PL178424B1

PL178424B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia parazytoz i infekcji przewodu żołądkowo-jelitowego zawierający pochodne 5-nitroimidazolu

Info

Publication number: PL178424B1
Application number: PL95315530A
Authority: PL
Inventors: Gérard Leduc; Patrice Debregeas
Original assignee: Ethypharm Lab Prod Ethiques
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2000-04-28
Also published as: AU1580395A; UA28031C2; DK0739201T3; CZ205596A3; PT739201E; OA10583A; RU2152212C1; DE69513632D1; SK91496A3; MA23429A1; AU705570B2; CN1088357C; ES2139883T3; KR100320140B1; PL315530A1; CZ286080B6; NZ279238A; SK282066B6; BR9506507A; MX9602772A

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia parazytoz i infekcji przewodu zoladkowo-jelito- wego, w szczególnosci ameboz i infekcji zwiazanych z obecnoscia Helicobacter pylori., zwlasz- cza w postaci tabletek, szybko rozpadajacych sie tabletek lub kapsulek zelatynowych, zawierajacy pochodne 5-nitroimidazolu, znamienny tym, ze obejmuje kompozycje stanowiaca polaczenie mikrogranulek gastroodpornych zawierajacych pochodne 5-nitroimidazolu, oraz mikrogranulek o przedluzonym uwalnianiu zawierajacych pochodne 5-nitroimidazolu, przy czym korzystnie stosunek wagowy mikrogranulka gastroodporna/mikrogranulka o przedluzo- nym uwalnianiu wynosi od 6/4 do 1/9. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest więc preparat farmaceutyczny obejmujący kompozycję stanowiącą połączenie mikrogranulek gastroodpornych i o przedłużonym uwalnianiu, zawierających pochodne 5-nitroimidazolu, jak również postacie korzystne dla sposobu podawania, zwłaszcza w postaci tabletek, szybko rozpadających się tabletek, kapsułek żelatynowych lub saszetek zawierających wymienione granulki.

Ponieważ mikrogranulki gastroodporne i o przedłużonym uwalnianiu wytwarza się odrębnie, przedmiot wynalazku obejmuje także połączony produkt obejmujący mikrogranulki gastroodporne i o przedłużonym uwalnianiu do stosowania jednocześnie lub odrębnie do leczenia parazytoz i infekcji przewodu żołądowo-jelitowego, w szczególności ameboz i infekcji związanych z obecnością Helicobacter pylori.

178 424

Inne cechy nowego preparatu według wynalazku zostanąobjaśnione w poniższych przykładach. Przykład I: mieszanina 2/8 mikrogranulek metronidazolu Wytworzono następującą mieszaninę:

	A%	B%
Metronidazol	63,8	64,5
Obojętny rdzeń	21,3	21,5
PVP K30	5,7	5,7
HP50	9,2	4,7
Etyloceluloza N7	-	1,8
Talk	-	1,8
	100,0	100,0

Podano procenty wagowe względem łącznej masy mikrogranulek. Składniki:

- Obojętny rdzeń: złożony z sacharozy (około 75%) i skrobi kukurydzianej (około 25%)

- PVP: poliwinylopirolidon K30

- HP 50: ftalan hydroksypropylometylocelulozy, rozpuszcza się od pH 5,0

- Etyloceluloza N7; Etyloceluloza o gatunku N7 reprezentującym lepkość produktu. Mikrogranulki wytworzono według procedury opisanej niżej.

Przykład II: mieszanina 3/7 mikrogranulek metronidazolu Wytworzono następującą mieszaninę według tej samej procedury:

	A%	B%
Metronidazol	52,6	56,9
Obojętny rdzeń	19,9	21,6
PVP K30	2,7	2,8
EUDRAGIT® L30D - 55	11,8	-
Cytrynian trietylu	1,2	3,7
Talk	11,8	7,5
EUDRAGIT® S	-	7,5
	100,0	100,0

Podano procenty wagowe względem łącznej masy mikrogranulek. Składniki:

- PVP; poliwinylopirolidon K30

- EUDRAGIT® L30D-55: Wodna dyspersja kopolimerów typu C kwasu metakrylowego; rozpuszcza się od pH 5,5

-Talk

- EUDRAGIT® S: kopolimer typu H kwasu metakrylowego; rozpuszcza się od pH 7,0. Przykład III: mieszanina 25/75 mikrogranulek metronidazolu

Wytworzono następującą mieszaninę według tej samej procedury:

