PL179095B1

PL179095B1 - Sposób wytwarzania czastek S(+)-ibuprofenu o polepszonej wlasciwosci plyniecia PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179095B1
Application number: PL95315655A
Authority: PL
Inventors: Torsten Moeller; Gerhard Hantich; Ernst Hesse
Original assignee: Gebro Broschek Gmbh
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2000-07-31
Also published as: JP2840132B2; FI962866A0; NO962966D0; DK0741565T3; SK96496A3; DE59508198D1; NO313982B1; CZ287998B6; AT401871B; JPH09503522A; SK282433B6; FI112030B; AU689531B2; EP0741565A1; NZ278551A; US5869101A; GR3033841T3; ATE191848T1; AU1449995A; HU9602013D0

Abstract

1 . Sposób wytwarzania czastek S(+)-ibuprofenu o polepszonej wlasciwosci plyniecia, zwlaszcza do napelniania nim i kapsulek lub do sprasowywania tabletek, zna- mienny tym, ze grubokrystaliczny S(+)-ibuprofen stapia sie i wówczas w stanie stopio- nym rozprowadza w nierozpuszczalniku, a mianowicie w zimnej wodzie lub w wodzie o malej procentowej zawartosci co najmniej jednej cieczy organicznej, korzystnie metano- lu lub etanolu, i przy tym w celu osiagniecia drobnokrystalicznej struktury pierwotnej chlodzi sie go bezprzeponowo, po czym produkt, otrzymany w postaci aglomeratów jako struktury wtórnej, odsacza sie i suszy. P L 17909 5 B1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek S(+)-ibuprofenu o polepszonej właściwości płynięcia, zwłaszcza do napełniania nimi kapsułek lub do sprasowywania tabletek.

Jak wiadomo wielkość cząstek oraz ich postać krystalograficzna są parametrami decydującymi o właściwościach farmaceutyczno-technologicznych racemicznego oraz optycznie czystego ibuprofenu. Wiadomo także, że ibuprofen otrzymywany za pomocą różnych reakcji posiada igiełkowate kryształy o bardzo małej zdolności płynięcia i sypkości. Z tego powodu występują trudności w przetwórstwie galenowym, np. przy wytwarzaniu tabletek przez sprasowanie lub przy otrzymywaniu kapsułek. Są czynione próby przezwyciężenia tych trudności polegające na tym, że ibuprofen racemiczny przetwarza się przez przekrystalizowanie

Υ19 095 (EP-A 120.587, WO 90/037-82, WO 92/08686) lub przez stapianie (EP-A 362.728). Pierwszy z wspomnianych sposobów przetwarzania wymaga stosowania rozpuszczalnika organicznego, co często jest problematyczne z uwagi na ochronę środowiska naturalnego. Wprawdzie drugi z wspomnianych sposobów przetwarzania nie posiada tej wady, lecz za to wymaga znacznej ilości aparatury, gdyż racemat topi się i następnie chłodzi na powierzchni stykowej. Otrzymuje się produkt w postaci łusek, które należy rozdrabniać przez mielenie w specjalnych warunkach. Wielkość wymaganej do tego aparatury jest za duża, aby mogła funkcjonować ekonomicznie.

Dochodzi także to, że S(+)-ibuprofen, którego skuteczność farmaceutyczna jest dużo większa od tej, jaką wykazuje racemat, ma nie tylko znacznie niższą temperaturę topnienia (50-54°C) w porównaniu z racematem (75-78°C), lecz także całkiem inne właściwości fizyczne, np. inną rozpuszczalność w zwykłych rozpuszczalnikach organicznych, toteż stosowanie wyżej omówionych sposobów dla S(+)-ibuprofenu nie jest możliwe także z tych względów.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania cząstek S(+)-ibuprofenu o polepszonej właściwości płynięcia, zwłaszcza do napełniania nimi kapsułek lub do sprasowywania tabletek, który funkcjonowałby ekonomicznie i mógłby być realizowany w dużej skali oraz bez stosowania znaczniejszej ilości rozpuszczalników organicznych a więc bez obciążenia środowiska naturalnego, wymagałby małych nakładów na aparaturę i umożliwiałby prowadzenie procesu metodą ciągłą.

