PL178351B1 - Nowe peptydy - Google Patents
Nowe peptydyInfo
- Publication number
- PL178351B1 PL178351B1 PL93306208A PL30620893A PL178351B1 PL 178351 B1 PL178351 B1 PL 178351B1 PL 93306208 A PL93306208 A PL 93306208A PL 30620893 A PL30620893 A PL 30620893A PL 178351 B1 PL178351 B1 PL 178351B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pro
- val
- group
- alkyl
- xan
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 95
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 16
- -1 N-pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 245
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 162
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 162
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 133
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 133
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 133
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 37
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-L-proline monohydrate Natural products CN1CCCC1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N (1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1SC=CN=1)C1=CC=CC=C1 ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JGPUSELROZRMEW-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-(tert-butylsulfamoylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)NC(C)(C)C JGPUSELROZRMEW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYNQJZCKFDCWNW-MRVPVSSYSA-N (2S)-3,3-dimethyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)N(C)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C IYNQJZCKFDCWNW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IJKKTQLUXOILBQ-GDVGLLTNSA-N (2s)-2-(2-hydroxypropanoylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)O IJKKTQLUXOILBQ-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UEMIBDLUNNCJIY-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-(cyclopropylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC1CC1 UEMIBDLUNNCJIY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DKVOTNPNNGKMQP-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclopropylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC1CC1 DKVOTNPNNGKMQP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HPJBGDJEZDAJFV-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dibutylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCCN([C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCC HPJBGDJEZDAJFV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QOHASNUJLHFAPX-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-(diethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CCN(CC)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C QOHASNUJLHFAPX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OIJSDANCPHWBIZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(diethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCN(CC)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIJSDANCPHWBIZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IXSYUULNYWPWNY-ZCFIWIBFSA-N (2s)-2-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C IXSYUULNYWPWNY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FZLYRJBAUQHHIH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(dimethylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N(C)C)C(O)=O FZLYRJBAUQHHIH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HOGIQTACRLIOHC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dimethylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HOGIQTACRLIOHC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HVNMCCPQUIEPCT-LURJTMIESA-N (2s)-2-(dimethylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CCC[C@H]([NH+](C)C)C([O-])=O HVNMCCPQUIEPCT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LQCFOXIMMJFQLP-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C LQCFOXIMMJFQLP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JGGJWJXQKLTXAE-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JGGJWJXQKLTXAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)=O FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[benzyl(methyl)azaniumyl]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NETVUQPXDTYRKU-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 NETVUQPXDTYRKU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LHDYFRDUTYSAQC-JTQLQIEISA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 LHDYFRDUTYSAQC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GBMDYACPQYNUGA-VIFPVBQESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 GBMDYACPQYNUGA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYFUNXTYNIYYJI-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZYFUNXTYNIYYJI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VFMISJBBULYBFN-LURJTMIESA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)S(C)(=O)=O VFMISJBBULYBFN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LJMLITNTQNOMJA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C LJMLITNTQNOMJA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)C XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SXUMHPBMAOTLCW-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C SXUMHPBMAOTLCW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UEDIYMVBQLUMMW-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C UEDIYMVBQLUMMW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNWMVJORGRKBW-UHFFFAOYSA-N 1-aminoindene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC2(C(=O)O)N ZVNWMVJORGRKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIPGCXIZVZSEC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C(C)C)C(O)=O)C(=O)C2=C1 UUIPGCXIZVZSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)C)C(O)=O XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPKYUNZBPVCHC-UHFFFAOYSA-N 2-(methylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CCCC(NC)C(O)=O HCPKYUNZBPVCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSXCVMRXXJTLX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-(methylazaniumyl)acetate Chemical compound CNC(C(O)=O)C1CCCCC1 VBSXCVMRXXJTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWZLQZDJHPRSG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2C=NN(O)NC2=C1 RDWZLQZDJHPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008537 L-aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- HOGIQTACRLIOHC-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylphenylalanine Natural products CN(C)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HOGIQTACRLIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSIQMBNEISIBQD-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1SCNC1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 XSIQMBNEISIBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 108010065761 leucyl-isoleucyl Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RJBVJBGFJIHJSZ-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RJBVJBGFJIHJSZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Peptyd o wzorze I w którym R 1 oznacza grupe C 1- 7-alkilowa, C 3 -6 -cykloalkilowa, R 2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -4 -alkilowa, R 1 -N-R2 razem oznaczaja grupe N-pirolidynylowa, A oznacza reszte walilowa, izoleucylowa, 2- tert-butyloglicylowa lub 2 -etyloglicylowa, B oznacza reszte N-metylo-, albo N-etylo-walilowa, norwalilowa, leucy- lowa, izoleucylowa, 2-tert-butyloglicylowa, 3-tert-butyloalanylowa, D i E oznaczaja reszte niezaleznie wybrana z grupy obejmujacej reszte prolilowa, homo-prolilowa, hydroksyprolilowa lub tiazolidynylo-4-karbony- lowa, F i G oznaczaja reszte niezaleznie wybrana z grupy obejmujacej reszte walilowa, 2-tert-butyloglicylowa, izoleucylowa, leucylowa, 3-cykloheksyloa- lanylowa, fenyloalanylowa, N-metylofenyloalanylowa, tetrahydroizochinoli- lo-2-karbonylowa, 1-aminoindyio-1-karbonylowa i 3-naftyloalanylowa, X oznacza grupe C 1 -5 -alkilowa, v i w niezaleznie oznaczaja 0 lub 1 , a K oznacza grupe OH, C 1 -4 -alkoksylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa lub reszte aminowa o wzorze R5-N-R6, w którym R 5 oznacza atom wodoru, lub grupe hydroksylowa lub (C 1 -7 -alkoksylowa lub benzyloksylowa lub C 1 - 7-alkilowa, lub fluoroalkilowa lub C3 - 7-cykloalki- lowa lub benzylowa, która moze byc podstawiona co najwyzej trzema pod- stawnikami, które moga niezaleznie oznaczac grupe CF3 , nitrowa, C 1 -7 -alkilo-sulfonylowa, C 1 -4 -alkoksylowa, fenoksylowa, benzoksylowa, chlorowiec lub grupe C 1 -4 -alkilowa; R 6 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -7 -alkilowa lub C3 .7-cykloalkilowa lub fluoroalkilowa lub fenylowa, która moze byc podstawiona co najwyzej trzema podstawnikami, które niezaleznie moga oznaczac grupe CF3, nitrowa, chlorowiec, C 1 -4 -alkilowa, która moze tworzyc uklad cykliczny, (C 1 -4 -alko- ksylowa, fenoksylowa, benzoksylowa lub C 1 - 7-alkilo-sulfonylowa,.......... Fig. 1: Technika z grupa ochronna Boc na nosniku polimerycznym Boc = grupa ochronna t-butylokaykarbonylotla PG = grupa ochronna bocznego lancucha R = boczny lancuch aninokwasowy PL PL PL
Description
Opisany tu wynalazek dotyczy nowych peptydów i ich pochodnych, które mają potencjalnie lepsze lecznicze właściwości użytkowe do leczenia chorób nowotworowych w porównaniu z Dolastatyną-10 i -15 (patent USA nr 4 879 278, 7 listopada 1989, patent USA nr 4 816 444, 28 marca 1989). Ponadto, w przeciwieństwie do dolastatyny-10 i -15, które w pracochłonny sposób musząbyć wydzielane z rzadkich naturalnych źródeł, związki według wynalazku mogąbyć konwencjonalnie syntetyzowane jak szczegółowo opisano poniżej. Poza tym, Dolastatyna-10 jest nieodporna na kwasy. Opisano, że nawet niewielkie zmiany w strukturze mogą spowodować całkowitą utratę aktywności (Biochemical Pharmacołogy, vol. 40, nr 8, 1859-64, 1990).
Związki według wynalazku obejmują nowe peptydy o wzorze I
R2/
X
I
N-CH-CO-A-B-(D)
-(E) -<F)V~<G)W-K
R1 oznacza grupę C ^-alkilową C3.6-cykloalkilową
R2 oznacza atom wodoru, grupę C, ^-alkilową
R'-N-R2 razem oznaczają grupę N-pirolidynylową
A oznacza resztę walilową izoleucylową 2- tert-butyloglicylową lub 2-etyloglicylową
B oznacza resztę N-metylo- albo N-etylo-walilową norwalilową leucylową izoleucylową
2- tert-butyloglicylową 3-tert-butyloalanylową 3-cykloheksyloalanylowąalbo -fenyloalanylową
D i E oznaczająniezałeżnie resztę wybranąz grupy obejmującej resztę proliłową homo-prolilową hydroksyprolilo wąlub tiazolidynylo-4-karbonylową F i G oznaczająresztę niezależnie wybraną z grupy obejmującej resztę walilową 2-tert-butyloglicylową izoleucylową leucylową
3- cykloheksyloalanylową fenyloalanylową N-metylofenyloalanylową tetrahydroizochinolilo-2-karbonylową 1-aminoindylo-l-karbonylową i 3-nafty loalany Iową
X oznacza grupę C ^-alkilową lub cykloheksylową v i w niezależnie oznaczają 0 lub 1; a
K oznacza grupę OH, C, ^-alkoksylową fenoksylową benzyloksylową lub resztę aminową o wzorze R5-N-R6, w którym
R5 oznacza atom wodoru, lub grupę hydroksylową lub C,.7-ałkoksylowąlub benzyloksylową lub C,.7-alkilową lub fluoroalkilową lub C3.7-cykloalkilową lub benzylową która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę
178 351
CF?1, nitrową, C1.7-alkilo-sulfonylową, C1.4-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową, chlorowiec lub grupę C „-alkilową;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę C^-alkilową lub C3_7-cykloalkilową lub fluoroalkilową lub fenylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które niezależnie mogą oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, CM-alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, C „-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C„-alkilo-sulfonylową lub oznacza benzyl, który może być podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami, które niezależnie mogą oznaczać CF3, grupę nitrową, chlorowiec, Cj^-alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, C „-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylowąlub oznacza grupę naftylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C „-alkilową, C„-alkoksylową, benzoksylową, fenoksylową, lub Ci7-alkilo-sulfonylow'ą, lub oznacza grupę benzhydrylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę C „-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę bifenylową, która może być podstawiona co najmniej dwoma podstaw-nikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Ci ^-alkilową, C„-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę trifenylometylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C „-alkilową, C „-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilosulfonylową, lub oznacza grupę benzhydryloetylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąneezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj^-alkilowa, C „-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilosulfonylową, lub oznacza grupę benzhydrylometylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C„-alkilową, Cj-j-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub Ci.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę naftylometylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C „-alkilową, C „-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę acenaftylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C, ^-alkilową, C„-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę acenaftylometylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj-j-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę pirydylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cjj-alkilową, C„-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^-alkilo-sulfonylową lub oznacza grupę pikolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj^-alkilową, C„-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub C^y-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzotiazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C „-alkilową, C„-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub Cj.y-alkilo-sulfbnylową, lub oznacza grupę benzoizotiazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C „-alkilową, Ci-j-alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłowąlub Ciy-alkilo-sulfonylową, lub
178 351 oznacza grupę benzopirazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj ^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylowąlub C,.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzoksazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, CM-alkilową, CM-alkoksylową. fenoksylową, benzoksylowąlub Cj^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę fluorenylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj-j-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylowąlub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę aminofluorenylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, CM-alkilową CM-alkoksylową fenoksylową, benzoksylowąlub C^-alkilo-sulfonylową lub oznacza grupę pirymidylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę COOEt, Cj--alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, grupę Cj ^-alkoksylową fenoksylową, benzoksylową lub Ci.7-alkilo-sulfonylową lub
5-członowągrupę heterocykliczną, która zawierajeden, dwa lub trzy heteroatomy N, O, S i która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę cyjanową, COOMe, COOEt, tiometylową, tioetylową, tiofenylową, pikolilową, acetylową, -CH3-COOEt, CONH2, CM-alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, grupę Cj ^-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową, fenylową, która może być podstawiona co najwyżej czterema podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę nitrową, CF3, chlorowiec lub grupę Cj_4-alkilową, grupę benzylową, która może być podstawiona co najwyżej czterema podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę nitrową, CF3, chlorowiec, grupę CM-alkilową naftylową Cj^-alkilo-sulfonylową, fenylosulfonylową lub Cj-j-dialkiloaminową, lub oznacza grupę -CHR7-5-członowąheteroarylową która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową , chlorowiec, COOMe, COOEt, COOCH(CH3)2, CONH2, COOBzl, Cj ^-alkilową, Cj.4-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową, fenylową, benzylową, naftylową lub C^-alkilo-sulfonylową,
R7 = H, liniowy lub rozgałęziony Cj.5-alkil, benzyl lub
R7 i R5 razem tworzą grupę -(CH2)3- lub -(CbFjj-) i jego sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
W opisie podano także metody wytwarzania związków o wzorze I, i sposoby ich stosowania w leczeniu raka u ssaków.
