PL178883B1 - Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu,sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu v i sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu - Google Patents

Abstract

I. Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złoamą z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną, z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiająstopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że wetapie (a) co najmniej część energii z zewnątrzdostarcza się wpostaci promieniowaniamikrofalowego, oraz ewentualnie wetapie (c) kontynuuje się obróbkęmechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnikawilości wzakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilościskładników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz II. Sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w któiym w etapie (a)poddaje się obróbce mechanicznej, wmieszalniku szybkoobrotowym,mieszaninę złożonąz substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalnąlub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii zzewnątrz, które umożliwiąjąstopiemelub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, wwyniku czegowytwarza się aglomeraty, po czym wetapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się wpostaci promieniowaniamikrofalowego,oraz ewentualniew etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnikaw ilości wzakresie 5 do 75%wagowych łącznej ilościskładników, orazewentualnie (d) powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b)raz lubwięcejnizjeden raz, i (e)tak otrzymane cząstki tabletkuje się w znany sposób 12 Sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąwwodzie substancjęłatwotopliwąlub drobnoaOTiistą,ro^zi^nzaluąlubnizroq3u^lnalnąsubscancję organicznąlub oreornia^Rąną.zzachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii zzewnątrz któreumożlIWlaJąstoplzulzlub zmiękczenienośnika lubrozaIzπaąoluIko, wwyniku czegowyUwotzo się aglomeraty, po czym wetapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanymuwoIuiouiu, znamienny tym, że wetapie (o) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się wpostaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, orazewentualnie (d)powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b) raz iub więcej mzjeden raz, i (e) tak wytworzonymi cząstkami napełnia się w znany sposób twarde kapsułki żelatynowe.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu z tych cząstek i sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, zawierających te cząstki, przeznaczonych do wykorzystania w medycynie i weterynarii, przy czym cząstki mają średnicę mieszczącą się w zakresie od 0,1 do 3,0 mm. Cząstki takie mogą zawierać leki przeciwbólowe, takie jak morfina, lub inne składniki czynne.

W zgłoszeniu patentowym PCT/SE93/00225, opublikowanym pod nr WO 93/18753, opisano sposób wytwarzania mikrotabletek o przedłużonym uwalnianiu, obejmujący mikrotabletkowanie mieszaniny zawierającej lek w postaci subtelnie rozdrobnionej oraz środek wiążący. Sposób ten charakteryzuje się tym, że: (a) środek wiążący ma postać cząstek złożonych z jednej, lub więcej niż jednej, nierozpuszczalnej w wodzie lub rozpuszczalnej w wodzie, woskopodobnej substancji wiążącej o temperaturze topnienia powyżej 40°C, oraz (b) etap mikrotabletkowania przeprowadza się na drodze mechanicznej obróbki mieszaniny w tak zwanym mieszalniku szybkotnącym, z doprowadzeniem energii w ilości dostatecznej do stopienia środka wiążącego i zajścia mikrotabletkowania.

Podobny sposób opisano w zgłoszeniu patentowym PCT/SE92/06679.

Procesy tego rodzaju bywająniekiedy określane jako procesy„mikrotabletkowania w stopie”.

Stwierdzono, że w przypadku prowadzenia procesu sposobami powyżej wspomnianymi, z wykorzystaniem przemysłowej aparatury produkcyjnej o typowym wnętrzu ze stali nierdzewnej, co stanowi także metodę opisaną przez Schaefera i in. [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249 -1277 (1990)] oraz przez Taggarta i in. (International Journal of Pharmaceutics, 19, 139 - 148 (1984)], otrzymuje się mikrotabletki mieszczące się w korzystnym zakresie wielkości, z wydajnością wynoszącą tylko około 30 - 60% wydajności teoretycznej. Użycie, w celu polepszenia wydajności, cząstek o wielkości mieszczącej się w szerszym zakresie, doprowadza w rezultacie do niejednakowej szybkości uwalniania in vitro i do niepowtarzalności wydajności procesu.

A zatem, występuje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania cząstek o wystarczająco kontrolowanym uwalnianiu, w procesie przemysłowym zapewniającym o wiele wyższą wydajność.

178 883

Jednym z celów wynalazku jest więc zapewnienie takiego sposobu o polepszonej wydajności, którym korzystnie wytwarza się produkt z powtarzalnością właściwości odnoszących się do kontrolowanego uwalniania.

Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:

w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz.

Sposobem tym można osiągnąć wysoką (ponad 80%) wydajność cząstek o pożądanym zakresie wielkości i o pożądanej szybkości uwalniania in vitro, przy równomiernej szybkości uwalniania.

Wytworzone cząstki można przesiać w celu wyeliminowania materiału o wymiarze nadsitowym i podsitowym, a następnie formułować w pożądane postacie dawkowania, na przykład za pomocą zamknięcia w kapsułkach żelatynowych twardych z zawartością pożądanej dawki substancji czynnej, albo za pomocą tabletkowania, napełnienia saszetek lub formowania w czopki lub pesaria, albo w inne, stosowne postacie dawkowania.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożonąz substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, który zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:

w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak otrzymane cząstki tabletkuje się w znany sposób.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwąlub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, który zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:

178 883 w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak wytworzonymi cząstkami napełnia się w znany sposób twarde kapsułki żelatynowe.

Korzystnie, jako hydrofobowy, łatwotopliwy nośnik (nośniki) lub rozcieńczalnik (rozcieńczalniki) stosuje się wosk, korzystnie wybrany spośród utwardzonego oleju roślinnego, utwardzonego oleju rącznikowego, wosku pszczelego, wosku kamauba, wosku mikrokrystalicznego i monostearynianu glicerolu.