Osiąga się to za pomocą sposobu, który według wynalazku polega na tym, że grubokrystaliczny S(+)-ibuprofen stapia się i wówczas w stanie stopionym rozprowadza w nierozpuszczalniku, a mianowicie w zimnej wodzie lub w wodzie o małej procentowej zawartości co najmniej jednej cieczy organicznej, korzystnie metanolu lub etanolu, i przy tym w celu osiągnięcia drobnokrystalicznej struktury pierwotnej chłodzi się go bezprzeponowo, po czym produkt, otrzymany w postaci aglomeratów jako struktury wtórnej, odsącza się i suszy.

W sposobie według wynalazku stopiony S(+)-ibuprofen korzystnie dodaje się w warunkach silnego mieszania do nierozpuszczalnika.

Mieszanie w sposobie według wynalazku korzystnie prowadzi się za pomocą szybkoobrotowego mieszadła.

W korzystnej postaci wynalazku stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się drogą jednorazowego wlania do nierozpuszczalnika.

Można też stopiony S(+)-ibuprofen korzystnie dodawać przez wtryśnięcie za pomocą ogrzewanej dyszy do nierozpuszczalnika.

W sposobie według wynalazku stapianie prowadzi się korzystnie w temperaturze co najwyżej 62°C.

W specjalnej postaci sposobu według wynalazku wykrystalizowany produkt suszy się w temperaturze co najwyżej 40°C, korzystnie pod próżnią lub szafce z półkami sitowymi.

Nierozpuszczalnik w sposobie według wynalazku wprowadza się korzystnie w ilości w %-wagowych, stanowiącej 3-7 krotną, korzystnie 5-krotną, ilość %-wagowych S(+)-ibuprofenu.

Szczególnie korzystnie jako nierozpuszczalnik w sposobie według wynalazku wprowadza się wodę.

Można też jako nierozpuszczalnik wprowadzać w sposobie według wynalazku wodę o małej procentowej zawartości co najmniej jednej cieczy organicznej, korzystnie metanolu lub etanolu, przy czym tak dobiera się warunki prowadzenia procesu, zwłaszcza temperaturę wprowadzonego nierozpuszczalnika i/lub zwłaszcza ilość wprowadzonego S(+)-ibuprofenu, żeby nie wystąpiło żadne istotne rozpuszczanie substancji czynnej.

Dodatkowo do stopu S(+)-ibuprofenu można w sposobie według wynalazku dodawać środki pomocnicze ułatwiające rozkruszanie, korzystnie dodaje się poprzecznie usieciowainąkarboksymetylocelulozę, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon lub mikrokrystaliczną celulozę, i/lub środek wiążący, korzystnie pochodną celulozy, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozę.

Nagły spadek temperatury, występujący w wyniku działania nierozpuszczalnika (czyli środka, w którym ibuprofen nie rozpuszcza się), na stopiony S(+)-ibuprofen, powoduje zestalenie stopionej substancji czynnej i wykrystalizowanie jej w postaci cząstek, które niespodziewanie są bardzo podobne do granulatu. Przy tym niespodziewane jest przede wszystkim to, że powstaje struktura pierwotna w postaci nieregularnie ukształtowanych krystalitów, w których sto4

179 095 sunek długości do szerokości nie przekracza około 1:2. Te krystality aglomerują do struktury wtórnej w postaci ziarenek na ogół o średnicy poniżej 1 mm, które zasadniczo są sferoidalne a więc dobrze sypkie. Takie cząstki z dodatkiem zwykłych środków pomocniczych mogą być sprasowywane bezpośrednio do postaci tabletek, a umożliwiają one dokładne dozowanie przy wytwarzaniu tabletek, kapsułek lub innych postaci galenowych. Rozdrabnianie otrzymanych ziarenek z reguły nie jest potrzebne. Tylko tam, gdzie chodzi o zasadniczo jednolite uziarnienie, może być ewentualnie potrzebna klasyfikacja, np. przez przesiewanie.