Jedna podklasa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze I, w którym R'-N-R2 oznacza 5- członowy pierścień heterocykliczny N-pirolidynylowy
O- Cn_
Mając powyższe na uwadze jeden zestaw takich związków można przedstawić następującym wzorem II:
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-(F)V-(G)W-K II i innym wzorem III:
R’R2N-CXH-CO-A-B-Pro-(F)v-(G)w-K III
W innej podklasie związków według wynalazku R5-N-R6 razem mogą tworzyć struktury wybrane z grupy składającej 'się z następujących
178 351
Γ“\ — Ν SC2
\—/
•Ν
Ν Ν μ ο οο
które mogąbyć niepodstawione lub podstawione jednym lub więcej podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z ĆF3, grupy nitrowej, chlorowca, grupy okso, grupy cyjanowej, Ν,Ν-dimetyloaminowej, C^-alkilowej, C3.6-cykloalkilowej, C3^-alkilenowej tworzącej bicykliczny układ z pierścieniem heterocyklicznym, CM-alkoksy lowej, fenoksylowej, benzoksylowej, naftylowej, pirymidylowej, COOEt, COOBzl, C3^-cykloalkilowej, pirolidynylowej, pipeiydynyłowej, tienylowej, pirolilowej, -CH2-CO-NCH(CH3)2, -CH2-CO-N(CH2)4, -CH2-CO-N(CH2)4O, benzylowej (która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z grupy nitrowej, chlorowca CF3, grupy tiometylowej lub odpowiadającego sulfotlenku, grupy tioetylowej lub odpowiadającego sulfotlenku lub sulfonu, CM-alkilowej i CM-alkoksylowej) i fenylowej (która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy składającej się z grupy nitrowej, chlorowca, CF3, grupy tiometylowej, tioetylowej, CM-alkilowej i CM-alkoksylowej).
Korzystne są związki o wzorze I, w którym podstawniki mają następujące znaczenia:
R1 oznacza etyl, metyl, izopropyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, cyklopentyl, ureil,
R2 oznacza wodór, metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, lub R'-N-R2 razem oznaczają grupę N-pirolidynylową
178 351
A, B, D, E, F, G i X mają znaczenia jak określono powyżej; v i w niezależnie oznaczają 0 lub 1;
R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, 2-fluoro etyl, 2,2-difluoroetyl, trifluoroizopropyl, propyl, izopropyl lub
178 351
R6 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, trifluoroetyl, . trifluoroizopropyl, propyl, izopropyl, tert-butyl lub
178 351
CH(CH3)2
CH(CH3)2 CH(CH3)2 C°°Et X^^^C00Me COOBzl
CH(CH3)2
conh2
CH(CH3)2 z©*
CON(CH3)2
CONHBzl
CH(CH3)2 \Jf
CH(CH3)2 >?A^i>N%^CON(Bzl)2 CH(CH3)2 ζλγ'γ-COOEt
ch3 ch3 ch3
CH(CH3)2 N
COOEt
U 'W
CH(CH3)2
li
178 351
178 351
ch3
178 351
ch3
CH, XN
CH(CH3)2
S.
^Vc
N -N N -N
CH(CH3)2
SEt Λ
N -N
N -N
N -N /TV%,
N -N II i
178 351
178 351
CF3 och3 och3
178 351
och3
178 351
R5-N-CHR7-5-członowa grupa heteroarylowa oznacza
178 351
R5-N-R6 razem oznaczają
178 351
178 351
178 351
178 351
K oznacza resztę alkoksylową (korzystnie C„).
Bardziej korzystne są związki, w których podstawniki mają następujące znaczenia:
R1 oznacza etyl, metyl, izopropyl, propyl, cyklopropyl,
R2 oznacza wodór, metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, R'-N-R2 tworzą razem grupę R*-N-R2 tworzą razem grupę
A, B, D, E, F, G i X mają znaczenia jak opisane powyżej; v i w niezależnie oznaczają 0 lub 1;
K oznacza grupę C „-alkoksylową
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową 2-fluoroetylową 2,2-difluoroetylową propylową izopropylową cyklopropylową cyklopentylową cykloheksylową benzylową 4-fenoksybenzylową 4-benzyloksybenzylową lub 3,4,5-trimetoksybenzylową
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową
2-fluoroetylową 2,2-trifluoroetylową propylową izopropylową tert-butylową cyklopropylową cyklopentylową cykloheksylową benzylową 4-fenoksybenzylową 4-benzyloksybenzylową 3,4,5-trimetoksybenzylową fenylową 4-fenoksyfenylową 4-benzyloksyfenylową 3,4,5-trimetoksyfenylową lub
178 351
Ν
CFj
178 351
R5-N-R6 razem oznaczają
i
CH3
178 351
Przykłady te ilustrują, ale nie ograniczają zakresu ochrony niniejszego wynalazku.
Peptydy o wzorze I korzystnie są złożone z L-aminokwasów, ale mogą zawierać jeden lub więcej D-aminokwasów.
Nowe związki mogąbyć w postaci soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, takimi jak: kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, bursztynowy, malonowy, siarkowy, L-glutaminowy, L-asparaginowy, pirogronowy, śluzowy, benzoesowy, glukuronowy, szczawiowy, askorbinowy i acetyloglicyna.
Nowe związki można wytwarzać metodami znanymi w chemii peptydów. Peptydy można zatem syntetyzować krok po kroku z aminokwasów lub wytwarzać przez wiązanie odpowiednio małych fragmentów peptydów. W sposobie, który polega na kolejnym składaniu, wydłuża się łańcuch peptydowy krok po kroku, zaczynając od C końca, każdorazowo o jeden aminokwas. W metodzie sprzęgania fragmentów można wiązać razem fragmenty o różnych długościach, a fragmenty z kolei można otrzymać przez kolejne składanie z aminokwasów lub sprzęganie fragmentów.
Zarówno w metodzie krok po kroku, jak i w metodzie sprzęgania fragmentów konieczne jest związanie jednostek przez utworzenie wiązania amidowego. Do tego celu odpowiednie są metody enzymatyczne i chemiczne.
Chemiczne metody wytwarzania wiązania amidowego sąopisane szczegółowo w następujących publikacjach: Muller, Methoden der organischen Chemie, vol. XV/2, str. 1 do 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart Young, Solid Phase Peptide Synthesis, str. 31 do 34,71 do 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Badanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, str. 85 do 128, John Wiley a.Sons, New York, 1976 i inne klasyczne opracowania na temat chemii pepty28
178 351 dów. Szczególnie korzystna jest metoda azydkowa, metoda symetrycznych i mieszanych bezwodników, metoda wytwarzanych in situ lub wytworzonych uprzednio aktywnych estrów, metoda N-karboksybezwodników aminokwasów chronionych grupą uretanową i tworzenie wiązania amidowego z użyciem odczynników sprzęgających (aktywatory, zwłaszcza dicykloheksylokarbodiimid) (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC), l-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina (EEDQ), chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI), bezwodnik n-propanofosfonowy (PPA), chlorek N,N-bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-amidofosforylu (ΒΟΡ-CI), heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy, (PyBrop), azydek difenylofosforylu (DPPA), odczynnik Castro (BOP, PyBop), sole O-benzotriazolilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowe (HBTU), cyjanek dietylofosforylu (DEPCN), ditlenek 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofenu(odczynnik Steglicha; HOTDO) i l,l'-karbonylodiimidazol (CDI). Odczynniki sprzęgające można stosować same lub w kombinacji z dodatkami, takimi jak N,N-dimetylo-4-aminopirydyna (DMAP), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), 2-hydroksybenzotriazyna (HOOBt), N-hydroksysukcynoimid (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Podczas gdy w enzymatycznej syntezie peptydów zwykle można nie stosować grup ochronnych, to w chemicznej syntezie konieczna jest odwracalna ochrona grup reaktywnych nie biorących udziału w tworzeniu wiązania amidowego w obu reagentach. Dla chemicznej syntezy peptydów korzystne są trzy konwencjonalne techniki grup ochronnych: technika grupy benzyloksykarbonylowej (Z), tert-butoksykarbonylowej (Boc) i 9-fluorenylometoksykarbonylowej (Fmoc). W każdym przypadku identyfikuje się grupę ochronną grupy α-aminowej w jednostce wydłużającej łańcuch. Szczegółowy przegląd grup ochronnych dla aminokwasów jest podany przez Mullera w Methoden der organischen Chemie, vol. XV/1, str. 20 do 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednostki stosowane do składania łańcucha peptydowego można poddawać reakcji w roztworze, w zawiesinie lub metodą podobną do metody opisanej przez Merrifiełda w J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Szczególnie korzystne są metody, w których peptydy składa się krok po kroku lub sprzęga się fragmenty z użyciem techniki grup ochronnych Z, Boc lub Fmoc, przy czym w wymienionej metodzie Merrifiełda jeden z reagentów jest związany z nierozpuszczalnym nośnikiem polimerycznym (zwanym tu także żywicą). Wymaga to typowo kolejnego składania peptydu na polimerycznym nośniku z użyciem grup ochronnych Boc lub Fmoc, a rosnący łańcuch peptydu jest kowalencyjnie związany C końcem z cząsteczkami nierozpuszczalnej żywicy (fig. 1 i 2). Ta procedura umożliwia usuwanie reagentów i produktów ubocznych przez sączenie i wówczas nie jest konieczna rekrystalizacja związków przejściowych.
Chronione aminokwasy można związać z dowolnymi odpowiednimi polimerami, które muszą być tylko nierozpuszczalne w stosowanych rozpuszczalnikach i muszą mieć trwałąpostać fizyczną która ułatwia sączenie. Polimer musi zawierać grupę funkcyjną z którą może się trwale związać pierwszy chroniony aminokwas przez wiązanie kowalencyjne. Do tego celu nadają się bardzo różne polimery, np. celulozą polialkohol winylowy, polimetakrylan, sulfonowany polistyren, kopolimer chlorometylowanego styrenu i di winylobenzenu (żywica Merrifiełda), żywica
4-metylobenzhydryloaminowa (żywica MBHA), żywica fenyloacetamidometyłowa (żywica Pam), żywica p-benzyloksy-benzylo-alkoholowa, żywica benzhydryloaminowa (żywica BHA), żywica 4-(hydroksymetylo)benzoiloksymetylowa, żywica według Breipohla i in. (Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; firmy BACHEM), żywica 4-(2,4-dimetoksyfenyloaminometylo)fenoksylowa (firmy Novabiochem) lub żywica o-chlorotritylowa (firmy Biohellas).
Dla syntezy peptydów w roztworze odpowiednie są wszystkie rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji, zwłaszcza woda, Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF), sulfotlenek dimetylu (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-2-pirolidon (NMP) i mieszaniny tych rozpuszczalników. Syntezę peptydów na polimerycznym nośniku można prowadzić we wszystkich obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, w których pochodne aminokwasów są rozpuszczalne; jednak korzystne rozpuszczalniki, takie j ak DMF, DCM, NMP, acetonitryl, DMSO i ich mieszaniny dodatkowo mają własności spęczniające żywicę. Po zakończeniu syntezy, peptyd odszczepia się od polimerycznego nośnika.
178 351
Warunki, w jakich można przeprowadzić odszczepienie od różnych typów żywic są znane z literatury. Najczęściej stosowane reakcje rozszczepienia są katalizowane kwasem i palladem, zwłaszcza rozszczepienie w ciekłym bezwodnym fluorowodorze, w bezwodnym kwasie trifluorometanosulfonowy, w rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym, rozszczepienie katalizowane palladem w THF lub w mieszaninie THF-DCM w obecności słabej zasady, takiej jak morfolina lub rozszczepienie w mieszaninie kwas octowy/dichlorometan/trifluoroetanol. W zależności od wyboru grup ochronnych można je zachować lub podobnie odszczepić w warunkach rozszczepienia. Częściowo odblokowanie peptydu może być również cenne, gdy mająbyć przeprowadzone pewne reakcj e prowadzące do wytworzenia pochodnych. Peptydy dialkilowane przy N-końcu można wytwarzać albo przez sprzęganie odpowiednich N,N-dialkiloaminokwasów w roztworze albo na polimerycznym nośniku lub przez redukujące alkilowanie peptydu związanego z żywicą w mieszaninie dMf/1% kwas octowy za pomocąNaCNBH3 i odpowiednich aldehydów. Różne nie występujące w naturze aminokwasy, jak również różne ugrupowania nieaminokwasowe tu ujawnione, można otrzymać ze źródeł handlowych lub zsyntetyzować je z handlowo dostępnych materiałów stosując metody znane w technice. Na przykład aminokwasy budujące bloki z resztami R1 i R2 można wytworzyć według E. Wunscha, Houben Weyl, Meth. D. Org.-Chemie, t. XV, 1, str. 306, Thieme Verlag Stuttgart 1974 i cytowanej tam literatury. Peptydy z mostkami y - lub 8-laktamowymi można wytworzyć przez włączenie odpowiednich jednostek dipeptydowych mostkowanych laktamem (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) do łańcucha peptydowego. Peptydy z dipeptydowymi blokami kodującymi zawierającymi grupy tiazolową, oksazolową, tiazolinową lub oksazolinową można wytworzyć przez włączenie odpowiednich jednostek dipeptydowych do peptydu (P. Jouin i in., Tetrahedron Letters (1992), 2807-2810; P. Wipfi in., Tetrahedron Letters (1992), 907-910; W.R. Tully, J. Med. Chem. (1991), 2065; Synthesis (1987), 235).