Korzystnie tylko część energii zewnętrznej dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako substancję leczniczą stosuje się morfinę, tramadol, hydromorfon, oksykodon, diamorfinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie w ilości do 90% wagowych wytworzonych cząstek, zwłaszcza w ilości od 45 do 75% wagowych wytworzonych cząstek, lub w ilości od poniżej 1 do 45% wagowych wytworzonych cząstek.

W korzystnym wykonaniu przed rozbiciem w etapie (b) aglomeraty chłodzi się lub pozostawia do samorzutnego ochłodzenia do temperatury w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 41°C.

Korzystne jest, gdy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik wprowadza się stopniowo podczas obróbki mechanicznej.

Substancja lecznicza (lek) może być rozpuszczalna w wodzie lub nierozpuszczalna w wodzie. Substancji leczniczych rozpuszczalnych w wodzie zazwyczaj używa się w ilościach zapewniających ich zawartość w wytworzonych cząstkach sięgającą, na przykład, około 90% wag/wag. Natomiast leki nierozpuszczalne w wodzie stosuje się w ilościach większych, na przykład sięgających 90% wag/wag wytworzonych cząstek. Przykładami rozpuszczalnych w wodzie leków, których użyć można w sposobie według wynalazku są: morfina, hydromorfon, diltiazem, diamorfina i tramadol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami leków w wodzie nierozpuszczalnych, nadających się do zastosowania w sposobie według wynalazku, są: naproksen, ibuprofen, indometacyna i nifedypina.

Do składników czynnych, których można użyć w sposobie według wynalazku, należą środki następujące:

Środki przeciwbólowe: dihydrokodeina, hydromorfon, morfina, diamorfina, fentanyl, alfentanil, sufentanil, pentazocyna, buprenorfina, nefopam, dekstropropoksyfen, flupirtyna, tramadol, oksykodon, metamizol, propyfenazon, fenazon, nifenazon, paracetamol, fenylobutazon, oksyfenbutazon, mofebutazon, kwas acetylosalicylowy, diflunizal, flurbiprofen, ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacyna, naproksen, meptazynol, metadon, peptydyna, hydrokodon, meloksicam, fenbufen, kwas mefenamowy, piroksykam, tenoksykam, azapropazon, kodeina.

Środki przeciwalergiczne: feniramina, dimetyden, terfenadyna, astemizol, trytokwalina, loratydyna, doksylamina, mechitazyna, dekschlorfeniramina, tryprolidyna, oksatomid.

Środki przeciwnadciśnieniowe: klonidyna, moksonidyna, doksazosyna, prazosyna, urapidyl, terazosyna, minoksydyl, dihydralazyna, dezerpidyna, acebutolol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, ciliprolol, sotalol, metypranolol, nadolol, oksprenolol, nifedypina, nikardypina, werapamil, diltiazem, felodypina, nimodypina, flunaryzyna, chinapryl, lizynopryl, kaptopryl, ramipryl, fosinopril, cylazapryl, enalapryl.

Antybiotyki: demeklocyklina, doksycyklina, limecyklina, minocyklina, oksytetracyklina, tetracyklina, sulfalen, ofloksacyna, cyprofloksacyna, aerozoksacyna, amoksycylina, ampicylina, bekampicylina, piperacylina, piwampicylina, kloksacylina, penicylina V, flukloksacylina, erytromycyna, metronidazol, klindamycyna, trymetoprym, neomycyna, cefaklor, cefadroksyl, cefiksym, cefpodoksym, cefuroksym, cefaleksyna, cefradyna.

178 883

Środki rozszerzające oskrzela/przeciwastmatyczne: pirbuterol, orcyprenalina, terbutalina, fenoterol, klenbuterol, salbutamol, prokaterol, teofilina, teofilinian choliny, pochodna etylenodiaminowa teofiliny, ketofen.

Środki znoszące arytmię serca: wikwidyl, prokainamid, meksyletyna, tokainid, propafenon, ipratropium.

Substancje działające ośrodkowo: amantadyna, lewodopa, biperyden, bromokryptyna, procyklidyna, moklobemid, tranylcypromid, klomipramina, maprotylina, doksepina, opipramol, amitryptylina, dezypramina, imipramina, fluoroksamina, fluoksetyna, paroksyetyna, trazodon, wiloksazyna, flufenazyna, perfenazyna, prometazyna, tiorydazyna, tryflupromazyna, protypendyl, tiotyksen, chlorprotyksen, haloperydol, pipamperon, pimozyd, sulpiryd, fenetylina, metylfenidat, tryfluoroperazyna, tiorydazyna, oksazepam, lorazepam, bromazepam, alprazolam, diazepam, klobazam, buspiron, piracetam.

Środki cytostatyczne i inhibitory przerzutów: melfalan, cyklofosfamid, trofosfamid, chlorambucyl, lomustyna, busulfan, prednimustyna, fluorouracyl, metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina, hydroksykarbamid, altretamina, prokarbazyna.

Leki przeciwmigrenowe: lizuryd, metysergid, dihydroergotamina, ergotamina, pizotyfen.

Leki przeciw chorobom układu żołądkowo-jelitowego: cymetydyna, famotydyna, ranitydyna, roksatydyna, pirenzepina, omeprazol, mizoprostol, proglumid, cyzapryd, bromopryd, metoklopramid.

