolem, 9:1, jako eluent. Żądane frakcje zebrano i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, otrzymując 1-[1-(3-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci zabarwionego na złoto oleju (2,9 g).

Mieszaninę tolueno^-sulfonianu 1,4-benzodioksan-2-ylometylu (4,2 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), 1-[1 -(3-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (2,9 g) i węglanu potasu (4 g) w acetonitrylu (250 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Węglan potasu usunięto przez odsączenie i przemyto acetonitrylem. Z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i otrzymano mętny olej (6,0 g). Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę dichlorometanu i spirytusu przemysłowego skażonego metanolem, 19:1, j ako eluent. Żądane frakcje zebrano i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, otrzymując żółty olej (2,3 g). Olej ten rozpuszczono w eterze i przez roztwór podczas mieszania barbotowano chlorowodór. Wytworzoną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, otrzymując chlorowodorek N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(3 -metoksy fe ny lo)pipeiy d-4-y lo]metyloaminy w postaci substancji stałej (0,93 g), temp. topn. 186-188°C.

Przykład 16

Racemiczną N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(piIyd-2-ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę (1,5 g, wytworzoną przez zalkalizowanie dichlorowodorku otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5) rozdzielono na pojedyncze enancjomery metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie chiralnej (typ OC) o wewnętrznych wymiarach 25 cm x 2 cm, stosując mieszaninę izoheksanu i etanolu 1:1 jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i pod próżnią usunięto rozpuszczalniki.

Pierwszą wyeluowaną frakcję rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, a wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, uzyskując dichlorowodorek (-)-N-(1,4-benzodioksan-2-ylomftylo)-1-[1 -piiy^d-^-y! o) pi pe:y/d-4-ylo] ιτιθ-υ loaminy w postaci białej substancji stałej (0,5 g), temp. topn. 228-232°C, [D]^ttD = -63,0° (c = 1; metanol).

Przykład 17

Drugą wyeluowaną frakcję, otrzymaną w wyniku rozdzielenia metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej opisanej w przykładzie 19, rozpuszczono w eterze, roztwór nasycono chlorowodorem, a wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, uzyskuj ąc dichlorowodorek (+)-N-(1,4-benzodioksan-2-ylomftylo)-1-[1 -(piiy d-2ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy w postaci białej substancji stałej (0,5 g), temp. top. 228-232°C, [α]'^£0 = +63,0° (c = 1; metanol).

Przykład 18

Do oziębionego lodem roztworu chlorku tolueno-4-sulfonylu (12 g) w pirydynie (21 ml) wkroplono podczas mieszania roztwór 1-(6,7-dichloro-1,4-benzodioksan-2-ylo)metanolu (12,88 g wytworzonego sposobem podobnym do opisanego w Gazz. Chim. Ital 1965 95 1447) w pirydynie (9 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 60 godzin. Mieszaninę przelano do wody (150 ml), zakwaszono dodatkiem stężonego kwasu solnego i produkt ekstrahowano w octanie etylu (4 x 80 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano pomarańczowy olej (17,5 g), który powoli zestalił się. Substancję stałą roztarto z eterem (2 x 100 ml), zebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z acetonitrylu,

178 270 uzyskując tolueno-4-sulfonia] 6,7-dichloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylu (6,6 g) w postaci białych kryształów, temp. topn. 124-125°C.

Mieszaninę tolueno-4-sulfonianu 6,7-dichloro-1,4-be]zodioksa]-2-ylometylu (3 g), 1 -[1-(2-metoksyfe]ylo)piperyd-4-ylo]metylolmπ]y (1,65 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2), węglanu potasu (2,1 g) i dimetyloformamidu (25 ml) mieszano w temperaturze 85°C pod azotem przez 16 godzin, po czym przelano do wody (150 ml). Produkt ekstrahowano w octanie etylu (4 x 80 ml), połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, otrzymując białawążywicę. Oczyszczonojąmetodąszybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę metanolu i dichlorometanu 1:20. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując stałą substancje (0,54 g). Substancję tę rozpuszczono w eterze, dodano nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru, po czym rozpuszczalnik pod próżnią usunięto. Pozostałość wysuszono metodą destylacji azeotropowej z 2-propanolem, po czym roztarto z gorącym etanolem, zebrano stałą substancję przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano chlorowodorek N-(6,7-dichloro-1,4-benzodioksa]-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo/metyloami]y (280 mg), temp. topn. 248-252°C (rozkład).