Związki według wynalazku można stosować do hamowania lub leczenia w inny sposób guzów (np. guzów płuc, sutka, okrężnicy, prostaty, pęcherza, odbytu lub macicy) lub nowotworów układu krwionośnego (np. białaczek, chłoniaków) przez podawanie związku ssakom. Można go podawać dowolnym typowym dla środków farmaceutycznych, korzystnie onkologicznym, sposobem, obejmującym sposoby doustne i pozajelitowe, takie jak podawanie podskórnie, dożylnie, domięśniowo i dootrzewnowo. Związki można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim dla żądanej drogi podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być produktami kombinacji, tzn. mogą także zawierać inne leczniczo czynne składniki.
Dawka, którą należy podawać ssakom zawiera skuteczną ilość hamującą powstawanie guza, substancji czynnej, która zależy od typowych czynników obejmujących aktywność biologiczną danego stosowanego związku, sposób podawania, wiek, stan zdrowia i ciężar ciała przyjmującego, charakter i zasięg objawów, częstość leczenia, stosowanie innych terapii i żądany efekt. Typowa dawka dziennajest w zakresie od około 5 do 250 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym i od około 1 do 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można podawać w konwencjonalnych stałych i ciekłych postaciach użytkowych, np. w postaci niepowlekanych lub powlekanych tabletek, kapsułek, proszków, granulek, czopków lub roztworów. Wytwarza się je konwencjonalnym sposobem. W tym celu substancje czynne można formułować z typowymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące do tabletek, wypełniacze, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki, regulatory płynności, plastyfikatory, środki zwilżające, dyspergujące, emulgujące, rozpuszczalniki, kompozycje opóźniające uwalnianie, przeciwutleniacze i/lub gazy jako propelenty (H. Sucker i in., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Otrzymane w ten sposób postacie użytkowe zawierają zwykle 1-90% wagowych substancji czynnej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Aminokwasy, z których wytwarzane są białka oznaczane są w przykładach skrótami według znanego trzyliterowego kodu. Inne znaczenia stosowanych skrótów: TFA = kwas trifluorooctowy, Ac = kwas octowy, Bu = butyl, Et = etyl, Me - metyl, Bzl = benzyl.
178 351
A. Ogólne procedury
I. Peptydy zastrzeżone w zastrz. i albo syntetyzuje się klasycznąmetodą syntezy w roztworze stosując standardową metodykę z grupami Z- i Boc, jak opisano powyżej, albo standardowymi metodami syntezy w fazie stałej w całkowicie zautomatyzowanym syntezerze - model 431 A, firmy APPLIED BIOS YSTEMS. W aparacie tym przeprowadza się różne cykle syntezy z wyko-
| rzystaniem techniki grup ochronnych Boc i Fmoc. | |
| a) Cykl syntezy dla techniki z grupą ochronną Boc i. 30% kwas trifluorooctowy w DCM | 1 x 3 min. |
| 2. 50% kwas trifluorooctowy w DCM | 1x1 min. |
| 3. Przemywanie DCM | 5 x 1 min. |
| 4. 5% diizopropyloetyloamina w DCM | 1x1 min. |
| 5. 5% diizopropyloetyloamina w NMP | 1x1 min. |
| 6. Przemywanie NMP | 5x1 min. |
| 7. Dodawanie wstępnie aktywowanego chronionego aminokwasu (aktywacja i równoważnikiem DCC i i równoważnikiem HOBt w NMP/DCM) Sprzęganie peptydu (i część) | i x 30 min. |
| 8. Dodawanie do mieszaniny reakcyjnej DMSO aż do zawartości 20% obj. DMSO 9. Sprzęganie peptydu (2 część) ixi6 min. 10. Dodawanie do mieszaniny reakcyjnej 3,8 równoważników diizopropyloetyloaminy 11. Sprzęganie peptydu (3 część) | 1 x 7 min. |
| i2. Przemywanie DCM | 3x1 min. |
| 13. Jeżeli konwersja jest niecałkowita, powtórzenie sprzęgania (powrót do 5) 14. i0% bezwodnik octowy, 5% diizopropyloetyloamina w DCM | i x 2 min. |
| i5. i0% bezwodnik octowy w DCM | i x 4 min. |
| i6. Przemywanie DCM | 4 x i min. |
| i7. Powrót do i |
BOP-Ci i PyBrop stosowano jako odczynniki do sprzęgania aminokwasu z następnymi po Ν-metyloaminokwasach. Czasy reakcji odpowiednio wzrastały. W syntezie w roztworze, dla tego typu sprzęgania najkorzystniejsze jest stosowanie albo Boc chronionego aminokwasu NCAs (Ν-tert-butyloksykarbonylo-aminokwas-N-karboksybezwodniki) albo Z-chronionego aminokwasu NCAs (Ν-benzyloksykarbonylo-aminokwas-N-karboksybezwodniki), odpowiednio.
b) Cykl syntezy dla techniki z grupą ochronną Fmoc
1. Przemywanie DMF
2. 20% piperydyna w DMF
3. 20% piperydyna w DMF
4. Przemywanie DMF
5. Dodawanie wstępnie aktywowanego chronionego aminokwasu (aktywacja i równoważnikiem TBTU i i,5 równoważnikiem DIPEA w DMF);
Sprzęganie peptydu
7. Jeżeli konwersja jest niecałkowita, powtórzenie sprzęgania (powrót do 5)
8. I0% bezwodnik octowy w DMF
9. Przemywanie DMF i0. Powrót do 2 i x i min. i x 4 min. 1 xió min. 5 x i min.
x6i min.
x 8 min. 3 x i min.
178 351
B0P-C1 i PyBrop stosowano jako odczynniki do sprzągania aminokwasu z następnymi po N-metyloaminokwasach. Czasy reakcji odpowiednio wzrastały.
II. Redukujące alkilowanie N-końca
Peptyd na żywicy, wytworzony jak w Ala lub Alb, odblokowano przy N-końcu (etapy 2-4 w Alb lub 1-6 w Ala), po czym poddano reakcji z 3-krotnym molowym nadmiarem aldehydu lub ketonu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy z dodatkiem 3 równoważników.NaCNBB^. Po zakończeniu reakcji (ujemny test Kaisera) żywicę kilkakrotnie przemyto wodą, izopropanolem, DMF i dichlorometanem.
III. Obróbka produktu peptyd-żywica otrzymanego jak w Ia i II
Peptyd z żywicą suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i przeniesiono do reaktora z teflonu HF (firmy PENINSULA). Dodano wymiatacza, korzystnie anizolu (1 ml/g żywicy), a w przypadku peptydów zawierających tryptofan, tiolu w celu usunięcia indolowej grupy formylowej, korzystnie etanoditiolu (0,5 ml/g żywicy), po czym prowadzono kondensację we fluorowodorze (10 ml/g żywicy) chłodząc ciekłym azotem. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 45 minut. Następnie odpędzono fluorowodór pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto octanem etylu w celu usunięcia pozostałego wymiatacza. Peptyd ekstrahowano 30% kwasem octowym i przesączono, a przesącz liofilizowano.
IV. Obróbka produktu peptyd-żywica otrzymanego jak w Ib i II
Peptyd z żywicą suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano jednej z następujących procedur odszczepiania, w zależności od składu aminokwasowego (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc, Workshop Manuał, Melbourne 1985).
| Warunki odszczepiania | |||
| TFA | Wymiatacz | Czas reakcji | |
| 1 | 95% | 5% H20 | 1,5 godziny |
| 2 | 95% | 5% etanoditiol/anizol (1:3) | 1,5 godziny |
Zawiesinę produktu peptyd-żywica w odpowiedniej mieszaninie TFA mieszano w temperaturze pokojowej w danym czasie, po czym żywicę odsączono i przemyto TFA i DCM. Przesącz i popłuczyny zatężono, a peptyd wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Po oziębieniu w łaźni lodowej osad odsączono, pochłonięto w 30% kwasie octowym i liofilizowano.
V. Gdy stosuje się żywicę o-chlorotritylową (firmy Biohellas) zawiesinę peptydu z żywicą w mieszaninie kwas octbwy/trifluorbetanbl/dichlorbmetan (1:1:3) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie żywicę odsącza się na filtrze próżniowym i dokładnie przemywa się roztworem odszczepiającym. Połączone przesącze zatęża się pod próżnią i zadaje się wodą. Wytrącony osad usuwa się przez sączenie lub wirowanie, przemywa się eterem etylowym i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
VI. Oczyszczanie i analiza peptydów
Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) i ewentualnie następnie metodą chromatografii średniociśnieniowej (faza nieruchoma: HD-SIL C-18,20-45 μ 100 A; faza ruchoma: gradient z A = 0,1 % TFA/MeOH, B = . 0,1% TFA/H20)
Czystość otrzymanych produktów określano metodą analitycznej HPLC (faza nieruchoma: 100 2,1 mm vYdaC C-18, 5 1, 300 A; faza ruchoma: gradient CH3CN/H20, buforowany 0,1% TFA, 40°C). Produkty charakteryzowano przeprowadzając analizę aminokwasów i spektroskopię masową z bombardowaniem szybkimi atomami.
B. Konkretne procedury
Przykład 1 (Sekwencja o nr identyfikacyjnym: 1)
NAMimetYl-Yal-Wl-N-metyl^al-Pro-Pra-yal-Phe-NF^
1,98 g Fmoc-FINK-żywicy (substytucja 0,46 mmola/g) odpowiadające wielkości szarży 0,84 mmola) poddano reakcji jak w Alb i 1,26 mmola każdego z następujących związków:
178 351
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
F moc-N-mety 1-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminokwas występujący po N-metyloaminokwasie sprzężono z PyBrop jako odczynnikiem sprzęgającym. Po zakończeniu kilku cykli syntezy produkt peptyd-żywica poddano odblokowaniu przy N-końcu (etapy 2-4 w Alb) i następnie poddano reakcji z wodnym roztworem formaldehydu, jak w Ali, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żywicę poddano rozszczepieniu za pomocą TFA jak w AIV. Surowy produkt (590 mg) oczyszczano metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX-LH-20).
Wydajność wynosiła 295 mg
Przykład 2 (Sekwencja o nr identyfikacyjnym: 2)
N,N-dimetyl-Val-Val-N-Me-Val-Pro
4,11 g żywicy Fmoc-Pro-p-alkoksybenzyloalkoholu (substytucja 0,73 mmola/g), odpowiadające wielkości szarży 3 mmole, poddano reakcji jak w Alb z 4,5 mmolami każdego ze związków.
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH.
Aminokwas występujący po N-metyloaminokwasie poddano w tym przypadku podwójnej reakcji sprzęgania stosując PyBrop lub Βορ-Cl w dłuższym czasie. Po zakończeniu syntezy peptyd-ży wicę poddano odblokowaniu przy N-końcu (etapy 2-4 w Alb) i następnie poddano reakcj i z wodnym roztworem formaldehydu jak w ΑΠ, po czym suszono pod zmniej szonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób żywicę poddano rozszczepieniu za pomocą TFA jak w AIV. Surowy produkt (750 mg) stosowano bezpośrednio do następnego sprzęgania. 100 mg tego związku poddano reakcji z 45 mg (S)-2-[l-amino-2-fenyloetylo]tiazolu i 230 mg PyBrop z dodatkiem 192 Emul DIPEA w DMF w temperaturze pokojowej przez 2 d. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano metodą chromatografii żelowej (Sephadex LH-20, metanol) i połączono frakcje produktu.
Otrzymano 83 mg produktu.