Doustne środki przeciwcukrzycowe: tolbutamid, glibenklamid, glipizyd, glikwidon, glibornuryd, tolazamid, akarboza, oraz farmaceutycznie czynne sole lub estry powyższych związków, a także kombinacje dwu, lub większej ilości powyższych związków, albo ich soli lub estrów.

Hydroliza leków stanowi najczęściej występującą!, być może dlatego, najważniejszą drogę na jakiej zachodzi rozkład leków. Analiza zbioru danych dotyczących stabilności, zamieszczonych w: K. A. Connors, G.L. Amidon i V. J. Stella, Chemical stability of pharmaceuticals. A handbook for pharmacists, wyd. 2, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1986) (tekst standardowy) wykazuje, że ponad 70% przebadanych leków ulega reakcjom rozkładu hydrolitycznego. Z tego 61,4% uznać można jako reakcje pochodnych kwasów karboksylowych (estry, amidy, estry tioli, laktamy, imidy), 20% to reakcje pochodnych karbonylowych (iminy, oksymy), 14,3% są to podstawienia nukleofilowe, a 4,3% to reakcje pochodnych kwasu fosforowego. Szczególnie wrażliwymi są w tym przypadku leki należące do takich grup, jak cefalosporyny, penicyliny i barbiturany.

Sposobu według wynalazku można korzystnie użyć do wytwarzania postaci dawkowania zawierających substancje czynne, jak wyżej wspomniane, nietrwałe w obecności wody, takie jak, na przykład, diamorfina. Tak więc, sposobem według wynalazku można wytwarzać trwałe preparaty leków tego rodzaju, odznaczających się właściwością normalnego lub kontrolowanego uwalniania.

W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku, siarczan morfiny, lub inny lek rozpuszczalny w wodzie, na przykład tramadol, stosuje się w ilości zapewniającej zawartość składnika czynnego w cząstkach, mieszczącą się w zakresie, na przykład od<l% do 90%, zwłaszcza w zakresie od około 45% do około 75% wag/wag, w przypadku produktu w postaci dawki wysokiej, a w zakresie od<l do 45% w przypadku produktu o charakterze dawki niskiej.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, korzystnie całą ilość leku wprowadza się w etapie (a), razem z większą częścią użytego hydrofobowego lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika. Korzystnie, ilość łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika wprowadzanego w etapie (a) mieści się w zakresie, na przykład, od 10% do<99% wag/wag łącznej ilości składników wprowadzanych do przerobu w całym procesie wytwarzania.

Łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik można dodawać stopniowo w trakcie obróbki mechanicznej, w etapie (a) lub w etapie (c).

W etapie (c), ilość dodatkowej ilości wprowadzanego łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika, korzystnie wynosi od 5 do 75% wag/wag łącznej ilości składników wprowadzonych do przerobu.

Etap (a) sposobu według wynalazku przeprowadzić można w typowych mieszalnikach szybkoobrotowych o typowym wnętrzu ze stali nierdzewnej, na przykład w mieszalniku Collette

178 883

Vactron 75 lub mieszalniku równoważnym. Mieszaninę poddaje się obróbce trwającej tak długo, aż osiągnie się temperaturę złoża wynoszącąponad 40°C, kiedy to mieszanina przyjmuje spoistą strukturę ziarnistą o cząstkach mieszczących się w zakresie wielkości od 1 - 3 mm do rozmiarów subtelnego proszku w przypadku niezagregowanego materiału pierwotnego. Materiał taki, w przypadku wariantów poniżej opisanych, ma wygląd aglomeratów, które po ochłodzeniu do temperatury poniżej 40°C wykazują integralność strukturalną oraz oporność na kruszenie między palcami. W tym stadium aglomeraty mają nieregularną wielkość, kształt i wygląd.

Aglomeraty korzystnie ochładza się. Temperatura, do której się je ochładza, nie jest decyduj ąca i można, dogodnie, zastosować temperaturę w zakresie od temperatury pokoj owej do temperatury 41°C.

Do rozpadu aglomeratów doprowadza się jakimkolwiek stosownym sposobem, zapewniającym rozdrobnienie aglomeratów nadwymiarowych i wytworzenie proszku i małych cząstek, korzystnie o średnicy poniżej 2 mm. Na ogół, korzystne jest dokonanie rozfrakcjonowania cząstek przy użyciu granulatora Jackson Crockatt o oczkach mających odpowiednią wielkość, lub aparatu Comil z odpowiednio zwymiarowanym sitem. Stwierdzono, że w przypadku, gdy we wspomnianym powyżej aparacie zastosuje się sita o za małych oczkach, aglomeraty topiące się w wyniku działania tłuczka lub wirnika będą zatykać oczka sita i przeszkadzać dalszemu przechodzeniu mieszaniny, powodując w ten sposób obniżenie wydajności.

Rozfrakcjonowany tak materiał korzystnie zawraca się do mieszalnika szybkoobrotowego i obróbkę kontynuuje się. Sądzi się, że prowadzi to do sklejenia się drobniejszych cząstek w cząstki o wielkości mieszczącej się w wyrównanym zakresie.