Przykład 19

Mieszaninę chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-dmitrofenylo)pirydyniowego (41 g) i 2-chloroaniliny (20 g) w metanolu (500 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotaąprzez 24 godziny, po czym dodano następnąporcję 2-chloroaniliny (10 g). Dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 48 godzin, po czym dodano kolejnąporcję 2-chloroaniliny (10 g). Mieszaninę ogrzewano jeszcze 48 godzin, po czym oziębiono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztarto z gorącym acetonem (2x11), oziębiono i zebrano stałąsubstancję przez odsączenie. Substancję tę rozpuszczono w gorącym metanolu (100 ml), potraktowano węglem drzewnym i gorącąprzesączono. Do przesączu dodano gorącego octanu etylu (500 ml) i roztwór pozostawiono do oziębienia. Wytworzonąstałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, uzyskując chlorek 4-karbamoilo-1-(2-chlorofenylo)pirydyniowy 23,69 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Surowy produkt z poprzedniej reakcji (2,5 g) w etanolu przez 7 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia w obecności 10% rodu na węglujako katalizatora (0,25 g). Dodano jeszcze katalizatora (0,5 g) i uwodorniono dalej przez 8 godzin. Dodano kolejnąporcję katalizatora (0,5 g) i prowadzono uwodornienie przez 6 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie (Celit), a przesącz zalkalizowano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a substancję stałą krystalizowano z octanu etylu, usuwając nierozpuszczalny materiał nieorganiczny przez odsączenie. Otrzymano 1-(2-chlorofe]ylo)piperydyno-4-karboksamid (0,5 g).

-P-Chlorofenylojpiperydyno^-łarboksamid (0,25 g, wytworzony w sposób podobny do opisanego powyżej) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml) i dodano kompleksu boran-siarczek dimetylu (10 M roztwór w siarczku dimetylu; 0,4 ml). Wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano kwasu solnego (1M; 50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Roztwór zalkalizowano dodając wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5M) i produkt ekstrahowano w eterze. Ekstrakty przemyto wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 1 -[1-(2-chlorofe]ylo)piperyd-4-ylo]metyloaminę w postaci oleju (0,19 g). Powtórzono reakcję w skali zwiększonej 4,4 razy i otrzymano jeszcze 1-[1-(2-chlorofenylo)piperyd-4-ylo]metyloammę (1,0 g).

Mieszaninę tolueno-2-sulfonianu 1 Abenzodioksan^-ylometylu (1,68 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1), 1-[1 -(2-chlorofenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (1,8 g) i węglanu potasu (10 g) w acetonitrylu (150 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotaąprzez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodku

178 270 potasu (0,2 g) i dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Oziębioną mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod próżnią. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionka, stosując jako eluent mieszaninę 1: 1 eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C) i octanu etylu. Rozpuszczalnik usunięto z eluatu pod próżnią, a klarowną olejowąpozostałość rozpuszczono w eterze. Dodano nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru i pod próżniąusunięto rozpuszczalnik, otrzymując chlorowodorek N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-l-[l(22-chlorofenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (0,37 g), temp. topn. 275-278°C (rozkład).

Przykład 20

Do roztworu 3-fluorokatecholu (10 g) i wodorotlenku potasu (4,56 g) w wodzie (45 ml) wkroplono pod azotem epichlorohydrynę (18,3 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Mieszaninę oziębiono, a produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 50 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (25%), następnie solanką, a potem wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową mieszaninę (1-(5-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylo)metanolu i 1-(8-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylo)metanolu (15,5 g).

