PL178572B1 - Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach - Google Patents

Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach

Info

Publication number
PL178572B1
PL178572B1 PL95315709A PL31570995A PL178572B1 PL 178572 B1 PL178572 B1 PL 178572B1 PL 95315709 A PL95315709 A PL 95315709A PL 31570995 A PL31570995 A PL 31570995A PL 178572 B1 PL178572 B1 PL 178572B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
gelling
tablet
layer
layers
gelling agent
Prior art date
Application number
PL95315709A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315709A1 (en
Inventor
Richard J. Bastin
Bruce H. Lithgow
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of PL315709A1 publication Critical patent/PL315709A1/xx
Publication of PL178572B1 publication Critical patent/PL178572B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Tabletka o dwu lub wiecej niz dwu warstwach, zawierajaca jedna lub wiecej niz jedna warstwe aktywna i jedna lub wiecej niz jedna warstwe zelujaca znamienna tym, ze zawiera oddzielne warstwy aktywna i zelujaca jedna nalozona na wierzch drugiej w ukladzie „kanap- kowym”, przy czym kazda warstwa aktywna zawiera jeden lub wiecej niz jeden lek i standar- dowe zarobki i kazda warstwa zelujaca zawiera jeden lub wiecej niz jeden srodek zelujacy i standardowe zarobki. 20. Sposób wytwarzania tabletki o dwu lub wiecej niz dwu warstwach , zawierajacej jedna lub wiecej niz jedna warstwe aktywna i jedna lub wiecej niz jedna warstwe zelujaca znamienny tym, ze tworzy sie oddzielnie warstwe(y) aktywna(e) zawierajaca(e) jeden lub wiecej niz jeden lek i standardowe zarobki i warstwe(y) zelujaca(e) zawierajaca(e) jeden lub wiecej niz jeden srodek zelujacy i standardowe zarobki, po czym naklada sie warstwy jedna na wierzch drugiej w ukladzie „kanapkowym” w stosownej tabletkarce, a nastepnie ewentualnie nanosi sie powloke z wykorzystaniem typowej metody powlekania. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niżjedną warstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjednąwarstwę żelującą charakteryzująca się tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywnąi żelującąjednąnałożonąna wierzch drugiej w układzie „kanapkowym”, przy czym każda warstwa aktywna zawierajeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawiera jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowa zaróbki.
Korzystnie tabletka zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 cP (mPa ·s) do 100000 cP, (mPai s),zwłaszczazawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 10000cP do 100000 cP.
Korzystnie w tabletce udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%, zwłaszcza udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
Korzystniejako środek żelujący tabletka zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksanimnową gumę guar, gumę z szarańczym strąkowego i gumę karaja, zwłaszcza środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetytocelulozę, mety4
178 572 locelulozę i gumę ksanttunową a korzystniej jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Tabletka według wynalazku korzystnie jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych, zwłaszczajako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy Obejmującej zopiklon,, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, peptydynę, fenytoinę i fenobarbital, a zwłaszcza jako lek zawiera zopiklon.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera jedną warstwę aktywną i jedną warstwę żeluj ącą Korzystnie warstwa aktywna zawiera lek zopiklon. Korzystnie również warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie udział wagowy środka żelującego wwarstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej wtabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera także powłokę. W tabletce według wynalazku korzystnie warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż,dwu warstwach, zawierającej jedną lub więcej niżjednąwarstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjedną warstwę żeluj ącą charakteryzujący się tym, że tworzy się oddzielnie warstwę(y) aktywną(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niżjeden lek i standardowe zarobki i warstwę(y) żelującą(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym” w stosownej tabletkarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.
Wynalazek obecny dotyczy zatem tabletki o dwu, lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jeden, lub więcej niż jeden lek i jeden, lub więcej niż jeden środek żelujący, charakteryzującej się tym, że lek (leki) i środek żelujący (środki żelujące) zawarte są w oddzielnych warstwach tabletki.
Dla uniknięcia wątpliwości należy zaznaczyć, że tabletka może zawierać oddzielne warstwy, jedna ulokowana na wierzchu drugiej, w układzie „kanapkowym”, względnie może zawierać rdzeniową warstwę środka żelującego otoczoną jedną lub więcej niż jedną warstwą zawierającąjeden, lub więcej niżjeden lek. Na ogół, korzystnejest „kanapkowe” rozmieszczenie warstw.
Ewentualnie, tabletka posiada również powłokę, która może być powłokąo zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu.
Do odpowiednich leków, które można włączyć w skład odpornych na niewłaściwe użytkowanie tabletek według niniejszego wynalazku należą te leki, które są szczególnie narażone na niewłaściwe użytkowanie, na przykład leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych.
Konkretnymi przykładami leków przeciwbólowych, które można włączyć do tabletek według wynalazku, są dostępne w obrocie handlowym leki przeciwbólowe, takie jak kodeina, petydyna, metadon i morfina.
Konkretnymi przykładami środków nasennych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, sąbenzodiazepiny, takiejak temazepam, nitrazepam, flurazepam i loprazolam, a także leki nie będące benzodiazepinami, takiejak klometiazol, zopiklon i zolpidem, oraz barbiturany, takie jak butobarbital, fenobarbital i amylobarbital.
Konkretnymi przykładami leków stosowanych w stanach lękowych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, sądiazepam, medazepam, oksazepam i lorazepam.
Termin „środek żelujący”, stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do substancji tworzącej żel w wyniku oddziaływania środowiska wodnego, takiego j ak woda, albo wodny roztwór kwasu organicznego (na przykład wodny roztwór kwasu cytrynowego lub kwasu octowego), zasady (na przykład wodny roztwór wodorowęglanu sodowego lub tetraboranu sodowego) albo alkoholu (na przykład wodny roztwór niższego alkanolu, takiego jak wodny roztwór etanolu lub izopropanolu).