W jednym z korzystnych wariantów sposobu według wynalazku, obróbkę materiału rozfrakcjonowanego kontynuuje się aż do momentu, gdy substancje użyte jako hydrofobowe i/lub hydrofitowe, łatwotopliwe nośniki lub rozcieńczalniki, zaczynają topić się/mięknąć. Wtedy dodaje się dodatkową ilość składników, stanowiących hydrofobowy i/łub hydrofiłowy, łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik. Najkorzystniej, dodatkową ilość substancji, będącej hydrofobowym i/lub hydrofilowym, łatwotopliwym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, wprowadza się po tym, gdy już cały materiał drobnoziarnisty, utworzony w etapie (b) zostanie pobrany przez cząstki o rozmiarach większych. Mieszanie kontynuuje się do momentu, gdy mieszanina zostanie przekształcona w cząstki o pożądanym, z góry przewidzianym zakresie wielkości.

Dla zapewnienia równomiernego doprowadzania energii do składników znajdujących się w mieszalniku szybkoobrotowym, dostarcza się co najmniej część energii w postaci energii mikrofalowej.

Pozostałą część energii dostarczyć można także w inny sposób, taki j ak na przykład użycie płaszcza grzejnego albo poprzez wirnik mieszadła i ostrza urządzenia tnącego.

Po uformowaniu się cząstek przesiewa się je, w celu usunięcia materiału o wymiarze nadsitowym lub podsitowym, a następnie ochładza lub pozostawia do ostygnięcia.

Utworzonych tak cząstek można użyć do sformułowania jednostek dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, w sposób znany.

W sposobie według wynalazku temperaturę w bębnie mieszalnika w trakcie obróbki mechanicznej dobiera się tak, aby uniknąć nadmiernej adhezji, stosownie tak, aby zminimalizować przyklejanie się zawartości bębna do ścian. Jeśli chodzi o zminimalizowanie adhezji, ogólnie stwierdzono, że temperatura nie powinna być ani zbyt wysoka, ani za niska z punktu widzenia temperatury topnienia materiału w bębnie. Można łatwo ustalić jej optymalną wysokość, aby uniknąć problemów powyżej wspomnianych. I tak, na przykład, w przypadku procesów opisanych poniżej w przykładach, stwierdzono, że zadowalająca jest temperatura bębna wynosząca w przybliżeniu 50 60°. Nie jest możliwe uogólnienie wymagań odnośnie do właściwej temperatury dla każdej konkretnej mieszaniny poddawanej przerobowi. Jednakże, możliwe jest w praktyce, za pomocą prostych eksperymentów i obserwacji, ustalenie tak temperatury jak i czasu obróbki odpowiednio dla danej, rozważanej mieszaniny.

Opisanym powyżej sposobem według wynalazku, w wariancie korzystnym, można wytworzyć cząstki funkcjonujące jako postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. W szcze

178 883 gólności, jak to opisano w równocześnie rozpatrywanym zgłoszeniu patentu europejskiego nr 94303128.6, złożonym 29 kwietnia 1994, opracowano nadającąsię do podawania drogą doustną postać jednostki dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą jako składnik czynny morfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, który to preparat odznacza się tym, że zapewnia on uzyskiwanie szczytowej wartości poziomu morfiny w osoczu krwi w ciągu 1-6 godzin od podania leku.

Stwierdzono, że przez odpowiedni dobór substancji użytych do otrzymania cząstek i formułowania tabletek oraz przyjętych przy tym stosunków ilościowych, możliwe jest w poważnym stopniu regulowanie ostatecznej szybkości rozpuszczania i uwalniania z prasowanych tabletek składników czynnych.

Do odpowiednich substancji nadających się do użycia jako hydrofobowe nośniki lub rozcieńczalniki należą naturalne lub syntetyczne woski lub oleje, na przykład utwardzony olej roślinny, utwardzony olej rącznikowy, wosk pszczeli, wosk kamauba, wosk mikrokrystaliczny i monostearynian glicerolu, których temperatura topnienia wynosi, stosownie, od 35 do 150°C, korzystnie od 45 do 90°C.

Do odpowiednich substancji nadających się do użycia jako hydrofilowe nośniki lub rozcieńczalniki należą naturalne lub syntetyczne woski lub oleje, takie jak, na przykład, PEG o masie cząsteczkowej od 1000 do 20000, na przykład od 1000 do 10000, stosownie o temperaturze topnienia od 35 do 150°C, korzystnie od 45 do 90°C.

Ewentualnie dodawanym składnikiem umożliwiającym kontrolowane uwalnianie, gdy chodzi o substancję rozpuszczalną w wodzie i łatwotopliwą może być glikol polietylenowy (PEG) o odpowiedniej masie cząsteczkowej. Odpowiednimi drobnoziarnistymi substancjami nieorganicznymi i organicznymi są na przykład, fosforan diwapniowy, siarczan wapniowy, talk, koloidalna krzemionka bezwodna i laktoza, Poloksamery (glikole polietylenopolipropylenowe), celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza.

Stwierdzono także, że cząstki wytworzone w procesach mikrotabletkowania w stopie, opisanych w zgłoszeniu patentowym PCT-SE93/00225, oraz w procesie tu opisywanym, są szczególnie przydatne z punktu widzenia przetwarzania w postać tabletek.

W celu wytworzenia tabletek sposobem według wynalazku, cząstki otrzymane w sposób opisany w powyższej części niniejszego opisu, można zmieszać z pożądaną zaróbką(zarobkami), jeżeli przewidywane jest jej (ich) użycie, z wykorzystaniem metod typowych, takich jak, na przykład, metoda polegająca na zastosowaniu mieszalnika Y -Cone lub zasobnikowego, a następnie otrzymaną tak mieszaninę poddać tabletkowaniu przy użyciu odpowiednio zwymiarowanego oprzyrządowania do tabletkowania. Tabletki wytworzyć można stosując typowe tabletkarki i w przypadku opisanych poniżej wariantów sposobu według wynalazku otrzymuje się je w typowej, jednostemplowej tabletkarce Manesty F3 lub w obrotowej tabletkarce Kilian RLE15.