Roztwór surowej mieszaniny izomerów z poprzedniej reakcji (15,5 g) i chlorku tolueno-4sulfonylu (14,88 g) w pirydynie (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano wody (100 ml) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 50 ml). Organiczny ekstrakt przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, potem solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 1:1 cykloheksanu i eteru jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje, a pozostałość uzyskimąpo usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 7:3 cykloheksanu i eterujako eluent. Z odpowiednich frakcji podpróżniąusunięto rozpuszczalnik i otrzymano mieszaninę tolueno-4-sulfonianu 5-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylu i tolueno-4-sulfonianu

8-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylu (4,5 g).

Mieszaninę produktów izomerycznych z poprzedniej reakcji (4,5 g), 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (2,93 g), węglanu potasu (3,68 g) i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 18 godzin. Oziębiony roztwór przepuszczono przez wkładkę z krzemionką, stosującjako eluent mieszaninę 2:1 octanu etylu i eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C), aby usunąć resztkowy wyjściowy tolueno-4-sulfonian, a następnie czysty octan etylu, aby wyeluować żądany produkt. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze i dodano nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano mieszaninę chlorowodorku N-(5-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd4-ylo]metyloaminy i chlorowodorku N-(8-fluoro-1,4-benzodioksan-2-y lornety lo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (260 mg), temp. topn. 228-230°C.

Przykład 21

Do roztworu 1,2-dihydroksynaftalenu (4,0 g) i wodorotlenku potasu (4,0 g) w wodzie (32 ml) wkroplono podczas mieszania epichlorohydrynę (2,32 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 60-80°C przez 2,5 godziny, po czym wylano do wody (100 ml). Produkt ekstrahowano w eterze (6 x 100 ml) i aby poprawić rozpuszczalność dodano niewielkąobjętość metanolu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1M), potem wodą, i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surowy 1 -(nafto[1,2-b]dioksarn-2-ylo)metanol (4,0 g) w postaci ciemnego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Roztwór surowego produktu z poprzedniej reakcji (4,0 g) i chlorku tolueno-4-sulfonylu (3,53 g) w pirydynie (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, po czym dodano jeszcze chlorku tolueno-4-sulfonylu (200 mg) i mieszaninę pozostawiono do odstania na 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto kwasem solnym (5M; 2 x 100 ml), nasyconym wodnym roztworem

178 270 wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano czerwony olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 85:15 cykloheksanu i eterujako eluent. Z frakcji zawierających żądany produkt pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru i octanu etylu, uzyskując prawie czysty tolueno-4-sulfoniac nafto[1,2-b]dioksac-2-ylometylu (0,48 g) w postaci substancji stałej o barwie różowej.

Powtórzono reakcję w skali zwiększonej 4,15 razy i uzyskano następną ilość produktu (1,75 g). Połączono końcowe produkty z dwóch reakcji i rekrystalizowaco z octanu etylu, otrzymując czysty tolueno-4-sulfociac nafto[1,2-b-]dioksac -2-ylometylu w postaci białej substancji stałej (1,38 g), temp. topn. 122-124°C.

Mieszacicę produktu z poprzedniej reakcji (1,32 g), 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperydl4-ylo]metyloamicy (0,79 g), węglanu potasu (1,0 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Oziębioną mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Z odpowiednich frakcji pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, a wytworzoną białą stałą substancję rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór nasycono chlorowodorem, a wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, otrzymując 1,3 hydrat chlorowodorku 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]-N-(nafto[1,2-b]dioksan-2-ylometylo)metyloamicy (0,86 g), temp. topn. 182-185°C.