	A%	B%
1	2	3
Metronidazol	51,8	59,7
Obojętny rdzeń	19,6	22,6

178 424 ciąg dalszy

1	2	3
EUDRAGIT® E 100	3,4	3,9
EUDRAGIT® L30D - 55	12,0	-
EUDRAGIT® RS 30D	-	6,3
Cytrynian trietylu	1,2	1,2
Talk	12,0	6,3
	100,0	100,0

Podano procenty wagowe względem łącznej masy mikrogranulek. Składniki:

- Obojętny rdzeń: Złożony z sacharozy (około 75%) i skrobi kukurydzianej (koło 25%)

- EUDRAGIT® E 100: Kopolimer kwasu metakrylowego użyty tu jako środek wiążący

- EUDRAGIT® L30D - 55

- EUDRAGIT® RS 30D: Wodna dyspersja kopolimerów typu B kwasu metakrylowego; rozpuszczanie o przedłużonym uwalnianiu.

- Talk.

Przykład IV: Mieszanina odpowiadająca partii XM 285 Wytworzono następującą mieszaninę według tej samej procedury:

Skład partii XM 285:

- Metronidazol:	65,1%
- Obojętny rdzeń:	21,7%
- PVP K30:	4,8%
- Etyloceluloza N7:	1,3%
- HP 50:	5,0%
- Etyloceluloza N7:	1,3%
- Cytrynian trietylu:	0,5%
-Talk:	1,6% 100,0%
Przykład V: Kompozycja secnidazolu
Wytworzono następującą mieszaninę według tej samej procedury.
	A	B
Secnidazol	47,8%	45,5%
Obojętny rdzeń	33,0%	31,9%
PVP K 17	3,4%	3,2%
EUDRAGIT*' L30D-55	12,6%	-
EUDRAGIT® RS30D	-	10,5%
Cytrynian trietylu	1,3%	2,1%
Talk	1,9%	6,8%

100,0 100,0 Mieszanina 25% A i 75% B

Drogi rozpuszczania

Testy rozpuszczania preparatów z przykładów 1 i 4 prowadzono w 0,1N roztworze HCl i przy pH 6,8. Wyniki podano w poniższej tabeli. Podano procenty wagowe rozpuszczonych mikrogranulek względem łącznej masy mikrogranulek przed rozpuszczaniem.

	Przykład 1	Przykład 4
1	2	3
Test gastroodporności
0,1N HCl przez 2 godziny	6,7%	8,5%

178 424 ciąg dalszy

1	2	3
Test rozpuszczania pH 6,8
1 godzina	42,2%	47,2%
4 godziny	78,2%	72,3%
6 godzin	86,9%	81,5%

Próby kliniczne

Badania kliniczne skuteczności preparatu według wynalazku prowadzono na 60 pacjentach obu płci, w wieku 15 do 75 lat cierpiących na amebozę w formie cyst w okrężnicy.

Badanie prowadzono zgodnie z rygorystycznie „statystyczną” metodologią podwójnego placebo i podwójnej ślepej próby porównując preparaty z przykładu 1 z metronidazolem sprzedawanym pod nazwą handlową Flagyl.

Podawane dawki wynosiły 1,5 g/dzień (3 dzienne dawki dwu kapsułek żelatynowych zawierających 250 mg porcje metronidazol) przez 10 dni.

Wyniki tego badania wykazują 85% wyleczeń dla preparatu według wynalazku wobec 14% dla Flagylu.

Procedura wytwarzania mikrogranulek metronidazolu (partia 415/2)

Faza 1: Wytwarzanie wiążącego roztworu: alkoholowego roztworu PVP, 20% w alkoholu

- roztwór wytwarza się w mieszalniku ze stali nierdzewnej,

- wlewa się 95% alkohol etylowy do mieszalnika,

- rozpoczyna się mieszanie i włącza PVP w małych porcjach,

- miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia.

Faza 2: Nakładanie

- umieszcza się ziarna neutralnego nośnika w obracającej się turbinie,

- nakłada się napylając składnik aktywny na obojętne mikrogranulki, naprzemiennie z natryskiwaniem roztworem wiążącym,

- przesiewa się mikrogranulki, (sita, jakich można użyć: otwory 0,50; 0,71; 0,99; 1,12;

1,25 mm),

- suszy się mikrogranulki przedmuchując gorące powietrze we wnętrzu obracającej się turbiny.