Mówiąc ogólnie, stwierdza się, że nawet w przypadku użycia składników czynnych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, takich jak morfina lub tramadol, tabletki utworzone za pomocą prasowania w typowy sposób odznaczają się bardzo małą szybkością uwalniania składnika czynnego in vitro, na przykład szybkością odpowiadającą ponad 24-godzinnemu okresowi uwalniania, na przykład w ciągu 36 godzin i dłużej. Stwierdzono, że profil uwalniania in vitro można uregulować rozmaitymi sposobami. I tak, na przykład, w przypadku leków rozpuszczalnych w wodzie, zwiększenie wsadu leku będzie się wiązać ze zwiększeniem szybkości uwalniania. Przyjęcie reżymu uwzględniającego większy udział rozpuszczalnej w wodzie, łatwotopliwej substancji w cząstkach lub obecność środka powierzchniowo czynnego przy formowaniu tabletek, także będzie się wiązać z większą szybkością uwalniania składnika czynnego. Tak więc, odpowiednia regulacja względnych ilości tych składników umożliwia ustalenie profilu uwalniania składnika czynnego, niezależnie od tego czy jest on w wodzie rozpuszczalny czy nierozpuszczalny.

Sposób podobny do sposobu opisanego w PCT/SE93/00225 omówili szczegółowo L. J. Thomsen i in. w Drug Development and Industrial Pharamcy, 20(7), 1179 - 1197 (1994), która to praca opublikowana została po upływie daty pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia. We wspomnianej pracy, w części dotyczącej wyników i ich omówienia, na str. 1186 stwierdzono, że monostearynian glice

178 883 rolu był jedyną substancją wykazującą wyraźnie zaznaczoną zdatność do użycia jako podatnego na stopienie środka wiążącego i to jedynie przy użyciu mieszalników z wykładziną z politetrafluoroetylenu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono, że sposób według wynalazku daje zadowalające wyniki przy prowadzeniu procesu z użyciem innych środków wiążących, a także typowych mieszalników wyłożonych stalą nierdzewną.

L.J.Thomsen w Pharmaceutical Technology Europę, październik 1994, str. 19-24, opisuje proces taki sam, jaki przedstawiono w powyższej publikacji. W ustępie łączącym strony 20 i 21 stwierdzono, że w przypadku zastosowania większych wsadów leków i użycia większych kryształów leku nie następuje zmikrotabletkowanie. Wyniki te mają sugerować wytwórcom prowadzącym proces mikrotabletkowania w stopie, że powinni oni Unikać używania surowców zawierających kryształy większe niż 60 μηι oraz, że ładunek elektrostatyczny całej masy i przyklejanie się jej do ścian bębna mieszalnika uniemożliwiają wytworzenie mikrotabletek o jakości nadającej się do zaakceptowania, przy zastosowaniu czystego wosku mikrokrystalicznego tak, że istotne znaczenie ma dodanie znaczniejszej ilości monostearynianu glicerolu.

Natomiast w sposobie według wynalazku tu opisywanym nie stwierdzono, aby wielkość kryształów stanowiła parametr decydujący. W opisanych poniżej przykładach rozkład wielkości ziaren siarczanu morfiny typowo był taki, że 50% cząstek to cząstki większe niż 24 - 50 pm, a 10% cząstek to cząstki większe niż 100 - 140 μτη.

Dla dobrego zrozumienia wynalazku i jedynie w celu jego objaśnienia, podano następujące przykłady.

PrzykładyI-IV. Cząstki o składzie podanym w poniższej tabeli 1 wytworzono w procesie obejmującym następujące etapy.

i) Wprowadzenie składników (a) do (c) (ciężar całej szarży 20 kg) do bębna mieszalnika Collette Vactron o pojemności 75 litrów (lub równoważnego) z regulacją szybkości mieszania i ostrzami regulacyjnymi.

ii) Mieszanie składników z szybkością około 150-350 obr/min przy ogrzewaniu aż do zaglomerowania zawartości bębna.

iii) Frakcjonowanie zaglomerowanego produktu za pomocą przepuszczenia go przez aparat Comil i/lub Jackson Crockatt, w wyniku czego otrzymuje się cząstki o kontrolowanym uwalnianiu.

iv) Wprowadzenie rozfrakcjonowanego materiału do ogrzewanego bębna mieszalnika Collette Vactron o pojemności 75 litrów, z umożliwieniem ogrzania się cząstek przy mieszaniu, a następnie dodanie składnika (d), po czym kontynuowanie obróbki mechanicznej, aż do utworzenia się (z wydajnościąpowyżej 80%) jednolitych cząstek o pożądanym, z góry przewidzianym, zakresie wielkości.

v) Wydobycie cząstek z mieszalnika i przesianie ich w celu wyodrębnienia cząstek zebranych między sitami o otworach 0,5 i 2 mm, a następnie pozostawienie ich do ochłodzenia.