Przykład 22

Mieszacicę 2,3-dihydrobeczo[b]furan-7-yloamicy (6,8 g, wytworzonej sposobem podobnym do opisanego w Tetrahedroc Letters 1982, 23 147), chlorku 4-karbamoilo-1-(2,4-dinitrofecylo)pirydyniowego (14,7 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2) i metanolu (400 ml) mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia i ogrzewano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z gorącym acetonem, oziębiono i przesączono, uzyskując chlorek 1-(2,3-dihydrobeczo[b]furan-7-ylo)-4-karbamoilopirydyciOl wy w postaci żółtej substancji stałej (115 g), temp topn. 289-290°C.

Do katalizatora -10% palladu na węglu (12,3 g) pod azotem dodano chlorku 1-(2,3-dihydrobeczo[b]furac-7-ylo)-4-karbamoilopirydyniowego (12,7 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej). Dodano mrówczanu amonu (23,5 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano, po czym wkroplono metanol (250 ml). Kieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 4 godziny (mrówczan amonu, który krystalizował w chłodnicy wymyto z powrotem do mieszaniny za pomocą metanolu (~150 ml)). Po oziębieniu, mieszaninę przesączono (Celite) pod azotem (uważając, aby katalizator nie wysechł), zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi pozostałość rozcieńczono wodą. Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano zabarwioną na różowo stałąsubstaccję (7,57 g). Substancję te roztarto z gorącym octanem etylu, oziębiono i przesączono, uzyskując surowy 1 -(2,3-dihydrobeczo[b]fUran-7lylo]pioperydyno-4-karboksamid w postaci jascoróżowej substancji stałej (6,64 g) który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Roztwór powyższej jascoróżowej substancji (6,6 g) w tetrahydrofuracie (500 ml) wkroploco podczas mieszania pod azotem do mieszaniny wodorku litowo-glicowego (2,05 g) w tetrahydrofuranie (250 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym dodano wody (4 ml) i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 30 minut a następnie przesączono (Celite). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 1-[1-(2,3-dihydrobeczo[lb]furan-7lylo]pioperyd-4-ylo] metyloaminę w postaci pomarańczowego oleju (6,24 g) który stosowano bez dalszego oczyszczania.

178 270

Mieszaninę tolueno-4-sulfonianu 8-metoksy-1,4-bnnzorloksan-2-ylomntylu (2,12 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6), 1-[1-(2,3-dihydrobnnzo[b]fUran-7- ylo]piperyd-4-ylo] metyloaminy (1,4 g), węglanu potasu (1,67 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni. Mieszaninę przelano do wody (50 ml) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik pod próżnią usunięto, uzyskując żywicę. Żywicę tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 2:1, a potem 1: 1 octanu etylu i eteru naftowego (o temp. wrzenia 60-80°C) jako eluent. Z odpowiednich frakcji usunięto podpróżmąrozpuszczalmk, apozostałość rozpuszczono w eterze. Dodano nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano chlorowodorek 1-[1-(2,3-dihydrobenzo[b]fupan-7-ylo)p1pnryd-4-ylo-N-(8-mntoksy-1,4-benzod1ok san-2-ylomntylo)mntylojminy w postaci substancji stałej (180 mg), temp. topn. 194-196°C.

Przykład 23

Mieszaninę 4-chlorokatecholu (5,0 g) w 10% wodnym roztworze wodorotlenku potasu (20 ml) mieszano pod azotem epichlorohydryny (9,6 g) i mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i produkt ekstrahowano w eterze (2x 50 ml). Ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5 M; 50 ml) i wodą (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, otrzymując żółty olej (8,24 g). Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 10:1, a potem 4:1 i 1:1 eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C) i octanu etylu, a następnie octan etylu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując kremową substancję stałą (6,0 g).

Mieszaninę powyższej stałej substancji (6,0 g), pirydyny (40 ml) i chlorku tolueno-4-sulfonylu (17,1 g) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym wylano do wody (200 ml). Produkt ekstrahowano w octanie etylu (3 x 100 ml), po czym ekstrakty przemyto kwasem solnym (5M, 2 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml), a następnie solanką (100 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując żółty olej (11, 39 g). Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 85:15 cykloheksanu i eteru jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, otrzymując 8 frakcji. Każdą z tych frakcji poddano analizie za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego.