N astępuj ące związki były wytworzone i mogą być wytworzone według przykładów 1 i 2:
| 3. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe |
| 4. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xac |
| 5. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xad |
| 6. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xae |
| 7. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xaf |
| 8. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | His-NH2 |
| 9. Xbo | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe-NH2 |
| 10. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xag-NH2 |
| 11. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xah |
| 12. Xaa | Xbe | Xan | Pro | Pro | Val | Trp-NH2 |
| 13. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xai | Phe-NH2 |
| 14. Xae | Val | Xan | Pro | Pro | Ile | Phe-NH2 |
| 15. Xaa | Val | Xan | Pro | Xal | Val | Phe-NH2 |
178 351
| 16. Xaa | Val | Xan | Pro | Xak | Val |
| 17. Xaa | Val | Xan | Xak | Pro | Val |
| 18. Xaa | Val | Xan | Xai | Pro | Val |
| 19. Xaa | Val | Xao | Pro | Pro | Val |
| 20. Xaa | Val | Xam | Pro | Pro | Val |
| 21. Xaa | Xap | Pro | Pro | Val | Phe-NH2 |
| 22. Xaa | Xaq | Pro | Pro | Val | Phe-NH2 |
| 23. Xaa | Ile | Xan | Pro | Pro | Val |
| 24. Xaa | Xai | Xan | Pro | Pro | Val |
| 25. Xaa | Leu | Xan | Pro | Pro | Val |
| 26. Xar | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 27. Xas | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 28. Xat | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 29. Xau | Val | Xan | Pro | Xai | Val |
| 30. Xav | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 31. Xan | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 32. Xaw | Val | Xan | Pro | Prol | Val |
| 33. Xax | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 34. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Phe |
| 35. Xaz | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 36. Xba | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 37. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 38. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbb | |
| 39. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbc | |
| 40. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xbd |
| 41. Xax | Val | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 42. Xaw | Val | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 43. Xat | Val | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 44. Xaa | Xai | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 45. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xai-NH2 |
| 46. Xaa | Val | Xan | Xak | Pro | Val-NH2 |
| 47. Xaa | Val | Xan | Pro | Xak | Val-NH2 |
| 48. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val |
| 49. Xav | Val | Xan | Pro | Pro | Val-NH2 |
| 50. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |
| 51. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | |
| 52. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbf | |
| 53. Xaa | Val | Xan | Xbb | ||
| 54. Xaa | Val | Xan | Xbc | ||
| 55. Xaa | Val | Xan | Xbg | ||
| 56. Xaa | Val | Xan | Xbh | ||
| 57. Xaa | Val | Xan | Xbi | ||
| 58. Xaa | Val | Xan | Xbk | ||
| 59. Xaa | Val | Xan | Xbl | ||
| 60. Xaa | Val | Xan | Xbm | ||
| 61. Xaa | Val | Xan | Xbn | ||
| 62. Xax | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |
| 63. Xaw | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |
| 64. Xbo | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |
| 65. Xat | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |
| 66. Xaa | Xai | Xan | Pro | Pro-NH2 |
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
Phe-NH2
178 351
| 67. Xat | Xai | Xan | Pro | Pro-NH, | |||
| 68. Xaa | Xap | Pro | Pro-NB2 | ||||
| 69. Xaa | Xaq | Pro | Pro-NB2 | ||||
| 70. Xav | Val | Xan | Pro | Pro-NH2 | |||
| 71. Xaa | Xap | Pro-NB2 | |||||
| 72. Xaa | Xaq | Pro-NB2 | |||||
| 73. Xaa | Val | Xan | Pro | ||||
| 74. Xaa | Val | Xbp | |||||
| 75. Xaa | Val | Xbq | |||||
| 76. Xaa | Val | Xbr | |||||
| 77. Xaa | Val | Xbs | |||||
| 78. Xaa | Val | Xan | Xbf | ||||
| 79. Xaa | Val | Xbt | |||||
| 80. Xaa | Val | Xbu | |||||
| 81. Xaa | Val | Xbv | |||||
| 82. Xaa | Val | Xbw | |||||
| 83. Xax | Val | Xan | Pro- NH2 | ||||
| 84. Xbo | Val | Xan | Pro-NH2 | ||||
| 85. Xav | Val | Xan | Pro-NH2 | ||||
| 86. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbn | |||
| 87. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbg | |||
| 88. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbi | |||
| 89. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbl | |||
| 90. Xbo | Val | Xan | Pro | Xbg | |||
| 91. Xbo | Val | Xan | Pro | Xbl | |||
| 92. Xbo | Xbe | Xan | Pro | Xbg | |||
| 93. Xaa | Val | Xan | Pro | Xbx | |||
| 94. Xaa | Xbe | Xan | Pro | Pro-NH2 | |||
| 95. Xby | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB- |
| 96. Xed | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh' |
| 97. Xee | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB |
| 98. Xef | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh‘ |
| 99. Xbz | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB |
| 100. Xeg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB |
| 101. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB^ |
| 102. Xcb | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb' |
| 103. Xcb | Val | Xao | Pro | Pro | Val | Phe | NB- |
| 104. Xcc | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb' |
| 105. Xce | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb‘ |
| 107. Xcg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB |
| 108. Xch | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb‘ |
| 109. Xci | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb^ |
| 110. Xck | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb: |
| 111. Xcl | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB- |
| 112. Xcm | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb: |
| 113. Xcn | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb: |
| 114. Xhn | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB. |
| 115. Xho | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb: |
| 116. Xhp | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB- |
| 117. Xhq | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nb: |
| 118. Xby | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
178 351
| 119. Xed | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 120. Xee | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 121. Xef | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 122. Xbz | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 123. Xeg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 124. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 125. Xcb | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 126. Xcc | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 127. Xce | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 128. Xcg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 129. Xch | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 130. Xci | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 131. Xck | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 132. Xcl | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 133. Xcm | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 134. Xcn | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 135. Xhn | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 |
| 136. Xho | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 137. Xhp | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 138. Xhq | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
| 139. Xby | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 140. Xed | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 141. Xee | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 142. Xef | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 143. Xbz | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 144. Xeg | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 145. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 146. Xcb | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 147. Xcc | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 148. Xce | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 149. Xcg | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 150. Xch | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 151. Xci | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 152. Xck | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 153. Xcl | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 154. Xcm | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 155. Xcn | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 156. Xhn | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 157. Xho | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 158. Xhp | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | |
| 159. Xhq | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | |
| 160. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xei |
| 161. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xem |
| 162. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xeo |
| 163. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xep |
| 164. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xeq |
| 165. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xex |
| 166. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xey |
| 167. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfb |
| 168. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfe |
| 169. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfh |
178 351
| 170. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfu |
| 171. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfv |
| 172. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xft |
| 173. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfw |
| 174. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xfx |
| 175. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xga |
| 176. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgd |
| 177. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgg |
| 178. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgh |
| 179. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgi |
| 180. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgl |
| 181. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgs |
| 182. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgv |
| 183. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhe |
| 184. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xgy |
| 185. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhd |
| 186. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhb |
| 187. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhc |
| 188. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhl |
| 189. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xeh | |
| 190. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xen | |
| 191. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xeo | |
| 192. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xep | |
| 193. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xeq | |
| 194. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xer | |
| 195. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xet | |
| 196. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xeu | |
| 197. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xes | |
| 198. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xew | |
| 199. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xez | |
| 200. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xfc | |
| 201. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xff | |
| 202. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xfi | |
| 203. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xfs | |
| 204. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xfz | |
| 205. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgc | |
| 206. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgf | |
| 207. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgm | |
| 208. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgr | |
| 209. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgu | |
| 210. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgs | |
| 211. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xgx | |
| 212. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xha | |
| 213. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xhk | |
| 214. Xaa | Val | Xan | Pro | Xek | ||
| 215. Xaa | Val | Xan | Pro | Xen | ||
| 216. Xaa | Val | Xan | Pro | Xer | ||
| 217. Xaa | Val | Xan | Pro | Xep | ||
| 218. Xaa | Val | Xan | Pro | Xeq | ||
| 219. Xaa | Val | Xan | Pro | Xer | ||
| 220. Xaa | Val | Xan | Pro | Xet |
178 351
| 221. Xaa | Val | Xan | Pro | Xeu | ||
| 222. Xaa | Val | Xan | Pro | Xes | ||
| 223. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfa | ||
| 224. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfd | ||
| 225. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfg | ||
| 226. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfl | ||
| 227. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfk | ||
| 228. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfm | ||
| 229. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfn | ||
| 230. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfo | ||
| 231. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfp | ||
| 232. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfq | ||
| 233. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfr | ||
| 234. Xaa | Val | Xan | Pro | Xfy | ||
| 235. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgb | ||
| 236. Xaa | Val | Xan | Pro | Xge | ||
| 237. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgk | ||
| 238. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgn | ||
| 239. Xaa | Val | Xan | Pro | Xhi | ||
| 240. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgo | ||
| 241. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgp | ||
| 242. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgq | ||
| 243. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgt | ||
| 244. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgw | ||
| 245. Xaa | Val | Xan | Pro | Xgz | ||
| 246. Xaa | Val | Xan | Pro | Xhm | ||
| 247. Xaa | Xco | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 248. Xaa | Xcp | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 249. Xaa | Xcq | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 249. Xaa | Xcq | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 250. Xaa | Xcr | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 251. Xaa | Xcs | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 252. Xaa | Xct | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 253. Xaa | Xcu | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 254. Xaa | Xcw | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 255. Xaa | Xcv | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 256. Xaa | Xcx | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 257. Xaa | Xcy | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 258. Xaa | Xda | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 259. Xaa | Xdb | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 260. Xaa | Xdc | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 261. Xaa | Xdd | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 262. Xaa | Xdf | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 263. Xaa | Xdg | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 264. Xaa | Xdh | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 265. Xaa | Xco | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 266. Xaa | Xcp | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 267. Xaa | Xcq | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 268. Xaa | Xcr | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 269. Xaa | Xcs | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 270. Xaa | Xct | Pro | Pro | Val | nh2 |
178 351
| 271. Xaa | Xcu | Pro | Pro | Val | NH, | |
| 272. Xaa | Xcw | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 273. Xaa | Xcv | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 274. Xaa | Xcx | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 275. Xaa | Xcy | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 276. Xaa | Xcz | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 277. Xaa | Xda | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 278. Xaa | Xdb | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 279. Xaa | Xdc | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 280. Xaa | Xde | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 281. Xaa | Xdf | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 282. Xaa | Xdg | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 283. Xaa | Xdh | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 284. Xaa | Xco | Pro | Pro | nh2 | ||
| 285. Xaa | Xcp | Pro | Pro | nh2 | ||
| 286. Xaa | Xcq | Pro | Pro | nh2 | ||
| 287. Xaa | Xcr | Pro | Pro | nh2 | ||
| 288. Xaa | Xcs | Pro | Pro | nh2 | ||
| 289. Xaa | Xct | Pro | Pro | nh2 | ||
| 290. Xaa | Xcu | Pro | Pro | nh2 | ||
| 291. Xaa | Xcw | Pro | Pro | nh2 | ||
| 292. Xaa | Xcv | Pro | Pro | nh2 | ||
| 293. Xaa | Xcx | Pro | Pro | nh2 | ||
| 294. Xaa | Xcy | Pro | Pro | nh2 | ||
| 295. Xaa | Xcz | Pro | Pro | nh2 | ||
| 296. Xaa | Xda | Pro | Pro | nh2 | ||
| 297. Xaa | Xdb | Pro | Pro | nh2 | ||
| 298. Xaa | Xdc | Pro | Pro | nh2 | ||
| 299. Xaa | Xdd | Pro | Pro | nh2 | ||
| 300. Xaa | Xdf | Pro | Pro | nh2 | ||
| 301. Xaa | Xdg | Pro | Pro | nh2 | ||
| 302. Xaa | Xdh | Pro | Pro | nh2 | ||
| 303. Xds | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 304. Xdt | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 305. Xdu | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 306. Xdv | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 307. Xdw | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 308. Xdx | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 309. Xdy | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NU |
| 310. Xdz | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 311. Xea | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 312. Xeb | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 313. Xec | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 314. Xds | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 315. Xdt | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 316. Xdu | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 317. Xdv | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 318. Xdw | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 319. Xdx | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 320. Xdy | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 321. Xdz | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
178 351
| 322. Xea | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | ||
| 323. Xeb | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | ||
| 324. Xec | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | ||
| 325. Xds | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 326. Xdt | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 327. Xdu | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 328. Xdv | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 329. Xdw | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 330. Xdx | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 331. Xdy | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 332. Xdz | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 333. Xea | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 334. Xeb | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 335. Xec | Xan | Pro | Pro | nh2 | |||