Faza 3: Rozdzielanie masy na dwie części

- dzieli się masę na dwie części A i B odpowiednio zawierające 75% i 25% masy mikrogranulek,

- umieszcza się każdą z części w innej turbinie.

Faza 4: Wytwarzanie ochronnego roztworu powlekającego w postaci 10% alkoholowego roztworu etylocelulozy N7;

- roztwór wytwarza się w mieszalniku ze stali nierdzewnej,

- wlewa się 95% alkohol etylowy do mieszalnika,

- rozpoczyna się mieszanie i włącza etylocelulozę w małych porcjach,

- miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia.

Faza 5: Powlekanie części A

- nakłada się ochronny roztwór powlekający na mikrogranulki przez natryskiwanie,

- jednocześnie spryskuje się talkiem,

- przesiewa się mikrogranulki (sita, jakich można użyć: otwory 0,50; 0,71; 0,99; 1,12;

1,25 mm),

Faza 6: Wytwarzanie roztworu powlekającego w postaci 7,5% roztworu acetoalkoholowego (20/80) HP 50;

- roztwór wytwarza się w mieszalniku ze stali nierdzewnej,

178 424

- wlewa się 95% alkohol etylowy, a następnie aceton do mieszalnika,

- rozpoczyna się mieszanie i dodaje HP 50 w małych porcjach,

- miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia.

Faza 7: Powlekanie części A i B: powlekanie prowadzi się w odstępie czasowym na częściach A i B

- nakłada się roztwór powlekający na mikrogranulki przez natryskiwanie,

1,25 mm),

Faza 8: Smarowanie - mieszanie obu części

- wprowadza się obie części A i B, a także smarujący talk do obracającej się turbiny,

- miesza się masę,

- zatrzymuje się turbinę.

Nowy preparat galenowy według wynalazku może być także przydatny do zapobiegawczego leczenia infekcji anaerobowymi zarazkami w czasie operacji chirurgicznej o wysokim ryzyku takiej infekcji, jak chirurgia układu trawiennego, itp.

178 424

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia parazytoz i infekcji przewodu żołądkowo-jelitowego, w szczególności ameboz i infekcji związanych z obecnościąHelicobacter pylori., zwłaszcza w postaci tabletek, szybko rozpadających się tabletek lub kapsułek żelatynowych, zawierający pochodne 5-nitroimidazolu, znamienny tym, że obejmuje kompozycję stanowiącą połączenie mikrogranulek gastroodpornych zawierających pochodne 5-nitroimidazolu, oraz mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu zawierających pochodne 5-nitroimidazolu, przy czym korzystnie stosunek wagowy mikrogranulka gastroodporna/mikrogranulka o przedłużonym uwalnianiu wynosi od 6/4 do 1/9.
2. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek wagowy mikrogranulka gastroodporna/mikrogranulka o przedłużonym uwalnianiu wynosi od 25/75. do' 15/85.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mikrogranulki gastroodporne, które po 2 godzinach w środowisku 0,1N HCl rozpuszczają się <15%, a po 1 godzinie w środowisku pH 6,0 rozpuszczają się > 75%; oraz zawiera