Frakcję 4 rekrystalizowano z eteru i otrzymano białą substancję stałą (0,44 g), którą stanowiła mieszanina 9:1 tolueno-4-sulfonianu 7-chloro- i 6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylu.

Frakcje 5 i 6 połączono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 85:15 cykloheksanu i eteru jako eluent. Otrzymano 3 frakcje (A, B i C).

Frakcję A rekrystalizowano z eteru i uzyskano białąsubstancję stalą (1,2 g) i połączono jąz rekrystalizowanym produktem z frakcji 4, uzyskując mieszaninę izomerów 9:1; całkowita wydajność 1,64 g.

Mieszaninę połączonych stałych substancji (1,5 g), 1-[2-(metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (0,93 g), węglanu (1,2 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Mieszaninę oziębiono, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Resztkowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Wytworzony olej rozpuszczono w eterze i przez roztwór barbotowano chlorowodór, uzyskując bezbarwną substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzymano mieszaninę około 9:1 hydratu chlorowodorku N-(7-chloro-1 Abenzodioksan^-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfeolylo)rireryd-4-ylo]metyloaminy o N-(6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksy fenylo)p1rnryr-4-ylo]metyloam1ny (0,87 g), temp. topn. 237-240°C.

Przykład 24

Frakcję 7 z pierwszego oczyszczania na kolumnie chromatograficznej, opisanego w drugim etapie przykładu 23, rekrystalizowano z eteru i otrzymano białą substancję stałą (0,21 g).

178 270

Połączono ją z frakcją C z kolumny do oczyszczania opisanego w przykładzie C i otrzymano mieszaninę 4:6 tolueno-4-sulfonianu 7-chloro i 6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylu; całkowita wydajność 1,40 g.

Mieszaninę około 4:6 p-toluenosulfonianów z poprzedniej reakcji (1,3 g), 1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy (1,5 g), węglanu potasu (1,01 g) i acetonitrylu (80 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Mieszaninę oziębiono i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi otrzymano olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylujako eluent. Z odpowiednich frakcji pod próżm^usunięto rozpuszczalnik, a wytworzony olej rozpuszczono w eterze. Roztwór nasycono chlorowodorem, a wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano mieszaninę około 4:6 1,7 hydratu chlorowodorku N-(7-chloro-1,4-benzodioksan-2-y lornety lo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloaminy i N-(6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -ty-metoksyfenylojpipeiycM-ylctyriety loaminy (0,69 g), temp. topn. 237-240°C.

Przykład 25

Do roztworu 1-(8-hydroksy-1,4-benzodioksan-2-ylo)metanolu (4,9 g) w suchej pirydynie (50 ml) dodano w porcjach, podczas mieszania w temperaturze -10°C i pod azotem, chlorku tolueno-4-sulfonylu (10 g). Roztwór mieszano przez 4 godziny, pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 48 godzin, po czym wylano do wody z lodem (100 ml). Zdekantowano wodę znad wytworzonej żywicy, po czym rozpuszczono żywicę w dichlorometanie (200 ml). Roztwór przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując brązowy olej, który krystalizował po odstaniu. Po roztarciu z mieszaniną etanolu i metanolu, 1:1, uzyskano surowy tolueno-i-sulfonian [8-(tolueno-4sulfonato)-1,4-benzodioksan-2-ylo]metylu w postaci białawej stałej substancji (1,6 g), którą stosowano bez dalszego oczyszczania.