| 336. Xds | Val | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 | |
| 337. Xds | Val | Pro | Pro | nh2 | |||
| 338. Xdv | Val | Pro | Pro | nh2 | |||
| 339. Xds | Xan | Pro | Xfy | ||||
| 340. Xdv | Xan | Pro | Xfy | ||||
| 341. Xaa | Val | Xhf | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 342. Xaa | Val | Xhg | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 343. Xaa | Val | Xhh | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 344. Xaa | Val | Xhf | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 345. Xaa | Val | Xhg | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 346. Xaa | Val | Xhh | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 347. Xaa | Val | Xhf | Pro | Pro | nh2 | ||
| 348. Xaa | Val | Xhg | Pro | Pro | nh2 | ||
| 349. Xaa | Val | Xhh | Pro | Pro | nh2 | ||
| 350. Xaa | Val | Xhf | Pro | Xfy | |||
| 351. Xaa | Val | Xhg | Pro | Xfy | |||
| 352. Xaa | Val | Xhh | Pro | Xfy | |||
| 353. Xaa | Val | Xhf | Pro | Xgb | |||
| 354.. Xaa | Val | Xhg | Pro | Xgb | |||
| 355. Xaa | Val | Xhh | Pro | Xgb | |||
| 356. Xed | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 357. Xby | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 358. Xby | Val | Xan | Pro | Xhi | |||
| 359. Xef | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 360. Xef | Val | Xan | Pro | Xhi | |||
| 361. Xca | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 362. Xca | Val | Xan | Pro | Xhi | |||
| 363. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdp | Phe | nh2 | |
| 364. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdq | Phe | nh2 | |
| 365. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdr | Phe | nh2 | |
| 366. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdp | nh2 | ||
| 367. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdq | nh2 | ||
| 368. Xaa | Val | Xan | Pro | Xdr | nh2 | ||
| 369. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdi | nh2 | |
| 370. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xcs | nh2 | |
| 371. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xct | nh2 | |
| 372 Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xcu | nh2 |
178 351
| 373. Xaa | Xcs | Pro | Pro | Xdi | nh2 | ||
| 374. Xaa | Xct | Pro | Pro | Xdi | nh2 | ||
| 375. Xaa | Xcs | Pro | Xdp | Phe | nh2 | ||
| 376. Xaa | Xct | Pro | Xdp | Phe | nh2 | ||
| 377. Xaa | Xcs | Pro | Xdp | nh2 | |||
| 378. Xaa | Xct | Pro | Xdp | nh2 | |||
| 379. Xaa | Xcs | Pro | Xdq | nh2 | |||
| 380. Xaa | Xct | Pro | Xdq | nh2 | |||
| 381. Xaa | Xcs | Pro | Xdr | nh2 | |||
| 382. Xaa | Xct | Pro | Xdr | nh2 | |||
| 383. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdi | nh2 | |
| 384. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdk | nh2 | |
| 385. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdl | nh2 | |
| 386. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdm | nh2 | |
| 387. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdn | nh2 | |
| 388. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xdo | nh2 | |
| 389. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | Phe | Phe | NH- |
| 390. Xby | Val | Xan | Pro | Pro | Phe | Phe | NH- |
| 391. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | Phe | Phe | nh' |
| 392. Xef | Val | Xhf | Pro | Pro | tLeu | Phe | NB |
| 393. Xef | Val | Xhf | Pro | Pro | tLeu | Aic | NH- |
| 394. Xef | Val | Xhf | Pro | Pro | tLeu | Tic | NH |
| 395. Xef | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 396. Xef | Val | Xan | Pro | Xbg | |||
| 397. Xef | Val | Xan | Pro | Xbh | |||
| 398. Xef | Val | Xan | Pro | Xgn | |||
| 399. Xca | Xct | Pro | Xfy | ||||
| 400. Xaa | tLeu | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 401. Xaa | Leu | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NB |
| 402. Xaa | Ile | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NIL |
| 403. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | tLeu | Phe | NB |
| 404. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Leu | Phe | nh |
| 405. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Ile | Phe | NH- |
| 406. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Dab | NB |
| 407. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Ala | NH |
| 408. Xaa | Dab | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH; |
| 409. Xaa | Dab | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 410. Xaa | Dab | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 411. Xht | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH- |
| 412. Xhu | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH; |
| 413. Xht | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 413 (a). | Xhu | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH; |
| 414. Xht | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 415. Xhu | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 416. Xaa | Val | Xhy | Pro | Pro | Val | Phe | NH· |
| 417. Xaa | Val | Xhz | Pro | Pro | Val | Phe | NH |
| 418. Xaa | Val | Xhy | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 419. Xaa | Val | Xhz | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 420. Xaa | Val | Xhy | Pro | Pro | nh2 | ||
| 421. Xaa | Leu | Xhz | Pro | Pro | nh2 | ||
| 422. Xaa | Val | Xhy | Xfy |
178 351
| 423. Xa | Val | Xhz | Xfy | ||||
| 424. Xhv | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 425. Xhw | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 426. Xhx | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 427. Xhv | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 428. Xhw | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 429. Xhx | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 430. Xhv | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 431. Xhw | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 432. Xhx | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 433. Xaa | Val | Xan | Pro | Xia | |||
| 434. Xaa | Vał | Xan | Pro | Xib | |||
| 435. Xaa | Val | Xan | Pro | Xic | |||
| 436. Xaa | Val | Xan | Pro | Xid | |||
| 437. Xaa | Val | Xan | Pro | Xie | |||
| 438. Xby | Val | Van | Pro | Xia | |||
| 439. Xby | Val | Xan | Pro | Xib | |||
| 440. Xby | Val | Xan | Pro | Xic | |||
| 441. Xby | Val | Xan | Pro | Xid | |||
| 442. Xby | Val | Xan | Pro | Xie | |||
| 443. Xca | Val | Xan | Pro | Xia | |||
| 444. Xca | Val | Xan | Pro | Xib | |||
| 445. Xca | Val | Xan | Pro | Xic | |||
| 446. Xca | Val | Xan | Pro | Xid | |||
| 447. Xca | Val | Xan | Pro | Xie | |||
| 448. Xed | Val | Xan | Pro | Xia | |||
| 449. Xed | Val | Xan | Pro | Xib | |||
| 450. Xed | Val | Xan | Pro | Xic | |||
| 451. Xed | Val | Xan | Pro | Xid | |||
| 452. Xed | Val | Xan | Pro | Xie | |||
| 453. Xby | Leu | Xan | Pro | Xia | |||
| 454. Xby | Leu | Xan | Pro | Xib | |||
| 455. Xby | Ile | Xan | Pro | Xic | |||
| 456. Xby | Ile | Xan | Pro | Xid | |||
| 457. Xby | Leu | Xan | Pro | Xie | |||
| 458. Xca | Leu | Xan | Pro | Xia | |||
| 459. Xca | Val | Xao | Pro | Xib | |||
| 460. Xca | Val | Xao | Pro | Xic | |||
| 461. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Leu | Phe | nh2 |
| 462. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Leu | Phe | nh2 |
| 463. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Leu | Phe | nh2 |
| 464. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Leu | Phe | nh2 |
| 465. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Val | nh2 | |
| 466. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Val | nh2 | |
| 467. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Val | nh2 | |
| 468. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Val | nh2 | |
| 469. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | nh2 | ||
| 470. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | nh2 | ||
| 471. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | nh2 | ||
| 472. Xat | Val | Xhf | Pro | Xia | |||
| 473. Xat | Val | Xhf | Pro | Xib |
178 351
| 474. Xed | Val | Xhf | Pro | Xic | |
| 475. Xed | Val | Xhf | Pro | Xid | |
| 476. Xat | Val | Xhf | Pro | Xie | |
| 477. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhs | NH2 |
| 478. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhs | nh2 |
| 479. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xfz |
| 480. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xfz |
| 481. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xfz |
| 482. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xfz |
| 483. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xbw |
| 484. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xbw |
| 485. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xbw |
| 486. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xbw |
| 487. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xer |
| 488. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xer |
| 489. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xer |
| 490. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xer |
| 491. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xgi |
| 492. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xgi |
| 493. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xgi |
| 494. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xgi |
| 495. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xif |
| 496. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xif |
| 497. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xif |
| 498. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xif |
| 499. Xat | Val | Xhf | Pro | Xak | Xig |
| 500. Xat | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xig |
| 501. Xed | Val | Xhf | Pro | Xak | Xig |
| 502. Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | Xig |
| 503. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 504. Xaa | Val | Xan | Pro | Xig | |
| 505. Xca | Val | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 506. Xca | Val | Xan | Pro | Xig | |
| 507. Xby | Val | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 508. Xby | Val | Xan | Pro | Xig | |
| 509. Xed | Val | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 510. Xed | Val | Xan | Pro | Xig | |
| 511. Xaa | Leu | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 512. Xaa | Leu | Xan | Pro | Xig | |
| 513. Xca | Leu | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 514. Xca | Leu | Xan | Pro | Xig | |
| 515. Xby | Leu | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 516. Xby | Leu | Xan | Pro | Xig | |
| 517. Xed | Leu | Xan | Pro | Pro | Xif |
| 518. Xed | Leu | Xan | Pro | Xig | |
| 519. Xaa | Lys | Xan | Pro | Pro | Val |
| 520. Xaa | Lys | Xan | Pro | Pro | Val |
| 521. Xaa | Lys | Xan | Pro | Pro | NH2 |
| 522. Xaa | Lys | Xan | Pro | Xfy | |
| 523. Xaa | Chg | Xan | Pro | Pro | Val |
| 524. Xaa | Chg | Xan | Pro | Pro | NH2 |
Phe NH2 nh2
NH2
178 351
| 525. Xaa | Chg | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 526. Xaa | Val | Xii | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 527. Xaa | Val | Xii | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 528. Xaa | Val | Xii | Pro | Pro | nh2 | ||
| 529. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Lys | nh2 |
| 530. Xaa | Val | Xan | Pro | Xik | |||
| 531. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xil | nh2 | |
| 532. Xaa | Val | Xbu | |||||
| 533. Xby | Val | Xbu | |||||
| 534. Xca | Val | Xbu | |||||
| 535. Xaa | Val | Xbv | |||||
| 536. Xby | Val | Xbv | |||||
| 537. Xca | Val | Xbv | |||||
| 538. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xab | ||
| 539. Xaa | Val | Xan | Xab | ||||
| 540. Xim | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 541. Xin | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 542. Xio | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 543. Xip | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 544. Xiq | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NR, |
| 545. Xkd | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2‘ |
| 546. Xim | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 547. Xin | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 548. Xio | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 549. Xip | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH, | |
| 550. Xiq | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 551. Xkd | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 552. Xim | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 553. Xin | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 554. Xio | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 555. Xip | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 556. Xiq | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 557. Xkd | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 558. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xir | |
| 559. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xis | |
| 560. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xit | |
| 561. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xiu | |
| 562. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xiv | ||
| 563. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xiw | ||
| 564. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xiy | ||
| 565. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xix | ||
| 566. Xaa | Val | Xan | Pro | Xiz | |||
| 567. Xaa | Val | Xan | Pro | Xka | |||
| 568. Xaa | Val | Xan | Pro | Xkb | |||
| 56.9. Xaa | Val | Xan | Pro | Xkc | |||
| 570. Xke | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 571. Xkf | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 572. Xkg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 573. Xkh | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | nh2 |
| 574. Xke | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 | |
| 575. Xkf | Val | Xan | Pro | Pro | Val | nh2 |
178 351
| 576. | Xkg | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 | |
| 577. | Xkh | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 | |
| 578. | Xke | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | ||
| 579. | Xkf | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | ||
| 580. | Xkg | Val | Xan | Pro | Pro | nh2 | ||
| 581. | Xkh | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | ||
| 582. | Xaa | Xcz | Pro | Pro | Val | Phe | NH2 | |
| 583. | Xed | Val | Xhf | Pro | Xhr | NH2 | ||
| 584. | Xci | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 585. | Xaa | lie | Xan | Pro | Xfy | |||
| 586. | Xaa | Val | Xan | Xak | Xfy | |||
| 587. | Xaa | Xma | Xan | Pro | Xfy | |||
| 588. | Xaa | Val | Xhy | Pro | Xfy | |||
| 589. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xkp | |||
| 590. | Xkc | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 591. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xhz | NH2 |
| 592. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xah | NH2 |
| 593. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | NH2 | |
| 594. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Xlw | NH2 |
| 595. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xhi | |||
| 596. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH2 |
| 682. | Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Ala | Phe | NH2 |
| 683. | Xbo | Val | Xan | Pro | Pro | Val | Phe | NH2 |
| 684. | Xnż | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 685. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmb | |||
| 686. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmc | |||
| 687. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmd | |||
| 688. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xme | |||
| 689. | Xkn | Val | Xan | Pro | Pro | NH2 | ||
| 690. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmf | |||
| 691. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmg | |||
| 692. | Xan | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 693. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmh | |||
| 694. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmi | |||
| 695. | Xmk | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 696. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xml | |||
| 697. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmm | |||
| 698. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmn | |||
| 699. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmo | |||
| 700. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmp | |||
| 701. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmg | |||
| 702. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmr | |||
| 703. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xms | |||
| 704. | Xaa | Leu | Xan | Pro | Xfy | |||
| 705. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmt | |||
| 706. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmu | |||
| 707. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmv | |||
| 708. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmw | |||
| 709. | Xaa | Val | Xan | Pro | Xmx | |||
| 710. | Xmy | Val | Xan | Pro | Xfy | |||
| 711. | Xmż | Val | Xan | Pro | Xfy |
178 351
| 712. Xna | Val | Xan | Pro | Xfy | |
| 713. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnb | |
| 714. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnc | |
| 715. Xaa | Xnd | Xan | Pro | Xfy | |
| 716. Xaa | Val | Xan | Pro | Xne | |
| 717. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnf | |
| 718. Xaa | Xng | Xan | Pro | Xfy | |
| 719. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnh | |
| 720. Xaa | Val | Xan | Pro | Xni | |
| 721. Xar | Val | Xam | Pro | Xfy | |
| 722. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnk | |
| 723. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnl | |
| 724. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Phe |
| 725. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnm | |
| 726. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | D-Phe |
| 727. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnn | |
| 728. Xaa | Val | Xno | Pro | Xfy | |
| 729. Xaa | Val | Xan | Xhr | Xfy | |
| 730. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnp | |
| 731. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xng |
| 732. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xnr |
| 733. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xns |
| 734. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnt | |
| 735. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xnu |
| 736. Xaa | Val | Xan | Xnv | Xfy | |
| 737. Xaa | Val | Xan | Pro | Xnw | |
| 738. Xat | Val | Xan | Pro | Xfy | |
| 739. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xfy |
| 740. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xnx |
| 741. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xkp |
| 742. Xaa | Val | Xan | Pro | Xny | |
| 743. Xke | Val | Xan | Pro | Xfy | |
| 744. Xaa | Val | Xan | Xoa | Xoa | nh2 |
| 745. Xaa | Val | Xan | Xoa | Pro | nh2 |
| 746. Xaa | Val | Xan | Pro | Xob | |
| 747. Xaa | Val | Xoc | Pro | Xfy | |
| 748. Xaa | Val | Xod | Pro | Xfy | |
| 749. Xoe | Val | Xan | Pro | Xfy | |
| 750. Xaa | Val | Xan | Pro | Xof | |
| 751. Xaa | Val | Xan | Pro | Xog | |
| 752. Xaa | Val | Xan | Pro | Xoh | |
| 753. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xoi |
| 754. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xok |
| 755. Xaa | Val | Xan | Xol | Xfy | |
| 756. Xaa | Val | Xan | Xom | Xfy | |
| 757. Xaa | Val | Xan | Pro | Pro | Xon |
| 758. Xaa | Val | Xan | Pro | Xoo |
W następującej tabeli podane są przykłady nowych zsyntetyzowanych związków z charakterystyką M. S.