178 572
Do odpowiednich środków żelujących należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, modyfikowane celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloetyloceluloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksyetyloceluloza, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakanta, poli(kwas akylowy) oraz guma ksantanowa, guma guar, guma z szarańczyna strąkowego (chleba świętojańskiego) i guma karaja (z drzewa Sterculia urens). Można także użyć mieszanin złożonych z dwóch lub większej ilości środków żelujących.
W dalszej części niniejszego opisu, warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające lek określa się jako „warstwę aktywną”, a warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające środek żelujący określa się jako „warstwę żelującą”.
Lepkość środka żelującego obecnego w warstwie żelującej mieści się, na ogół, w zakresie od około 1000 cP do około 100000 cP. Stosowany w niniejszym opisie termin „cP” oznacza centypuaz, będący standard o wąjednostkąlepkości. Jeden centypuaz (cP)jest równoważnyjednemu milipaskalowi (mPa · s).
Korzystnie, środek żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około 4000 cP do około 100000 cP. Korzystniej, środek -żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około 10000 cP do około 100000 cP.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że ilość środka żelującego potrzebna do sformułowania tabletki zależy od właściwości jej składników, takich jak charakter składnika aktywnego, charakter innych zarobek obecnych w tabletce, masa tabletki i stopień zżelowania środka żelującego. Ilość środka żeluj ącego obecnego w tabletce korzystniej est taka, że w przypadku ucierania tabletki z możliwie najmniejszą ilością środowiska wodnego, niezbędną do wyekstrahowania leku, nie pozostaje w żadnej ilości materiał, który dałoby się odsączyć. Ogólnie, zawartość środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od około 10 do około 70% wagowych, korzystnie od około 20 do około 60% wagowych, a najkorzystniej od około 30 do około 50% wagowych. Całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce zależy od wzajemnego stosunku ilościowego warstwy aktywnej i warstwy żelującej, ale typowo mieści się w zakresie od około 20 do około 80% wagowych, korzystnie od około 50 do około 80%.
Ilość leku obecnego w warstwie aktywnej zależy od wymaganej wielkości dawki terapeutycznej, takjak ma to miejsce w przypadku tabletek typowych. Ogólnie, ilość leku wprowadzanego do każdej tabletki wynosi często od około 0,5 mg do około 200 mg (wagowo), korzystnie od około 1 mg do około 100 mg, a najkorzystniej od około 1 mg do około 50 mg. W przypadku zopiklonu, ilość leku wprowadzonego do każdej tabletki wynosi, korzystnie, od około 1 mg do około 10 mg.
Pozostała część warstwy aktywnej i warstwy żelującej może składać się z typowych zaróbek stosowanych przy tabletkowaniu, znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki. Należą do nich (ale bez ograniczania się tylko do nich) rozcieńczalniki, takiejak laktoza, skrobie, celuloza, i wodrofosforan wapniowy, środki rozsadzające, takiejak skrobie, skrobie modyfikowane, celulozy i celulozy modyfikowane, lepiszcza, środki poślizgowe i środki smarujące.
Tabletka może także zawierać znane w tej dziedzinie techniki substancje przeznaczone do modyfikowania charakterystyki uwalniania leku.
Korzystnie, warstwa aktywna i warstwa żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu tak, że ich spojenie nie może być łatwo dostrzeżone przez potencjalnego niewłaściwego użytkownika.
Na tabletkę według niniejszego wynalazku możną korzystnie, nanieść powłokę, która może, ale nie musi być powłoką modyfikującą lub spowalniającą uwalnianie leku. Tabletki powlekane sąpotencjalnie korzystne w tym przypadku, gdy warstwy tabletki sąułożone w usytuowaniu „kanapkowym”, tak, że spojenie warstwy aktywnej z warstwą żelującą nadal jest zamaskowane.
W przypadku tabletek według wynalazku o więcej niż dwu warstwach, jedna powierzchnia warstwy aktywnej powinna być eksponowana w celu zapobieżenia opóźnieniu uwalniania substancji leczniczej. Ponieważ w tabletkach według niniejszego wynalazku jedna powierzchnia warstwy aktywnej jest zawsze eksponowana i nie ma kontaktu z warstwą żeluj ącą uwalnianie
178 572 leku może zachodzić bez zahamowania i z szybkością zasadniczo podobną do szybkości obserwowanej w przypadku tabletek typowych, nie posiadających warstwy żelującej.
W przeciwieństwie do tego, kombinacja leczniczej substancji aktywnej i środka żelującego w tej samej warstwie ma tę wadę, że samo zżelowanie najprawdopodobniej doprowadza do opóźnienia uwolnienia leku, w sposób podobny do tego, jaki obserwuje się w przypadku niektórych znanych produktów o przedłużonym uwalnianiu, zawierających pęczniejące w wodzie wielkocząsteczkowe polimery, opóźniające uwalnianie leku. Obniżenie stężenia środka żelującego do poziomu, który nie prowadzi do zahamowania uwalniania substancji leczniczej w poważnym stopniu ogranicza potencjalną możliwość odporności tabletki na niewłaściwe zużytkowanie.
Do leków nadających się w szczególny sposób do włączenia do warstwy aktywnej tabletki według niniejszego wynalazku należy zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeina, metadon, petydyna, fenytoina i fenobarbital. Lekiem korzystnym, jeśli chodzi o zastosowanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest zopiklon.