- mikrogranulki o przedłużonym nUmaniu. które po 2 godzinach w 0,1N HCl rozpuszczają się <15%; po 1 godzinie przy 6,8 < pH < 7,5 rozpuszczają się <50%; po 4 godz. przy 6,8 < pH < 7,5 rozpuszczają się 40% do 90%; po 6 godzinach przy 6,8 < pH < 7,5 rozpuszczają się > 70%.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że mikrogranulki gastroodporne składają się z granulowanego nośnika powleczonego warstwą aktywną złożoną z mieszaniny pochodnej 5-nitroimidazolu i środka wiążącego, oraz gastroodpornej warstwy zewnętrznej.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że gastroodporna warstwa zewnętrzna obejmuje zarobki zapewniające odporność powłoki do wartości pH 4,5 -5,5, korzystnie wybrane spośród estrów poli(met)akrylowych, hydroksypropylometylocelulozy i ich mieszanin, i ewentualnie talku i/lub jednego lub wielu plastyfikatorów.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu składaj ą się z granulowanego nośnika powleczonego aktywną warstwą złożoną z mieszaniny pochodnej 5-nitroimidazolu i środka wiążącego, oraz warstwy zewnętrznej o przedłużonym uwalnianiu.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że warstwa zewnętrzna o przedłużonym uwalnianiu obejmuje zwykłe zarobki stosowane w technice wytwarzania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu niezależne od pH środowiska w którym działają, korzystnie wybrane spośród estrów poli(met)akrylowych, etylocelulozy i ich mieszanin, oraz ewentualnie talk i/lub jeden lub wiele plastyfikatorów.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że gastroodporna warstwa zewnętrzna obejmuje co najmniej jedną zaróbkę, która jest zależna od pH środowiska, przez które przenosi się mikrogranulki, w szczególności zależne od pH estry poli(met)akrylowe, oraz ewentualnie talk i/lub jeden lub więcej plastyfikatorów.
9. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że mikrogranulki zawierają obojętny nośnik składający się z cząstek skrobi lub mieszaniny skrobi i sacharozy o przeciętnej średnicy pomiędzy 400 i 800 pm.
10. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że mikrogranulki zawierają środek wiążący, którym jest zwykły środek znany ze stosowania do wytwarzania mikrogranulek korzystnie wybrany spośród poliwinylopirolidonu o różnych masach cząsteczkowych, hydroksy178 424 propylometylocelulozy o różnych masach cząsteczkowych, hydroksypropylocelulozy o różnych masach cząsteczkowych, estrów poli(met)akrylowych, i ich mieszanin.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mikrogranulki gastroodporne i o przedłużonym uwalnianiu o przeciętnej średnicy od 0,4 do 1,5 mm, korzystnie od 0,8 do 1,1 mm.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pochodną 5-nitroimidazolu wybraną pośród metronidazolu, secnidazolu, tinidazolu lub ich mieszanin.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy galenowy preparat farmaceutyczny do leczenia parazytoz i infekcji całego przewodu pokarmowego, obejmujący mikrogranulki zawierające jako związek czynny pochodne 5-nitroimidazolu.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest nowy preparat galenowy przeznaczony do leczenia parazytozy i infekcji w opornych postaciach w dolnej części przewodu jelitowego, szczególnie w esicy i odbycie.

Parazytozy jelit, takie jak ameboza, parazytoza okrężnicy, które mogą być komplikowane nowymi lokalizacj ami wjelitach, pojawiająsię w dolnej części jelit w opornych postaciach odpowiedzialnych za rozprzestrzenianie tych stanów.

W przypadku amebozy są to cysty Entamoebacter histolytica. Cysty obecne w dolnej części przewodu trawiennego zakażonych osobników są wydalane z odchodami. Brak osobistej i społecznej higieny gwarantuje rozprzestrzenianie się choroby, a także powtórną infekcję osobników będących nosicielami tych pasożytów.

Entamoebacter histolytica występuje takżw bardziej nietrwałej postaci, Entamoebacter histolytica minuta, która nie powoduje żadnych uszkodzeń, ale może ulec przekształceniu w postać patogenną, Entamoebacter histolytica histolytica, która penetruje błonę śluzowąjelit i odpowiada za rozprzestrzenianie się choroby, tak w górnej części jelit, jak i w dolnej części, w postaci cysty. Ta postaćjest także odpowiedzialna za najbardziej rozpowszechnione komplikacje amebozy, migrujące do wątroby lub nawet do płuc i mózgu.

Możliwe jest szybkie leczenie parazytozy i infekcji przewodu jelitowego lekami stosowanymi do leczenia enteropatogennego zakażenia ustroju pałeczkami Escherichia coli. Jednak, przy niesystematycznym stosowaniu leczenia, nie bierze się pod uwagę problemów higieny odpowiedzialnych za rozpowszechnianie tych chorób.

. Podobnie, istnieje rutynowe i niezbyt kosztowne leczenie amebozy pochodnymi azolowymi, w szczególności 5-nitroimidazolowymi (metronidazol, secnidazol i tym podobne). Jednak takie leczenie, skuteczne wobec stanów górnej części jelit, wobec postaci minuta i histolytica, nie sązbyt skuteczne w leczeniu cyst. Co więcej, takie pochodne 5-nitroimidazolu, podawane w zbyt dużych ilościach, są absorbowane w górnej części przewodu trawiennego, co może powodować niemiłe skutki uboczne (metaliczny smak w ustach), lub nawet skutki toksyczne.