Tabela 1

Przykład	I	II	III
a) Siarczan morfiny B.P. (% wag)	55,0	52,19	53,48
b) Utwardzony olej roślinny USNF (% wag)	34,95	33,17	33,98
c) Glikol polietylenowy 6000 USNF (% wag)	0,05	0,047	0,049
d) Utwardzony olej roślinny USNF (% wag)	10,0	14,60	12,49
Wydajność (%)	90,5	83,4	90,1

Szybkość uwalniania in vitro, dla przykładów I, II i III, oceniono z zastosowaniem zmodyfikowanej metody koszyczkowej.wg Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur. Basket), przy 100 obr/min, w 900 ml buforu wodnego (pH 6,5) zawierającego 0,05% wag/obj. Polysorbate 80 (monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu), w temperaturze 37°C (odpowiada metodzie ko

178 883 szyczkowej wg Farmakopei Europejskiej, ale stosuje się tu kosz o drobniejszych oczkach, z taką samą otwartą powierzchnią oraz z lekko wklęsłym wierzchołkiem). Badaniu poddano po sześć próbek cząstek z każdego produktu, przy czym każda próbka zawierała ogółem 60 mg siarczanu morfiny. Wyniki zamieszczone w poniższej tabeli 2 są to średnie wartości dla każdej z sześciu przebadanych próbek.

Tabela 2

Godziny od rozpoczęcia badania	Produkt z przykładu
I	II	ΙΠ
% uwolnionej morfiny
2	21	15	20
4	33	25	36
6	43	35	49
8	52	43	59
12	62	57	72
18	74	71	82
24	82	81	86
30	83	85	89

Powtórzono sposób postępowania z przykładu III, z tą różnicą że dokonano zmiany w procesie wytwarzania polegającej na dodaniu rozfrakcjonowanych cząstek do zimnego bębna mieszalnika Collette Vactron, a następnie dodaniu składnika (d) i mieszaniu, przy czym podczas mieszania doprowadzano ciepło poprzez płaszcz grzejny i w postaci ogrzewania mikrofalowego. Wartości szybkości uwalniania in vitro, uzyskiwane przy zastosowaniu takiego samego sposobu postępowaniajak w przykładach I i ΙΠ, podano w tabeli 2a. Pokazują one, że chociaż skład produktów w przykładach ΠΙ i IV był taki sam, to jednak odmienny sposób obróbki prowadzi w rezultacie do odmiennej szybkości uwalniania.

Tabela 2a

Produkt z przykładu IV
Godziny od rozpoczęcia badania	% uwolnionej morfiny
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	71

Cząstki wytworzone według przykładów I - IV zmieszano, każde osobno, z oczyszczonym talkiem i stearynianem magnezowym, po czym użyto ich do napełnienia kapsułek żelatynowych twardych w taki sposób, aby każda kapsułka zawierała 60 mg siarczanu morfiny. Wytworzonych

178 883 tak kapsułek użyto do otwartych, randomizowanych, krzyżowych badań farmakokinetycznych. Część tych badań polegała na podaniu pacjentom, po całonocnym poszczeniu, albo jednej kapsułki według wynalazku, albo jednej 30 mg tabletki MST CONTINUS® (preparat do podawania dwa razy dziennie). Przyjmowanie płynów było nieograniczone począwszy od czwartej godziny od podania dawki leku. Po upływie 4 godzin od przyjęcia dawki, pacjenci otrzymali niskotłuszczowy lunch, po upływie 10 godzin od przyjęcia dawki otrzymali obiad i po upływie 13,5 godziny od przyjęcia dawki przekąskę. Aż do upływu 24 godzin od przyjęcia dawki pacjenci nie otrzymywali żadnego innego pożywienia, dopiero gdy pobrano od nich próbkę krwi. Próbki krwi pobierano od pacjentów po upływie 1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,9,12,18,24,36,48172 godzin od przyjęcia dawki leku.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem wspomnianych kapsułek wykazały wystąpienie szczytowego poziomu morfiny w osoczu krwi, wynoszącego od 3,2 do 29,2 ng/ml, przy medianie czasu od 2 do 6 godzin od podania leku i pobrania próbki krwi zgodnie z powyższym protokołem.

W przypadku kapsułek zawierających cząstki wytworzone według przykładów II i IV w szczególności, otrzymano średnią wartość C_max wynoszącą, odpowiednio, 11,9 ng/ml przy medianie t_max 4 godziny, oraz średnią wartość C_max 9,2 ng/ml przy medianie t_max 2,5 godziny (wartości te przedstawiają średnią z poszczególnych wartości C_max i t_max). W przeciwieństwie do tego, wartości C_max i t^ dla pacjentów, którzy otrzymali tabletki MST CONTINUS®, wynosiły, odpowiednio, 10,6-11,4 ng/ml i 2,0 - 2,5 godziny. Jednakże stwierdzono, że stężenie morfiny w osoczu krwi pacjentów, którym podano kapsułki według wynalazku, było w godzinie 24 wyższe od stężenia w godzinie 12 u tych pacjentów, którzy przyjęli tabletki MST CONTINUS.