Mieszaninę surowego produktu z poprzedniej reakcji (1,6 g), 1-[1 -(2-metoksy feny lo)pi peryd-4-ylo [-metyloaminy (0,72 g), węglanu potasu (1,0 g) i jodku potasu (ilość katalityczna) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłocdncązwrotnąprzez 72 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór przemyto wodą, po czym produkt wyekstrahowano w kwasie solnym (5M; 3x70 ml). Połączone ekstrakty przemyto octanem etylu (2x30 ml), zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5 M) i produkt ekstrahowano w octanie etylu (3x150 ml). Połączono ekstrakty, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując żółty olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i pod próżniąusunięto rozpuszczalnik. Resztkowy olej rozpuszczono w eterze (20 ml) i przez roztwór barbotowano chlorowodór. Otrzymano białawą stałą substancję, którą zebrano przez odsączenie i wysuszono natychmiast pod próżnią, uzyskując dichlorowodorek (2-({[1 -(2-meCoksffenyloipipe—'d-4-ylo]metyloamino mtttyllo-1 ,4-ben i zodioksan-8-ylo]tolueno-4-sulfonianu (0,15 g), temp. top. 225°C.

Do dichlorowodorku (2-{[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamino} metylo }-1,4-benzodioksan-8-ylo]tolueno-4-sulfonianu (0,15 g) dodano w porcjach (-10 ml), w odstępach 15-minutowych, roztworu wodorotlenku potasu (1,0 g) w wodzie (19,7 ml) i etanolu (19,7 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzeniapod chłodmcązwrotnąprzez 2,5 godziny, oziębiono i zobojętniono lodowatym kwasem octowym. Produkt ekstrahowano w eterze (3 x 100 ml), a połączone ekstrakty pozostawiono do odstania na 16 godzin. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując N-(8-hydroksy-1,4-benzodioksan-2-ylomety1o)-1-[1 -(2-metoksyfeny1o)piperyd-4-y1o]metyloamlmę w postaci bezbarwnej ^ub^i^-tair^cji stałej (0,2 g), temp. topn. 116-119°C.

Przykład 26

W następującym opisie zilustrowano zastosowanie związków według obecnego wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. W opisie tym określenie „związek aktywny”

178 270 odnosi się do dowolnego związku według wynalazku, ale zwłaszcza do związku będącego produktem końcowym w jednym z zamieszczonych powyżej przykładów.

a) Kapsułki

Aby wytworzyć kapsułki rozdrobniono i zmieszano 10 części wagowych związku aktywnego i 240 części wagowych laktozy. Mifszaninąnapełniono twarde kapsułki żelatynowe, z których każda zawiera część lub całość dawki jednostkowej składnika aktywnego.

b) Tabletki

Tabletki wytwarza się z następujących składników:

	Części wagowe
Składnik aktywny	10
Laktoza	190
Skrobia kukurydziana	22
Poliwinylopirolidon	10
Stearynian magnezu	3

Składnik aktywny, laktozę i część skrobi rozdrabnia się, łączy i wytworzoną mieszaninę miesza się z roztworem poliwinylopirolidonu w etanolu. Suchy granulat miele się ze stearynianem magnezu i resztą skrobi. Następnie mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce i otrzymuje się tabletki, z których każda zawiera część lub całość dawki jednostkowej składnika aktywnego.

c) Tabletki pokryte rozpuszczającą się w jelitach powłoką

Tabletki wytwarza się sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej. Następnie konwencjonalnym sposobem tabletki pokrywa się powłokąrozpuszczającą się wjelitach, stosując roztwór 20% octanoftalanu celulozy i 3% ftalanu dietylu w mieszaninie etanol: dichlorometan (1:1).

d) Czopki

Czopki wytwarza się łącząc 100 części wagowych składnika aktywnego i 1300 części wagowych triglicerydowego podłoża czopkowego i mieszaninę formułuje się w czopki, z których każdy zawiera terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego.