Do środków żelujących, które nadająsię w sposób szczególny do włączenia do warstwy żelującej tabletki według niniejszego wynalazku, należą modyfikowane celulozy i inne polimery wielkocząsteczkowe. Do korzystnych środków żelujących należącelulozy modyfikowane, takie j ak hydroksypropylometyloceluloza, karboksymeey ^celuloza i metyloceluloza oraz guma ksantanowa, a zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystną tabletką według niniejszego wynalazku jest tabletka dwuwarstwowa, w przypadku której jedna warstwa zawiera lek, a druga warstwa zawiera środek żelujący. Jednakże, wynalazek obejmuje swym zakresem także tabletki wielowarstwowe, takie jak tabletki trójwarstwowe.
Należy rozumieć, że wynalazek mniejszy obejmuje swym zakresem wszelkie stosowne kombinacje poszczególnych i korzystnych substancji zawartych w tabletce według niniejszego wynalazku, jak to opisano w niniejszym opisie.
Zgodnie z dalszą swącechą znamienną, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletek według niniejszego wynalazku, polegającego na tym, że tworzy się oddzielnie warstwę aktywną i warstwę żelującą, po czym łączy się te obie warstwy w stosownej tabletkarce, a potem, ewentualnie, nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.
Tabletki o „kanapkowym” rozmieszczeniu warstw można w dogodny sposób wytworzyć w wieloetapowym procesie prasowania, przy użyciu typowej tabletkarki. W procesie tym odpowiedni proszek poddaje się komprymowaniu z utworzeniem pierwszej warstwy, po czym na wierzch pierwszej (lub następnych) warstw dopracowuje się jedną lub więcej niż jedną warstwę dodatkową, w wyniku czego powstają tabletki dwuwarstwowe lub wielowarstwowe.
Tabletki zawierające rdzeń utworzony z warstwy żelującej, otoczony warstwą aktywną można w dogodny sposób wytwarzać sposobem, polegającym na tym, że wpierw tworzy się z odpowiedniego proszku rdzeń, przy użyciu odpowiedniej tabletkarki. Następnie, rdzeń można zamknąć w warstwie aktywnej lub otoczyć powłoczką warstwy aktywnej z wykorzystaniem typowych urządzeń, na przykład stosując tabletkarkę przeznaczonądo prasowaniapowlekającego.
Tabletkarki służące wytwarzaniutabletek wielowarstwowych według niniejszego wynalazku albo są dostępne w obrocie handlowym, albo możnaje skonstruować za pomocą zmodyfikowania typowej aparatury stosowanej do tabletkowania.
Do odpowiednich powłok tabletek według niniejszego wynalazku należą powłoki w postaci błony, zapewniające natychmiastowe uwalnianie leku. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę są hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe i polimery akrylowe. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę, zapewniającą zmodyfikowane lub przedłużone uwalnianie, są: etyloceluloza, tłuszcze i woski, szelak, estry akrylowe oraz ftalanowe i melitanowe pochodne eterów celulozy i poli(eterów winylowych). Elastyczność i efektywność działania powłoki typu błony można polepszyć za pomocą dodania plastyfikatorów, takich jak alkohole wielowodorotlenowe, estry kwasu octowego i kwasu ftalowego, glicerydy itp.
178 572
Sposób leczenia chorego wymagającego podawania leku, przeciwbólowego, leku nasennego lub leku stosowanego w stanach lękowych, polega na tym, że podaje się choremu wspomniany lek zawarty w tabletce według wynalazku.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, których nie należy interpretować jako ograniczających zakresem wynalazku w jakikolwiek sposób.
Przykład 1
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
6,00% wag/wag 18,82% wag/waa 35,12% wag/wag 355122% wwg^^wg
5,00% wag/wag
0,24% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego i skrobi kukurydzianej, zmieszano ze sobą, a następnie /granulowano przy użyciu pasty zawierającej skrobię kukurydzianą. Następnie granulki wysuszono, przesiano, w celu otrzymania odpowiedniego uziarnienia, i zmieszano ze stearynianem magnezowym.
CześćB.
Hydroksypropylometyloceluloza (1%%%%% cP) 30,0% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 59/% ww^^^ia
Sól sodowa kroskarnelozy 10,0%% wag/wag
Krzemionka koloidalna 0,3%
Stearynian magnezowy 0,5% wagwag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 25% mg produktu z Części B i miała średmcę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 2
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobi glikolan sodu Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
0,%%% wag/wag
35,0%% wwgwwa wwag/wg wwa/wwa wwgwwa
6M%
Wo
0,35%
0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
Część B.
HydroksypropylometyloceluIozg (1%%%%% cP) 4%,%% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 44/%
Sól sodowa kroskarmelozy 10,0°%o wwgwwa
Ditlenek krzemu koloidalny 0,,% wwgwwa
Stearynian magnezowy 0,5% waa/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą i po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy. Proszek prasuje się przy użyciu tabietkarki i tabletki następnie przesiewa się przez sito 1,5 mm, w wyniku czego otrzymuje się proszek gruboziarnisty.
178 572
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytwarza się wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym -dodaje się produkt z Części A i powtarza operację prasowania.
Przykład 3 Część A.
Zopiklon
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza
Skrobi glikolan sodu Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
6,0% wag/wag 25,0% w^/g^>
66,2%
1,0%
0,3%
0,5% w^/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
Część B.
Sól sodowa karboksymetylocelulozy (2000 cP) 35,0% wa//wgg
Laktoza 54/^2% gwggwg
Skrobi /likolan sodu 11),0% wag/wag
Ditlenek krzemu koloidalny 0,3% wwo/wwo
Stearynian magnezowy 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynian magnezowego, zmieszano ze sobąw mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian ma/nezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 4
Część A.
Zopiklon
Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
6,0% w/g/w/g
92,2% wgg/wag ,,0%^ ig//w\a/g
0,3% wig/wag
0,5% w/g/w/g.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
CzęśćB.