Sposób według wynalazku można też realizować bez stosowania rozpuszczalników organicznych, więc unika się występowania jakichkolwiek problemów z zanieczyszczaniem środowiska naturalnego. Ma on dużą wydajność, która może wynosić powyżej 99%, i w porównaniu ze sposobami działającymi z zastosowaniem rozpuszczalników organicznych posiada większą zdolność przerobową. Wielkość potrzebnej aparatury i zapotrzebowanie czasu są znacznie mniejsze w porównaniu z wszystkimi wyżej omówionymi sposobami. Ponadto istnieje możliwość wywierania wpływu na wielkość ziarna produktu przez zmianę parametrów procesu, co będzie bliżej omówione w dalszej części opisu. Sposób według wynalazku można prowadzić zarówno metodą periodyczną jak i ciągłą i można go wykonywać bezpośrednio po zwykłym wytworzeniu optycznie czystego S(+)-ibuprofenu z racematu lub po zwykle stosowanej tam operacji oczyszczania końcowego przez przekrystalizowanie z heksanu. Występujący w handlu S(+)-ibuprofen ma z reguły zawartość minimalną. 98% a występująca w nim nieznaczna domieszka R(-)-ibuprofenu nie działa jednak szkodliwie w sposobie według wynalazku. Zalety sposobu według wynalazku i wytwarzanego tym sposobem produktu są tym wyraźniejsze, im czystsza jest substancja wyjściowa.

Ponadto w sposobie według wynalazku korzystne jest to, że otrzymany produkt umożliwia zmniejszenie ilości substancji pomocniczych do dalszego przetwórstwa galenowego, w wyniku czego możliwa jest większa różnorodność wyrobów galenowych.

Przyczyna powodująca w sposobie według wynalazku otrzymywanie cząstek podobnych do granulatu, w których stosunek długości do szerokości cząstek zbudowanych z krystalitów nieznacznie odbiega od 1:1, nie jest jeszcze ustalona. Można przypuszczać, że ważnym czynnikiem jest silne działanie ścinające wywierane na nierozpuszczalnik, gdyż rozmiar ścinania wpływa decydująco na wielkość ziarna i przez to na prędkość rozpuszczania wydzielających się aglomeratów S(+)-ibuprofenu, tak że poprzez wpływanie na rozmiar ścinania można wpływać na nastawianie żądanych parametrów, jak również na ruch nierozpuszczalnika w celu szybkiego rozdzielania dodawanego S(+)-ibuprofenu stopionego. Według wynalazku postępuje się więc tak, że stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się w warunkach silnego mieszania do środka, w którym ibuprofen nie rozpuszcza się (czyli do nierozpuszczalnika). Jak wspomniano, stosowanie silnego mieszania jak również rozmiar ścinania wpływają decydująco na wielkość powstającego ziarna S(+)-ibuprofenu. Korzystnie mieszanie prowadzi się za pomocą szybkoobrotowego mieszadła (np. mieszadła Ultra-Turrax lub mieszadła turbinowego), gdyż dzięki temu osiągalne są małe uziarnienia aglomeratów i może być pominięte późniejsze rozdrabnianie mechaniczne otrzymanego produktu. Temperatura stapiania wynosi w ramach sposobu według wynalazku do 62°C. W tej temperaturze S(+)-ibuprofen jest całkowicie stopiony jako tak zwany Bulk Ware.

Końcowe suszenie wykrystalizowanego produktu wykonuje się w temperaturze co najwyżej 40°C, aby uniknąć ponownego stapiania produktu. Suszenie wykonuje się odpowiednio w szafce z półkami sitowymi lub pod próżnią. Szczególnie korzystne jest suszenie pod próżnią, gdyż w tym przypadku łatwiej można unikać ponownego stapiania produktu.