178 351
Przykład nr
16
26
48
62
Analiza MS bombardowanie szybkimi atomami ciężar cząsteczkowy (zmierzony) 798 787 825
809 811 812
810 812 812 812 812 812 812 811 825 738 881 845 649 737 648 651
550
551 731 537 550 534 545 545 635 566 566
178 351
Analiza MS bombardowanie szybkimi atomami ciężar cząsteczkowy (zmierzony) 454 655 635 630 704 825 853 809 845 579 576 740 619 845
648
649 691 717 641 667 579 595 566 566
655 669
656 669 811 812 812 721 869 837
178 351
Przykład nr
544
566
567
568
569
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
Analiza MS bombardowanie szybkimi atomami ciężar cząsteczkowy (zmierzony) 869 642 565 579 608 667 665 665 627 695 660
656 811 809 749 804
657
Tabela I
Identyfikacja sekwencji związków wytwarzanych sposobem wg przykł. i i 2
| Numer(y) związków | Nr identyfik. sekw. |
| 38, 39, 52, 86-9I, 93, 2I4-246, 350-362, 366-368, 395-398, 433-452, 459,460, 469-478, 504, 506, 508, 5i0, 530, 566-569, 583 | 2 |
| 3, 9, 26-28, 30-33, 35, 36, 95-i i7, 34I-343,4i6,4i7, 424-426, 526, 540-545, 570-573 | 3 |
| 4-7, i0, il, 406,558-561 | 4 |
| 8 | 5 |
| i2 | 6 |
| I3, 392, 403 | 7 |
| i4 | 8 |
| i5, i 6, 29 | 9 |
| i7, i8 | i0 |
| i9, 20 | ii |
| 2i,22,247-264,303-3i3,582 | I2 |
| 23, 402 | I3 |
178 351
| Numer(y) związków | Nr identyfik. sekw. |
| 24, 400 | 14 |
| 25, 401 | 15 |
| 34 | 16 |
| 37, 118-138, 344-346 | 17 |
| 40, 45, 189-213, 369-372, 383-388, 503, 505, 507, 509, 531, 538, 562-565 | 18 |
| 41-43,48, 49, 527 | 19 |
| 44 | 20 |
| 46, 50, 51, 62-65, 70, 139-159, 347-349, 414, 415, 420, 421,430-432, 528, 552-557, 578-581 | 21 |
| 47 | 22 |
| 53-61,78, 422, 423, 539 | 23 |
| 66, 67, 94,410, 524 | 24 |
| 68, 69, 284-302, 325-335 | 25 |
| 73, 83-85 | 26 |
| 92 | 27 |
| 160-188 | 28 |
| 265-283, 314-324 | 29 |
| 336 | 30 |
| 337,338 | 31 |
| 339, 340, 377-382, 399 | 32 |
| 363-365 | 33 |
| 373, 374 | 34 |
| 375, 376 | 35 |
| 389-391 | 36 |
| 393, 394 | 37 |
| 404 | 38 |
| 405 | 39 |
| 407 | 40 |
| 408 | 41 |
| 409 | 42 |
| 411,412,418,419, 427-429, 546-551, 574-577 | 43 |
| 413, 413(a), 453, 454, 457, 458, 512, 514, 516, 518 | 44 |
| 455, 456 | 45 |
| 465-468 | 46 |
| 461-464 | 47 |
| 479-502 | 48 |
| 515, 517 | 49 |
| 513 | 50 |
178 351
| Numer(y) związków | Nr identyfik. sekw. |
| 519 | 51 |
| 520 | 52 |
| 521 | 53 |
| 522 | 54 |
| 523 | 55 |
| 525 | 56 |
| 529 | 57 |
Symbole Xaa... w streszczeniu mają następujące znaczenia: Xaa: N,N—dimety Iowa lina
Xac; _ HN CON(Bz1)2
Xad:
— HN CON[CH(CH3)2]2
Xae:
— HN CONHC(CH3)3
Xaf:
HN
Xag: kwas tetrahydroizochinolinokarboksylowy Xah: kwas 1-aminoindeno-1 -karboksylowy Xai: tert-leucyna lub 2-tert-butyloglicyna
178 351
Xak: homoprolina lub kwas pipoksylowy Xal: kwas 1-aminopentano-1-karboksylowy Xam: N-metyizoleucyna
Xan: N-metylowalina
Xao: N-metyloleucyna
Xan: N-metylowalina
Xao: N-metyloleucyna
Xap:
Xaq:
Xar: N,N-dimetylozoleucyna Xas: N,N-dimetyloleucyna Xat: N,N-dimetylo-tert-leucyna Xau: N,N-dimetylo-3-tert-butyloamina Xav: N-acetylo-N-metylowalina Xaw: N-metylo-N-benzylowalina Xax: N,N-dibutylowalina
NH CH(CH3)2 u A
Xaz: h2N^NH^CO-
178 351
Xbc:
Xbd:
Xbe:
Xbf:
Xbg:
Xbh:
Xbi;
Xbk:
178 351
Xbl:
Xbm:
Xbn:
Xbo: N-metylo-N-izopropylo-walina
Xbp
CH(CH3)2
Xbq:
CH(CH3)2
178 351
Xbr:
CH(CH3)2
Xbt:
CH(CH3)2
Xbu:
ch3 o
N.
CH(CH3)2
NH
CH3 o
Nby: N,N-dietylowalina
Xbz: N,N-bis(2-fluoroetylo)walina
178 351
Xca: N,N-dipropylowalina Xcb: N-cyklopropylowalina
Xcc:
Ί O n JL y^co—
CH(CH3)2
Xce;
Xcf:
Xcd:
CH(CH3)2 ch3
CH(CH3)2
Xcg:
Λ I O y^co·
CH(CH3)2
Xch;
CH(CH3)2
178 351
Ο χαι. C0—
CH(CH3)i
Xco:
-Ą CO~ n-~/ if C(CH3)3 O .N
COXcp*.
O
178 351
Xcq:
CH3
CHai
-Jt ατό Z^ch3 ch3 ch3
CH3j
Xcr:
COXcs:
Xct:
C(CH3)3
Xcu:
178 351
178 351
Xdf:
Xdg:
Xdh:
Xdi:
Xdk:
Xdl:
CH3
178 351
Ν
Xdm: — ΗΝ© A
S-4
CO
178 351
Xdt:
Xdu:
Xdv:
Xdw:
Xdx;
Xdy:
CH3
CO62
178 351
C(CH3)3
C(CH3)3
Xed: N,N-dietylo-tert-leucyna Xee: N,N-difluoroetylo-tert-leucyna Xef: N,N-dipropylo-tert-leucyna Xeg: N-cyklopropylo-tert-leucyna
178 351
178 351
Xeu:
CH(CH3)2
178 351
Xev:
Xew:
178 351
Xfc:
° PN
-ΗΜ-ΝίΛδ'
Xfd:
Xfe:
178 351
Xff:
— HN
O ' NH CH(CH3)2
ΝA?
Xfg:
178 351
Xfn:
Χίο:
0
Xfp: ^^^NH
Xfq:
O
Xfr:
O ż''“
Xfs: — NH
‘NH CH(CH3)2
178 351
Xfr.
Xfu:
Xfv; —HN
Xfw: —HN
1'
178 351
Xfy:
Xfz:
178 351
178 351
Xgq:
178 351
Xgr:
Xgs:
Xgt:
Xgu:
Xgv:
178 351
Xha:
178 351
Xhf: N-metylo-2-tert-butyloglicyna Xhg: N-metylo-3-tert-butyloalanina Xhh: N-etylowabna
178 351
Xhi:
Xhk: -HN
I och3
CH(CH3)2
Xhl:
Xhm:
Xhn: N-ureilo-walina
Xho: N,N-dimetylofenyloalanina
Xhp: N,N-dietylofenyloalanina
Xhq: N,N-dipropylofenyloalanina
Xhr: hydroksyprolina
Xhs: 3-tienyloalanina
Xht: N,N-dimetylo-3-cykloheksyloalanina
Xhu : N,N-dietylo-3 -cykloheksylo-alanina
178 351
Xhv: N-mety lo-N-izopropylo-tert-leucy na Xhw: N-metylo-N-izopropylo-leucyna Xhx: N-metylo-N-izopropylo-izoleucyna Xhy: N-metylo-3-cykloheksyloalanina Xhz: N-metylo-fenyloalanina
HO
178 351
Hih: 2-cykloheksyloglicyna
Xii: N-metylo-2-cykloheksyloglicyna
Xik:
178 351
| Xim: | N-metyloaminosulfonylo-walina |
| Xin: | N-tertbutyloaminosulfonylo-walina |
| Xio: | N-morfolinosulfonylo-walina |
| Xip: | N-benzyloksykarbonylo-walina |
| Xiq: | N-tert-butyloksykarbonylo-walina |
| Xir: | Ester metylowy fenyloalaniny |
| Xis: | Ester etylowy fenyloalaniny |
| Xit: | Ester benzylowy fenyloalaniny |
| Xiu: | Ester, tert-butylowy fenyloalaniny |
| Xiv: | Ester metylowy waliny |
| Xix: | Ester etylowy waliny |
| Xiy: | Ester tert-butylowy waliny |
| Xiz: | Ester benzylowy proliny |
| Xka: | Ester metylowy proliny |
| Xkb: | Ester etylowy proliny |
| Xkc: | Ester tert-butylowy proliny |
| Xkd: | N-laktylo-walina |
| Xke: | N-metylosulfonylo-walina |
| Xkf: | N-metylo-N-metylosulfonylo-walina |
| Xkg: | N-tosylo-walina |
| Xkh: | N-ftalilo-walina |
| Xki: | Metylo-etylo-walina |
| Xkp: | Tiazolidyno-4-karbonylo-benzyloamid |
| Xlv: | 3-Naftyloalanina |
| Xlw: | Cykloheksylo-alanina |
| Xma: | Etyloglicyna |
178 351
178 351
Xmq iż©..j6 ° ćh3
178 351
Xmr :
/nA„nh-°-<Q>
Xmx
Xmy
h3cz
178 351
Xmż :
Xna:
Xnb:
Xnc:
Xnd:
Xne:
Xnf:
Xng:
Xnh:
Xni:
N, N - dimetyloalanina
N, N- dimetylonorwalina
norwalina
N
NH-OCH3
norleucyna
COOEt
COOEt
NH-lCE^I-n CH3
O
178 351
Xnk
O
Xnl
Xnm
Xnn
N - Metylonorwalina
Xno
Xnp
Xnq
Xnr
Xns
- NH
O
178 351
Xnt:
Xnw:
Xnźs
N-[2-fluoroetylo]-L-\A/alina
3,4-dehyclroprolino
O
178 351
Xoc:
Xod:
Xoe:
Xof:
Xog-.
Xoh:
Xoi:
Xok:
Xol:
Xom:
Xon:
Xoo:
N-metylonorleucyna kwas N-metylo-[2~amino] mostowy Ν, N - dimetylo ~ D “ fenyloalanina
O
5“ metyloprolina 3 “metyloprolina
O
178 351 końcowa grupa -NH2 oznacza, że aminokwas C-końcowy jest w postaci amidu.
Związki według wynalazku badano pod względem aktywności przeciwnowotworowej konwencjonalnymi metodami, obejmującymi np. metody opisane poniżej.