Metyloceluloza (4000 cP) Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Stearynian magnezowy ^^,6^% wag/wag 24,9% wag/wag 40,0% wgg/wag 10,0% wag/wag
0,%% w/g/w/..
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobąskładników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie
178 572 tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 5
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
6,0% wag/wag 30,3% wag/wag 60,7% wag/wag
2,5% wag/wag
0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy'.
Część B.
Guma ksantanowa Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
30,0% wag/wag 59,2% wag/wag 10,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każdaz nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 6
Część A.
Zopiklon 6,0% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 58,8*5^ ww^/wąa
Celuloza mikrokrystaliczna 30,0% wag/wag
Crospovidone (usieciowany homopolimer
N-winylo-2-pirolidynonu) 5,0%
Stearynian magnezowy 0,5% wągwag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
Częęść B.
Hydroksypropylometylocelulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna
Povidone K30 (polimer jednostek liniowego
N-w'inylo-2-pirolidynonu)
Ditlenek krzemu koloidalny
Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany proszek miesza się z wodądeminerabzowaną, aż do utworzenia granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag
6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
178 572
W tableakajce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm.
Tabletki powleka się Ołonąprry użyciu roztworu do powlekania, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 7 Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
4,5% wg/wwag
19,4% wag/wag 36,4% wag/wag 36,4% wag/wag
3%% watywag
0,%% wawwag.
Zopiklon, laktozę, wodorofosforan wapniowy i pewną ilość skrobi kukurydzianej zmieszano ze sobąw mieszarce, anastępnie zmieszano z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do momentu uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przepuszczono przez sito, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym
Część B.
Hydroksypropylometyloceluloza (100303 cP) 40,0% wag/wag
19,9% wag/grag 29,9% wwg/wwg 5,0°/ć> wąg/wąg 6,0% wwag/wg 0,0% wąawąg
0,5% wwa/wag.
Wodorofosforan wapniowy Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany proszek mieszano z wodą demineraizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przesiano, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
(a) w tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 365 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 165 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 10 mm; oraz (o) w tableakarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 283 mg i o zawartości 3,75 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 83 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm.
Tabletki wytworzono w pkt. (a) i (b) jak wyżej powleczono błonąza pomocąnanieyieniana nie roztworu powlekaj ącego zawieraj ącego hydroksyρropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 8
Część A.
Temazepam Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Sól sodowa k^^ska^i^^l<^^^y Stearynian magnezowy
10,0% wąg/wąg 58,000 wątywąg 25,00) wwg/wwg
6,00 wwa/wwa
1,0% wwa/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy7.
178 572
40,0% wag/wag 34,2% wag/wag 25,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Część B.
Hyfooksypropylometyloceluloza (100000 cP)
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 400 mg i o zawartości 20 mg temazepamu, przy czym każda z nich zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm.
Przykład 9
Część A.
Diazepam
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Sól sodowa kroskarnelozy Stearynian magnezowy
4,0% waa/waa 30,5% wag/wag 35,0% wwg/wwg 255)0^^ ^Ywa^^wg
5,0% wwog/wg
0,5% watywag.
W mieszalniku umieszcza się diazepam, laktozę, wodorofosforan wapniowy oraz pewną ilość skrobi kukurydzianej i część soli sodowej kroskanmelozy, po czym miesza z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wodądeminerglizowgn¾ aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z pozostałą częścią soli sodowej kroskarmelozy i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropylomeeyk)celulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,9'2^ ww^/^wa 29,0% wwagrag 5,0% wwa/wwa 6,0% wag/wag 0,33ο ww^./^-wa 0,5% waagwag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w stosownym mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z wodądemineralizowaią aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuj e się zgdowalgjącąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 mg diazepamu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Przykład 10
Część A.
Półwinian zopidemu Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Sól sodowa kroskanmelozy Stearynian magnezowy
5,0% wag/waα
64,5% wag/wag 22,0% wag/wag
5,0% wag/wag
0,5% W£^i/iw<^i^.
Półwinian zolpidemu, laktozę i celulozę mikrokrystalczną oraz sól sodowąkroskgrmeigzy miesza się ze sobąw mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
178 572
40,0% wag/wag 1093% wag/wag 29,0% wag/wg 55)% wwg/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Część B.
Hydroksypropylometyfoceluloza (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy Laktoza
Celuloza mikrokystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 m/ półwinianu zolpidemu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 m/ produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Tabletki powleka się błoną za pomocą namesienia na nie roztworu powlekającego, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 11
Część A.
Fosforan kodeiny Laktoza
Skrobia kukurydziana Povidone K 30 Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
10,0% wwg/wwg 51,5% waawag 30,0% wag/wag
5,0% wwg/wwg 3,0% wag/wag
0,5% wag/wag.
Fosforan kodeiny, laktozę, Povidone oraz część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszalniku, a następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropyfometyfocelulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 22,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineraglzowmią, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 350 mg i o zawartości 15 mg fosforanu kodeiny, przy czym każda z nich zawiera 150 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm.
Przykład 12
Część A.
Chlorowodorek metadonu 5,0% wag/wag
Laktoza 39,0% wag/wag
178 572
Skrobia kukurydziana 27,5% \w^a^//^^^a^
Celuloza sproszkowana 25,0% wag/wag
Skrobi glikolan sodu 3,00 wag/wag
Stearynian magnezowy 0,5% wag/'wag.