Podczas opracowywania wyników przeprowadzonych prób okazało się, że omówiony nierozpuszczalni wprowadza się w ilości w %-wagowych, stanowiącej 3-7 krotną, korzystnie

5-krotną, ilość %-wagowych S(+)-ibuprofenu. Korzystnie jako nierozpuszczalnik wprowadza się wodę. Znaczne zwiększenie ilości wody powyżej tej uprzywilejowanej wartości nie polepsza właściwości produktu. Ta mała ilość wymaganego do stosowania nierozpuszczalnika umożliwia formowanie szarży o większych wsadach niż w sposobie z użyciem rozpuszczalnika organicznego. Najkorzystniejsze jest stosowanie zimnej wody jako nierozpuszczalnika, lecz w procesie bezprzeponowego chłodzenia można stosować także inne znane nierozpuszczalniki, np. mieszaniny wody o małej zawartości procentowej cieczy organicznej, takiej jak

179 095 metanol lub etanol, przy czym należy dobierać takie warunki prowadzenia procesu, zwłaszcza temperaturę stosowanego nierozpuszczalnika i/lub ilość stosowanej substancji czynnej, żeby nie wystąpiło żadne istotne rozpuszczenie substancji czynnej, to znaczy żeby w warunkach procesu zdolność nierozpuszczalna ibuprofenu przez mieszaninę środka chłodzącego pozostawała niezmieniona lub ulegała tylko nieznacznemu pogorszeniu. Określenie „nierozpuszczalnik” czyli „środek, w którym ibuprofen nie rozpuszcza się”, oznacza, że dopuszczalne jest rozpuszczanie się w nim nieznacznej ilości substancji czynnej.

Dzięki stosowaniu różnych substancji pomocniczych, np. środków ułatwiających rozkruszanie lub środków wiążących, można wpływać na parametry procesowe galeniki. W trakcie badań okazało się niespodziewanie', że w przypadku stosowania S(+)-ibuprofenu otrzymanego sposobem według wynalazku było bezproblemowo możliwe drogą bezpośredniego sprasowywania nie tylko sporządzanie tabletek szybko uwalniających substancję czynną, więc bez kosztownej operacji granulowania, lecz także otrzymywanie doustnych postaci aplikacyjnych o opóźnionym uwalnianiu, np. tabletek typu retard. Można przypuszczać, że drobnokrystaliczna postać otrzymywanych krystalitów powoduje szczelniejsze upakowanie tych cząstek podczas aglomeracji do cząstek sferoidowych struktury wtórnej, tak że wskutek zmniejszenia wolnej powierzchni następuje zmniejszenie rozpuszczalności substancji czynnej. Wynika z tego korzyść, polegająca na tym, że do osiągnięcia opóźnionego działania produktów galenowych nie jest potrzebna oddzielna matryca. Dzięki temu zostaje także zwiększona możliwość znacznego rozszerzenia zakresu preparatów galenowych.

Do S(+)-ibuprofenu stopionego można ewentualnie dodawać środki pomocnicze ułatwiające rozkruszanie, np. poprzecznie usieciowaną karboksymetylocelulozę, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon lub mikrokrystaliczną celulozę, aby osiągnąć szybsze rozpuszczanie w celu szybszego uwolnienia substancji czynnej. Również mogą być stosowane zwykłe środki wiążące, np. pochodne celulozy, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza.

Otrzymane aglomeraty, ewentualnie po dodaniu substancji pomocniczych i/lub nośnikowych, można bezpośrednio sprasowywać do postaci tabletek.

W przypadku wytwarzania tabletek o opóźnionym uwalnianiu substancji do otrzymanych aglomeratów dodaje się środek ułatwiający tabletkowanie.

Otrzymanymi aglomeratami, ewentualnie po dodaniu substancji pomocniczych i/lub nośnikowych, można napełniać twarde kapsułki żelatynowe.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1

100.0 g S(+-iibpproeeuu gruookrystaliczneoo ogrzewa i^ię aa pomocą pMki grzejnej w naczyniu ze stali stopowej. Gdy produkt osiągnie temperaturę 60°C substancja czynna jest całkowicie stopiona.

500.0 g ζϊομ^ wOdy (tempetaruta pokojow,) okoto 20°C) umiezzcza aę w odpowiednim naczyniu i miesza za pomocą mieszadła magnetycznego.