A. Metodologia in vitro
Cytotoksyczność zmierzono, stosując standardową metodologię dla linii komórek przylegających, takąjak test tetrazoliowy dla mikrohodowli (MTT). Szczegóły tego badania opublikowano w Alley, MC i inni, Cancer Research 48:589-601, 1988. Do sporządzenia hodowli na płytkach do mikromiareczkowania stosowano wzrastające logarytmicznie hodowle komórek nowotworowych takich jak rak okrężnicy HT-29 lub rak płuc LX-1. Komórki wysiano w ilości 5000-20,000 komórek na studzienkę 96-studzienkowych płytek (150 pi pożywki) i hodowano przez noc w 37°C. Dodano badane związki w' dziesięciokrotnych rozcieńczeniach zmieniających się od 1 O4M do 1010 Mi' Komórki następnie inkubowano przez 48 godzin. W celu określenia ilości żywych komórek do każdej studzienki dodano barwnika MTT (50 pl 3 mg/ml roztworu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego w soli fizjologicznej). Mieszaninę inkubowano w 37°C przez 5 godzin, a następnie dodano do każdej studzienki 50 fil 25% SDS o pH = 2. Po inkubacji przez noc, odczytano absorbancję dla każdej studzienki przy 550 nm stosując czytnik ELISA. Z danych powtórzonych dla studzienek obliczono średnie +/-SD (odchylenie standardowe) stosując wzór %T/C (% traktowanych żywych komórek/próba kontrolna)
OD traktowanych komórek --—- x 100 = % T/C
OD komórek kontrolnych
Stężenie związku badanego, którego T/C spowodowało 50% zahamowanie wzrostu oznaczono jako wartość IC50.
Otrzymano następujące wyniki.
| Związek z przykładu | ICOM] |
| 14 | 3 x 10'7 |
| 19 | 8x 10'5 |
| 20 | 2 x 10'9 |
| 21 | >104 |
| 23 | 2 x 10- |
| 25 | 2x 104 |
| 26 | 6x 10'8 |
| 27 | 5 x 10-6 |
| 29 | >10'4 |
| 30 | >104 |
| 39 | 2 x 10’8 |
| 52 | 5x 10'5 |
| 55 | 2 x 10-5 |
| 56 | 4 x 10*7 |
| 57 | 4 x 10*6 |
| 58 | 10'5 |
| 62 | 3 x 10'5 |
178 351
| Związek z przykładu | ICiUMJ |
| 65 | 4x 10'7 |
| 66 | 2 χ 10'7 |
| 68 | 6x 10'7 |
| 73 | 2x 10° |
| 86 | 10’7 |
| 87 | 4 χ 10'8 |
| 88 | 2 χ 10’9 |
| 93 | 5x 10'9 |
| 94 | >10° |
| 95 | 5 χ 10’7 |
| 102 | 10° |
| 146 | 2 x 10° |
| 157 | 2x 10° |
| 204 | 4x 10'9 |
| 214 | 10’9 |
| 215 | 3 x 10'9 |
| 224 | 4x 10°° |
| 227 | 10° |
| 230 | 10’9 |
| 233 | 10’9 |
| 234 | 3 x 10°° |
| 238 | 6xl0'7 |
| 239 | 6x 10° |
| 241 | >10° |
| 246 | 10° |
| 247 | >10° |
| 284 | 6x 10'7 |
| 339 | >10° |
| 340 | >10° |
| 347 | 3 χ 10'7 |
| 349 | 6xl0'7 |
| 350 | 2x10’’ |
| 351 | 7 x 10° |
| 352 | 2x 10° |
| 357 | 8 x 10° |
| 361 | >10° |
| 400 | 2x 10° |
| 404 | 4xl0'7 |
178 351
| Związek z przykładu | ICiUMJ |
| 405 | 3 x 10’7 |
| 411 | >10-5 |
| 417 | 2 x 10-5 |
| 521 | >10-4 |
Badano aktywność przeciwnowotworową innych związków według wynalazku stosując test z fioletem krystalicznym.
Badania wykonano stosując metodę opisanąprzez Flicka H. i Gilfforda, G.E., J. Immunol. Meth. 68,167-175 (1984). Białka żywych komórek przylegających zabarwiono po wystawieniu na działanie leku cytotoksycznego i zliczono kolorymetrycznie. Badane komórki (ludzki rak okrężnicy CX-L) umieszczono na płaskich płytkach do mikromiareczkowania z 96-studzienkami z gęstością 2-3 xl03 komórek/studzienkę i inkubowano je w warunkach standardowej hodowli (RPMI 1640 10% płodową surowicą cielęcą i 1% egzogennymi aminokwasami) w 37PC i 5% CO2 przez jeden dzień. Następnie komórki poddano działaniu kilku stężeń badanego związku. Próbki kontrolne inkubowano w samej pożywce. Po 72 godzinach inkubacji, pożywkę hodowlaną usunięto przez wstrząśnięcie i do każdej studzienki dodano 50 μΐ roztworu barwnika fioletu krystalicznego. Po okresie zabarwiania przez 20 minut, zabarwiony roztwór usunięto i płytki umyto energicznie wodą aż cały niezwiązany barwnik został usunięty. Pozostałe kryształy nierozpuszczalnego barwnika rozpuszczono przez dodanie do każdej studzienki 100 μ] roztworu zawierającego 50% etanolu i 0,1% kwasu octowego. Absorbancję dla każdej studzienki oznaczono przy użyciu czytnika płytek do mikromiareczkowania ELISA przy 540 nm (Titertec Multiscan, Flow Lab., Meckenheim).
Stężenie badanego związku, przy którym T/C = 50% zahamowania wzrostu oznaczono jako IC50. Uzyskano następujące rezultaty :
| Związek z przykładu | IC50 [M] |
| 1 | 9 x 1O’S |
| 2 | 4x 10'8 |
| 3 | 6 x 10-7 |
| 8 | 5 x 10‘6 |
| 9 | 4 x 10-8 |
| 10 | 6 x 10'8 |
| 13 | 2 x 10-7 |
| 16 | 9 x 10-7 |
| 28 | 3 x 10-8 |
| 31 | 10·5 |
| 33 | 2 x 10- |
| 34 | 4 x 10-8 |
| 36 | 2x 10-5 |
178 351
| Związek z przykładu | IC5c [M] |
| 37 | 4 x 10'7 |
| 38 | 3 x 10'10 |
| 48 | 4 x 10‘7 |
| 50 | 2 x 10'7 |
| 51 | 5 x 10- |
| 59 | 8x 10'6 |
| 101 | 2 x 10-1 |
| 406 | 4x 10’7 |
| 407 | 9 x 10‘7 |
| 408 | 2 x 10-5 |
| 538 | 10’10 |
| 566 | 2 x 10'10 |
| 567 | 2 x 10‘9 |
| 568 | 6x 10'10 |
| 569 | 1 x 10'9 |
| 591 | 6x 10-7 |
| 592 | 3 x 10-7 |
| 593 | 2 x 10’8 |
| 594 | 3 x 10-7 |
| 595 | 6 x 10‘8 |
| 596 | 3 x 10-7 |
| 682 | 3 x 1O- |
| 683 | 7x 10-7 |
| 684 | 2x 10'8 |
| 685 | 1 x 10'8 |
| 686 | 2 x 10-9 |
| 687 | 1 x 10'9 |
| 688 | 1 x 10- |
| 689 | 1 x 10-7 |
| 690 | 1 x 10’9 |
| 691 | 8 x 10‘9 |
178 351
| Związek z przykładu | ICS0 [M] |
| 692 | 1 x 10'8 |
| 693 | 9x W9 |
| 694 | 1 x 10'8 |
| 695 | 2 x 108 |
| 696 | 5 x 10'10 |
| 697 | 5 x W7 |
| 698 | 1 x 10’O |
| 699 | 2x 10'9 |
| 700 | 5 x 10'9 |
| 701 | 1 x 10’9 |
| 702 | 4 x 10’9 |
| 703 | 5 x 10- |
| 704 | 6 x 10’7 |
| 705 | 2 x 10-7 |
| 706 | 1 x 10- |
| 707 | 6x 10’O |
| 708 | 6x 10'O |
| 709 | 3 x 10’7 |
| 710 | 1 x 10'8 |
| 711 | 2 x 10’7 |
| 712 | 1 x 10 7 |
| 713 | 4 x 10- |
| 714 | 2x 10- |
| 715 | 5 x 10- |
| 716 | 3 x 10‘8 |
| 717 | 2 x 10- |
| 718 | 2 x 10-7 |
| 719 | 4 x 10-9 |
| 720 | 3 x 10- |
| 721 | 3 x 10’9 |
| 722 | 2 x 10- |
178 351
| Związek z przykładu | IC50 [M] |
| 723 | 9 x 10'7 |
| 724 | 2x 1O'8 |
| 725 | 5 x 10'9 |
| 726 | 1 x 10‘7 |
| 727 | 5 x 1O'8 |
| 728 | 5 x 10‘8 |
| 729 | 9 x 10'7 |
| 730 | 4x 108 |
| 731 | 4 x 10'8 |
| 732 | 1 x 10‘9 |
| 733 | 2 x 10'8 |
| 734 | 6 x 109 |
| 735 | 7 x 10'9 |
| 736 | 3 x 1O'10 |
| 737 | 2 x 10'9 |
| 738 | 1 x 10'8 |
| 739 | 2x 10'7 |
| 740 | 8 x 10‘8 |
| 741 | 7 x 10’8 |
| 742 | 1 x 10‘9 |
| 743 | 6x 10'7 |
| 744 | 2 x 108 |
| 745 | 1 x 10'9 |
| 746 | 1 x 10'9 |
| 747 | 4x 10'9 |
| 748 | 1 x 10‘7 |
| 749 | 8x 10'8 |
| 750 | 2 x 10'8 |
| 751 | 4x 10’8 |
| 752 | 6x 10'8 |
| 753 | 8x 10'8 |
178 351
| Związek z przykładu | ICS0 [M] |
| 754 | l x 10'7 |
| 755 | 1 x 10“ |
| 756 | 1 x IO9 |
| 757 | 1 x 10'° |
B. Metodologia in vivo
Związki według -wynalazku badano następnie w przedklinicznym teście na aktywność in vivo, która wskazuje na użyteczność kliniczną. Badanie prowadzono na myszach nagich, którym wszczepiono tkankę nowotworową korzystnie pochodzenia ludzkiego, sposobem dobrze znanym w tej dziedzinie techniki. Badane związki oceniono pod względem ich skuteczności przeciwnowotworowej po podaniu ich myszom z ksenoprzeszczepem. Bardziej konkretnie, ludzki nowotwór sutka (MX-1), który został wyhodowany u bezgrasiczej myszy nagiej przeszczepiono innej myszy - biorcy, stosując fragmenty nowotworu o wielkości 50 mg. Dzień przeszczepu wyznaczono jako dzień zero. Sześć do dziesięciu dni później, myszy traktowano badanymi związkami podawanymi w postaci wstrzyknięcia dożylnego, w grupach 5-10 myszy na każdą dawkę. Związki podawano co drugi dzień przez 3 tygodnie, w dawkach od 1 -100 mg/kg wagi ciała. Średnice nowotworów i wagi ciała mierzono dwa razy w tygodniu. Objętości guzów obliczono stosując średnicę mierzoną cyrklem Yemiefa i wzór:
(długości z szerokość2)/2 = mmJ objętości guza
Średnie objętości guza obliczono dla każdej grupy leczonej i oznaczono wartości T/C dla każdej grupy w odniesieniu do nietraktowanych guzów kontrolnych.
—U— nie leczony —O— przykład 1 5ng/kg 3x3
2,—. przykład 1 25ng/kg 3x6 _<— przykład 1 50mg/kg 3x6
178 351
W drugim przedstawionym przykładzie, myszy traktowano związkiem z przykładu #234, w ilości 25 mg/kg 3 razy na tydzień przez 3 tygodnie. Wszystkie nowotwory w leczonej grupie zniknęły, podczas gdy nowotwory w grupie kontrolnej urosły tak duże, że myszy zostały zabite. Nie zaobserwowano ponownego wzrostu nowotworu u leczonych myszy.
| —O— nie leczony | |
| —o— przykład 234 | 25mg/kg 3x3 tygodnie N=1O |
Przykładowe związki badane in vivo:
Następne związki badano w modelu ΜΧ-1 jak opisano powyżej.
Związki podawano i.v.
Związki, które miały dobrą akty wność w modelu MX-1, były także badane w dodatkowych modelach in vivo.
| Przykład | Aktywność | Komentarze |
| 2 | + | opóźnienie wzrostu guza |
| 37 | ++ | regresje, aktywny w innych modelach |
| 38 | +++ | leczy, aktywny w innych modelach |
| 50 | +++ | leczy, aktywny w innych modelach |
| 230 | ++ | regresje |
[*]: + opóźnienie wzrostu nowotworu ++ regresje +++ wyleczenia inne modele białaczka P388, rak jajnika OVCAR, czerniak ludzki LOX
Dane te wskazują że te nowe związki wykazują dobre własności hamujące nowotwory.
178 351
ZESTAWIENIE SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE (1) ZGŁASZAJĄCY (A) BASF Aktiengeśellschaft (B) ULICA? Carl-Bosch-Strasse 38 (C) MIASTO? Ludwigshafen (D) KRAJ? NIEMCY (E) KOD POCZTOWY? W-6700 (G) TELEFON : 0621/6048526 (H) TELEFAX? 0621/6043123 (I) TELEX? 176275170 (łi) TYTUŁ WYNALAZKU? Noue peptydyp ich wytwarzanie i zasto sowanie (iii) LICZBA SEKWENCJI? 57 (iv) DANE KOMPUTEROWE?