Pochodnymi 5-nitroimidazolu można także leczyć inne stany rozwijające oporne postaci w dolnej części jelit, jednak z występowaniem tych samych wad. Są to np. infekcje powodowane przez Helicobacter pylori, bakterię obecną w żołądku i w dolnej części przewodu trawiennego, biorącąudział w patogenezie zapalenia żołądka i wrzodu żołądka i dwunastnicy, bowiem podrażnienie powodowane przez Helicobacter wpływa na nadmierne wydzielanie kwasu w żołądku, co powoduje powstawanie wrzodu na błonach żołądkowych i dwunastnicy. Wspomniano także ojej udziale w powstawaniu nowotworów przewodu pokarmowego.

Przy rosnącym rozpowszechnieniu parazytoz i infekcji całego przewodu pokarmowego, stało się ważne znalezienie niekosztownego sposobu leczenie biorącego pod rozwagę problemy przenoszenia stanów związanych z brakiem higieny, czyli umożliwiającego skuteczne leczenie opornych form występujących w dolnej części jelit.

W celu rozwiązania tych różnych problemów przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy preparat galenowy pochodnych 5-nitroimidazolu.

178 424

Preparat według wynalazku stanowi połączenie mikrogranulek pochodnych 5-nitroimidazolu stanowiących, z jednej strony, mikrogranulki gastroodporne i, z drugiej strony, mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu.

Mikrogranulki gastroodporne zapewniają skuteczność preparatu według wynalazku w górnej części przewodu żołądowo-jelitowego, podczas gdy mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu działają zasadniczo w jego niższej części.

Stosunek różnych mikrogranulek będzie właściwy dla żądanego działania, faworyzując działanie preparatu według wynalazku zasadniczo w dolnej lub górnej części przewodu, lub alternatywnie zapewniając stałe działanie na całej jego długości. Będzie to też zależało od zarobki użytej do wytwarzania mikrogranulek.

Stosunek wagowy mikrogranulka gastroodporna/mikrogranulka o przedłużonym uwalnianiu wynosi od 6/4 do 1/9, korzystnie pomiędzy 4/6 i 1/9. Korzystnie, w celu zapewnienia wysokiej skuteczności preparatu według wynalazku na stany niższej części jelit, stosunek mikrogranulka gastroodpoma/mikrogranulka o przedłużonym uwalnianiu wynosi od 25/75 do 15/85.

W celu zapewnienia wysokiej skuteczności preparatu według wynalazku, połączone mikrogranulki powinny odpowiadać następującym wzorom rozpuszczania:

- mikrogranulki gastrooodporne:

2 godziny w 0,1N Hcl <15%

1 godzina przy pH 6,0 >75%

- mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu:

2 godziny w 0,1N Hcl < 15%

1 godzina przy 6,8 < pH < 7,5 <50%

4 godziny przy 6,8 < pH < 7,5 40% do 90%

6 godzin przy 6,8 < pH < 7,5 > 70%

W procentach wagowych rozpuszczonego składnika aktywnego względem łącznej masy przed rozpuszczeniem.

Mikrogranulki przydatne w preparacie według wynalazku korzystnie składają się z granulowanego nośnika powleczonego aktywną warstwą złożoną z mieszaniny składnika aktywnego, pochodnej 5-nitroimidazolu i środka wiążącego.

Obojętny nośnik korzystnie składa się cząstek skrobi i mieszaniny skrobi i sacharozy o przeciętnych średnicach pomiędzy 400 i 800 pm.

Pochodną5-nitroimidazolu korzystnie wybiera się spośród metronidazolu, secnidazolu, tinidazolu i ich mieszanin.

Środek wiążący jest zwykłym środkiem znanym w procesie wytwarzania mikrogranulek, korzystnie wybranym spośród poliwinylopirolidonów o różnych masach cząsteczkowych (korzystnie Kollidon gatunku K30 i K17 (produkcji BASF); gatunek odpowiada wartości stałej K, będącej funkcją masy cząsteczkowej i lepkości produktu; stała K jest wymieniana w wielu różnych obecnie stosowanych oficjalnych monografiach, dotyczących poliwinylopirolidonu); hydroksypropylometyloceluloz o różnych masach cząsteczkowych (korzystnie gatunku 615; gatunki hPMc są funkcją stopnia podstawienia produktu grupami metoksylowymi i hydroksypropoksylowymi i odzwierciedlają lepkość; różne gatunki opisano w oficjalnych monografiach produktu, w szczególności w USP XXII); hydroksypropyloceluloz o różnych masach cząsteczkowych, estrów poli(met)akrylowych (sprzedawanych przez ROHM GmbH pod nazwą EUDRA.GIT®, i ich mieszanin.