178 270

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe bicykliczne związki aromatyczne o wzorze I w którym A oznacza -0-;

   B oznacza -0-; g oznacza 0 lub 1;

   R, oznacza chlorowiec, grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę hydroksylową;

   każdy z R₂, R3 i R4 oznacza H;

   U oznacza grupę metylenową;

   Q oznacza dwuwartościową grupę o wzorze Ila lub Ilc

   N“ V

   N·

   Ila

   X'

   X ' w których V oznacza grupę metylenową;

   X oznacza łańcuch alkilenowy, zawierający 2 atomy węgla i X' oznacza łańcuch alkilenowy, zawierający 2 atomy węgla;

   R_s oznacza H; a

   T oznacza pirydyl, pirazynyl, fenyl, benzo[b]furanyl, 1,4-benzodioksanyl lub chinazolinyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą metoksylową, trifluorometylową lub chlorowcem oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin racemicznych.
2. 2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których Rj oznacza grupę metoksylową, fluor, chlor lub grupę hydroksylową.
3. 3. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których T oznacza 2-pirydyl, 2-pirazynyl, fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, 1,4-benzodioksan-5-yl lub 4-chinazolinyl, przy czym wszystkie te grupy sąewentualnie podstawione grupąmetoksylową. trifluorometylowąlub chlorowcem.
4. 4. Związki o wzorze I według zastrz. 1, którymi są:

   N- (1,4-benzodioksani-2-ylometylo)-1J l -(jiirizyn-2-ylo-piipeydd44-ylo]metyloimima;

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)pipeiy d-4-yto] metyloamina;

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(3-chloropiryd-2-yto)piperyd-4-ylo]metyloamira;;

   N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(chinazolin-4-ylo)p ipery d-4-yto] metyloamina;

   178 270

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(piryd-2-ylo)piperyd-4-ylo]mety loamina;

   N-(8-metoksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-l -[1 -(2-meto]k>yfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -(1 f fenylopi pery dd-ylojmetyloamńna;

   N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)- 1-[1-(1,4-benzodioksan-5 -ylo)piperyd-4-y lo]metyloamina;

   1-[1-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)piperyd-4-ylo]-N-(2-metoksyfenylo)metyloamina;

   N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 - [ 1 -(4-metoksy feny lo)pipery d-4-y!o] ηΐ6^4θ£Μπηα;

   N-(8-metoksy-1A-benzodioksan-Z-ylometylo-N-A-metoksyfenylo)-1,3-propanodiamina;

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[1-(3 -metoksyfenylo^iperyd^-ylojmeiydoamina;

   N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[1 -(2-chlorofenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   N-(5-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[ 1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-y]o]metyloamina;

   N-(8-fluoro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   1 -[ 1 -(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(8-metoksy-1,4-benz.odioksan-2-ylometylo)metyloamina;

   N-(6-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   N-(7-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[ 1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylojmetyloamina;

   N-(8-hydroksy-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[ 1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.
5. 5. Związki o wzorze I według zastrz. 4, którymi są:

   (S)-(-)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1- [1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   (R)-(+)-N-(1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1-(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   dichlorowodorek (-)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1 -[1-pryd^-2-ylop^ii:eryd-4-ylo]metyloaminy;

   dichlorowodorek (+)-N-( 1,4-benzodioksan-2-ylometylo-1 -[1 -(piryd-2-y lo)piperyd-4-y]c]]metyloaminy.
6. 6. Związek o wzorze I według zastrz. 4, którym jest:

   N-(7-chloro-1,4-benzodioksan-2-ylometylo)-1-[1 -(2-metoksyfenylo)piperyd-4-ylo]metyloamina;

   oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna wykazująca powinowactwo do receptorów 5-HT1_A i D₂, która zawiera organiczną substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako organiczną substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I,

   178 270 w którym:

   A oznacza -0-;

   B oznacza -O-; g oznacza 0 lub 1;

   R oznacza chlorowiec, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę hydroksylową;

   każdy z R₂, R₃ i R4 oznacza H;

   U oznacza grupę metylenową;

   Q oznacza dwuwartościową grupę o wzorze IIa lub IIc

   X ' w których V oznacza grupę metylenową;

   X oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2 atomy węgla i X' oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2 atomy węgla;

   R₅ oznacza H; a

   T oznacza pirydyl, pirazynyl, fenyl, benzo[b]furanyl, 1,4-benzodioksanyl lub chinazolinyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą metoksylową, trifluorometylową lub chlorowcem; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.