(A) RODZAJ NOŚNIKA? dyskietka 3,5 cala, 2DD (B) KOMPUTER? kompatybilny z IMB-ATP procesor 80286 (C) SYSTEM OPERACYJNY? MS-DOS ^wersja 5<0 (D) PROGRAM? WordPerfect wersja (2) INFORMACJA O SEKWENCJI NR IDENTYFIKACYJNY ? 1 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 9 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEKo NR ID? 1
Xaa Val Val Xaa Val Pro Pro Val Phe
178 351 (2) INFORMACJE O SEK NR ID: 2 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 5 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 2 Xaa Val Xaa Pro Xaa
5 (2) INFORMACJE O SEKWENCJI NR ID? 3 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 3
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEKWENCJI NR·ID? 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 4
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
5
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 5 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI i (A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 5
Xaa Val Xaa Ppo Ppo Val His 1 5 (2) INFORMACJA 0 SEK NR ID? 6 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID? 6
Xaa Xaa Xaa Ppo Ppo Val Tpp 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 7 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 7
Xaa Val Xaa Ppo Ppo Xaa Phe
5
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 8 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xl) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 8
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 9
CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 9
Xaa Val X®a Pro Xaa Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 10 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 10
Xaa Val Xaa Xaa Pro Val Phe
5
178 351 (2) INFORMACJA O SEK MR ID: 11s (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 11
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 12;
(1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: - 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 12
Xaa Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK MR ID: 13?
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 13
Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe
5
100
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 14?
(1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 14
Xaa Xa© Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 15s (1) CHARAKTEYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID: 15
Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 16?
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 16
Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe
5
178 351
101 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 17 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI;
(A) DŁUGOŚĆ; 6 aminokwasów (B) TYP; aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI; peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI; SEK NR ID; V Xaa Val Xaa Pro Pro Val
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID;18 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI;
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 18
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 19 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ; aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 19
Xaa Val Xaa Pro Pro Val
5
102
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 20 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 20 Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 21 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 21 Xaa Val Xaa Xaa Pro Val
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 22 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI?. . SEK NR ID? 22
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
5
178 351
103 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 23 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 4 aminokwasy (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 23
Xaa Val Xaa Xaa 1 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 24 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 24
Xaa Xaa Xaa Pro Pro 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 25 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 4 aminokwasy (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 25
Xaa Xaa Pro Pro
104
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 26 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 4 aminokwasy (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 26
Xaa Val Xaa Pro 1 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 27 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 5 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID: 27
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 28 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 28
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
5
178 351
105 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 29 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI i (A) DŁUGOŚĆ? 5 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI; peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 29
Xaa Xaa Pro Pro Val 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 30 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ! 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 30 Xaa Val Pro Pro Val Phe
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 3i (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 4 aminokwasy (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI; SEK NR ID? 31
Xaa Val Pro Pro
106
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR IDs 32 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 4 aminokwasy (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 32 Xaa Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 33 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 33
Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 34 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 34
Xaa Xaa Pro Pro Xaa
5
178 351
107 (2) INFORMACJA O SEK NR ID; 35 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI;
(A) DŁUGOŚĆ; 5 aminokwasów (B) TYP; aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 35 Xaa Xaa Pro Xaa Phe
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID; 36 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI;
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID:36
Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 37 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 37
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa
5
108
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 38 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆs 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 38
Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 39 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI;
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZJJ CZSTTCCZKI: pepyyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 39
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe i 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 40 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ; 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID; 40
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Ala
5
178 351
109 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 41 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 41
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 42 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 42
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 43 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 43
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
5
110
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 44 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI :
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA; liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI : SEK NR ID: 44
Xaa Val Xaa Pro Pro Val 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 45 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 45
Xaa Ile Xaa Pro Xaa 1 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 46 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 46
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val i 5
178 351
111 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 47 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID? 47
Xaa Val Xaa Pro Xaa Leu Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 48 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID? 48
Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 49 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 49
Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa
5
112
178 351 (2) INFORMACJA O SEK· NR ID? 50 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI i (A) DŁUGOŚĆ? 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI i peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI; SEK NR ID? 50
Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa i 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 51 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ? 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 51 Xaa Lys Xaa Pro Pro Val Phe
5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID? 52 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI?
(A) DŁUGOŚĆ; 6 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA? liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI? peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID? 52
Xaa Lys Xaa Pro Pro Val
5
178 351
113 (2) INFORMACJA O SEK NR IDs 53 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 53
Xaa Lys Xaa Pro Pro 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 54 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 54
Xaa Lys Xaa Pro Xaa 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 55 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI: SEK NR ID: 55
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
114
178 351 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 56 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP? aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID: 56
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMACJA O SEK NR ID: 57 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 7 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OZNACZENIE SEKWENCJI? SEK NR ID: 57
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Lys 1 5 “™·
178 351
Fig. 2: Technika z grupą ochronną Fmoc na nośniku polimerycznym
Fmoc-NH-CH-CO-żywi ca
R R R
Fmoc
PG
R grupa ochronna 9-fluorenylometyloksykarbonylowa grupa ochronna bocznego łańcucha boczny łańcuch aminokwasowy
178 351
Fig. 1: Technika z grupą ochronną Boc na nośniku polimerycznym
Boc-NH-CH-co- żywica !
PG-R
1) TFA
2) zasada
H2N-CH-CO- żyw i ca
PG-R
BOC-NH—CH—COOH
PG-R
Aktywator
Boc-NH-CH-CO-HN-CH-CO-Żywica
I I
PG-R PG-R
HF _
V
HF x H2N-CH-C0- [-NH-CH-CO-]n-NH-CH-COOH l I I
R R R
Boc = grupa ocłi^onna t-butyloksykarbonylowa
PG = grupa ochronna bocznego łańcucha r = boczny łańcuch aminokwasowy
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Peptyd o wzorze I-CH-CO-A-B- D - E -(F)v-(G)w-K w którymR1 oznacza grupę Cb7-alkiiową, CJ^-cykloalkilową,R2 oznacza atom wodoru, grupę CJ —j-aikilowćą,R'-N-R2 razem oznaczają grupę Ν-pirolidynylową,A oznacza resztę walilową, izoleucylową, 2- tert-butyloglicylową lub 2-etyloglicylową,B oznacza resztę Ν-metylo-, albo Ν-etylo-walilową, norwalilowa. leucylową, izoleucylową,2- tert-butyloglicylow<ą 3-tert-bntyloalanylową,D i E oznaczająresztę niezależnie wybraną z grupy obejmującej resztę prolilowią homo-prolilową, hydroksyprol iłową lub tiazolidynylo-4-karbonylową, F i G oznaczają resztę niezależnie wybranąz grupy obejmującej resztę walilową, 2-tert-butyloglicylową, izoleucylową. leucylową,3- cykloheksyloalanylową, fenyloalanylową, Ν-metylofenyloalanylową, tetrahydroizochinolilo-2-karbonylową, i-aminoindylo-i -karbonylową i 3-naftydoćill^in^dlww^^,X oznacza grupę CJ^-alkilową, v i w niezależnie oznaczają 0 lub 1, aK oznacza grupę OH, C i--alkoksylową, fenoksylową, benzyloksylową lub resztę aminową o wzorze R5-N-R6, w którymR5 oznacza atom wodoru, lub grupę hydroksylową lub Ci--alkoksylową lub benzyloksylową lub Ci--alkilową. lub fluoroalkilową lub C3.7-cykloalkilową lub benzylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, Ci.7-alkilo-sulfonylową, Ci--alkoksylową, fenoksylową, benzoksyłową, chlorowiec lub grupę Ci-.-alkilową;R6 oznacza atom wodoru lub grupę C i--alkilową lub C3_7-cykloalkilową lub fluoroalkilową lub fenylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które niezależnie mogą oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, (---alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, Ci--alkoksylowią fenoksylowią benzoksyłową lub (J--alkilo-sulfbnylo\vą, lub oznacza benzyl, który może być podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami, które niezależnie mogą oznaczać CF3, grupę nitrowi, chlorowiec, Ci--alkilów;, która może tworzyć układ cykliczny, Ci--alkoksylow<ą fenoksylową, benzoksylowąlub Ci--alkilo-sulfonylowąkib oznacza grupę naftylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Ci--alkilową, C—alkoksylową, benzoksylowa, fenoksylową, lub Ci^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzhydrylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę C i--alkilową, Ci —-alkoksyłowcą, fenoksylową. benzoksylowąlub Ci.7-alkilo-sulfonylowią lub oznacza grupę bif enylową. która może być podstawiona co najmniej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C i--alkilową, C---alkoksylową, fenoksylową. benzoksylowąlub Ci_7-alkilosulfonylową, lub178 351 oznacza grupę trifenylometylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, (©-alkilową, C,.4-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylowąlub C,.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benżhydryloetylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, (©-alkilową, Cj_4-al koksy Iową, fenoksylową, benzoksylową lub C1_7-alkiłosulfonylową, lub oznacza grupę benzhydrylometylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C, ^-alkilową, CM-alkoksyłową, fenoksylową, benzoksylową lub Ć1_7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę nafty lornety Iową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, CM-alkilową, C1_4-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C,_7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę acenaftylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C,.4-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C1.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę acenaftylometylową, która może być podstawioną co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C, ^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę pirydylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C, ^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę pikolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C1.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzotiazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, CM-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub Cj_7-alkilo-sulfbnylową, lub oznacza grupę benzoizotiazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, Cj^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub Cj.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzopirazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C,_4-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub Cj^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę benzoksazolilową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C,^-alkilową, C, ^-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub Cj.7-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę fluorenylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C,^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę aminofluorenylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, C,^-alkilową, CM-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C^-alkilo-sulfonylową, lub oznacza grupę pirymidylową, która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę COOEt, (^-alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, grupę C, ^-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową lub C,.7-alkilo-sulfonyIową lub5-członowągrupę heterocykliczną, która zawiera jeden, dwa lub trzy heteroatomy N, O, S i która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową, chlorowiec, grupę cyjanową, COOMe, COOEt, tiometylową, tioetylową, tiofenylową, pikolilową, acetylową, -CH2-COOEt, CONH2, CM-alkilową, która może tworzyć układ cykliczny, grupę C^-alkoksylową, fenoksylową, benzoksylową, fenylową, która może być podstawiona co najwyżej czterema podstawnikami, które mogąniezależnie oznaczać178 351 grupę nitrową, CF3, chlorowiec lub grupę CMalkilową grupę benzylową która może być podstawiona co najwyżej czterema podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę nitrową CF3, chlorowiec, grupę CM-alkilową naftylową C1.7-alkilo-sulfonylową fenylosulfonylową lub CM-dialkiloaminową lub oznacza grupę -CHR7-5-członowąheteroarylową która może być podstawiona co najwyżej dwoma podstawnikami, które mogą niezależnie oznaczać grupę CF3, nitrową , chlorowiec, COOMe, COOEt, COOCH(CH3)2, CONH2, COOBzl, CM-alkilową CM-alkoksylową fenoksylową benzoksylową fenylową benzylową naftylową lub Cj.7-alkilo-sulfonylowąR7 - H, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl lub R7 i R5 razem tworzą grupę -(CH2)3- lub -(CH2)4-) i jego sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
- 2. Związki o wzorze 1 wedbig zastrz. 1, w którym K oznacza R5-N-R6, które razem tworzą struktury wybrane z następujących:178 351 które mogąbyć niepodstawione lub podstawione jednym lub więcej podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CF3, grupę nitrową, chlorowiec, grupę okso, cyjanową, N,N-dimetyloaminową C^-alkilową C3^-alkilenowątworzącąsprzężony układ pierścieniowy, CM-alkoksylową fenoksylową benzoksylową naftylową pirymidylową COOEt, COOBzl, ^^-cykloalkilową pirobdynylową piperydynylową tienylową pirolilową -CH2-CO-NCH(CH3)2, -CH2-CO-N(CH2)4, -CH2-CO-N(CH2)4O, benzylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej grupę nitrową, chlorowiec, grupę CF3, tiometyłową lub odpowiadającą sulfotlenkową lub sulfonową, tioetylową lub odpowiadającą sulfotlenkowąlub sulfonową, CM-alkilowąi CM-alkoksylowąi oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona co najwyżej trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CF3, grupę nitrową, chlorowiec, grupę tiometylową tioetylową, C1.4-alkilowąi (©-alkoksylową
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98569692A | 1992-11-25 | 1992-11-25 | |
| PCT/EP1993/001138 WO1993023424A1 (en) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Derivatives of dolastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL178351B1 true PL178351B1 (pl) | 2000-04-28 |
Family
ID=25531714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93306208A PL178351B1 (pl) | 1992-11-25 | 1993-05-10 | Nowe peptydy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL178351B1 (pl) |
-
1993
- 1993-05-10 PL PL93306208A patent/PL178351B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| PL185762B1 (pl) | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| AU669710B2 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| EP0981358B1 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| EP1021200B1 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| AU2004220772B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| PL178351B1 (pl) | Nowe peptydy | |
| US20010009901A1 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| HK1080871A (en) | Antineoplastic peptides |