Oczywiście, niniejszy wynalazek stosuje się także do mikrogranulek o rdzeniu złożonym po prostu ze składnika aktywnego i środka wiążącego (bez nośnika).

Mikrogranulki gastroodporne i o przedłużonym uwalnianiu różniąsię zewnętrznąpowłoką okrywającą aktywną warstwę. Będzie to, z jednej strony, gastroodporna zewnętrzna warstwa dla mikrogranulek gastroodpornych i, z drugiej strony, warstwa zewnętrzna o przedłużonym uwalnianiu dla mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu.

Gastroodporna warstwa zewnętrzna składa się ze zwyczajowej zarobki zastosowanej w technice wytwarzania mikrogranulek gastroodpornych. Obejmuje to zarobki zapewniające odpo178 424 mość powłoki do wartości pH 4,5 - 5,5, korzystnie wybrane spośród estrów poli(met)akrylowych (sprzedawanych przez ROHM pod nazwami handlowymi EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 30D-55), ftałanuhydroksypropylometylocelulozy (sprzedawanego przez spółkę SHIN ETSU Chemical Co., Ltd. pod nazwami handlowymi HP 50® i HP 55®), i ich mieszanin.

Warstwa zewnętrzna o przedłużonym uwalnianiu składa się z kolei ze zwyczajowej zarobki zastosowanej w technice wytwarzania mikrogranulek o przedłużonym uwalnianiu, niezależnie od pH środowiska, w którym działają, korzystnie wybranej spośród estrów poli(met)akrylowych (sprzedawanych przez ROHM pod nazwami handlowymi EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), etylocelulozy (sprzedawanej przez FMC Corporation, Philadelphia pod nazwą handlową AQUACOAT®), i ich mieszanin. W tym przypadku, czas przej ścia mikrogranulek przez jelita będzie określał czas uwalniania składnika aktywnego.

Warstwa zewnętrzna o przedłużonym uwalnianiu może też zawierać zaróbkę zależną od pH środowiska, przez które przechodzą mikrogranulki, w szczególności zależne od pH estry poli(met)akrylowe (sprzedawane przez ROHM pod nazwą handlową EUDRAGIT® s). W tym przypadku, już nie czas przejścia mikrogranulek będzie określał czas uwalniania składnika aktywnego, ale pH środowiska, przez które przechodzą. Tak więc, w celu zapewnienia uwalniania składnika aktywnego w dolnej części jelit, wybierze się zaróbkę rozpuszczalnąprzy wartościach pH większych niż 7, takąj ak EUDRAGIT® S. Oczywiście, w zależności od żądanego efektu, mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu mogą też zawierać mieszaninę mikrogranulek o uwalnianiu zależnym od pH, aby uwalniać składnik aktywny przy różnych wartościach pH, lub alternatywnie mieszaninę mikrogranulek zależnych lub niezależnych od pH, modulujących uwalnianie jako funkcję czasu przejścia i pH.

Gastroodporna warstwa zewnętrzna i warstwa zewnętrzna o przedłużonym uwalnianiu mogą też zawierać zwyczajowe dodatki, takie jak talk ułatwiający powlekanie dzięki właściwościom smarującym lub pochodne krzemionki lub kwasu stearynowego, i/lub jeden lub więcej plastyfikatorów ułatwiających tworzenie warstwy powłokowej, szczególnie estry kwasu (poli)karboksylowego takie jak estry kwasu cytrynowego (szczególnie cytrynian trietylu), sebacynian dibutylu i ich mieszaniny.

Mając na uwadze znaczenie rozmiarów mikrogranulek dla szybkości przechodzenia przez jelita, przeciętna średnica mikrogranulek przydatnych do preparatu według wynalazku wynosi korzystnie od 0,4 do 1,5 mm, korzystnie od 0,8 do 1,1 mm

Mikrogranulki przydatne w preparacie według wynalazku korzystnie wytwarza się w następujący ogólny sposób:

- powleka się obojętny rdzeń aktywną warstwą,

- powleka się aktywną warstwę albo warstwą gastroodporną, albo warstwą o przedłużonym uwalnianiu w zależności od rodzaju mikrogranulek,

- przesiewa się, i s suszy się produkt.

Mikrogranulki miesza się następnie w żądanych proporcjach i przekształca w preparat właściwy dla sposobu podawania, w szczególności w postać tabletek, szybko rozpadających się tabletek, kapsułek żelatynowych lub saszetek.