Składniki, z wyjątkiem skrobi glikolanu sodu i stearynianu magnezowego, oraz pewnej ilości skrobi kukurydzianej, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody mineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hyd^ol^^S^^I^c^l^P^ll^r^^t^t^ll^ί^ctlulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,2%
29,9% %'ag/wag 5,0,00
6,6% %'ag/wag O^/c wag/wag 0,5% wag/wag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 300 mg i o zawartości 5 mg chlorowodorku metadonu, przy czym każda z nich zawiera 100 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Przykład 13
Część A.
Chlorowodorek petydyny Laktoza
Skrobia kukurydziana Povidone K30 Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
22,0% wna/wna 33,0% wag/wag 22,5% wag/wag
5,0% wag/wag 3,0% wda/wh.
0,:5% wag/wag.
Chlorowodorek petydyny, laktozę, Povidone i część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszarce, g następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropy łomeey yoceluloza (130003 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
43,0W’ wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
178 572
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe o masie 400 mg i o zawartości 50 mg chlorowodorku petydyny, z których każda zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm.
Przykład 14
Część A.
Sól sodowa fenytoiny Skrobia ziemniaczana Laurylosiarczan sodowy Guma arabska Talk sproszkowany Stearynian magnezowy
69,7% wag/wag 16,5% wag/wag
1,0% wag/wag 2,5% wag/wag 9,3% wag/wag
1,0% wag/wag.
Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj.roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym.
Część B.
Sól sodowa fenobarbitalu Skrobia ziemniaczana Laurylosiarczan sodowy Guma arabska Talk sproszkowany Stearynian magnezowy
45,0% wag/wag 33,(^% wag^,v^ag
1,0% wna/wna 3,0% wag/wag
18,0% ^£50/^
1,0% wag/wag.
Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj. roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym.
Część C.
Hydroksypropylometylocełuloza (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się cząstki o zadowalającej wielkości. Następnie wysuszone granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w trójetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki trójwarstwowe o masie 455 mg i o zawartości 100 mg soli sodowej fenytoiny i 50 mg soli sodowej fenobarbitalu, z których każda zawiera 144 mg produktu z Części A, 111 mg produktu z Części B i 200 mg produktu z Części C, i ma średnicę 11 mm.
Testy porównawcze
Test 1.
Zwykłą metodą granulowania na mokro wytworzono typowe tabletki o masie 165 mg, zawierające 7,5 mg zopiklonu, sformułowane zgodnie ze składem podanym wponiższej tabeli 1.
178 572
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie 1 wytworzono dwuwarstwowe tabletki zopiklonu, zawierające, jako środek żelujący, hzdroksypropylometylocelulozę (100000 cP).
Poddawaną badaniu tabletkę pokruszono z grubsza z użyciem moździerza i tłuczka, po czym poddano, trwającej 10 minut, ekstrakcji z zastosowaniem 2 ml gorącej lub zimnej wody, albo wodnego roztworu kwasu octowego, kwasu cytrynowego lub i izopropanolu. Następnie, yaajano się przesączyć otrzymane roztwory przez filtr 0,2 mikrometra, przy użyciu strzykawki. Następnie, w razie powodzenia, metodą ypekaΓofotometτyczną, przy 307 nm, oznaczano stężenie zopiklonu w przesączu. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2.
Tabela 1
Preparat w postaci typowej tabletki zawierającej 7,5 g zopiklonu
Substancja Ilość na 100 g produktu (g)
Zopiklon 4,55
Laktoza 19,45
Wodorofosforan wapniowy 36,36
Skrobia kukurydziana 36,36
Skrobi glikolan sodu 3,03
Stearynian magnezowy 0,24
Tabela 2
Ekstrakcja w ciągu 10 minut kontrolnych tabletek zopiklonu i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropylometylocelulozę (100000 cP), przy użyciu 2 ml ekstrahenta
Środowisko ekstrakcyjne Postać dawkowania Stężenia w przesączu (mg/dawkę jednostkową) % zopiklonu wyekstrahowanego z tabletki
Woda Tabletka typowa 0,40 5,5
destylowana Tabletka dwuwarstwowa X 0
Roztwór Tabletka typowa 4,45 56,2
kwasu cytrynowego (5% wag/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0
Roztwór Tabletka typowa 5,02 68,6
kwasu octowego (4%o wag/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0
Roztwór Tabletka typowa 3,76 32,9
izopropanolu (70% obj/obj) Tabletka dwuwarstwowa X 0
x = nie podatny na sączenie.
178 572
Wyniki wyraźnie wskazująna to, że podczas gdy rzeczywiście zasadniczą ilość zopiklonu można wyekstrahować z tabletki typowej, a zwłaszcza wtedy, gdy stosuje się ekstrahenty kwaśne, to w przypadku dwuwarstwowych tabletek zopiklonu według wynalazku, zawierających środek żelotwórczy, traktowanych tym samym środowiskiem, nie otrzymuje się żadnego, dającego się przesączyć roztworu. Tak więc, potencjalna możliwość niewłaściwego zużytkowania tabletki zostaje zupełnie ograniczona.
Test 2.
Badania nad rozpuszczalnością typowych i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu, takich, jakie użyto w teście 1, przeprowadzono z zastosowaniem metody łopatkowej według USP, w temperaturze roboczej 37°C, przy szybkości obrotów wynoszącej 50 obr/min. Środowisko ekstrakcyjne stanowił 0,11 M kwas solny.
Tabletki sformułowano także zgodnie ze składem podanym w poniższej tabeli 3, z wykorzystaniem zwykłych sposobów mieszanią granulowania i prasowania. Otrzymano tabletki, każda o masie 168 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, ze środkiem żelującym w postaci hydroksypropylometylocelulozy (100000 cP).
W poniższej tabeli 4 zamieszczono wyniki dotyczące porównania wyników badań nad rozpuszczalnością.