Przykład V. W sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w przykładach I - IV wytworzono cząstki o następującym składzie:

% wag

Siarczan morfiny55,0

Utwardzony olej roślinny44,7

Glikol polietylenowy 60000,3

Następnie próbki cząstek zmieszano ze stearynianem magnezowym i oczyszczonym talkiem w dwu seriach (1 i 2) z zastosowaniem mieszalnika Y-Cone lub zasobnikowego. Następnie otrzymane mieszaniny sprasowano przy użyciu jednostemplowej tabletkarki Manesty F3 z oprzyrządowaniem normalnym wklęsłym o średnicy 7,1 mm. Składników, w przeliczeniu na jednostkę dawkowania, użyto w ilościach następujących:

Tabela 3

Tabletka
Składnik	mg/tabletkę
1	2
Siarczan morfiny	60,00	60,00
Utwardzony olej roślinny	48,77	48,77
Glikol polietylenowy	0,33	0,33
Sub Total	109,1	109,1
Stearynian magnezowy	1,42	2,0
Talk oczyszczony	2,18	3,0

Rozpuszczanie próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 60 mg siarczanu mofriny) oceniano z wykorzystaniem metody Ph. Eur. Basket, powyżej opisanej (z odpowiedniąmo

178 883 dyfikacją). W przypadku badania rozpuszczania się tabletek, metodę Ph. Eur. Basket zastąpiono metodą Ph. Eur. Paddle Method. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4.

Tabela 4

Godziny od rozpoczęcia badania	Cząstki	Tabletka 1	Tabletka 2
% uwolnionego siarczanu morfiny
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
' 8	82	42	37
12	88	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

W powyższej tabeli 4 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano

Powyższe wyniki uwidaczniają że proces tabletkowania doprowadza do znacznego zmniejszenia szybkości uwalniania składnika czynnego.

Przykład VI. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie V z wprowadzeniem następujących modyfikacji.

Cząstki wytworzono z następujących składników użytych w podanych ilościach:

% wag

Siarczan morfiny55,0

Utwardzony olej roślinny44,4

Glikol polietylenowy0,6

Wytworzono dwie serie tabletek (3 i 4) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania wklęsłego o średnicy 7,1 mm. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki o podanych poniżej ilościach.

Tabela 5

Tabletka
Składnik	mg/tabletkę
3	4
Siarczan morfiny	60,0	60,0
Utwardzony olej roślinny	48,44	48,44
Glikol polietylenowy 6000	0,655	0,655
Sub Total	109,1	109,1
Poloxamer 188	-	5,0
Siarczan magnezowy	2,0	2,0
Talk oczyszczony	3,0	3,0

178 883

Rozpuszczanie tabletek i próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 60 mg siarczanu morfiny) oceniono z zastosowaniem metod powyżej opisanych. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 6.

Tabela 6

Godziny	Cząstki	Tabletka 3	Tabletka 4
od rozpoczęcia badania	% uwolnionego siarczanu morfiny
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

W powyższej tabeli 6 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano.

Wyniki te, ponownie, uwidaczniają drastyczne zmniejszenie szybkości uwalniania siarczanu morfiny, będące rezultatem stabletkowania cząstek za pomocą sprasowania. Porównanie wartości odnoszących się do szybkości uwalniania, zamieszczonych w tabelach 3 i 4, także pokazuje, że szybkość uwalniania regulować można sposobem polegającym na stosowaniu środka powierzchniowo czynnego (w tym przypadku jest to preparat Poloxamer® (glikol polietylenopolipropylenowy)) jako zarobki przy tabletkowaniu, przy czym szybkość uwalniania dla tabletki 4, zawierającej środek powierzchniowo czynny, była większa od szybkości uwalniania dla tabletki 3, nie zawierającej środka powierzchniowo czynnego.

Przykład VII. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie V, z tą różnicą że zamiast siarczanu morfiny użyto, jako składnika czynnego, chlorowodorku tramadolu. Cząstki wytworzono z następujących składników użytych w podanych ilościach:

% wag

Chlorowodorek tramadolu 50

Utwardzony olej roślinny 50

Wytworzono trzy serie tabletek (5, 6 i 7) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania o kształcie kapsułki, o wymiarach, odpowiednio, (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm oraz (c) 18,6 mm x 7,5 mm. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki w podanych poniżej ilościach.

Tabela 7

Składnik	Tabletka
mg/tabletkę
5	6	7
Chlorowodorek tramadolu	200	300	400
Utwardzony olej roślinny	200	300	400
Sub Total	400	600	800
Talk oczyszczony	12,63	18,95	25,26
Stearynian magenzowy	8,42	12,63	16,84

178 883

Oceny tabletek dokonano za pomocą rozpuszczenia ich w 0,1 N HC1 (Ph. Eur. Paddle, przy 100 obr/min). W przypadku badania cząstek niesprasowanych, metodę Ph. Eur. Paddle zastąpiono zmodyfikowaną metodą Ph. Eur. Basket, przy czym każda próbka cząstek zawierała 400 mg chlorowodorku tramadolu. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 8.

Tabela 8

Godziny od rozpoczęcia badania	Cząstki	Tabletka 5	Tabletka 6	Tabletka 7
% uwolnionego chlorowodorku tramadolu
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

W powyższej tabeli 8 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano.

Wyniki te potwierdzają skuteczność tabletkowania pod względem zmniejszania szybkości uwalniania tramadolu, leku łatwo rozpuszczającego się w wodzie.

Przykład VIII. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie VII, z tą różnicą że zastosowano większy wsad chlorowodorku tramadolu do cząstek. Tak więc, cząstki te wytworzono z udziałem następujących składników, użytych w poniżej podanych ilościach:

% wag

Chlorowodorek tramadolu 75

Utwardzony olej roślinny 25

Wytworzono trzy serie tabletek (8, 9 i 10) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania, odpowiednio, (a), (b) i (c), opisanego w przykładzie VII. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki w podanych poniżej ilościach.