S^-ihuprofen stopiony dodaje się do wody drogą jednorazowego wlania, kontynuując równocześnie mieszanie. Po krótkim czasie tworzy się stały produkt w formie granulatu, który następnie oddziela się od warstwy wodnej za pomocą odpowiedniego filtra. Produkt końcowy suszy się w ciągu 2 godzin pod próżnią w temperaturze 40°C i na zakończenie przesiewa przez sito Frewitta 1,25 mm (po zakończeniu zestalania się stopionego produktu temperatura końcowa wody wynosiła 27°C).

Przykład 2

100.0 g krbPokrystaiice.zeoo 8(-)--^^^^0 erykrystaiioowιZe sęę w 500,0 g iimzej wody w sposób opisany w przykładzie 1. Zamiast mieszadła truhinowzoo stosuje się mieszadło Ultra-Tuirax. Powstały produkt suszy się w ciągu 2 godzin pod próżnią w temperaturze 40°C. Końcowe rozdrabnianie oraz pkczyizwaeiz, jak w przykładzie 1, nie jest potrzebne, gdyż średnica ziaren jest mniejsza od 1,25 mm (temperatura końcowa wody: 27°C).

Przykład 3

120,0 g krystalicezeoo 8(+-41^^^^ stapia i^ęę tkk, jo) w orzyktaaocg 1 i 2 , orzz w stopionym produkcie, mieszanym za pomocą mieszadła magnetycznego, dysperguje się

179 095

13,0 g karboksymetylocelulozy wapniowej. Następnie zawiesinę jednorazowym wlaniem dodaje się do 800 g zimnej wody, stosując mieszanie mieszadłem Ultra-Turrax. Dalsze operacje wykonuje się tak, jak w przykładzie 2. Także tu ze względu na małą, wielkość aglomeratów nie jest potrzebne dalsze rozdrabnianie i przesiewanie (temperatura końcowa wody: 23°C)

Przykład 4 kg S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego ogrzewa się za pomocą płytki grzejnej w naczyniu ze stali stopowej. Gdy produkt osiągnie temperaturę 62°C substancja czynna jest całkowicie stopiona.

kg wody (o temperaturze około 20°C) umieszcza się w naczyniu ze stali nierdzewnej o pojemności 150 l i miesza za pomocą mieszadła turbinowego. Stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się jednorazowym wlaniem do wody. Po upływie 20 sekund wykrystalizowuje produkt, który odsącza się i suszy w ciągu 2 godzin pod próżnią w temperaturze 40°C.

Następnie przesiewa się produkt końcowy przez sito Frewitta 1,25 mm (temperatura końcowa wody: 26°C).

Przykład 5

200 g S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego ogrzewa się za pomocą płytki grzejnej w naczyniu ze stali stopowej. Gdy produkt osiągnie temperaturę 60°C substancja czynna jest całkowicie stopiona.

1000 g wody (o temperaturze około 20°C) umieszcza się zlewce i miesza mieszadłem Ultra-Turrax.

Następnie S(+)-ibuprofen stopiony dodaje się w jednorazowym wlaniu do wody, przy czym wykrystalizowuje drobnoziarnisty produkt. Suszy się go w ciągu 2 godzin pod próżnią w temperaturze 40°C. Rozdrabnianie nie jest potrzebne (temperatura końcowa wody: 28°C).

Przykład 6

200 g S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego topi się tak, jak w przykładzie 5 i wykrystalizowuje przez wprowadzenie go do zimnej wody. Wprowadzanie stopionej substancji do nierozpuszczalnika prowadzi się drogą wtryśnięcia za pomocą ogrzewanej dyszy.

Powstały drobnoziarnisty produkt odfiltrowuje się i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C. Dalsze rozdrabnianie nie jest potrzebne (temperatura końcowa wody: 27°C)

Przykład 7

300 g S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego topi się w zlewce (do osiągnięcia temperatury produktu 60°C) i miesza mieszadłem Ultra-Turrra. Następnie do całości dodaje się w jednorazowym wlaniu 1,5 kg wody (o temperaturze 20°C); w trakcie kontynuowanego mieszania tworzy się drobnoziarnisty produkt, który odsącza się i suszy w ciągu 2 godzin pod próżnią w temperaturze 40°C. Dalsze rozdrabnianie nie jest potrzebne (temperatura końcowa wody: 27°C).