Tabela 3
Preparat w postaci tabletki jednowarstwowej, zawierającej 7,5 mg zopiklonu i hydroksypropylometylocelulozę jako środek żelujący
Substancja Ilość na 100 g produktu (g)
Zopiklon 4,46
Laktoza 14,88
Wodorofosforan wapniowy 38,69
Skrobia kukurydziana 17,86
Hydroksypropylometyloceluloza (100000 cP) 14,90
Skrobi glikolan sodu 8,90
Stearynian magnezowy 0,30
Tabela 4
Dane dotyczące rozpuszczalności typowych tabletek zopiklonu nie zawierających środka żelującego, dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropyloceluloza (100000 cP) jako środek żelujący i tabletek, w przypadku których zopiklon i hydroksypropylometyloceluloza (100000 cP) połączone są ze sobą w jedną warstwę
Przbliżony czas potrzebny do uwolnienia wskazanego procentu zopilkonu
Postać dawkowania 50% 70% 90%
Typowa tabletka zopiklonu 3 minuty 5 minut 23 minuty
Dwuwarstwowa tabletka zopiklonu ze środkiem żelującym 3 minuty 4 minuty 32 minuty
Tabletka jednowarstwowa ze środkiem żelującym 2 godziny Nie ma dalszego uwalniania aż do upływu 12 godzin
178 572
Otrzymane wyniki pokazują, że szybkość uwalniania zopiklonu z tabletek typowych i dwuwarstwowychj est bardzo podobna i że obecność środka żelującego nie wpływa na zaistnienie znaczniejszego opóźnienia po tym względem. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki można oczekiwać, że dla obu tych postaci podobnie przedstawiać się będzie uwalnianie i wchłanianie in vivo.
Test ten demonstruje również, że obecność środka żelującego i zopiklonu w pojedynczej warstwie prowadzi do poważnego nadwerężenia uwalniania leku i w ciągu 2 godzin uwalnia się jedynie 50% leku, podczas gdy pozostała ilość leku zostaje przychwycona w matrycy tabletki.
Porównanie wyników uzyskanych dla tabletki dwuwarstwowej i o warstwie pojedynczej, w której zopiklon i środek żelujący sąze sobą, zmieszane, unaocznia, że wprowadzenie hydroksypropylometylocelulozy o wyższej wartości lepkości (100000 cP w porównaniu z 10000 cP), nie wpływa szkodliwie na uwalnianie leku z tabletki dwuwarstwowej.
Podsumowując, wykazano, że wynalazek zapewnia otrzymanie tabletki odpornej na niewłaściwe użytkowanie, wykazującej właściwości dotyczące rozpuszczalności takie, jakimi odznaczaj ą. się tabletki typowe, z tym, że włączenie środka żelującego do warstwy pojedynczej z substancją leczniczą powoduje poważne opóźnienie uwalniania leku.
178 572
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niżjedną warstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjednąwarstwę żelującą, znamienna tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywnąi żelującą jedną nałożoną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym”, przy czym każda warstwa aktywna zawiera jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawierajeden lub więcej niżjeden środek żelujący i standardowe zarobki.
  2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 mPa · s do 100000 mPa · s.
  3. 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 10000 mPa · s do 100000 mPa · s.
  4. 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%.
  5. 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że udział wagowy środka żeluj ącego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
  6. 6. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
  7. 7. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, żejako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksantanową, gumę guar, gumę z szarańczyna strąkowego i gumę karaja.
  8. 8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboktymetylocelulozę, metylocelulozę i gumę ksantanową
  9. 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
  10. 10. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych.
  11. 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, petydynę, fenytoinę i fenobarbital.
  12. 12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że jako lek zawiera zopiklon.
  13. 13. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawierajedną warstwę aktywnąi jedną warstwę żelującą.
  14. 14. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa aktywna zawiera lek zopiklon.
  15. 15. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydr<^^:^;y^ir(^{^2^]<^i^^^t^^<^<celulozę.
  16. 16. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
  17. 17. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
  18. 18. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera także powłokę.
  19. 19. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu.
    178 572
  20. 20. Sposób wytwwzania tabletki o dwu lub więcej niżdwuwdwstwach ,zavherającejjedną lub więcej niżjedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niżjddną warstwę żelującą, znamienny tym, że tworzy się oddzielnie wajstwę(y) aktywną(e) rawiejającą(e) jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zaróbki i wajytwę(y) żelującą(e) zawierającą^) jeden lub więcej niżjeden środek żelujący i standardowe zarobki, po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym” w stosownej taOldakarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.
    Wynalazek niniejszy dotyczy tabletek o dwu lub więcej niż dwu warstwach odpornych na niewłaściwe użytkowanie oraz sposobu wytwarzania tych tabletek. Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy tabletek odpornych na niewłaściwe użytkowanie, złożonych z kilku warstw.
    Jest rzeczą znaną, że w przypadku wielu lektw przeznaczonych do prawnie uzasadnionego stosowania doustnego, istnieje potencjalna możliwość wykorzystywania ich do niewłaściwego użycia. Polega ona na wyekstrahowaniu leku ze stałej doustnej postaci dawkowania z otrzymaniem roztworu, a następnie użycia tego roztworu do nieusankcjonowanego, niekontrolowanego, nielegalnego i/lub niebezpiecznego dla zdrowia podania drogą pozajelitową. Jednym ze sposobów zmniejszenia w znacznym stopniu, a nawet całkowitego wyeliminowania tej potencjalnej możliwości niewłaściwego użytkowanialekóąr]esa stłumienie lub zahamowanie podatności leku na ekstrahowanie z zawierającej go kompozycji. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4070494 doniesiono, że udało się to osiągnąć za pomocą włączenia w skład kompozycji substancji tworzącej w środowisku wodnym żel, w ilości, która wystarcza do utworzenia żelu w warunkach połączeniaz. t^^objięt^^ciąwody, któraz drugiej strony potrzebna jest do rozpuszczenia całości środka medycznego. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4070494 opisano kompozycje przeznaczone do podawania dojelitowego, w tym tabletki jednowarstwowe i dwuwarstwowe, w przypadku których lek potencjalnie umożliwiający jego niewłaściwe zużytkowanie zostaje zmieszany ze środkiem żelującym i, przy otrzymywaniu tabletek, poddawany jest prasowaniu zgodnie z typowym sposobem postępowania. Jednakże, tego rodzaju tabletki zawierające warstwę żelującą przejawiają tendencję do poważnego opóźniania uwalniania substancji leczniczej.