Tabela 9

Składnik	Tabletka
mg/tabletkę
8	9	10
Chlorowodorek tramadolu	200	300	400
Utwardzony olej roślinny	66,7	100	133
Sub Total	266,7	400	533
Talk oczyszczony	7,63	11,44	15,25
Stearynian magnezowy	5,16	7,63	10,17

178 883

Oceny tabletek i próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 400 mg chlorowodorku tramadolu) dokonano z wykorzystaniem metod opisanych w przykładzie VII. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 10.

Tabela 10

Godziny	Cząstki	Tabletka 8	Tabletka 9	Tabletka 10
od rozpoczęcia badania	% uwolnionego chlorowodorku tramadolu
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

W powyższej tabeli 10 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano

Wyniki te pokazują, że przez zwiększenie wsadu łatwo rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku tramadolu (75% wag/wag w tym przykładzie w porównaniu z 50% wag/wag w przykładzie VII), uzyskać można znacznie większą szybkość uwalniania składnika czynnego.

Przykład IX. W bębnie mieszalnika Collette Grał 10, lub mieszalnika równoważnego, ogrzanego wstępnie do temperatury 60°C, umieszczono 0,35 kg chlorowodorku diamorfiny w postaci drobnoziarnistej oraz taką samą ilość utwardzonego oleju roślinnego (Lubritab) w postaci drobnoziarnistej. Mieszanie prowadzono przy szybkości, w przypadku mieszalnika Collette Grał 10, 350 obr/min i urządzenia ścinającego 1500 obr/min, aż do uzyskania lekkiego zaglomerowania zawartości bębna. Następnie aglomeraty pozostawia się do ochłodzenia do temperatury około 40°C, po czym wydobywa się je z bębna i miele w aparacie Comill, w wyniku czego otrzymuje się ziarna o kontrolowanym uwalnianiu. Następnie ziarna te umieszcza się w bębnie mieszalnika i obróbkę kontynuuje się tak długo, aż otrzyma się produkt wielocząstkowy o pożądanej wielkości cząstek. Zawartość bębna wydobywa się i przesiewa, zbierając odsianą frakcję o wielkości cząstek w zakresie 0,5 - 2,0 mm.

Powtarza się sposób postępowania opisany w poprzednim ustępie, z tą różnicą że zebraną odsianąfrakcję miesza się w typowym mieszalniku z 0,006 kg talku, w ciągu 5 minut. Następnie dodaje się 0,004 kg stearynianu magnezowego i mieszanie kontynuuje się w ciągu 3 minut. Następnie rozładowuje się mieszalnik i jego zawartość poddaje prasowaniu w tabletkarce F3 z oprzyrządowaniem w kształcie kapsułki o wymiarach 4 mm x 8 mm. Utworzona tabletka wykazy wała twardość 1,7 kp(l 6,68 N). Jej grubość wynosiła 2,8 - 3,0mm,kruchość<l,0%. Skład tabletki wytworzonej w ten sposób podaje poniższa tabela 11.

Tabela 11

Składnik	mg/tabletkę	% wag/wag
Chlorowodorek diamorfiny	40,0	47,6
Utwardzony olej roślinny	40,0	47,6
Talk	2,40	2,86
Stearynian magnezowy	1,6	1,91
Łącznie	84

178 883

Szybkość rozpuszczania wytworzonego produktu wielocząstkowego oraz tabletek, zmierzona metodą, odpowiednio, Ph. Eur. Basket lub Ph. Eur. Paddle, przy 100 obr/min, w środowisku albo buforu fosforanowego, albo buforu octanowego, podano w poniższej tabeli 12.

Tabela 12

Czas	% uwolnionego chlorowodorku diamorfiny
(godziny)	Produkt wielocząstkowy Ph. Eur. basket/bufor fosforanowy	Tabletki Ph. Eur. Paddle/bufor fosforanowy	Tabletki Ph. Eur. Paddle/bufor octanowy
1	30	-	24
2	44	35	35
3	54	41	43
4	62	47	49
6	70	57	59
8	78	64	67
12	87	75	78
16	92	84	86

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaj e się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofilowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną, z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że: w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydrofobowy, łatwotopliwy nośnik (nośniki) lub rozcieńczalnik (rozcieńczalniki) stosuje się wosk, korzystnie wybrany spośród utwardzonego oleju roślinnego, utwardzonego oleju rącznikowego, wosku pszczelego, wosku kamauba, wosku mikrokrystalicznego i monostearynianu glicerolu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że tylko część energii zewnętrznej dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję leczniczą stosuje się morfinę, tramadol, hydromorfon, oksykodon, diamorfinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że substancję leczniczą stosuje się w ilości do 90% wagowych wytworzonych cząstek.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że substancję leczniczą stosuje się w ilości od 45 do 75% wagowych wytworzonych cząstek.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że substancję leczniczą stosuje się w ilości od poniżej 1 do 45% wagowych wytworzonych cząstek.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję leczniczą nierozpuszczalną w wodzie stosuje się w ilości do 99% wagowych wytworzonych cząstek.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przed rozbiciem w etapie (b) aglomeraty chłodzi się lub pozostawia do samorzutnego ochłodzenia do temperatury w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 41°C.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik wprowadza się stopniowo podczas obróbki mechanicznej.
11. 11. Sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaj e się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofilowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną, z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z

    178 883 zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że: w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak otrzymane cząstki tabletkuje się w znany sposób.
12. 12. Sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożonąz substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofilowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwąlub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że: w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak wytworzonymi cząstkami napełnia się w znany sposób twarde kapsułki żelatynowe.

    * * *