Przykładowa receptura jednej tabletki S(+)-ibuprofenu z substancją czynną przygotowaną sposobem według wynalazku (dane ilościowe w mg/tabletkę).

W celu otrzymania tabletki miesza się ze sobą następujące składniki:

S(+)-ibuprofen otrzymany według przykładu 4 300,0 celulozę mikrokrystaliczną 99),0 karboksymetylocelulozę wapniową 15,0 talk 15,0

Z mieszaniny tej wytwarza się tabletkę przez bezpośrednie sprasowanie. Dane pomiarowe gotowej tabletki są następujące:

ciężar tabletki 426 mg naprężenie niszczące 11 kp kształt okrągła, wypukła średnica 11 mm rozpadanie się w wodzie (temp. 07°C) maks. 1:45 min.

Zbadano uwalnianie substancji czynnej z tak otrzymanej tabletki. Jako ośrodek służył bufor fosforanowy o pH 7,2. Wynik jest przedstawiony w postaci wykresu na fig. 1, przy czym na rzędnej są naniesione ilości uwolnionej substancji czynnej w %, a na odciętej czas w minutach.

179 095

Przykładowa receptura kapsułki z twardej żelatyny z substancją czynną przygotowaną sposobem według wynalazku (szarża: 105 g).

Zmieszano następujące składniki:

S(+)-ibuprofen otrzymany według przykładu 1 100,0 g talk 5,0 g

Mieszanina odznacza się bardzo dobrą sypkością. Napełnianie kapsułek odbywało się w zwykłym urządzeniu laboratoryjnym.

Do wypełnienia jednej kapsułki użyto 190,5 mg masy, co odpowiada zawartości 181,5 mg S(+)-ibuprofenu.

Zbadano uwalnianie substancji czynnej z tak otrzymanych kapsułek. Wynik jest przedstawiony w postaci wykresu na fig. 2, przy czym na rzędnej są naniesione ilości uwolnionej substancji czynnej w %, a na odciętej czas w minutach.

Przykładowa receptura tabletki S(+)-ibuprofenu typu retard z substancją czynną przygotowaną sposobem według wynalazku (dane ilościowe w mg/tabletkę)

Zmieszano następujące składniki:
S(+)-ibuprofen otrzymany według przykładu 4	400,0
hydroksypropylometylocelulozę	40,0
wosk montanowoglikolowy	40,0
dwutlenek krzemu o wysokim stopniu rozproszenia	2,7
talk	33,3
Z mieszaniny przez bezpośrednie sprasowanie wytwarza się tabletki, które wykazują
następujące właściwości:
ciężar tabletki	516,0 mg
naprężenie niszczące	9 kp
kształt	ołkąąła, ssiepiona
średnica	11 mm
Tak otrzymane tabletki zbadano pod kątem uwalniania z	nich substancji czynnej, przy

czym jako ośrodek zastosowano bufor fosforanowy o pH 7,2. W takich samych warunkach zbadano tabletki o identycznej recepturze, zawierające grubokrystalicrną substancję czynną otrzymaną w zwykły sposób. Wyniki są przedstawione w postaci wykresu na fig. 3, w którym na rzędnej są naniesione ilości uwolnionej substancji czynnej w %, a na odciętej czas w godzinach. Przebieg krzywej uwalniania dla tabletek zawierających substancję czynną przygotowaną sposobem według wynalazku pokazano linią ciągły a dla tabletek porównawczych otrzymanych z zastosowaniem substancji czynnej grubokrystalicznej linią przerywaną. Jest widoczne, że przebieg opóźniania uwalniania substancji czynnej przygotowanej sposobem według wynalazku był znacznie korzystniejszy.

Rozpuszczalność S(+)-ibuprofenu

Zastosowano następujący tok postępowania w przeprowadzonym badaniu:

Odważono dokładanie 400 mg S(+)-ibuprofenu i dodano do 900 ml buforu fosforanowego o wyrównanej temperaturze (37°C) i o pH 7,2. Po upływie 2,4, 6, 8 10 i 12 minut pobierano po próbce roztworu i oznaczano ilość rozpuszczonej substancji czynnej. Oznaczanie rozpuszczalności wykonywano w zwykłym urządzeniu testowym metodą Paddle (6-krotne oznaczanie).