    Obecnie stwierdzono, że uwalnianie substancji leczniczej z tabletki zawierającej środek żelujący zostaje polepszone wtedy, gdy substancja lecznicza i środek żelujący występują w oddzielnych warstwach tabletki.
PL95315709A 1994-02-01 1995-01-24 Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach PL178572B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401894A GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-02-01 New compositions of matter
PCT/GB1995/000137 WO1995020947A1 (en) 1994-02-01 1995-01-24 Abuse resistant tablets

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315709A1 PL315709A1 (en) 1996-11-25
PL178572B1 true PL178572B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=10749671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315709A PL178572B1 (pl) 1994-02-01 1995-01-24 Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6309668B1 (pl)
EP (1) EP0742711B1 (pl)
JP (1) JPH09508410A (pl)
AT (1) ATE177630T1 (pl)
AU (1) AU696005B2 (pl)
CA (1) CA2182508C (pl)
CZ (1) CZ291980B6 (pl)
DE (1) DE69508385T2 (pl)
DK (1) DK0742711T3 (pl)
ES (1) ES2132626T3 (pl)
FI (1) FI963025A0 (pl)
GB (1) GB9401894D0 (pl)
GR (1) GR3029734T3 (pl)
HU (1) HU223144B1 (pl)
IL (1) IL112501A (pl)
NO (1) NO313267B1 (pl)
NZ (1) NZ278643A (pl)
PL (1) PL178572B1 (pl)
WO (1) WO1995020947A1 (pl)
ZA (1) ZA95800B (pl)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US20040258750A1 (en) * 1999-06-28 2004-12-23 Gerard Alaux Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
WO2003004033A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP1404333A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
FR2829933B3 (fr) * 2001-09-21 2004-03-12 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs notamment de gout et produit obtenu
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
JP4698950B2 (ja) 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
DE10250083A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
EP1473030B2 (en) * 2003-05-02 2014-05-14 Dexcel Ltd. Extended release Venlafaxine tablet formulation
CN1761458A (zh) * 2003-05-02 2006-04-19 沃尼尔·朗伯有限责任公司 用于向咽喉递送药物活性剂的糖果产品
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US20050126562A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of breakthrough pain by drug aerosol inhalation
US20050165038A1 (en) † 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
KR20140104986A (ko) * 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
PL1740156T3 (pl) * 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
ES2385832T3 (es) * 2004-05-21 2012-08-01 Accu-Break Technologies, Inc. Comprimidos farmacéuticos que presentan un segmento relativamente inactivo
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
WO2005115345A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
ITMI20041317A1 (it) * 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
MX2007001138A (es) * 2004-07-29 2007-04-19 Sanofi Aventis Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph.
US20060029671A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Grain Processing Corporation Tablet coating composition
FR2878161B1 (fr) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
US20070231268A1 (en) * 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
FR2878158B1 (fr) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
GB0506982D0 (en) * 2005-04-06 2005-05-11 Mw Encap Ltd Abuse resistant capsules
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
WO2007056142A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US8148393B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-03 Synthon Bv Zolpidem tablets
WO2007058660A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Accu-Break Technologies, Inc. Segmented pharmaceutical dosage forms
EP3263117A1 (en) 2005-11-28 2018-01-03 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
JP4720620B2 (ja) * 2006-05-30 2011-07-13 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 カール補正装置及びこれを備えた画像形成装置
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2049089A4 (en) * 2006-08-08 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc PHARMACEUTICAL TABLETS WITH SEVERAL ACTIVE SEGMENTS
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008033351A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release formulations
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
CA2671092A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Accu-Break Technologies, Inc. Divisible osmotic dosage forms and methods of use
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
EP2167049B1 (en) * 2007-06-04 2016-08-31 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Tamper resistant lipid-based oral dosage form for opioid agonists
WO2008155620A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Develco Pharma Schweiz Ag Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20090004231A1 (en) 2007-06-30 2009-01-01 Popp Shane M Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring
JP5965583B2 (ja) * 2007-08-13 2016-08-10 インスピリオン デリバリー テクノロジーズ エルエルシー 乱用抵抗性医薬組成物、その使用方法および作製方法
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
US8420700B1 (en) * 2008-06-04 2013-04-16 James M. Bausch Tamper resistant lipid-based oral dosage form for sympathomimetic amines
NZ592437A (en) 2008-10-30 2013-03-28 Gruenenthal Chemie A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist
ES2414856T3 (es) * 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CN104316631A (zh) * 2009-01-30 2015-01-28 桑诺维恩药品公司 一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
SG183993A1 (en) * 2010-03-09 2012-10-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
CA2991216C (en) 2010-12-22 2020-04-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
EP2714015B1 (en) * 2011-06-01 2017-03-15 FMC Corporation Controlled release solid dose forms
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
US20140294947A1 (en) * 2011-09-16 2014-10-02 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
FR2983409B1 (fr) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
JP6067100B2 (ja) 2012-04-18 2017-01-25 マリンクロッド エルエルシー 即放性乱用抑止医薬組成物
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
ES2691982T3 (es) 2012-11-30 2018-11-29 Acura Pharmaceuticals, Inc. Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico
AP2015008579A0 (en) 2013-02-05 2015-07-31 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
PL2968182T3 (pl) 2013-03-15 2018-10-31 SpecGx, LLC Zniechęcająca do nadużywania stała postać dawkowania dla natychmiastowego uwalniania z funkcjonalnym rowkiem
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CA2923721A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Nova Southeastern University Deterring abuse of pharmaceutical products and alcohol
EP3055419B1 (en) 2013-10-13 2021-01-20 Nova Southeastern University Therapeutic application of il-15 for modulation of nk cell function in patients having gulf war illness
EP3062778A4 (en) * 2013-10-31 2017-07-19 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US9456986B2 (en) 2013-12-11 2016-10-04 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxone mono preparation and multilayer tablet
US20160310418A1 (en) 2013-12-11 2016-10-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crush-resistant solid oral dosage form
US9062063B1 (en) 2014-03-21 2015-06-23 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of oxymorphone hydrochloride
US9616029B2 (en) 2014-03-26 2017-04-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
ES2963078T3 (es) 2014-07-03 2024-03-25 SpecGx LLC Formulaciones de liberación inmediata disuasorias del abuso que comprenden polisacáridos no celulósicos
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9918979B2 (en) 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US12214118B2 (en) 2018-02-02 2025-02-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Electrical condensation aerosol device
WO2020068510A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
JP7304691B2 (ja) * 2018-12-06 2023-07-07 日本ケミファ株式会社 ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れかを有効成分として含有する錠剤
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE664908C (de) 1935-07-13 1938-09-07 Joh Paul Schoenthan Von Pernwa Verfahren zur Herstellung leicht schluckbarer Arzneigaben
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS5843915A (ja) * 1981-09-09 1983-03-14 Teijin Ltd 口腔粘膜接着形製剤
JPS5858146A (ja) * 1981-10-05 1983-04-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 速放性マイクロカプセル
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
JPS6327424A (ja) 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
JPS6344125A (ja) 1986-08-12 1988-02-25 Tama Denki Kogyo Kk ガラスパイプ被覆型センサ−
US4753790A (en) * 1986-12-16 1988-06-28 Warner-Lambert Company Sorbitol coated comestible and method of preparation
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US4814178A (en) * 1987-07-01 1989-03-21 Sanford Bolton Floating sustained release therapeutic compositions
DE3814532A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag Dhp-retard-zubereitung
US5417985A (en) * 1989-07-20 1995-05-23 Farmalyoc Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
DE69222006T2 (de) 1991-10-30 1998-01-22 Glaxo Group Ltd Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'

Also Published As

Publication number Publication date
AU696005B2 (en) 1998-08-27
AU1461695A (en) 1995-08-21
GB9401894D0 (en) 1994-03-30
DE69508385T2 (de) 1999-08-26
US6309668B1 (en) 2001-10-30
CA2182508C (en) 2005-08-09
FI963025L (fi) 1996-07-31
CZ291980B6 (cs) 2003-06-18
NO313267B1 (no) 2002-09-09
WO1995020947A1 (en) 1995-08-10
DE69508385D1 (de) 1999-04-22
ES2132626T3 (es) 1999-08-16
FI963025A7 (fi) 1996-07-31
CZ226096A3 (en) 1997-01-15
PL315709A1 (en) 1996-11-25
ZA95800B (en) 1996-08-01
IL112501A (en) 2000-08-13
NZ278643A (en) 1997-12-19
NO963202L (no) 1996-09-30
HU9602103D0 (en) 1996-09-30
DK0742711T3 (da) 1999-10-11
EP0742711B1 (en) 1999-03-17
EP0742711A1 (en) 1996-11-20
HUT74903A (en) 1997-03-28
IL112501A0 (en) 1995-03-30
GR3029734T3 (en) 1999-06-30
FI963025A0 (fi) 1996-07-31
JPH09508410A (ja) 1997-08-26
CA2182508A1 (en) 1995-08-10
NO963202D0 (no) 1996-07-31
HU223144B1 (hu) 2004-03-29
ATE177630T1 (de) 1999-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178572B1 (pl) Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach
CN105534936B (zh) 抗滥用药物、使用方法和制备方法
EP2538928B1 (en) Abuse-resistant formulations
JP3375960B2 (ja) 制御放出オキシコドン組成物
EP2136793B1 (en) Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom
US20150250733A1 (en) Oral drug delivery formulations
EP2591773A2 (en) Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration
KR20080109007A (ko) 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 옥시코돈 정제
KR20100121463A (ko) 오용 예방적 방출 제어형 제제
AU2003275854B9 (en) Controlled-release compositions
UA79069C2 (en) Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein
KR100780553B1 (ko) 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
KR101512386B1 (ko) 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
Majeed et al. Formulation and evaluation of bilayer matrix tablets of amoxicillin and esomeprazole as an oral modified release dosage form for treatment of peptic ulcer
JP3751287B2 (ja) 小型化されたニフェジピン有核錠剤
CN108289849A (zh) 莫沙必利与雷贝拉唑的复合制剂
EP3946276B1 (en) Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof
KR101591357B1 (ko) 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
Babu Formulation and evaluation and stability studies of bilayer tablets of metformin and linagliptin
WO2024213090A1 (zh) 一种双重释放制剂及其应用
CN101578095A (zh) 稳健的缓释制剂
CN121059547A (zh) 尼洛替尼缓释片及其制备方法
HK1165263B (en) Crush–resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
HK1176885A (en) Abuse-resistant formulations
HK1176885B (en) Abuse-resistant formulations

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050124