Otrzymano następujące wyniki:

Z oceny przeprowadzonych badań wynika, że S(+)-ibuprofen przygotowany sposobem według wynalazku w pierwszych minutach rozpuszcza się w ośrodku trochę wolniej niż substancja czynna grubokrystaliczna. Po około 10 minutach zarówno S(+)-ibuprofen grubokrystaliczny jak i przygotowany sposobem według wynalazku są całkowicie rozpuszczone. Prawdopodobną przyczynę tego opóźnienia rozpuszczania stanowi łączenie się krystalitów w większe aglomeraty, tak że stosunkowo mała powierzchnia substancji czynnej styka się z ośrodkiem.

Wyniki są przedstawione w postaci wykresu na fig. 4, w którym na rzędnej są naniesione ilości rozpuszczonej substancji w %, a na odciętej czas w minutach. Przebieg pokazany linią ciągłą dotyczy S(+)-ibuprofenu otrzymanego sposobem według wynalazku, zaś przebieg przedstawiony linią przerywaną dotyczy S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego otrzymanego w tradycyjny sposób.

179 095

Charakterystyka struktury S(+)-ibuprofenu

Struktury S(+)-ibuprofenu przygotowanego sposobem według wynalazku oraz S(+)-ibuprofenu otrzymanego tradycyjnym sposobem zbadano pod mikroskopem. Wyniki są przedstawione na fig. 5-12, przy czym na fig. 5, 7, 9 i 11 są przedstawione struktury pierwotne w około 80-krotnym powiększeniu, a na fig. 6, 8, 10 i 12 struktury wtórne w około 20-krotnym powiększeniu. Okazało się co następuje:

1. Dla S(+)-ibuprofenu grubokrystalicznego otrzymanego w zwykły sposób:

Struktura pierwotna (fig. 5) odpowiada strukturze wtórnej (fig. 6). Są to szkliste przezroczyste kryształy w kształcie słupów, które mają gładką powierzchnię. Materiał zawiera stosunkowo wiele odłamków. Długość poszczególnych kryształów wynosi do 500 pm, szerokość do 150 pm, a stosunek długości do szerokości wynosi przeciętnie około 1:3.

2. Dla S(+)-ibuprofenu przygotowanego sposobem według wynalazku jak w przykładzie za pomocą mieszadła magnetycznego:

Jako strukturę pierwotną, (fig. 7) otrzymuje się nieregularne sferoidalne krystality o stosunkowo jednolitych wielkościach. Długość tych kryształów wynosi do 60 pm, szerokość do 30 pm, a stosunek długości do szerokości przeciętnie 1:1 do 1:2.

Jako struktura wtórna (fig. 8) powstają aglomeraty krystalitów posiadające częściowo gładkie powierzchnie. Częściowo są rozpoznawalne pojedyncze krystality. Średnica aglomeratów waha się silnie i wynosi do około 1,5 mm.

3. Dla S(+)-ibuprofenu przygotowanego sposobem według wynalazku jak w przykładzie za pomocą mieszadła Ultra-Turrax:

Struktura pierwotna (fig. 9) pokazuje nieregularne sferoidalne krystality o stosunkowo jednolitych wielkościach. Długość ich wynosi do 50 pm, szerokość do 20 pm, a stosunek długości do szerokości przeciętnie około 1:1.

Jako struktura wtórna (fig. 10) powstają aglomeracje krystalitów o silnie strukturyzowanych powierzchniach. Średnica aglomeratów waha się stosunkowo mało i wynosi do 1,0 mm.

4. Dla S(+)-ibuprofenu przygotowanego sposobem według wynalazku jak w przykładzie z dodatkiem karboksymetylocelulozy wapniowej jako substancji pomocniczej:

Jako strukturę pierwotną (fig. 11) otrzymuje się nieregularne sferoidalne krystality o stosunkowo jednolitych wielkościach. Długość tych krystalitów wynosiła do 50 pm, szerokość do 30 pm, a stosunek długości do szerokości przeciętnie około 1:1.

Jako struktura wtórna (fig. 12) powstały tylko częściowo aglomeracje krystalitów z wieloma krystalitami pojedynczymi. Przeważały gładkie błyszczące powierzchnie. Średnice aglomeratów wynosiły do 1,5 mm.

Identyfikacja przygotowanego sposobem według wynalazku S(+)-ibuprofenu w stałych postaciach leków (tabletkach, drażetkach, kapsułkach).

Różnice kształtów i wielkości kryształów występujące między S(+)-ibuprofenem tradycyjnym grubokrystalicznym i S(+)-ibuprofenem według wynalazku są tak znaczące, że (zależnie od stosowanych substancji pomocniczych) jest możliwa identyfikacja pochodzenia substancji czynnej. Zawartość S(+)-ibuprofenu jest z reguły zawsze bardzo duża, tak że jest potrzebna tylko ocena głównego składnika postaci leku. W tym celu tabletkę, drażetkę lub zawartość kapsułki rozciera się delikatnie w moździerzu za pomocą tłuczka i obserwuje powstały proszek w mikroskopie.

Figury 13 i 14 pokazują po jednej próbce z przygotowaną w zwykły sposób substancją czynną grubokrystaliczną (fig. 13) i z przygotowaną sposobem według wynalazku substancją czynną (fig. 14), każdą w około 90-krotnym powiększeniu.

179 095 © Μ

γλ υ

Fig. 6

179 095 tg o

'Cs A.⁵*

F/g 9

V>

0,5

1,0 [mm]

I-1-1 ,

0,5 1,0 [mm]

179 095

O 4 9 14 19 24 29 [min]

F[g._2

Fig_3

Fig_4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania cząstek S(+)-ibuprofenu o polepszonej właściwości płynięcia, zwłaszcza do napełniania nim i kapsułek lub do sprasowywania tabletek, znamienny tym, że grubokrystaliczny S(+)-ibuprofen stapia się i wówczas w stanie stopionym rozprowadza w nierozpuszczalniku, a mianowicie w zimnej wodzie lub w wodzie o małej procentowej zawartości co najmniej jednej cieczy organicznej, korzystnie metanolu lub etanolu, i przy tym w celu osiągnięcia drobnokrystalicznej struktury pierwotnej chłodzi się go bezprzeponowo, po czym produkt, otrzymany w postaci aglomeratów jako struktury wtórnej, odsącza się i suszy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się w warunkach silnego mieszania do nierozpuszczalnika.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszanie prowadzi się za pomocą szybkoobrotowego mieszadła.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się drogąjednorazowego wlania do nierozpuszczalnika.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stopiony S(+)-ibuprofen dodaje się przez wtryśnięcie za pomocą ogrzewanej dyszy do nierozpuszczalnika.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stapianie prowadzi się w temperaturze co najwyżej 62°C.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wykrystalizowany produkt suszy się w temperaturze co najwyżej 40°C, korzystnie pod próżnią lub w szafce z półkami sitowymi.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalnik wprowadza się w ilości w %-wagowych, stanowiącej 3-7 krotną, korzystnie 5-krotną, ilość %-wagowych S(+)-ibuprofenu.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalnik wprowadza się wodę.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalnik wprowadza się wodę o małej procentowej zawartości co najmniej jednej cieczy organicznej, korzystnie metanolu lub etanolu, przy czym tak dobiera się warunki prowadzenia procesu, zwłaszcza temperaturę wprowadzonego nierozpuszczalnika i/lub zwłaszcza ilość wprowadzonego S(+)-ibuprofenu, żeby nie wystąpiło żadne istotne rozpuszczanie substancji czynnej.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do stopu S(+)-ibuprofenu dodaje się środki pomocnicze ułatwiające rozkruszanie, korzystnie dodaje się poprzecznie usieciowaną karboksymetylocelulozę, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon lub mikrokrystaliczną celulozę, i/lub środek wiążący, korzystnie pochodną celulozy, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozę.